Октагідропіроло[3,4-b]пірольні похідні, спосіб їх одержання та застосування їх як рецепторів гістаміну-3

Реферат: Розкриті октагідропіроло[3,4-b]пірольні похідні формули І та ІІ, що придатні для лікування станів або розладів, які запобігаються або полегшуються за допомогою лігандів рецептора гістаміну-3. Розкриті октагідропіроло[3,4-b]пірольні сполуки, застосування таких сполук, композиції, що містять ці сполуки, і способи одержання таких сполук. UA 97639 C2 (12) UA 97639 C2 R3c R3c R3d R3d L1 Cy1 L2 Cy2 R2c N R3b R2e R3a R2b R2a L1 Cy1 Z R2d R2d N R2f R1 R2c N R3a R2b R2a R3b R2e N R2f R1 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Рівень техніки Ця заявка просить пріоритет попередньої заявки на патент США № 60/776509, виданої 24 лютого 2006 p., зміст якої наводиться тут шляхом посилання на неї. Галузь техніки, якої стосується винахід Винахід стосується октагідропіроло[3,4-b]пірольних сполук, композицій, що містять такі сполуки, їх конкретних солей і поліморфів, способів одержання сполук, солей і поліморфів, і способів лікування станів і розладів, в яких застосовують такі сполуки і композиції. Опис попереднього рівня техніки Гістамін є добре відомим модулятором неврональної активності. У літературі описані щонайменше чотири типи рецепторів гістаміну, що зазвичай позначаються як гістамін-1, гістамін-2, гістамін-3 і гістамін-4. Вважають, що клас рецептора гістаміну, відомий як рецептор гістаміну-3 (іноді також називаний Н3 рецептором гістаміну або Н3 рецептором) бере участь у нейропередачі в центральній нервовій системі. Рецептор гістаміну-3 (Н3) вперше був фармакологічно охарактеризований на гістамінергічних нервових закінченнях (Nature, 302:832-837 (1983)). Н3 рецептор гістаміну здатний регулювати вивільнення нейромедіаторів у центральній нервовій системі і периферичній нервовій системі, а також у периферичних органах, таких як шлунково-кишковий тракт. Було показано, що ліганди гістаміну Н3 здатні модулювати вивільнення гістаміну, допаміну, серотоніну, ацетилхоліну й інших нейромедіаторів. Існування Н 3 рецепторів і їхня встановлена роль у модулюванні активності вивільнення нейромедіатору при захворюванні на експериментальних моделях на тваринах вказує на можливість застосування лігандів гістаміну Н3 при лікуванні захворювання. Це послужило причиною дослідження і розробки селективних агоністів і антагоністів Н3 рецептора ((Leurs, et al., "The histamin H3 receptor: From gene cloning to H3 receptor drugs" Nature Reviews Drug Discovery (2005) v. 4, pH 107-120; Arrang, et al. Nature, 327:117-123 (1987); Leurs and Timmerman, ed. "The History of H 3 Receptor: a Target for New Drags", Elsevier (1998)). Активність рецепторів гістаміну Н3 може модифікуватися або регулюватися шляхом введення лігандів рецептора гістаміну Н3. Ліганди можуть виявляти антагоністичну, зворотну агоністичну або часткову агоністичну активність. Наприклад, був показаний зв'язок рецепторів гістаміну Н3 зі станами і розладами, що належать до центральної нервової системи, включаючи пам'ять, когнітивні й інші неврологічні процеси, ожиріння, а також до периферичної і системної активностей, пов'язаних з астмою й алергійним ринітом. Незважаючи на те, що існують різні класи сполук, що виявляють здатність модулювати активність Н3 рецептора, було б доцільно розробити додаткові сполуки, що мають активність до Н 3 рецепторів, що можуть бути введені у фармацевтичні композиції, придатні для терапевтичних методів. Короткий опис креслень На Фіг. 1 наведена порошкова рентгенограма поліморфу моногідрату L-тартрату 2-{4'[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-іл}піридазин-3(2Н)-ону форми А. На Фіг. 2 наведена порошкова рентгенограма поліморфу моногідрату L-тартрату 2-{4'[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-іл}піридазин-3(2Н)-ону форми В. На Фіг. 3 наведена порошкова рентгенограма поліморфу тринапівгідрату гідрохлориду 2-{4'[(3a,6а)-5-метилгекса-гідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-іл} піридазин-3 (2Н)-ону. На Фіг. 4 наведена порошкова рентгенограма поліморфу безводного тартрату 2-{4'-[(3a,6а)5-метилгексагідропіроло-[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-іл}піридазин-3(2Н)-ону. На Фіг. 5 наведена порошкова рентгенограма поліморфу безводного гідрохлориду 2-{4'[(3a,6а)-5-метилгексагідро-піроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-іл} піридазин-3 (2Н)-ону. Суть винаходу Винахід стосується октагідропіроло[3,4-b]пірольних похідних і, більш конкретно, октагідропіроло[3,4-b]-пірольних похідних, що стосуються сполуки формули (І): 1 UA 97639 C2 , 5 10 або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру, аміду, проліків або радіоактивної 1 2a 2b ізотопної формі, де R є алкілом, С3-С5 циклоалкілом або (С3-С5 циклоалкіл)метилом; R , R , 2c 2d 2e 2f 3a 3b 3c 3d R , R , R i R кожна незалежно є воднем, метилом або фторметилом; R , R , R і R кожна незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, фторалкокси, алкокси, тіоалкокси, галогеном або 3a 3b 3c 3d нітрилом, за умови, що коли одна або більше з R , R , R і R є алкілом, то щонайменше одна 3a 3b 3c 3d 1 з R , R , R і R є фторалкілом, фторалкокси, алкокси, тіоалкокси, галогеном або нітрилом; L є зв'язком, киснем, сіркою, карбонілом, алкіленом, алкілкарбонілом, алкіламіно, -C(=N-Оалкіл)-, 4 4 4 2 NR , -C(=O)NR - або -NR C(=O)-; L є зв'язком, киснем, сіркою, карбонілом, алкіленом, 5 5 5 1 алкілкарбонілом, алкіламіно, -C(=N-Оалкіл)-, NR , -C(=O)NR - або -NR C(=O)-; Су є арилом, 2 циклоалкілом, циклоалкенілом, гетероарилом або гетероциклом; Су є арилом, циклоалкілом, 4 5 циклоалкенілом, гетероарилом або гетероциклом; R і R з кожною появою є воднем або 2 алкілом; і за умови, що Су не є 15 . 20 25 30 Інший аспект винаходу стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуки винаходу. Такі композиції можуть бути введені відповідно до способу винаходу, зазвичай як частина терапії лікування або запобігання станів і розладів, пов'язаних з активністю Н 3 рецептора. Крім того, сполуки винаходу можуть бути описані формулою (II) і також виявляють здатність модулювати активність рецептора гістаміну-3. Сполуки формули (II) мають структуру: , або їх фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір, амід, проліки або мічена 1 радіоактивним ізотопом форма, де R є алкілом, С3-С5 циклоалкілом або (С3-С5 2a 2b 2c 2d 2e 2f циклоалкіл)метилом; R , R , R , R , R i R кожна незалежно є воднем, метилом або 3a 3b 3c 3d фторметилом; R R R і R кожна незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, фторалкокси, 3a 3b 3c алкокси, тіоалкокси, галогеном або нітрилом, за умови, що коли одна або більше з R , R , R і 3d 3a 3b 3c 3d R є алкілом, то щонайменше одна з R , R , R і R є фторалкілом, фторалкокси, алкокси, 2 UA 97639 C2 1 5 10 тіоалкокси, галогеном або нітрилом; L є зв'язком, киснем, сіркою, карбонілом, алкіленом, 4 4 4 4 алкілкарбонілом, алкіламіно, -С(=N-Оалкіл)-, NR , -C(=O)NR - або -NR C(=O)-; R є воднем або 1 алкілом; Су є арилом, циклоалкілом, циклоалкенілом, гетероарилом або гетероциклом; Ζ є 6 3 3 6 замісником R або групою, представленою -L -Cy ; R є воднем, ацилом, ацилокси, алкенілом, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкілом, алкоксикарбонілом, алкоксііміно, алкоксисульфонілом, алкілом, алкілкарбонілом, алкілсульфонілом, алкінілом, амідо, карбокси, ціано, циклоалкілом, фторалкокси, галогеналкокси, галогеналкілом, галогеном, гідрокси, гідроксіалкілом, меркапто, 7 7 8 7 9 7 8 7 10 3 нітро, алкілтіо, аміно, NHR , NR R , -N(R )C(=O)R , -C(=O)NR R або N(R )SO2(R ); L є зв'язком, 11 киснем, сіркою, карбонілом, алкіленом, алкілкарбонілом, алкіламіно, -С(=N-Оалкіл)-, NR , 11 11 3 C(=O)NR - або -NR C(=O)-; Су є арилом, циклоалкілом, циклоалкенілом, гетероарилом або 7 8 9 10 11 гетероциклом; R , R , R , R і R з кожною появою незалежно є воднем, C1-4 алкілом, С3-С4 3 циклоалкілом або (С3-С4 циклоалкіл)аміном; за умови, що Су не є . 15 20 25 30 35 40 45 50 Ще один аспект винаходу стосується способу селективного модулювання активності Н 3 рецептора. Спосіб застосовують при лікуванні або запобіганні станів і розладів, пов'язаних з модулюванням Н3 рецептора в ссавців. Такі стани і розлади включають хворобу Альцгеймера, астму, алергійний риніт, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю, біполярний розлад, когнітивну дисфункцію, когнітивні розлади при психіатричних захворюваннях, порушення пам'яті, порушення здатності до навчання, недоумство, рак шкіри, зловживання лікарськими засобами, діабет, діабет II типу, депресію, епілепсію, шлунково-кишкові розлади, запалення, синдром інсулінорезистентності, порушення добового ритму організму, медулярний рак щитовидної залози, меланому, хворобу Мен'єра, метаболічний синдром, легкий когнітивний розлад, мігрень, зміну настрою й уваги, закачування в транспорті, нарколепсію, нейрогенне запалення, ожиріння, обсесивно-компульсивний розлад, біль, хворобу Паркінсона, синдром полікістозу яєчників, шизофренію, когнітивні розлади при шизофренії, епілептичні напади, септичний шок, синдром X, синдром Туретта, запаморочення і порушення сну. Більш конкретно, спосіб застосовують при лікуванні або запобіганні стану і розладу, пов'язаного з центральною нервовою системою, включаючи пам'ять, когнітивні й інші неврологічні процеси, ожиріння, а також периферичні і системні активності, пов'язані з астмою, алергійним ринітом і ожирінням. Відповідно, сполуки і композиції винаходу застосовують як лікарський засіб для лікування або запобігання хвороби, модульованої Н3 рецептором. Ще один аспект винаходу стосується фармацевтичних композицій, мічених радіоактивним ізотопом. Мічені радіоактивним ізотопом форми сполук формули (І) можуть бути отримані у вигляді композицій винаходу і введені відповідно до способів винаходу, зазвичай для оцінки або діагностики стану і розладу, пов'язаного з активністю Н3 рецептора, наприклад, за допомогою медичного зображення. Більш конкретно, позитронно-емісійні ізотопи сполуки винаходи можуть бути використані для медичного зображення в PET (позитронно-емісійної томографії), на якому можуть бути визначені локалізація Н3 рецепторів гістаміну і ступінь, до якого ці рецептори зайняті лігандами. При цьому використанні, сполуки винаходу мають щонайменше один атом 11 18 15 13 позитронно-емісійного радіоізотопу, вибраного з С, F, O і N. Сполуки винаходу можуть 123 також вводити ізотопи, що застосовують для sPECT зображення, наприклад І. Винахід також стосується конкретних солей і поліморфів конкретних сполук винаходу, а також композицій, що містять такі сполуки і способів одержання солей і поліморфів. Винахід також стосується сполук, що є проміжними сполуками в способах одержання описуваних тут сполук, солей і поліморфів. Далі описуються сполуки, композиції, які містять сполуки, способи одержання сполук, способи лікування або запобігання стану і розлади шляхом введення сполук, мічені радіоактивним ізотопом форми сполук, конкретні солі конкретних сполук, конкретні поліморфи конкретних сполук і композиції, що містять такі солі, поліморфи і мічені радіоактивним ізотопом форми сполук. Докладний опис винаходу Визначення термінів Далі наводяться докладні визначення використовуваних в описі конкретних термінів. 3 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використовуваний тут термін "ацил" означає зумовлену тут алкільну групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут карбонільну групу. Типові приклади ацилу включають, але цим не обмежуючись, ацетил, 1-оксопропіл, 2,2-диметил-1-оксопропіл, 1оксобутил і 1-оксопентил. Використовуваний тут термін "ацилокси" означає зумовлену тут ацильну групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через атом кисню. Типові приклади ацилокси включають, але цим не обмежуючись, ацетилокси, пропіонілокси і ізобутирилокси. Використовуваний тут термін "алкеніл" означає вуглеводень з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 10 вуглеців і, переважно, 2, 3, 4, 5 або 6 вуглеці й містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Типові приклади алкенілу включають, але цим не обмежуючись, етеніл, 2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, 3-бутеніл, 4-пентеніл, 5-гексеніл, 2-гептеніл, 2-метил-1-гептеніл і 3-деценіл. Використовуваний тут термін "алкокси" означає зумовлену тут алкільну групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через атом кисню. Типові приклади алкокси включають, але цим не обмежуючись, метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси і гексилокси. Використовуваний тут термін "алкоксіалкокси" означає зумовлену тут алкоксильну групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут іншу алкоксильну групу. Типові приклади алкоксіалкокси включають, але цим не обмежуючись, трет-бутоксиметокси, 2етоксіетокси, 2-метоксіетокси і метоксиметокси. Використовуваний тут термін "алкоксіалкіл" означає зумовлену тут алкоксильну групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут алкільну групу. Типові приклади алкоксіалкілу включають, але цим не обмежуючись, трет-бутоксиметил, 2-етоксіетил, 2-метоксіетил і метоксиметил. Використовуваний тут термін "алкоксикарбоніл" означає зумовлену тут алкоксильну групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут карбонільну групу. Типові приклади алкоксикарбонілу включають, але цим не обмежуючись, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл. Використовуваний тут термін "алкоксисульфоніл" означає зумовлену тут алкоксильну групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут сульфонільну групу. Типові приклади алкоксисульфонілу включають, але цим не обмежуючись, метоксисульфоніл, етоксисульфоніл і пропоксисульфоніл. Використовуваний тут термін "алкіл" означає вуглеводень з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 10 вуглецевих атомів і, переважно, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 вуглеців. Типові приклади алкілу включають, але цим не обмежуючись, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл і н-децил. Термін "алкілен" означає двовалентну групу, отриману з вуглеводню з лінійним або розгалуженим ланцюгом з кількістю вуглецевих атомів від 1 до 10. Типові приклади алкілену включають, але цим не обмежуючись, -СН2-, -СН(С Н3)-, -С(СН3)2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН3-, СН2СН2СН2СН2- і -СН2СН(СН3)СН2-. Використовуваний тут термін "алкіламіно" означає зумовлену тут алкільну групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через NH групу. Типові приклади алкіламіно включають, але цим не обмежуючись, метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно і бутиламіно. Використовуваний тут термін "алкілкарбоніл" означає зумовлену тут алкільну групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут карбонільну групу. Типові приклади алкілкарбонілу включають, але цим не обмежуючись, метилкарбоніл, етилкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-пропілкарбоніл і інші подібні алкілкарбоніли. Використовуваний тут термін "алкілсульфоніл" означає зумовлену тут алкільну групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут сульфонільну групу. Типові приклади алкілсульфонілу включають, але цим не обмежуючись, метилсульфоніл і етилсульфоніл. Використовуваний тут термін "алкілтіо", означає зумовлену тут алкільну групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через атом сірки. Типові приклади алкілтіо включають, але цим не обмежуючись, метилтіо, етилтіо, трет-бутилтіо і гексилтіо. Використовуваний тут термін "алкініл" означає вуглеводневу групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 10 вуглецевих атомів, і, переважно, 2, 3, 4 або 5 вуглеців і містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець. Типові приклади алкінілу включають, але цим не обмежуючись, ацетиленіл, 1-пропініл, 2-пропініл, 3-бутиніл, 2пентиніл і 1-бутиніл. 4 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використовуваний тут термін "амідо" означає аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут карбонільну групу. Типові приклади амідо включають, але цим не обмежуючись, амінокарбоніл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл і етилметиламінокарбоніл. Використовуваний тут термін "аміно" означає -NH2 групу. Використовуваний тут термін "арил" означає феніл, біциклічний арил або трициклічний арил. Біциклічним арилом є нафтил, конденсований цикл із фенілу і циклоалкілу або конденсований цикл із фенілу і циклоалкенілу. Біциклічний арил винаходу може бути приєднаний до фрагменту вихідної молекули через будь-який доступний вуглецевий атом, що міститься у фенільному кільці. Типові приклади біциклічного арилу включають, але цим не обмежуючись, дигідроінденіл, інденіл, нафтил, дигідронафталеніл і тетрагідронафталеніл. Трициклічним арилом є антрацен або фенантрен, конденсований цикл із біциклічного арилу і циклоалкілу, конденсований цикл із біциклічного арилу і циклоалкеніл або конденсований цикл із біциклічного арилу і фенілу. Трициклічний арил приєднаний до фрагменту вихідної молекули через будь-який вуглецевий атом, що міститься у фенільному кільці. Типові приклади трициклічного арильного кільця включають, але цим не обмежуючись, азуленіл, дигідроантраценіл, флюореніл і тетрагідрофенантреніл. Вуглецеві атоми арильних груп цього винаходу є заміщеними воднем або необов'язково заміщеними за допомогою замісників, незалежно вибраних з ацилу, ацилокси, алкенілу, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксііміно, алкоксисульфонілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, алкінілу, амідо, карбокси, ціано, циклоалкілу, фторалкокси, формілу, галогеналкокси, галогеналкілу, галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, 7 8 7 8 9 10 9 10 7 8 9 меркапто, нітро, алкілтіо, -NR R , (NR R )карбонілу, -SO2N(R )(R ) і N(R )SO2(R ), де R , R і R 10 незалежно вибирають із групи водню, С 1-4 алкілу, С3-С4 циклоалкілу й арилу, і R вибирають із групи С1-4 алкілу, С3-С4 циклоалкілу й арилу. Коли арильною групою є фенільна група, кількість замісників складає 0, 1, 2, 3, 4 або 5. Коли арильною групою є біциклічний арил, кількість замісників складає 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9. Коли арильною групою є трициклічний арил, кількість замісників складає 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9. Використовуваний тут термін "арилалкіл" означає зумовлену тут арильну групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут алкільну групу. Типові приклади арилалкілу включають, але цим не обмежуючись, бензил, 2-фенілетил і 3-фенілпропіл. Використовуваний тут термін "карбоніл" означає -С(=О)- групу. Використовуваний тут термін "карбокси" означає -СО2Н групу. Використовуваний тут термін "ціано" означає -CN групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через вуглець. Використовуваний тут термін "ціанофеніл" означає -CN групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через фенільну групу, включаючи, але цим не обмежуючись, 4-ціанофеніл, 3ціанофеніл і 2-ціанофеніл. Використовуваний тут термін "циклоалкіл" означає насичену циклічну вуглеводневу групу, що містить від 3 до 8 вуглеців. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. С 3-С5 циклоалкіл, зокрема, означає насичену циклічну вуглеводневу групу, що містить від 3 до 5 вуглеців, наприклад, циклопропіл, циклобутил і циклопентил. Використовуваний тут термін "циклоалкеніл" означає циклічну вуглеводневу групу, що містить від 3 до 8 вуглеців, що містять 1 або 2 подвійні зв'язки вуглець-вуглець. Приклади циклоалкенілу включають циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл і циклооктеніл. Кожний з вуглецевих атомів циклоалкільної або циклоалкенільної груп винаходу заміщений 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з ацилу, ацилокси, алкенілу, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксііміно, алкоксисульфонілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, алкінілу, амідо, карбокси, ціано, циклоалкілу, фторалкокси, формілу, галогеналкокси, галогеналкілу, галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, меркапто, оксо, нітро, алкілтіо, 7 8 7 8 9 10 9 10 7 8 9 10 -NR R , (NR R )карбонілу, -SO2N(R )(R ) і -N(R )SO2(R ), де R , R , R і R тут визначені. Використовуваний тут термін "циклоалкілкарбоніл" означає зумовлену тут циклоалкільну групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут карбонільну групу. Типові приклади циклоалкілкарбонілу включають, але цим не обмежуючись, циклопропілкарбоніл, циклопентилкарбоніл, циклогексилкарбоніл і циклогептилкарбоніл. Використовуваний тут термін "циклоалкілалкіл" означає зумовлену тут циклоалкільну групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут алкільну групу. Типові приклади циклоалкілалкілу включають, але цим не обмежуючись, циклопропілметил, 5 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклопентилметил, циклогексилметил і циклогептилметил. (С 3-С5 циклоалкіл)алкіл, зокрема, означає насичену циклічну вуглеводневу групу, що містить від 3 до 5 вуглеців, наприклад, циклопропіл, циклобутил і циклопентил, приєднану до фрагменту вихідної молекули через алкільну групу. Використовуваний тут термін "діалкіламіно" означає дві незалежні зумовлені тут алкільні групи, приєднані до фрагменту вихідної молекули через атом азоту. Типові приклади діалкіламіно включають, але цим не обмежуючись, диметиламіно, діетиламіно, етилметиламіно і бутилметиламіно. Використовуваний тут термін "фтор" означає -F. Використовуваний тут термін "фторалкіл" означає щонайменше одну фтор групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут алкільну групу. Типові приклади фторалкілу включають, але цим не обмежуючись, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторетил і 2,2,2-трифторетил. Використовуваний тут термін "фторалкокси" означає щонайменше одну фтор-групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут алкокси групу. Типові приклади фторалкокси включають, але цим не обмежуючись, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, пентафторетокси і 2,2,2-трифторетокси. Використовуваний тут термін "форміл" означає -С(О)Н групу. Використовуваний тут термін "гало" або "галоген" означає СІ, Br, І або F. Використовуваний тут термін "галогеналкокси" означає щонайменше один зумовлений тут галоген, приєднаний до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут алкокси. Типові приклади галогеналкокси включають, але цим не обмежуючись, 2-фторетокси, трифторметокси і пентафторетокси. Використовуваний тут термін "галогеналкіл" означає щонайменше один зумовлений тут галоген, приєднаний до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут алкільну групу. Типові приклади галогеналкілу включають, але цим не обмежуючись, хлорметил, 2-фторетил, трифторметил, пентафторетил і 2-хлор-3-фторпентил. Використовуваний тут термін "гетероцикл" означає неароматичні циклічні групи, що містять щонайменше один гетероатом. Неароматичними гетероциклами є неароматичні циклічні групи, що містять щонайменше один гетероатом; приклади неароматичних гетероциклічних груп або неароматичних гетероциклів додатково наводяться нижче. Гетероциклічні кільця з'єднуються з фрагментом вихідної молекули через вуглецевий атом або ж у випадку гетероциклічних кілець, що містять атом двовалентного азоту, що має вільну орбіталь для утворення зв'язку, гетероциклічне кільце може бути приєднане до фрагменту вихідної молекули через атом азоту. Крім того, гетероцикли можуть бути присутніми у вигляді таутомерів. Використовуваний тут термін "гетероарил" означає ароматичне кільце, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки. Такі кільця можуть бути моноциклічними або біциклічними, як буде тут далі описано. Гетероарильні кільця приєднані до 1 2 1 2 3 фрагменту вихідної молекули або до L або L , де L і L і L визначені у формулі (І) або (II), через атом вуглецю або азоту. Використовувані тут терміни "моноциклічний гетероарил" або "5- або 6-членне гетероарильне кільце" означають 5- або 6-членні ароматичні кільця, що містять щонайменше один гетероатом, незалежно вибраний з азоту, кисню і сірки. 5-членне кільце містить два подвійні зв'язки; таке кільце може містити один, два, три або чотири атоми азоту або може містити один або два атоми азоту й один атом кисню або може містити один або атоми азоту й один атом сірки або може містити один атом кисню або може містити один атом сірки. 6-членне кільце містить три подвійних зв'язки або ж 6-членне кільце може містити 2 подвійні зв'язки в кільці, коли кільце заміщене оксогрупою. Крім того, 6-членне кільце може містити один, два, три або чотири атоми азоту або може містити один або два атоми азоту й один атоми кисню або може містити один або два атоми азоту й один атом сірки або може містити один або два атоми азоту й один атом сірки або може містити один або два атоми азоту й один атом кисню. 5- або 6-членний гетероарил приєднаний до фрагменту вихідної молекули через будь-який вуглецевий атом або будь-який атом азоту, що міститься в моноциклічному гетероарильному кільці. Типові приклади 5- і 6-членних гетероарильних кілець включають, але цим не обмежуючись, фурил, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіадіазолоніл, тіадіазиноніл, оксадіазоліл, оксадіазолоніл, оксадіазиноніл, тіазоліл, тієніл, триазиніл, триазоліл, піридазиноніл, піридоніл і піримідиноніл. Використовуваний тут термін "біциклічний гетероарил" або "від 8- до 12-членне біциклічне гетероарильне кільце, означає 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членне біциклічне ароматичне кільце, в 6 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 якому один або більше атомів кільця заміщені щонайменше одним гетероатомом, вибраним з кисню, сірки й азоту. Біциклічний гетероарил винаходу може бути приєднаний до фрагменту вихідної молекули через будь-який доступний вуглецевий атом або атом азоту, що міститься в гетероарильному кільці. Типові приклади біциклічних гетероарильних кілець включають індоліл, бензотієніл, бензофураніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензоізотіазоліл, бензоізоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, нафтиридиніл, цинолініл, тієно[2,3-d]імідазол, 1,5-дигідро-бензо[b][1,4]діазепін-2-он-іл і піролопіримідиніл. Гетероарильні групи винаходу або моноциклічні або біциклічні, заміщені воднем або необов'язково заміщені за допомогою замісників, незалежно вибраних з ацилу, ацилокси, алкенілу, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксііміно, алкоксисульфонілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, алкілтіо, алкінілу, амідо, карбокси, ціано, циклоалкілу, фторалкокси, формілу, галогеналкокси, галогеналкілу, галогену, гідрокси, 7 8 7 8 9 10 9 10 гідроксіалкілу, меркапто, нітро, оксо, -NR R , (NR R )карбонілу, -SO2N(R )(R ) і -N(R )SO2(R ). Моноциклічний гетероарил або 5- або 6-членні гетероарильні кільця є заміщеними 0, 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками. Біциклічний гетероарил або 8-12-членні біциклічні гетероарильні кільця є заміщеними 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 замісниками. Гетероарильні групи винаходу можуть бути присутнім у вигляді таутомерів. Використовуваний тут термін "гетероцикл" або "гетероциклічний" означає моноциклічний гетероцикл або біциклічний гетероцикл. Моноциклічним гетероциклом є 3, 4, 5, 6 або 7 членне кільце, що містить щонайменше один гетероатом, незалежно вибраний із групи, яка складається з О, N і S. 3- або 4-членне кільце містить 1 гетероатом, вибраний із групи, яка складається з О, N і S. 5-членне кільце містить нуль або один подвійний зв'язок і один, два або три гетероатома, вибраних із групи, яка складається з О, N і S. 6- або 7-членне кільце може містити нуль, один або два подвійних зв'язки, за умови, що кільце, взяте разом із замісниками, не таутомеризують із замісником з утворенням ароматичного кільця. Моноциклічний гетероцикл приєднаний до фрагменту вихідної молекули через будь-який вуглецевий атом або будь-який атом азоту, що міститься в моноциклічному гетероциклі. Типові приклади моноциклічного гетероциклу включають, але цим не обмежуючись, азетидиніл, азепаніл, азиридиніл, діазепаніл, 1,3-діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-дитіоланіл, 1,3-дитіаніл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолініл, ізотіазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксадіазолініл, оксадіазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, піраніл, піразолініл, піразолідиніл, піролініл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тіадіазолініл, тіадіазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, 1,1-діоксидотіоморфолініл (тіоморфолінсульфон), тіопіраніл і тритіаніл. Біциклічним гетероциклом є конденсований цикл із моноциклічного гетероциклу і фенільної групи, конденсований цикл із моноциклічного гетероциклу і циклоалкілу, конденсований цикл із моноциклічного гетероциклу і циклоалкенілу або конденсований цикл із моноциклічного гетероциклу і моноциклічного гетероциклу. Біциклічний гетероцикл приєднаний до фрагменту вихідної молекули через будь-який вуглецевий атом або будь-який атом азоту, що містяться в моноциклічному гетероциклі. Типові приклади біциклічного гетероциклу включають, але цим не обмежуючись, 1,3-бензодіоксоліл, 1,3-бензодитіоліл, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксиніл, 2,3-дигідро-1-бензофураніл, 2,3-дигідро-1бензотієніл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл і 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл. Неароматичні гетероцикли винаходи заміщені воднем або необов'язково заміщені 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 замісниками, що незалежно вибирають з ацилу, ацилокси, алкенілу, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксііміно, алкоксисульфонілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, алкінілу, амідо, карбокси, ціано, циклоалкілу, фторалкокси, формілу, галогеналкокси, галогеналкілу, галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, меркапто, нітро, 7 8 7 8 9 10 9 2 10 алкілтіо, -NR R , (NR R )карбонілу, -SO2N(R )(R ) і -N(R )SO (R ). Додаткові приклади гетероциклів включають, але цим не обмежуючись, ізоіндолін-1,3-діон, (Z)-1Н-бензо[е][1,4]діазепін-5(4Н)-он, піримідин-2,4(1Н,3Н)-діон, бензо[d]тіазол-2(3Н)-он, піридин-4(1Н)-он, імідазолідин-2-он, 1Н-імідазол-2(3Н)-он, піридазин-3(2Н)-он, тетрагідропіримідин-2(1Н)-он і 1Н-бензо-[d]-імідазол-2(3Н)-он. Використовуваний тут термін "гідрокси" означає -ОН групу. Використовуваний тут термін "гідроксіалкіл" означає щонайменше одну зумовлену тут гідроксильну групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут алкільну групу. Типові приклади гідроксіалкілу включають, але цим не обмежуючись, гідроксиметил, 2гідроксіетил, 2-метил-2-гідроксіетил, 3-гідроксипропіл, 2,3-дигідроксипентил і 2-етил-4гідроксигептил. 7 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "захисна група для гідроксильної групи" означає замісник, що захищає гідроксильні групи від небажаних реакцій у процесі здійснення методик синтезу. Приклади захисних груп для гідроксильної групи включають, але цим не обмежуючись, метоксиметил, бензилоксиметил, 2метоксіетоксиметил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, бензил, трифенілметил, 2,2,2-трихлоретил, т-бутил, триметилсиліл, т-бутилдиметилсиліл, т-бутилдифенілсиліл, метиленацеталь, бензиліденацетальацетонід, циклічні складні ортоефіри, метоксиметилен, циклічні карбонату і циклічні боронати. Захисні групи для гідроксильної групи вводять на гідроксильні групи шляхом взаємодії сполуки, що містить гідроксильну групу, з основою, такою як триетиламін і реагентом, вибраним з алкілгалогеніду, алкілтрифлату, триалкілсилілгалогеніду, триалкілсилілтрифлату, арилдіалкіл-силілтрифлату або алкілхлорформіату, СH2I2 або складного ефіру дигалогенборонату, наприклад з метилйодидом, бензилйодидом, триетилсилілтрифлатом, ацетилхлоридом, бензилхлоридом або диметилкарбонатом. Захисна група також може бути введена на гідрокси групу шляхом взаємодії сполуки, що містить гідроксильну групу, з кислотою й алкілацеталем. Зумовлений тут термін "іміно" означає -C(=NH)- групу. Використовуваний тут термін "меркапто" означає -SH групу. 7 8 7 8 Використовуваний тут термін "(NR R )" означає зумовлену тут R і R групу, приєднану до 7 8 фрагменту вихідної молекули через атом азоту. R і R кожну незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, С1-4 алкілу, С3-С4 циклоалкілу й арилу. 7 8 7 8 Використовуваний тут термін "(NR R )алкіл" означає зумовлену тут -NR R групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут алкільну групу. Типові приклади 7 8 (NR R )алкілу включають, але цим не обмежуючись, 2-(метиламіно)етил, 2-(диметиламіно)етил, 2-(аміно)етил, 2-(етилметиламіно)етил і інші подібні сполуки. 7 8 7 8 Використовуваний тут термін "(NR R )карбоніл" означає зумовлену тут -NR R групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут карбонільну групу. Типові 7 8 приклади (NR R )карбонілy включають, але цим не обмежуючись, амінокарбоніл, (метиламіно)карбоніл, (диметиламіно)карбоніл, (етилметиламіно)карбоніл і інші подібні сполуки. 7 8 7 8 Використовуваний тут термін "(NR R )сульфоніл" означає зумовлену тут - NR R групу, приєднану до фрагменту вихідної молекули через зумовлену тут сульфонільну групу. Типові 7 8 приклади (NR R )сульфонілу включають, але цим не обмежуючись, аміносульфоніл, (метиламіно)сульфоніл, (диметиламіно)сульфоніл і (етилметиламіно)сульфоніл. 9 10 Використовуваний тут термін "-N(R )SO2(R )" означає аміногрупу, приєднану до фрагменту 9 вихідної молекули, до якої додатково приєднана зумовлена тут R група і SO2 група, до якої 10 9 приєднана зумовлена тут (R ) група. R вибирають із групи, яка складається з водню, С 1-4 10 алкілу, С3-С4 циклоалкілу й арилу, і R вибирають із групи, яка складається з С1-4 алкілу, С3-С4 9 10 циклоалкілу й арилу. Типові приклади -N(R )SO2(R ) включають, але цим не обмежуючись, Nметилметансульфонамід. 9 10 9 10 Використовуваний тут термін "-SO2N(R )(R )" означає N(R )(R ) групу, приєднану до SO2 групі, приєднаної до фрагменту вихідної молекули через сульфонільну групу. Типові приклади 9 10 SO2N(R )(R ) включають, але цим не обмежуючись, (диметиламіно)сульфоніл і N-циклогексилN-метилсульфоніл. Використовуваний тут термін "нітро" означає -NO2 групу. Використовуваний тут термін "захисна група азоту" означає групи, призначені для захисту атома азоту від небажаних реакцій у процесі здійснення методик синтезу. Захисні групи азоту включають карбамати, аміди, N-бензильні похідні і імінні похідні. Переважними захисними групами азоту є ацетил, бензоїл, бензил, бензилоксикарбоніл (Cbz), форміл, фенілсульфоніл, півалоїл, трет-бутоксикарбоніл (Вос), трет-бутилацетил, трифторацетил і трифенілметил (тритил). Захисні групи азоту вводять на первинні або вторинні аміногрупи шляхом взаємодії сполуки, що містить аміногрупу, з основою, такою як триетиламін і реагентом, вибраним з алкілгалогеніду, алкілтрифлату, діалкілангідриду, наприклад, представленого алкілангідридом (алкіл-ОС=О)2О, діарилангідриду, наприклад, представленого (арил-ОС=О)2О, ацилгалогеніду, алкілхлорформіату або алкілсульфонілгалогеніду, арилсульфонілгалогеніду або галогенСОN(алкіл)2, наприклад ацетилхлориду, бензоїлхлориду, бензилброміду, бензилоксикарбонілхлориду, формілфториду, фенілсульфонілхлориду, півалоїлхлориду, (С=О)2О, трифтороцтового ангідриду і трифенілметилхлориду. Використовуваний тут термін "оксо" означає (=O). Використовуваний тут термін "сульфоніл" означає -S(O)2- групу. Використовуваний тут термін "антагоніст" охоплює й описує сполуки, що запобігають активації рецептора за допомогою агоністу Н3 рецептора, такого як гістамін, а також охоплюють сполуки, відомі як "зворотні агоністи". Зворотними агоністами є сполуки, що не тільки 8 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 запобігають активності рецептора за допомогою агоністу Н3 рецептора, такого як гістамін, але також здатні інгібувати власну активність Н3 рецептора. Використовуваний тут термін "мічена радіоактивним ізотопом" стосується сполуки винаходу, в якій щонайменше один з атомів є радіоактивним атомом або радіоактивним ізотопом, в якому радіоактивний атом або ізотоп спонтанно випускає гамма-промені або частинки високої енергії, наприклад, альфа-частинки або бета-частинки або позитрони. Приклади таких радіоактивних 3 14 11 15 18 35 123 125 атомів включають, але цим не обмежуючись, Н (тритій), С, С, O, F, S, І і І. Сполуки винаходу Сполуки винаходу можуть мати формулу (І), описану в розділі "Суть винаходу". Крім того, конкретні варіанти здійснення винаходу додатково описують сполуки формули (І). 1 1 2 У сполуках формули (І), L є зв'язком або алкіленом. Переважно, щоб L була зв'язком. L є 2 зв'язком або алкіленом. Переважно, щоб L була зв'язком. 1 2 1 2 L і L обидві незалежно є зв'язком або алкіленом. Переважно, щоб L і L були зв'язком. 2a 2b 2c 2d 2e 2f Крім того, розкриваються сполуки формули (І), де R , R , R , R , R і R усі є воднем. 3a В іншому варіанті здійснення, розкриваються сполуки формули (І), де щонайменше дві з R , 3b 3c 3d R , R чи R є замісниками, відмінним від водню. Як варіант, розкриваються також сполуки 3a 3b 3c 3d винаходу, де R , R , R і R кожна є воднем. 1 2 3a 3b 3c 3d Розкриваються також сполуки формули (І), де L є зв'язком; L є зв'язком; R , R , R і R 1 2 кожна є воднем; Су є фенілом і Су є арилом, циклоалкілом, циклоалкенілом, гетероарилом або гетероциклом, де гетероарильний або гетероциклічний фрагмент має 1, 2 або 3 гетероатоми, вибраних з азоту, кисню і сірки, за умови, що щонайменше одним гетероатомом є 2 азот. У більш переважному варіанті здійснення, Су є піридазиноном. Переважними сполуками 1 1 2 2a 2b 2c 2d 2e 2f формули (І) є сполуки, в яких R є алкілом; L є зв'язком; L є зв'язком; R , R , R , R , R і R 3a 3b 3c 3d 1 2 кожна є воднем; R , R , R і R усі є воднем; Су є фенілом і Су піридазиноном. Більш 1 конкретно, більш переважно, щоб R була метилом. 1 3 Крім того, є варіант здійснення, в якому описані сполуки формули (І), де L є зв'язком; L є 3a 3b 3с 3d 1 2 зв'язком; R , R , R і R усі є воднем; Су є піперазином і Су є арилом, циклоалкілом, циклоалкенілом, гетероарилом або гетероциклом, де гетероарильний або гетероциклічний фрагмент має 1, 2 або 3 гетероатоми, вибраних з азоту, кисню і сірки, за умови, що 2 щонайменше одним гетероатомом є азот. У більш переважному варіанті здійснення, Су є піридином, необов'язково заміщеним ціано. Також існує фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (І) і фармацевтично прийнятний носій. Конкретні варіанти здійснення, що є частиною винаходу, також включають, але цим не обмежуючись: (3a,6а)-4'-(5-етилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1-іл)-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-[(3a,6а)-5-ізопропілгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-[(3a,6а)-5-пропілгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-бiфеніл-4-карбонітрил; 4'-[(3a,6а)-5-бутилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1 (2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-((3a,6а)-5-ізобутилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1-іл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-[(3a,6а)-5-(циклопропілметил)гексагідропіроло[3,4-b]-пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4карбонітрил; 4'-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; (3a,6а)-1-(4'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)-5-метилоктагідро-піроло[3,4-b]пірол; {4'-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-іл}ацетонітрил; 1-{4'-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-іл}етанон; 3-{4-[(3а,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]феніл}хінолін; (3a,6а)-1-[4-(6-метоксипіридин-3-іл)феніл]-5-метилокта-гідропіроло[3,4-b]пірол; {4'-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-іл}метанол; 5-{4-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]феніл}піридин-2-карбонітрил; (3a,6а)-1-[4-(2,6-диметилпіридин-3-іл)феніл]-5-метилокта-гідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-1-(3'-фтор-4'-метокси-1,1'-біфеніл-4-іл)-5-метил-октагідропіроло[3,4-b]пірол; 2-метил-5-{4-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]-пірол-1(2Н)-іл]феніл}-1,3-бензотіазол; (3a,6а)-1-[4-(1Н-імідазол-1-іл)феніл]-5-метилоктагідро-піроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-1-(4'-етокси-1,1'-біфеніл-4-іл)-5-метилоктагідро-піроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-5-метил-1-[4'-(метилтіо)-1,1'-біфеніл-4-іл]окта-гідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-5-метил-1-(4-піридин-4-ілфеніл)октагідропіроло-[3,4-b]пірол; 4'-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-3-карбонітрил; (3a,6а)-1-[4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)феніл]-5-метилокта-гідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-5-метил-1-(4-піридин-3-ілфеніл)октагідропіроло-[3,4-b]пірол; 9 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (3a,6а)-1-[4-(2,6-дифторпіридин-3-іл)феніл]-5-метилокта-гідропіроло[3,4-b]пірол; 1-{4,-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-3-іл}етанон; (3a,6а)-1-[4'-(етилтіо)-1,1'-біфеніл-4-іл]-5-метилокта-гідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-5-метил-1-[4'-(трифторметил)-1,1'-біфеніл-4-іл]окта-гідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-5-метил-1-(4'-вініл-1,1'-біфеніл-4-іл)октагідро-піроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-5-метил-1-(4'-метил-3'-нітро-1,1'-б1феніл-4-іл)-октагідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-1-[4-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)феніл]-5-метилоктагідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-1-(4'-фтор-1,1'-біфеніл-4-іл)-5-метилоктагідро-піроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-5-метил-1-[4-(1-нафтил)феніл]октагідропіроло-[3,4-b]пірол; {4'-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-3-іл}метанол; (3a,6а)-1-(4-дибензо[b,d]фуран-4-ілфеніл)-5-метилокта-гідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-5-метил-1-[3'-(трифторметил)-1,1'-біфеніл-4-іл]-октагідропіроло[3,4-b]пірол; (3а,6а)-1-(4'-фтор-3'-метил-1,1'-біфеніл-4-іл)-5-метил-октагідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-5-метил-1-[4-(2-нафтил)феніл)октагідропіроло-[3,4-b]пірол; (1Е)-1-{4,-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-іл}етан оноксим; 1-{4'-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-іл}етанол; 2-{4'-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-іл}піридазин-3(2Н)он або (3a,6а)-2-[4'-(5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл]-2Н-піридазин-3-он; (3a,6а)-5-метил-1-(4'-піримідин-5-іл-1,1'-біфеніл-4-іл)-октагідропіроло[3,4-b]пірол; 4''-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1':4',1''-терфеніл-3-карбонітрил; (3a,6а)-1-[4,-(6-фторпіридин-3-іл)-1,1,-біфеніл-4-іл]-5-метилоктагідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-1-[4'-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл]-5-метилоктагідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-1-[4'-(6-хлорпіридин-3-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл]-5-метилоктагідропіроло[3,4-b]пірол; 4''-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1':4',1"-терфеніл-4-карбонітрил; 6-(4-{4-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]феніл}піперазин-1іл)нікотинонітрил; (3a,6а)-1-{4-[4-(6-хлорпіридазин-3-іл)піперазин-1-іл]-феніл}-5-метилоктагідропіроло[3,4b]пірол; (3а,6а)-5-метил-1-{4-[4-(1,3-тіазол-2-іл)піперазин-1-іл]феніл}октагідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-5-метил-1-[4-(4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)феніл]-октагідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-5-метил-1-{4-[4-(4-нітрофеніл)піперазин-1-іл]-феніл}октагідропіроло[3,4-b]пірол; 2-(4-{4-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]феніл}піперазин-1іл)бензонітрил; (3a,6а)-5-метил-1-[4-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)феніл]-октагідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-5-метил-1-{4-[4-(6-метилпіридазин-3-іл)піперазин-1-іл]феніл}октагідропіроло[3,4b]пірол; (3a,6а)-5-метил-1-[4-(4-піразин-2-ілпіперазин-1-іл)феніл]-октагідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-5-метил-1-[4-(4-піримідин-2-ілпіперазин-1-іл)-феніл]октагідропіроло[3,4-b]пірол; 4-(4-{4-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]феніл}піперазин-1іл)бензонітрил; (3a,6а)-1-{4-[4-(5-етилпіримідин-2-іл)піперазин-1-іл]-феніл}-5-метилоктагідропіроло[3,4b]пірол; (3a,6а)-5-метил-1-[4-(4-піримідин-5-ілпіперазин-1-іл)-феніл]октагідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-2-{4-[4-(5-метил-гексагідро-піроло[3,4-b]пірол-1-іл)феніл]піперазин-1іл}нікотинонітрил; (3a,6а)-1-(4-бензилфеніл)-5-метилоктагідропіроло[3,4-b]-пірол; (3a,6а)-5-метил-1-(4-феноксифеніл)октагідропіроло[3,4-b]-пірол; 1-{4-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]феніл}-2-фенілетанон; (3a,6а)-1-[4-(4-бромфенокси)феніл]-5-метилоктагідро-піроло[3,4-b]пірол; 4'-{4-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]фенокси}-1,1'-біфеніл-4карбонітрил; {4-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]феніл}(феніл)метанон; 4-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]бензонітрил; 1-{4-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]феніл}метанамін; 3-({4-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]бензил}аміно)бензонітрил; 5-етил-N-{4-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]-пірол-1(2Н)-іл]бензил}піримідин-2-амін; 2-(5-{4-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]феніл}піридин-2-іл)піридазин3(2Н)-он; 10 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 2-(6-{4-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]феніл}піридин-3-іл)піридазин3(2Н)-он; 2-(5-{4-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]феніл}-1,3-тіазол-2-іл)піридазин3(2Н)-он; 5-(4-{4-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]феніл}піперазин-1-іл)піридин-2карбонітрил; (3a,6а)-1-[4'-(2-метоксипіримідин-5-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл]-5-метилоктагідропіроло[3,4-b]пірол; 5-{4'-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-іл}піридин-2карбонітрил; 6-метил-2-{4'-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]-пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4іл}піридазин-3(2Н)-он; (3а,6а)-5-метил-1-[4'-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл]октагідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-1-[4'-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл]-5-метилоктагідропіроло[3,4b]пірол; (3a,6а)-5-метил-1-[4'-(1-тритил-1Н-піразол-4-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл]октагідропіроло[3,4-b]пірол; (3a,6а)-5-метил-1-[4'-(1Н-піразол-4-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл]октагідропіроло[3,4-b]пірол; 3-метил-1-{4'-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-іл}піридин2(1Н)-он; 5-метил-1-{4'-[(3а,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]-пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4іл}піридин-2(1Н)-он; 6-метил-1-{4'-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]-пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4іл}піридин-2(1Н)-он; 2-{4'-[(3a,6а)-5-етилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-іл}піридазин-3(2Н)он; 2-{4'-[(3a,6а)-5-циклобутилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]-1,1'-біфеніл-4-іл}піридазин3(2Н)-он; і 2-{4'-[(3a,6а)-5-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-іл]біфеніл-4-іл}-4,5-дигідропіридазин3(2Н)-он. 1 3 3 Крім того, розкриваються сполуки формули (II), де, коли L є зв'язком, Ζ є -L -Cy . Більш 1 1 3 3 3 того, описуються сполуки формули (II), де L є зв'язком і Су є фенілом і Ζ є -L -Cy і L є 3 зв'язком і Су не є циклічним аміном формули . 35 40 45 50 Сполуки винаходу були названі за допомогою програмного продукту ACD/Chem Sketch version 5.01 (розробленого фірмою Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada) або програмного продукту ChemDraw Ultra 9.0 (фірми CambridgeSoft) або їх називали відповідно до ACD номенклатури. Практика присвоювання назв хімічним сполукам, виходячи з їхньої структури і встановлення хімічних структур, виходячи з даних хімічних назв, добре відома звичайним фахівцям у цій галузі. Сполуки винаходу можуть існувати у вигляді стереоізомерів, коли в них присутні центри асиметрії або хіральні центри. Ці стереоізомери є "R" ізомерами або "S" ізомерами, залежно від конфігурації замісників навколо хірального вуглецевого атома. Використовувані тут терміни "R" і "S" є конфігураціями, визначеними рекомендаціями IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, in Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. Винахід охоплює різні стереоізомери і їх суміші, і вони безпосередньо входять в обсяг цього винаходу. Стереоізомери включають енантіомери і діастереоізомери і суміші енантіомерів або діастереоізомерів. Індивідуальні стереоізомери сполук винаходи можуть бути отримані синтетично з наявних у продажу вихідних матеріалів, що містять центри асиметрії або хіральні центри або шляхом одержання рацемічних сумішей з наступним розділенням, добре відомим звичайним фахівцям у даній галузі. До прикладів цих методів розділення відносяться (1) додавання суміші енантіомерів до хірального допоміжного елемента, розділення одержуваної суміші діастереоізомерів шляхом перекристалізації або хроматографії і необов'язкове виділення оптично чистого продукту з хірального допоміжного елемента, як описано в довіднику Furniss, 11 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England або (2) безпосереднє розділення суміші оптичних енантіомерів на хіральних хроматографічних колонках або (3) методи фракціонованої перекристалізації. Сполуки винаходу можуть існувати у вигляді цис- або транс-ізомерів, коли замісники в кільці можуть бути приєднані таким чином, що вони знаходяться на одній і тій же стороні кільця (цис) відносно один одного або на протилежних сторонах кільця відносно один одного (транс). Наприклад, циклобутани і циклогексани можуть бути присутнім у цис- або транс-конфігурації і можуть бути присутнім у вигляді єдиного ізомеру або суміші цис- і транс-ізомерів. Індивідуальні цис- або транс-ізомери сполук винаходи можуть бути синтезовані з наявних у продажу вихідних реагентів у результаті здійснення селективних органічних перетворень або отримані в єдиній ізомерній формі шляхом очищення сумішей цис- і транс-ізомерів. Такі методи добре відомі звичайним фахівцям у цій галузі і вони можуть включати розділення ізомерів за допомогою перекристалізації або хроматографії. Варто враховувати, що сполуки винаходу можуть мати таутомерні форми, а також геометричні ізомери, і що вони також являють собою аспект винаходу. Крім того, варто враховувати, що сполуки винаходу можуть існувати у вигляді ізотопомерів, в яких атоми можуть 12 11 13 19 18 мати різні маси; наприклад, водень, дейтерій і тритій або С, С і С або F і F. Способи винаходу Сполуки і композиції винаходу застосовують для модулювання впливу гістаміну-3, зокрема, у результаті антагонізму стосовно гістаміну-3, агонізму або зворотного агонізму. Зокрема, сполуки і композиції винаходу можуть бути використані для лікування і запобігання розладів, модульованих гістаміном-3. Зазвичай, на такі розлади може сприятливо впливати модулювання рецепторів гістаміну-3 у ссавця, переважно, у результаті введення сполуки і композиції винаходу або тільки її однієї або у комбінації з іншим активним засобом, наприклад, як частини схеми лікування. Визначені заміщені октагідропіроло[3,4-b]пірольні похідні, включаючи, але цим не обмежуючись, які вказані як сполуки винаходу, виявляють здатність впливати на активність гістаміну-3, і, зокрема, здатність до антагонізму відносно гістаміну-3. Такі сполуки можуть бути використані для лікування і запобігання ряду захворювань і станів, опосередкованих гістаміном3. Заміщені октагідро-піроло[3,4-b]пірольні сполуки, для яких очікується прояв такої активності, мають формулу: , 35 40 1 2a 2b 2c 2d 2e 2f 3a 3b 3c 3d 1 2 1 2 де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , L , L , Су і Су тут описані раніше. Розкривається також спосіб лікування ссавця в стані, для якого модулювання активності рецептора гістамін-3 призводить до позитивного терапевтичного ефекту, що включає введення пацієнту, що має зазначений розлад або підданий йому, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (II), 12 UA 97639 C2 , 1 5 10 15 20 або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру, аміду або проліків, де, R є алкілом, 2a 2b 2c 2 2e 2f С3-С5 циклоалкілом або (С3-С5 циклоалкіл)метилом; R , R , R , R , R і R кожна незалежно є 3a 3b 3c 3d воднем, метилом або фторметилом; R , R , R і R кожна незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, фторалкокси, алкокси, тіоалкокси, галогеном або нітрилом, за умови, що коли 3a 3b 3c 3d 3a 3b 3c 3d одна або більше з R , R , R і R є алкілом, то щонайменше одна з R , R , R і R є 1 фторалкілом, фторалкокси, алкокси, тіоалкокси, галогеном або нітрилом; L є зв'язком, киснем, 4 4 сіркою, карбонілом, алкіленом, алкілкарбонілом, алкіламіно, -С(=N-Оалкіл)-, NR , -C(=O)NR 4 4 1 або -NR C(=O)-; R є воднем або алкілом; Су є арилом, циклоалкілом, циклоалкенілом, 6 3 3 6 гетероарилом або гетероциклом; Ζ є замісником R або групою, представленою -L -Су ; R є воднем, ацилом, ацилокси, алкенілом, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкілом, алкоксикарбонілом, алкоксііміно, алкоксисульфонілом, алкілом, алкілкарбонілом, алкілсульфонілом, алкінілом, амідо, карбокси, ціано, циклоалкілом, фторалкокси, галогеналкокси, галогеналкілом, галогеном, гідрокси, гідроксіалкілом, меркапто, нітро, алкілтіо, 7 7 8 7 9 7 8 7 10 3 аміно, NHR , NR R , -N(R )C(=O)R , -C(=O)NR R або N(R )SO2(R ); L є зв'язком, киснем, 11 11 сіркою, карбонілом, алкіленом, алкілкарбонілом, алкіламіно, -C(=N-Оалкіл)-, NR , -C(=O)NR 11 3 або -NR C(=O)-; Су є арилом, циклоалкілом, циклоалкенілом, гетероарилом або гетероциклом; 7 8 9 10 11 і R , R , R , R і R з кожною появою незалежно є воднем, С1-4 алкілом, С3-С4 циклоалкілом або 3 а (С3-С4 циклоалкіл)аміном; за умови, що Су не є . 25 30 Розкривається також спосіб лікування ссавця в стані, при якому модулювання активності рецептора гістаміну-3 призводить до позитивного терапевтичного ефекту, що включає введення пацієнту, який має вказаний розлад або підданий ньому, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (II), де Су є арилом, циклоалкілом, циклоалкенілом, гетероарилом або гетероциклом, кожний з який має 1, 2 або 3 гетероатоми, вибраних з азоту, кисню і сірки, за 1 3 3 умови, що щонайменше одним гетероатомом є азот; за умови, що коли L є зв'язком, Ζ є -L -Cy 1 1 3 3 3 3 і, крім того, за умови, що коли L є зв'язком і Су є фенілом, і Ζ є -L -Су і L є зв'язком, Су не є циклічним аміном формули . 35 Спосіб лікування ссавця в стані, при якому в результаті введення сполуки формули (II) модулювання активності рецептора гістаміну-3 призводить до позитивного терапевтичного ефекту, де стан або розлад вибирають із групи, яка складається з хвороби Альцгеймера, астми, 13 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, біполярного розладу, когнітивної дисфункції, когнітивних розладів при психіатричних захворюваннях, порушень пам'яті, порушень здатності до навчання, недоумства, раку шкіри, зловживання лікарськими засобами, діабету, діабету II типу, депресії, епілепсії, шлунково-кишкових розладів, запалення, синдрому інсулінорезистентності, порушення добового ритму організму, медулярного раку щитовидної залози, меланоми, хвороби Мен'єра, метаболічного синдрому, легкого когнітивного розладу, мігрені, зміни настрою й уваги, закачування в транспорті, нарколепсії, нейрогенного запалення, ожиріння, обсесивно-компульсивного розладу, болю, хвороби Паркінсона, синдрому полікістозу яєчників, шизофренії, когнітивних розладів при шизофренії, епілептичних нападів, септичного шоку, синдром X, синдрому Туретта, запаморочення і порушень сну. Зокрема, спосіб лікування ссавця із синдромом дефіциту уваги з гіперактивністю, хворобою Альцгеймера або недоумством, в якому в результаті введення сполуки формули (II) модулювання активності рецептора гістамін-3 призводить до позитивного терапевтичного ефекту. Зокрема, спосіб лікування ссавця з шизофренією або когнітивними розладами при шизофренії, в якому в результаті введення сполуки формули (II) модулювання активності рецептора гістаміну-3 призводить до позитивного терапевтичного ефекту. Зокрема, спосіб лікування ссавця з нарколепсією, порушенням сну, астмою або ожирінням, в якому в результаті введенні сполуки формули (II) модулювання активності рецептора гістамін-3 призводить до позитивного терапевтичного ефекту. У результаті можна зробити важливий висновок, що здатність сполук винаходу модулювати дії рецепторів гістаміну-3 у клітинах, дозволяє сполукам, описаним для способу винаходу, впливати на фізіологічні процеси в організмах людей і тварин. Тому, сполуки і композиції формул (І) або (II) застосовують для лікування і запобігання захворювань і розладів, модульованих рецепторами гістаміну-3. Зазвичай, лікування і запобігання таких захворювань і розладів може бути здійснене шляхом селективного модулювання рецепторів гістаміну-3 у ссавця в результаті введення сполуки і композиції винаходу або тільки її в комбінації або з іншим активним засобом як частини схеми лікування. Особливо переважними є сполуки формули (І) або (II), описані вище в розділі "Докладний опис винаходу". Більш переважними є сполуки формули (І). Сполуки формул (І) або (II) можуть бути введені пацієнту, що має такий розлад або підданий таким розладам, у терапевтично ефективній кількості. Сполуки особливо підходять для способу лікування ссавця, при стані якого модулювання активності рецептора гістаміну-3 призводить до позитивного терапевтичного ефекту, де спосіб здійснюють шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або (II) пацієнту, що має таке захворювання або підданий йому. Сполуки, застосовувані в способі винаходу, включають, але цим не обмежуючись, сполуки, зазначені в прикладах, і мають афінність до рецепторів гістаміну-3. Тому, такі сполуки можуть бути використані для лікування і запобігання захворювань і станів, пов'язаних з модулюванням гістаміну-3. Прикладами таких захворювань і станів є, наприклад, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (ADHD), порушення уваги, недоумство і захворювання з порушеннями пам'яті, нездатністю до навчання, шізофренія, когнітивні розлади при шизофренії, когнітивні розлади і дисфункція при психіатричних захворюваннях, хвороба Альцгеймера, легкий когнітивний розлад, епілепсія, епілептичні напади, алергійний риніт і астма, закачування в транспорті, запаморочення, хвороба Мен'єра, вестибулярні порушення, запаморочення, ожиріння, діабет, діабет II типу, синдром X, синдром інсулінорезистентності, метаболічний синдром, біль, включаючи невропатичний біль, невропатія, порушення сну, нарколепсія, патологічна сонливість, порушення добового ритму організму, зловживання лікарськими засобами, зміна настрою, біполярний розлад, депресія, обсесивно-компульсивний розлад, синдром Туретта, хвороба Паркінсона і медулярний рак щитовидної залози, меланома і синдром полікістозу яєчників. Здатність модуляторів рецептора гістаміну-3, і, отже, сполук винаходу запобігати або лікувати такі розлади демонструється прикладами, що є в наступних посиланнях. Здатність сполук винаходу, включаючи, але цим не обмежуючись, ті сполуки, що вказані в прикладах, забезпечувати лікування синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (ADHD) і порушень уваги, може бути підтверджена публікаціями Cowart, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3855; Fox, G. В., et al. "Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H 3 Receptor Antagonist", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190; "Effects of histamine H3 receptor ligands GT-2331 and ciproxifan in a repeated acquisition avoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup." Fox, G. В., et al. Behavioural Brain Research 14 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2002), 131(1,2), 151-161; Yates, et al. JPET (1999) 289, 1151-1159 "Identification and Pharmacological Characterization of a Series of New 1H-4-Substituted-lmidazoyl Histamine H3 Receptor Ligands"; Ligneau, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Tozer, M. Expert Opinion Therapeutic Patents (2000) 10, p. 1045; Μ. Τ. Halpern, "GT2331" Current Opinion in Central and Peripheral Nervous System Investigational Drugs (1999) 1, pages 524-527; Shaywitz et al., Psychopharmacology, 82:73-77 (1984); Dumery and Blozovski, Exp. Brain Res., 67:61-69 (1987); Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 275:598-604 (1995); Tedford et al., Soc. Neurosci. Abstr., 22:22 (1996); and Fox, et al., Behav. Brain Res., 131:151-161 (2002); Glase, S. Α., et al. "Attention deficit hyperactivity disorder: pathophysiology and design of new treatments". Annual Reports in Medicinal Chemistry (2002), 37 11-20; Schweitzer, J. В., and Holcomb, H. H. "Drugs under investigation for attention-deficit hyperactivity disorder" Current Opinion in Investigative Drugs (2002) 3, p. 1207. Здатність сполук винаходу, включаючи, але цим не обмежуючись, ті сполуки, що зазначені в прикладах, забезпечувати лікування недоумства і захворювань з порушеннями пам'яті і здатності до навчання, може бути підтверджена публікаціями "Two novel and selective nonimidazole H3 receptor antagonists A-304121 and A-317920: II. In vivo behavioral and neurophysiological characterization". Fox, G. В., et al. Journal of pharmacology and experimental therapeutics (2003 Jun), 305(3), 897-908; "Identification of novel H3 receptor (H3R) antagonist with cognition enhancing properties in rats". Fox, G. В.; Inflammation Research (2003), 52(Suppl. 1), S31S32; Bernaerts, P., et al. "Histamine H3 antagonist thioperamide dose-dependently enhances memory consolidation and reverses amnesia induced by dizocilpine or scopolamine in a one-trial inhibitory avoidance task in mice" Behavioural Brain Research 154 (2004) 211-219; Onodera, et al. NauynSchmiedebergs'Arch. Pharmacol. (1998), 357, 508-513; Prast, et al. Brain Research (1996) 734, 316318; Chen, et al. Brain Research (1999) 839, 186-189 "Effects of histamine on MK-801-induced memory deficits in radial maze performance in rats"; Passani, et al." Central histaminergic system and cognition" Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, pH 107-113. Здатність сполук винаходу, включаючи, але цим не обмежуючись, ті сполуки, що зазначені в прикладах, забезпечувати лікування шизофренії, когнітивних розладів при шизофренії і когнітивних розладах, може бути підтверджена публікаціями Fox, G. В., et al. "Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H 3 Receptor Antagonist", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190 and by "Enhancement of prepulse inhibition of startle in mice by the H3 receptor antagonists thioperamide and ciproxifan". Browman, Kaitlin E., et al. Behavioural Brain Research (2004), 153(1), 69-76; " H3 receptor blockade by thioperamide enhances cognition in rats without inducing locomotor sensitization."; Komater, V. Α., et al. Psychopharmacology (Berlin, Germany) (2003), 167(4), 363-372; AA Rodrigues, - FP Jansen, R Leurs, Η Timmerman and GD Prell "Interaction of clozapine with the histamine H3 receptor in rat brain" British Journal of Pharmacology (1995), 114(8), pp. 1523-1524; Passani, et al. "Central histaminergic system and cognition" Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, p. 107-113; Morriset, S., et al. "Atypical Neuroleptics Enhance Histamine Turnover in Brain Via 5Hudroxytryptamine2A Receptor Blockade" Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1999) 288, pages 590-596. Здатність сполук винаходу, включаючи, але цим не обмежуючись, ті сполуки, що зазначені в прикладах, забезпечувати лікування дисфункції при психіатричних захворюваннях, хворобі Альцгеймера і легкого когнітивного розладу може бути підтверджена публікаціями Meguro, et al. Pharmacology, Biochemistry and Behavior (1995) 50(3), 321-325; Esbenshade, Т., et al. "Pharmacological and behavioral properties of A-349821, a selective and potent human histamine H3 receptor antagonist" Biochemical Pharmacology 68 (2004) 933-945; Huang, Y.-W., et al. "Effect of the histamine H3-antagonist clobenpropit on spatial memory deficits induced by MK-801 as evaluated by radial maze in Sprague-Dawley rats" Behavioural Brain Research 151 (2004) 287-293; MazurkiewiczKwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, p. 75-78; P. Panula, et al., Neuroscience (1997) 82, 993-997; Haas, et al., Behav. Brain Res. (1995) 66, p. 41-44; De Almeida and Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986), 283, p. 193-198; Kamei et al., Psychopharmacology, (1990) 102, p. 312-318; Kamei and Sakata, Jpn. J. Pharmacol. (1991), 57, p. 437-482; Schwartz et al., Psychopharmacology, The Fourth Generation of Progress. Bloom and Kupfer (eds). Raven Press, New York, (1995) 397; and Wada, et al., Trends in Neurosci. (1991) 14, p. 415. Здатність сполук винаходу, включаючи, але цим не обмежуючись, ті сполуки, що зазначені в прикладах, забезпечувати лікування епілепсії й епілептичних нападів, може бути підтверджена публікаціями Harada, С, et al. "Inhibitory effect of iodophenpropit, a selective histamine H3 antagonist, on amygdaloid kindled seizures" Brain Research Bulletin (2004) 63 p. 143-146; as well as 15 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 by Yokoyama, et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234, p. 129-133; Yokoyama, et al. European Journal of Pharmacology (1994) 260, p. 23; Yokoyama and linuma, CNS Drugs (1996) 5, p. 321; Vohora, Life Sciences (2000) 66, p. 297-301; Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42, p. 685; Chen, Z., et al. "Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain" British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580; R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research (1995) 45, p. 170-165; Leurs and Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39, p. 127; H. Yokoyama and K. linuma, "Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5(5): 321-330 (1995); and K. Humkami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma and T. Watanabe, "AQ-0145, A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice", Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C):70-73 (1995); Yawata, et al. "Role of histaminergic neurons in development of epileptic seizures in EL mice" Molecular Brain Research 132 (2004) 13-17. Здатність сполук винаходу, включаючи, але цим не обмежуючись, ті сполуки, що зазначені в прикладах, забезпечувати лікування алергійного риніту й астми, може бути підтверджена публікаціями McLeod, R.L., Mingo, Г.F., Herczku, С, DeGennaro-Culver, F., Kreutner, W., Egan, R.W., Hey, J.A., "Combined histamine H1 and Н3 receptor blockade produces nasal decongestion in an experimental model of nasal congestion" Am. J. Rhinol. (1999a) 13, p. 391-399; McLeod, Robbie L.; Egan, Robert W.; Cuss, Francis M.; Bolser, Donald C; Hey, John A. (Allergy, Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ, USA.) Progress in Respiratory Research (2001), 31 (in New Drugs for Asthma, Allergy and COPD), pp. 133-136; A. Delaunois Α., et al., "Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance pH effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs", European Journal of Pharmacology (1995) 277, p. 243-250; Dimitriadou, et al., "Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen", Clinical Science (1994), 87, p. 151-163. Здатність сполук винаходу, включаючи, але цим не обмежуючись, ті сполуки, що зазначені в прикладах, забезпечувати лікування закачування в транспорті, вертіго, хвороби Мен'єра, вестибулярних порушень і запаморочення, може бути підтверджена публікаціями Pan, et al. Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1998), 20(9), 771-777; O'Neill, et al. Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1999) 21(4), 285-289; Chavez, et al." Histamine (H3) receptors modulate the excitatory amino acid receptor response of the vestibular afferents" Brain Research (2005), v. 1064, p. 1-9, and by R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H 3 receptor", Progress in Drug Research (1995), 45, p. 170-165, Lozada, et al. "Plasticity of histamine H3 receptor expression and binding in the vestibular nuclei after labyrinthectomy in rat" BioMedCentral Neuroscience 2004, 5:322. Здатність сполук винаходу, включаючи, але цим не обмежуючись, ті сполуки, що зазначені в прикладах, забезпечувати лікування ожиріння, діабету, діабету II типу, синдрому X, синдрому інсулінорезистентності і метаболічного синдрому, може бути підтверджена публікаціями Hancock, A. A." Antiobesity effects of A-331440, a novel non-imidazole histamine H3 receptor antagonist" European Journal of Pharmacology 487, 183- 197; Hancock, Α. Α., et al. "Histamine H3 antagonists in models of obesity" Inflamm. res. (2004) 53, Supplement 1 S47-S48; as well as by E. Itoh, M. Fujimiay, and A. Inui, "Thioperamide, A histamine H3 receptor antagonist, powerfully suppresses peptide YY-induced food intake in rats", Biol. Psych. (1999) 45(4), p. 475-481; S.I. Yates, et al., "Effects of a novel histamine H3 receptor antagonist, GT-2394, on food intake and weight gain in Sprague-Dawley rats", Abstracts, Society for Neuroscience, 102.10:219 (November, 2000); Malmlof, et al. "Influence of a selective histamine H 3 receptor antagonist on hypothalamic neural activity, food intake and body weight" International Journal of Obesity 29, 1402-1412; and С Bjenning, et al., "Peripherally administered ciproxifan elevates hypothalamic histamine levels and potently reduces food intake in the Sprague Dawley rat", Abstracts, International Sendai Histamine Symposium, Sendai, Japan, #P39 (November, 2000); Sakata T; et al. "Hypothalamic neuronal histamine modulates ad libitum feeding by rats". Brain research (1990 Dec 24), 537(1-2), 303-6. Здатність сполук винаходу, включаючи, але цим не обмежуючись, ті сполуки, що зазначені в прикладах, забезпечувати лікування болю, включаючи невропатичний біль і невропатії, може бути підтверджена публікаціями Malmberg-Aiello, Petra; Lamberti, Claudia; Ghelardini, Carla; Giotti, Alberto; Bartolini, Alessandro. British Journal of Pharmacology (1994), 111(4), 1269-1279; Hriscu, Anisoara; Gherase, Florenta; Pavelescu, M.; Hriscu, E. "Experimental evaluation of the analgesic efficacy of some antihistamines as proof of the histaminergic receptor involvement in pain". Farmacia, (2001), 49(2), 23-30, 76. Здатність сполук винаходу, включаючи, але цим не обмежуючись, ті сполуки, що зазначені в прикладах, забезпечувати лікування порушення сну, включаючи нарколепсію і патологічну 16 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сонливість і порушення добового ритму організму, може бути підтверджена публікаціями Barbier, A. J., et al. "Acute wake-promoting actions of JNJ-5207852, a novel, diamine-based H3 antagonist" British Journal of Pharmacology (2004) 1-13; Monti et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31-35; Lin et al., Brain Res. (1990) 523, p. 325-330; Monti, et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, p. 31-35; Ligneau, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, p. 2397-2404; Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol., (1989) 67, p. 75-78; P. Panula, et al., Neuroscience (1998) 44, 465-481; Wada, et al., Trends in Neuroscience (1991) 14, p. 415; and Monti, et al., Eur. J. Pharmacol. (1991), 205, p. 283; Dvorak, C, et al. "4-Phenoxypiperidines: Potent, Conformationally Restricted, Non-lmidazole Histamine H3 Antagonists" Journal of Medicinal Chemistry (2005) 48, 2229-2238. Сполуки винаходу, включаючи, але цим не обмежуючись, ті сполуки, що зазначені в прикладах, здатні забезпечувати лікування зловживання лікарськими засобами. Амфетамін є зловживаним стимулятором для людей. Він і аналогічні лікарські засоби стимулює локомоторну активність у тварин і було виявлено, що Н3 антагоніст тіоперамід пригнічує локомоторну стимуляцію, індуковану амфетаміном; тому, імовірно, що Н 3 антагоністи можуть застосовуватися для лікування зловживання лікарськими засобами, що може бути підтверджено публікаціями Clapham J.; Kilpatrick G. J. "Thioperamide, the selective histamine H 3 receptor antagonist, attenuates stimulant-induced locomotor activity in the mouse", European journal of pharmacology (1994), 259(2), 107-14. Здатність сполук винаходу, включаючи, але цим не обмежуючись, ті сполуки, що зазначені в прикладах, забезпечувати лікування альтерації настрою, біполярного розладу, депресії, обсесивно-компульсивного розладу і синдрому Туретта, може бути підтверджена публікаціями Lamberti, et al., British Journal of Pharmacology (1998) 123, 1331-1336; Perez-Garcia C, et. al., Psychopharmacology (Berlin) (1999) 142(2): 215-20. Здатність сполук винаходу, включаючи, але цим не обмежуючись, ті сполуки, що зазначені в прикладах, забезпечувати лікування хвороби Паркінсона (хвороби, при якій пацієнти страждають недостатньою здатністю робити рухи і мозок пацієнта характеризується низькими рівнями допаміну) може бути підтверджена публікаціями Sanchez-Lemus, Ε., et al. "Histamine H3 receptor activation inhibits dopamine D1 receptor-induced cAMP accumulation in rat striatal slices" Neuroscience Letters (2004) 364, p. 179-184; Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404; Fox, G. В., et al. "Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist" Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 313:176-190, 2005; Chen, Z., et al. "Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain" British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580. Здатність сполук винаходу, включаючи, але цим не обмежуючись, ті сполуки, що зазначені в прикладах, забезпечувати лікування медулярного раку щитовидної залози, меланоми, синдрому полікістозу яєчників, може бути підтверджена публікаціями Polish Med. Sci. Mon. (1998) 4(5): 747; Adam Szelag, "Role of histamine Н3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro", Med. Sci. Monitor (1998) 4(5): 747-755; and С. Η. Fitzsimons, et al., "Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations", Inflammation Res. (1998)47(Suppl l):S50-S51. Сполуки винаходу особливо підходять для лікування і запобігання стану або розладу, пов'язаного із синдромом дефіциту уваги з гіперактивністю, хворобою Альцгеймера або недоумством. Сполуки винаходу особливо корисні для лікування і запобігання стану або розладу, пов'язаного з шизофренією або когнітивними розладами при шизофренії. Сполуки винаходу зокрема застосовні для лікування і запобігання стану або розладу, пов'язаного з нарколепсією, порушенням сну, алергійним ринітом, астмою або ожирінням. Для того щоб одержати кількість активної сполуки (сполук), що є ефективною для досягнення необхідного терапевтичного ефекту у конкретного пацієнта при конкретній композиції і способі введення, конкретні рівні доз активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях цього винаходу можуть змінюватися. Вибраний рівень дози залежить від активності конкретної сполуки, способу введення, тяжкості захворювання і стану, що піддається лікуванню і попередній історії хвороби пацієнта, що піддається лікуванню. Однак у медицині зазвичай прийнято починати введення доз сполуки при рівнях нижче необхідних для досягнення терапевтичного ефекту і поступово збільшувати дозу доти, поки не буде досягнутий необхідний ефект. При застосуванні для згаданого вище або інших видів лікування, терапевтично ефективна кількість однієї сполуки винаходи може бути використана в чистому вигляді або, коли існують такі форми, у формі фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру, аміду або проліків. Як 17 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 варіант, сполука може бути введена у вигляді фармацевтичної композиції, що містить розглянуту сполуку в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями. Фраза "терапевтично ефективна кількість" сполуки винаходу означає достатню кількість сполуки для лікування захворювань при припустимому співвідношенні користі і ризику, застосовуваній для будь-якого медичного лікування. Однак варто враховувати, що сумарне денне застосування сполук і композицій винаходу повинне визначатися лікуючим лікарем у результаті ретельного медичного обстеження. Рівень конкретної терапевтично ефективної дози для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від ряду факторів, включаючи тяжкість розладу і стану, що піддаються лікуванню; активність застосовуваної конкретної сполуки; використовувану конкретну композицію; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і режим харчування пацієнта; час введення, спосіб введення і швидкість виведення застосовуваної конкретної сполуки; тривалість лікування; лікарські засоби, використовувані в комбінації або використовувані одночасно з застосовуваною конкретною сполукою; і інші подібні фактори, добре відомі в медицині. Наприклад, у медицині зазвичай прийнято починати введення доз сполуки при рівнях нижче необхідних для досягнення терапевтичного ефекту і поступово збільшувати дозу доти, поки не буде досягнутий необхідний ефект. Для лікування і запобігання захворювання сумарна денна доза сполук цього винаходу, що вводиться людині або нижчій тварині, може змінюватися в інтервалі від 0,0003 до приблизно 30 мг/кг маси тіла. При пероральному введенні, більш переважні величини доз можуть знаходитися в інтервалі приблизно від 0,001 до 0,1 мг/кг маси тіла. При необхідності, ефективна денна доза може бути розділена на кілька доз для введення; отже, композиції одиничної дози можуть містити ці кількості або їхні частинки, для формування денної дози. Способи одержання сполук винаходу Сполуки винаходу можуть бути краще зрозумілі за допомогою наступних схем синтезів і методів, що ілюструють способи, при здійсненні яких сполуки можуть бути отримані. Скороченнями, що використані при описі схем і прикладів, є наступні: Xantphos для 4,5біс(дифеніл-фосфіно)-9,9-диметилксантену, [161265-03-8]; BINAP для 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтилу; Вос для бутилоксикарбонілу; ЕtOАс для етилацетату; HPLC для високоефективної рідинної хроматографії; ІРА для ізопропілового спирту; Me для метилу; МеОН для метанолу; Ms для метансульфонілу; Pd для паладію; tBu для трет-бутилу; TEA для триетиламіну; TFA для трифтороцтової кислоти; THF для тетрагідрофурану; і Ts для паратолуолсульфонілу; dba для дибензилідинацетону, rt для "кімнатної температури" або температури навколишнього середовища, що зазвичай змінюється в інтервалі 17-30°С. Йодид міді позначається як Cu; ацетат паладію позначається як Pd(OAc)2. Emrys Process Vial є пробіркою для використання при обробці мікрохвильовим випромінюванням (10 мл або 30 мл скляна пробірка з притертою кришкою). Всі експерименти з обробки мікрохвильовим випромінюванням проводили з використанням обладнання Emrys Synthesizer фірми PersonalChemistry AB (Uppsala). Всі експерименти проводили в закритих кришкою пробірках для використання при обробці мікрохвильовим випромінюванням, застосовуючи стандартний рівень поглинання (максимальна потужність 300 Вт). Якщо не заявлено інакше, то часи реакції в умовах мікрохвильового опромінення є сумарними часами опромінення, відліченими від початку опромінення. Як ідентифікатори сполук, що можуть бути синтезовані на підставі методик, що повідомляються в літературі або наявні у продажі, можуть бути використані реєстраційні номери CAS; реєстраційні номери CAS є чисельними ідентифікаторами для хімічних сполук, що вводяться службою Chemical Abstracts Service Американського хімічного суспільства, і вони добре відомі звичайним фахівцям у цій галузі. Сполуки цього винаходу можуть бути отримані за допомогою ряду методик синтезу. Типові методики приводяться, але цим не обмежуючись, на схемах 1-17. 50 18 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Сполуки, представлені формулою 3, що є типовими сполуками винаходу, можуть бути 1 отримані, як показано на схемі 1. Сполуки формули 1, де R є алкілом, циклоалкілом або 2a 2b 2c 2d 2e циклоалкілалкільною групою, визначеної у формулі (І) і R , R , R , R і R визначені у 3a 3b 3c 3d 1 формулі (І), при обробці сполукою формули 2, де R , R , R і R визначені у формулі (І), X є 2 1 1 2 2 3 3 6 бромідом, йодидом, хлоридом або F3CCO2- і де X є -L -Су -L -Су , -L -Су або R , разом з паладієвим каталізатором, таким як, але цим не обмежуючись, ацетат паладію (Pd(OAc) 2) або трис(дибензиліденацетон)дипаладій (Pd2dba3), лігандною домішкою, такою як рацемічний-2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил (BINAP) і основою, такою як трет-бутоксид натрію, у розчиннику, такому як, але цим не обмежуючись, толуол, при реакції, проведеній в умовах нагрівання при температурі приблизно від 50°С до 110°С протягом часу приблизно від 12 до 20 годин, дозволяє одержати сполуки формули 3, що є типовими сполуками винаходу. Звичайна реакція амінів з арилгалогенідами й арилтрифлатами добре відома звичайним фахівцям в галузі органічного синтезу. Відомо, що реакція амінів з арилгалогенідами й арилтрифлатами протікає в присутності т-бутоксиду натрію (NaOt-Bu) або карбонату цезію (Cs2CO3) у присутності металевого каталізатора, такого як, але цим не обмежуючись, металева мідь або Cu, діацетат паладію (Pd(OAc)2) або трис(дибензиліденацетон)дипаладій (Pd2dba3), а також необов'язково з лігандом, таким як, але цим не обмежуючись, BINAP або три-третбутилфосфін ((t-Вu)3Р) при температурі навколишнього середовища або при нагріванні, з одержанням нових сполук, в яких азот амінного фрагменту замінений на галогенід або трифлат арилгалогенідів і арилтрифлатів. Реакція може бути проведена в розчиннику, такому як діоксан, толуол або піридин. Опис прикладів методик можуть бути знайдені в наступних публікаціях: J. Hartwig, et al., Angew. Chem. Int. Ed, 37:2046-2067 (1998); J. P. Wolfe et al., Ace. Chem. Res, 13:805-818(1998); J. P. Wolfe et al., J. Org. Chem, 65:1158-1174 (2000); F. Y. Kwong et al., Org. Lett, 4:581-584 (2002); і В. H.Yang et al., J. Organomet. Chem, 576:125-146 (1999). Діамінні сполуки загальної формули І, наведені на схемі 1, можуть бути отримані за допомогою загальних підходів і методів, описаних у літературі. Як конкретні приклади, Schenke, et al. (патентний документ US Patent 5071999) описує 5,6-диметил-октагідропіроло[3,4-b]пірол, 1 2f 2a 2b 2c 2d 2e де R і R є метилом і R , R , R , R і R є воднем. Крім того, у патентному документі 1 Schenke, et al. (US Patent 5071999) описаний 3-фтор-5-метилоктагідропіроло[3,4-b]пірол, де R = 2 2a 2c 2d 2e 2f метил, R = фтор і R , R , R , R і R є воднем. У цій же публікації (Schenke, et al., US Patent 5071999) описаний етил 3-метилгексагідропіроло[3,4-b]пірол-5(1Н)-карбоксилат, сполука, що може бути оброблено алюмогідридом літію в THF для відновлення етилкарбаматної групи в 1 2c метильну групу й одержання 3,5-диметилоктагідропіроло[3,4-b]піролу, де R і R є метилом і 2a 2b 2d 2e 2f R , R , R , R i R є воднем. У цій же публікації (Schenke, et al., US Patent 5071999) описаний етил 3-метил-2,7-діазабіцикло[3.3.0]октан-7-карбоксилат, сполука, що може бути оброблена алюмогідридом літію в THF для відновлення етилкарбаматних груп у метильні групи й 1 2d 2a 2b 2c 2e 2f одержання 2,5-диметилоктагідропіроло[3,4-b]піролу, де R і R є метилом і R , R , R , R i R є воднем. У патентній публікації Basha, et al. (US Patent Publication 2005/0101602A1) описаний бензиловий складний ефір 6а-метил-гексагідропіроло[3,4-b]пірол-1-карбонової кислоти, що після обробки метилйодидом і наступної обробки НBr в оцтовій кислоті для видалення 1 2e складного бензилового ефіру дає 5,6а-диметилоктагідропіроло[3,4-b]пірол, де R і R є 2a 2b 2c 2d 2f метилом і R , R , R , R i R є воднем. У випадку, коли сполуки формули (І) присутні у вигляді рацемічної суміші і бажано, щоб були виділені енантіомерно чисті продукти, для розділення одного або обох енантіомерів може бути застосована колонкова хроматографія рацемічної суміші на хіральній колонці. 19 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Як варіант, азот у сполуку формули 4, може бути захищений за допомогою бензилоксикарбонільної захисної групи, застосовуючи N-(бензилоксикарбонілокси)сукцинімід або бензилоксикарбонілхлорид і основу, таку як діізопропілетиламін, у розчинниках, таких як дихлорметан, з одержанням сполуки формули 5. Сполука формули 5 може бути піддана каталізованому кислотою видаленню бутоксикарбонільної групи при обробці кислотою, такою як трифтороцтова кислота, у розчиннику, такому як дихлорметан, з одержанням сполуки формули 6. Сполука формули 6 при обробці сполукою формули 7 при умовах, показаних на схемі 1, буде давати сполуки формули 8. Видалення бензилоксикарбонільної захисної групи з використанням нагрітої трифтороцтової кислоти або інших кислот, таких як НBr, в оцтовій кислоті або шляхом гідрогенолізу з використанням газоподібного водню і паладієвого каталізатора, є добре відомими способами для фахівців у цій галузі і буде давати сполуки формули 9. Сполуки формули 9 при обробці основою, такою як гідрид натрію, у розчиннику, такому як, але цим не обмежуючись, THF з наступним додаванням алкілгалогеніду дає сполуки формули 10, що є типовими сполуками винаходу. Можливі альтернативні методи безпосереднього алкілування сполук формули 9 шляхом обробки алкілгалогенідів і трифлатів сполуками формули 9 у розчинниках, таких як, але цим не обмежуючись, дихлорметан, толуол, етилацетат, при температурах в інтервалі від -78 до 150°С, необов'язково в присутності основи, такої як карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат цезію або триетиламін, з одержанням сполуки формули 10. Інші методи перетворення сполук формули 9 на сполуки формули 10 включають обробку ціанборгідридом натрію в розчиннику, такому як THF, карбонільними сполуками, такими як параформальдегід, ацетон або ацетальдегід. Ще один метод перетворення сполук формули 9 на сполуки формули 10 включає взаємодію сполук формули 9 з карбонільною сполукою в дихлорметані в присутності триацетоксиборгідриду натрію, що добре відомий фахівцям у цій галузі і який описаний у публікації Abdel-Magid, et al. in the Journal of Organic Chemistry (1996) 61, p. 3849-3862. Сполука формули 4 (CAS #370880-09-4, також відома як піроло[3,4-b]пірол-1(2Н)-карбонова кислота, гексагідро-, 1,1-диметилетиловий складний ефір, (3a,6а) або (3a,6а)-трет-бутил гексагідропіроло[2,3-с]пірол-1(2Н)-карбоксилату, може бути отримана за допомогою методів, описаних у патентних документах Basha, et al. U.S. Pat. Appl. Publ. (2005) 2005101602 A1 і Schrimpf, et a. PCT Int. Appl. (2001), WO 2001081347 A2. Сполука формули 4 у рацемічної формі постачається фірмою J & W PharmLab LLC, 1300 W Steel Rd, Unit#l, Morrisville, PA, 19067, USA і фірмою Anichem LLC, 1 Deer Park Dr., Suite P, Monmouth Junction, NJ, 08852. Альтернативне одержання сполук формули 4 може бути здійснене гідрогенолітичним видаленням (за допомогою паладію і газоподібного водню) бензильного фрагменту з трет-бутилу 1бензилгексагідро-піроло[2,3-с]пірол-5(1Н)-карбоксилату з одержанням сполуки у вигляді рацемічної суміші, як описано в патентному документі Schenke, Т., et at, U.S. Patent 5071999, (1991); виділення енантіомерно чистих продуктів з рацемічних сумішей за допомогою колонкової хроматографії на хіральній колонці добре відоме звичайним фахівцям в галузі органічного синтезу і дозволяє одержувати енантіомерно чистий (3a,6а)-трет-бутил гексагідропіроло[3,4-b]пірол-5(1Н)-карбоксилат з його рацемічної форми. 20 UA 97639 C2 5 10 Сполуки формули 4 можуть також бути оброблені безпосередньо основою, такою як гідрид натрію або карбонат натрію, у розчиннику, такому як THF, з наступною обробкою алкілгалогенідом з одержанням сполук формули 11. Як варіант, сполуки формули 4 при обробці параформальдегідом, алкілальдегідом або алкілкетоном з наступною обробкою ціанборгідридом натрію дають сполуки формули 11. Сполуки формули 11 при обробці сумішшю трифтороцтової кислоти і дихлорметану дають сполуки формули 12. Сполуки формули 12 при обробці сполуками формули 2 при умовах, наведених на схемі 1, дають сполуки формули 13, що є типовими сполуками винаходу. Як варіант, метод безпосереднього алкілування сполук формули 4 шляхом обробки алкілгалогенідів або трифлатів сполуками формули 4 у розчинниках, таких як, але цим не обмежуючись, дихлорметан, толуол, етилацетат, необов'язково в присутності основи, такої як карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат цезію або триетиламін дає сполуки формули 11. 15 20 25 30 35 40 Сполуки формули 14, що можуть бути отримані на основі методів, наведених на схемі 1, де 2 6 6 X є R і R є бромідом, можуть бути оброблені відповідно до методів, відомих будь-якому фахівцю в даній галузі, дають сполуки формули 16, що є типовими сполуками винаходу. 2 Сполука формули 14 при обробці сполуками формули 15, де Су є арилом або гетероарилом, визначеними при описі формули (І), у присутності ацетату паладію, 2(дициклогексилфосфіно)біфенілу і фосфату калію в суміші розчинників, таких як, але цим не обмежуючись, толуол, ізопропанол і вода, при нагріванні до температури приблизно від 60°С до 75°С, дають сполуки формули 16. Реакція арил- і гетероарилгалогенідів і трифлатів, таких як представлені сполуками формули 14, з арил- і гетероарилбороновими кислотами, складними ефірами боронових кислот і пінаколборанами в присутності основи, такої як карбонат натрію, K3РО4 або KF, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран або толуол, у присутності джерела паладію, такого як діацетат паладію, PdCl2(PPh3)2 або Pd(PPh3)4 і ліганду, такого як трифенілфосфін, 2(дициклогексилфосфіно)біфеніл, три-т-бутилфосфін або трис(2-фурил)фосфін, добре відомий фахівцям у даній галузі як реакція Сузукі. Огляд загальної методики наведений, наприклад, у монографії J. Tsuji, Palladium Reagents і Catalysts-Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons: New York, 1995. Опис одержання боронових кислот, таких як сполуки формули 15, може бути знайдений, наприклад, у публікаціях В. Т. O'Neill, et al., Organic Letters, 2:4201 (2000); Μ. D. Sindkhedkar, et al., Tetrahedron, 57:2991 (2001); W. С Black, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 42:1274 (1999); Letsinger; Dandegaonker, J. Amer. Chem. Soc, 81:498-501 (1959); Carroll, F. Ivy, etal. J. Med. Chem, 2229-2237 (2001). 1 Воронові кислоти і складні ефіри формули 15 включають як боронові кислоти, де R є Н, складні ефіри боронових кислот, де R' є алкілом, таким як метил або ізопропіл так і пінаколборанові складні ефіри, де дві R'O групи, взяті разом з атомом бору, утворюють фрагмент 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]діоксабороланіла. Мається багато арил-, гетероарил- і гетероциклічних боронових кислот і складних ефірів боронових кислот, що можуть бути поставлені виробниками або які можуть бути отримані на основі синтезів, описаних у науковій 21 UA 97639 C2 літературі з органічної хімії. Приклади боронових кислот і складних ефірів боронових кислот наведені в наступній таблиці. 5 22 UA 97639 C2 5 10 Складні ефіри пінаколборонатів можуть бути отримані за допомогою методик, описаних у публікаціях Takagi et al. Tetrahedron Letters, 43:5649-5651 (2002), N. Miyaura et al., Chem. Rev. 95:2457(1995) або публікаціях, на які посилаються в статті й у публікації Ishiyama, et al. Tetrahedron, 9813-9816 (2001). Аналогічно, на основі реакції Сузукі сполуки формули 14 можуть бути оброблені фенілбороновими кислотами формули 17 у присутності діацетату паладію, 2(дициклогексилфосфіно)біфенілу і фосфату калію (K3РО4) або карбонату натрію в суміші розчинників, таких як, але цим не обмежуючись, толуол, ізопропанол і вода, при нагріванні до температури приблизно від 30°С до 150°С з одержанням сполук формули 18. 15 20 25 Як варіант, сполуки формули 14 можуть також бути використані для одержання сполук формули 20, що є типовими сполуками формули (І). Сполуки формули 14 при обробці сполуки 1 формули 19, де L є гетероатомом, таким як кисень, сірка або азот, у присутності порошку міді і карбонату калію в хіноліні при нагріванні до температури приблизно від 120°С до 150°С дають сполуки формули 20, що є типовими сполуками винаходу. Альтернативні методики, що 1 описують реакцію галогенідів, таких як сполуки формули 14, зі сполуками формули 19, де L є азотом, у вигляді, наприклад NH2 або NH(алкіл), у присутності т-бутоксиду натрію або карбонату цезію в присутності металевого каталізатора, такого як, але цим не обмежуючись, металева мідь або Cu, діацетат паладію і також необов'язково з лігандом, таким як, але цим не 23 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 обмежуючись, BINAP, три-третбутилфосфін, у розчинниках, таких як діоксан, толуол і піридин, добре відомі фахівцям у цій галузі, із прикладами, описаними в публікаціях J. Hartwig, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 37:2046-2067 (1998); J. P. Wolfe et al., Ace. Chem. Res, 13:805-818 (1998); J. P. Wolfe et al., J. Org. Chem, 65:1158-1174 (2000); F. Y. Kwong et al., Org. Lett, 4:581-584, (2002); і Β. Η. Yang et al., J. Organomet. Chem, 576:125-146 (1999). Альтернативні методики, що описують реакцію галогенідів, таких як сполуки формули 14, зі 1 сполуками формули 19, де L є киснем у вигляді, наприклад, гідроксилу, у присутності основи, такої як, але цим не обмежуючись, гідрид натрію, у розчиннику, такому як толуол або Ν,Νдиметилформамід, у присутності металовмісного каталізатора, такого як Cu або діацетат паладію, добре відомі фахівцям у цій галузі, із прикладами, описаними у публікаціях Hartwig et al., Angew. Chem. Int. Ed, 37:2046-2067 (1998); K. E. Torraca et al., J. Amer. Chem. Soc, 123:10770-10771 (2001); S. Kuwabe et al., J. Amer. Chem. Soc, 123:12202-12206 (2001); K. E. Toracca et al., J. Am. Chem. Soc, 122:12907-12908 (2000); R. Olivera et al., Tet. Lett., 41:4353-4356 (2000); J.-F. Marcoux et al., J. Am. Chem. Soc, 119:10539-10540 (1997); A. Aranyos et al., J. Amer. Chem. Soc, 121:4369-4378 (1999); T. Satoh et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 71:2239-2246 (1998); J. F. Hartwig, Tet. Lett., 38:2239-2246 (1997); M. Palucki et al., J. Amer. Chem. Soc, 119:3395-3396 (1997); N. Haga et al., J. Org. Chem., 61:735-745 (1996); R. Bates et al., J. Org. Chem., 47:43744376 (1982); T. Yamamoto et al., Can. J. Chem., 61:86-91 (1983). Альтернативні методики, що описують реакцію галогенідів, таких як сполуки формули 14, зі 1 сполуками формули (I), де L є сіркою, такою як тіол, у присутності основи в присутності або без металевого каталізатора, такого як Cu або діацетат паладію, у розчиннику, такому як диметилформамід або толуол, описані в публікаціях G. Y. Li et al., J. Org. Chem., 66:8677-8681 (2001); Y. Wang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:891-894 (2001); G. Liu et al., J. Med. Chem., 44:1202-1210 (2001); G. Y. Li et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40:1513-1516 (2001); U. Schopfer et al., Tetrahedron, 57:3069-3074 (2001); і С. Palomo et al., Tet. Lett., 41:1283-1286 (2000). Сполуки формули 14 можуть також бути використані для одержання сполук формули 22, що 1 1 є типовими сполуками формули (І), де L є зв'язком і Су є гетероциклом, що містить азот. 1 Сполуки формули 14 при обробці сполуками формули 21, де Y є зв'язком або вибирають із групи, яка складається з СН і N, у присутності порошку міді і карбонату калію в хіноліні при нагріванні до температури приблизно від 120 до 150°С дають сполуки формули 22, що є типовими сполуками винаходу. 35 24 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 30 Аналогічно, сполуки формули 14 при обробці 1-ацетил-піперазином, сполукою формули 23 у присутності трис(ди-бензиліденацетон)дипаладію, (R)-(+)-2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'бінафтилу і трет-бутоксиду натрію в толуолі, піддані мікрохвильовому нагріванню за умов мікрохвильового нагрівання дають сполуки формули 24. Сполуки формули 24 при обробці у відомих умовах для видалення ацетильної групи від атома азоту, таких як, але цим не обмежуючись, нагрівання сполуки в суміші 2н HCl і метанолу, дають сполуки формули 25. Умови, застосовувані для перетворення сполук формули 25 на сполуки формули 27 можуть змінюватися залежно від реакційної здатності сполук формули 26. Обробка сполук формули 25 7 3 7 сполуками формули 26 (R -X ), де R є арилом, циклоалкілом, циклоалкенілом, гетероарилом 3 або гетероциклом і X є галогеном або іншим відповідним електрофілом, відома будь-якому фахівцю в цій галузі, дає сполуки формули 27 і може бути здійснена при різних умовах залежно 7 3 7 від реагенту, R -X . Коли R є циклоалкілом, циклоалкенілом, гетероциклом або конкретними 3 гетероарильними кільцями і X є галогеном або трифлатом - (F3CSO2O-), перетворення може бути здійснене шляхом нагрівання суміші в розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності 7 основи, такої як, але цим не обмежуючись, триетиламін. Коли R є арилом або гетероарилом, то тоді перетворення може бути здійснене шляхом нагрівання суміші в присутності трис(дибензиліденацетон)дипаладію, рацемічного-2,2'-біс-(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтилу і трет-бутоксиду натрію в розчиннику, такому як толуол при 30-150°С. Крім того, сполуки формули 29 одержують шляхом обробки сполук формули 1 сполуками 1 формули 28, де X є галогеном (СІ, Br, І) або трифлатом (CF3SO2O) з використанням умов, представлених у схемі 1. Сполуки формули 28 можуть бути придбані у постачальників або легко 1 синтезовані за допомогою методів, описаних у науковій літературі або у випадку, коли X є трифлатом, можуть бути отримані з фенолів шляхом обробки трифторметансульфоновим ангідридом у присутності основи. Приклади легко одержуваних придатних сполук формули 28 включають, але цим не обмежуючись, 1,4-дибром-2,5-дифторбензол, 2,5дибром(трифторметокси)бензол, фенол-4-бром-2-фтор-фенол і 5-бром-2-йодобензонітрил. 25 UA 97639 C2 4 Крім того, сполуки формули 29, що містять X групу, тобто бромід, можуть бути додатково оброблені відповідно до методів, наведених на схемах 4, 5, 6, 7 або 8 для одержання сполук формули 16, 18, 20, 22 або 27, відповідно, які є типовими сполуками винаходу. 5 10 Велика різноманітність сполук формули 17 може бути придбана у постачальників. Крім того, сполуки формули 17 можуть бути також синтезовані за допомогою методів, описаних у науковій літературі або можуть бути отримані зі сполук формули 30 методами, описаними в схемі 10. 1 Сполуки формули 17 включають як боронові кислоти, де R є Н, так і складні ефіри боронових кислот, де R' є алкілом, таким як метил або ізопропіл і також включають складні ефіри пінаколборану, де дві R'O групи, взяті разом з атомом бору, утворюють фрагмент 4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]діоксабороланілу. 15 6 20 25 30 35 Сполуки формули 18, де R є галогеном, можуть бути оброблені арилбороновими кислотами або арилбороновими складними ефірами відповідно до методики, наведеної на схемі 4, з 3 одержанням сполук формули 31, де Су є арильним кільцем. Як варіант, сполуки формули 18, 6 де R є галогеном, можуть також бути оброблені гетероарилбороновими кислотами або гетероарилбороновими складними ефірами відповідно до методики, наведеної на схемі 4, з 3 одержанням сполук формули 31, де Су є гетероарилом. 3 Сполуки формули 31, де Су є гетероциклічним або гетероарильним кільцем, приєднаним до фрагменту вихідної молекули через атом азоту, що міститься в кільці, можуть бути отримані шляхом обробки гетероароматичної сполуки або гетероциклічної сполуки сполуками формули 6 18, де R є галогеном або трифлатом. Умови, необхідні для здійснення цього перетворення, включають, але цим не обмежуючись, нагрівання в присутності основи, такої як, але цим не обмежуючись, т-бутоксид натрію або карбонат цезію, у присутності металевого каталізатора, такого як, але цим не обмежуючись, металева мідь або Cu, діацетат паладію, необов'язково з лігандом, таким як, але цим не обмежуючись, BINAP, три-третбутилфосфін, у розчинниках, таких як діоксан, толуол і піридин. Описи цих методик можна знайти в наступних публікаціях: J. Hartwig et al., Angew. Chem. Int. Ed. 37:2046-2067 (1998); J. P. Wolfe et al., Ace. Chem. Res., 13:805-818 (1998); M. Sugahara et al., Chem. Pharm. Bull., 45:719-721 (1997); J. P. Wolfe et al., J. Org. Chem., 65:1158-1174, (2000); F. Y. Kwong et al., Org. Lett., 4:581-584, (2002); A. Klapars et al., J. Amer. Chem. Soc, 123:7727-7729 (2001); B. H. Yang et al., J. Organomet. Chem., 576:125-146 (1999); A. Kiyomori et al., Tet. Lett., 40:2657-2640 (1999); Hartwig, J. Org. Chem., 64(15):5575-5580 (1999); Pu, et al. Tetrahedron Letters (2006) vol. 47 p. 149; WO 0024719, p. 127, Example 62. Приклади придатних гетероциклічних і гетероароматичних реагентів включають, але цим не обмежуючись, піперидин-2-он, 1Н-піридин-2-он і 2Н-піридазин-3-он. 40 26 UA 97639 C2 5 10 15 20 25 Аналогічно, сполука формули 32, захищена трет-бутилоксикарбонільною захисною групою (Вос), при обробці 1,4-дибромбензолом і трис(дибензиліденацетон)дипаладієм (Рd2(dbа)3), рацемічним-2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтилом (BINAP), трет-бутоксидом натрію в толуолі, описаної на схемі 1, дає сполуку формули 34. Видалення Вос захисної групи з використанням TFA у дихлорметані з наступним відновлювальним амінуванням з використанням формальдегіду і ціанборгідриду натрію дає сполуку формули 35. Обробка сполуки формули 35 4,4,4,4,5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бі(1,3,2-діоксабороланом), Pd(dppf)Cl2 і ацетатом калію в діоксані дає сполуки формули 36. Сполуки даного винаходу, що містять гетероарильне кільце, таке як, але цим не 1 обмежуючись, піридинільне кільце в Су положенні, можуть бути отримані за допомогою наступних методик, наведених на схемі 13 і потім за допомогою методик, наведених або на схемі 13 або на схемі 14. Сполука формули 38 при обробці сполукою формули 39 у присутності міді і карбонату калію в піридині при нагріванні дає суміш зі сполуки формули 40 і сполуки формули 41. Суміш сполук можна розділити за допомогою хроматографічних методів, відомих будь-якому фахівцю в цій галузі. Сполука формули 40 і сполука формули 36 при нагріванні і мікрохвильовому опроміненні в присутності дихлордитрифеніл-фосфінопаладію, 2-(дициклогексилфосфіно)біфенілу і Na2CO3 у розчинниках, таких як суміш етанолу і діоксану, дає сполуку формули 43. 27 UA 97639 C2 Аналогічно, сполука формули 41 і сполука формули 36 при обробці відповідно до методики, представленої на схемі 14, дає сполуку формули 44. 5 1 10 15 Відповідно можуть бути отримані приклади інших гетероарильних кілець у Су положенні сполуки формули (І). Наприклад, сполука формули 38 при обробці сполукою формули 45 відповідно до методики, наведеної на схемі 13, дає сполуку формули 46. Сполука формули 46 при обробці сполукою формули 36 відповідно до методики, наведеної на схемі 14, дає сполуку формули 47. 1x Аналогічно, сполуки формули 48, де R є алкілом, при нагріванні зі сполуками формули 49, 1 де Су є арилом і переважно є фенілом, у присутності ацетату паладію, Xantphos і карбонату цезію дає сполуки формули 50. Як варіант, інші основи у вигляді карбонатів можуть бути також використані, наприклад, карбонат калію. Типові умови включають, але цим не обмежуючись, 28