Застосування естрадіолу валерату або 17b-естрадіолу в комбінації з дієногестом для перорального лікування для підтримання та/або підвищення статевого потягу в особини жіночої статі

Реферат: Винахід стосується застосування естрадіолу валерату або естрадіолу в комбінації з 17ціанометил-17--гідроксіестра-4,9-дієн-3-оном (дієногестом) у багатофазному або однофазному комбінованому препараті для перорального лікування для підвищення статевого потягу в особини жіночої статі, разом з пероральною контрацепцією. UA 97960 C2 (12) UA 97960 C2 UA 97960 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід стосується застосування естрадіолу валерату або 17β-ecтpaдioлy (естрадіолу) у комбінації з 17-ціанометил-17--гідроксіестра-4,9-дієн-Зоном (дієногестом) у багатофазному або однофазному комбінованому продукті для перорального лікування для підтримання та/або підвищення статевого потягу в особини жіночої статі, коли це доцільно, також разом з пероральною контрацепцією. Загальна кількість добових стандартних доз багатофазної комбінації й одного з фармацевтично прийнятних плацебо або однофазної комбінації й, коли це доцільно, фармацевтично прийнятних добових стандартних доз, що містять плацебо, або не містять плацебо й не містять гормонів, відповідає 28 добовим стандартним дозам. Статевий потяг в особини жіночої статі є надзвичайно складною подією, на яку впливають різні гормональні й психологічні фактори. Уже давно відомо, що початок менопаузи може бути зв'язаний зі зниженням сексуального потягу в жінок. Причинами цього можуть бути знижені рівні ендогенного естрадіолу й зменшений вміст андрогену. Менш відомий той факт, що прийом загальноприйнятих комбінованих пероральних протизаплідних засобів і таблеток, що містять тільки прогестин (POP), може приводити до набутої втрати /зниження статевого потягу. Порушення такого типу віднесені до категорії "набутий ОС-зв'язаний розлад зі зниженим сексуальним потягом (HSDD)". (Blitzer: Kontrazeption und Sexualitat, Therapeutische Umschau, том 51, 1994, 2-е видання, 110-114). Причини цього остаточно не встановлені, хоча в літературі обговорюються багато можливих факторів. Дотепер не представляється можливим ефективно запобігти цьому спостережуваному феномену. (Sex steroids and libido, The European Journal of Contraception and reproductive Health care (1997 - 253-258). Задачею винаходу є виявлення засобів для підтримання та/або підвищення статевого потягу в особини жіночої статі. Ця задача вирішується відповідно до винаходу шляхом застосування естрадіолу валерату або естрадіолу в комбінації з 17-ціанометил-17--гідроксіестра-4, 9-дієн-Зоном (дієногестом) для одержання багатофазного комбінованого продукту або однофазного комбінованого продукту для перорального лікування для підтримання та/або підвищення статевого потягу в особини жіночої статі. Несподівано було виявлено, що пероральна контрацепція здійснюється одночасно з підтримкою та/або підвищенням статевого потягу в особини жіночої статі. Сприятливо, естрадіолу валерат або естрадіол застосовується в комбінації з 17ціанометил-17--гідроксіестра-4,9-дієн-Зоном (дієногестом), що включає першу фазу з 2-х добових стандартних доз 3 мг естрадіолу валерату або еквівалентної дози естрадіолу (менше, ніж 3 мг), другу фазу з 2-х груп добових стандартних доз, де перша група включає 5 добових стандартних доз комбінації 2 мг естрадіолу валерату або еквівалентної дози естрадіолу (менше, ніж 2 мг) і 2 мг дієногесту, і друга група включає 17 добових стандартних доз комбінації 2 мг естрадіолу валерату або еквівалентної дози естрадіолу (менше, ніж 2 мг) і 3 мг дієногесту, третю фазу з 2 добових стандартних доз із 1 мг естрадіолу валерату або еквівалентної дози естрадіолу (менше, ніж 1 мг) і додаткову фазу з 2 добових стандартних доз фармацевтично прийнятного плацебо для одержання багатофазного комбінованого продукту, що містить сумарно 2 8 доз, для перорального лікування для підтримання та/або підвищення статевого потягу в особини жіночої статі, коли це доцільно, разом з пероральною контрацепцією. Сприятливо, також естрадіолу валерат або естрадіол застосовується в комбінації з 17ціанометил-17-- гідроксіестра-4,9-дієн-Зоном (дієногестом), що включає першу фазу з 2-х добових стандартних доз 3 мг естрадіолу валерату або еквівалентної дози естрадіолу (менше, ніж 3 мг), другу фазу з 2-х груп добових стандартних доз, де перша група включає 5 добових стандартних доз комбінації 2 мг естрадіолу валерату або еквівалентної дози естрадіолу (менше, ніж 2 мг) і 3 мг дієногесту, і друга група включає 17 добових стандартних доз комбінації 2 мг естрадіолу валерату або еквівалентної дози естрадіолу (менше, ніж 2 мг) і 4 мг дієногесту, третю фазу з 2 добових стандартних доз із 1 мг естрадіолу валерату або еквівалентної дози естрадіолу (менше, ніж 1 мг) ідодаткову фазу з 2 добових стандартних доз фармацевтично прийнятного плацебо для одержання багатофазного комбінованого продукту, що містить утримуючого сумарно 28 доз, для перорального лікування для підтримання та/або підвищення статевого потягу в особини жіночої статі, коли це доцільно, разом з пероральною контрацепцією. Також, сприятливо, естрадіолу валерат або естрадіол застосуються в комбінації з 17ціанометил-17--гідроксіестра-4,9-дієн-Зоном (дієногестом), що включає першу фазу з 2-х добових стандартних доз 3 мг естрадіолу валерату або еквівалентної дози естрадіолу (менше, ніж 3 мг), другу фазу з 2-х груп добових стандартних доз, де перша група включає 5 добових стандартних доз комбінації 2 мг естрадіолу валерату або еквівалентної дози естрадіолу (менше, 1 UA 97960 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ніж 2 мг) і 1 мг дієногесту, і друга група включає 17 добових стандартних доз комбінації 2 мг естрадіолу валерату або еквівалентної дози естрадіолу (менше, ніж 2 мг) і 2 мг дієногесту, третю фазу з 2 добових стандартних доз із 1 мг естрадіолу валерату або еквівалентної дози естрадіолу (менше, ніж 1 мг) і додаткову фазу з 2 добових стандартних доз фармацевтично прийнятного плацебо для одержання багатофазного комбінованого продукту, що містить сумарно 28 доз, для перорального лікування для підтримання та/або підвищення статевого потягу в особини жіночої статі, коли це доцільно, разом з пероральною контрацепцією. Сприятливо, також, естрадіолу валерат або естрадіол застосовується в комбінації з 17ціанометил-17-- гідроксіестра-4,9-дієн-Зоном (дієногестом), що включає першу фазу з 3-х добових стандартних доз 3 мг естрадіолу валерату або еквівалентної дози естрадіолу (менше, ніж 3 мг) , другу фазу з 2-х груп добових стандартних доз, де перша група включає 4 добові стандартні дози комбінації 2 мг естрадіолу валерату або еквівалентної дози естрадіолу (менше, ніж 2 мг) і 1 мг дієногесту, і друга група включає 16 добових стандартних доз комбінації 2 мг естрадіолу валерату або еквівалентної дози естрадіолу (менше, ніж 2 мг) і 2 мг дієногесту, третю фазу з 2 добових стандартних доз із 1 мг естрадіолу валерату або еквівалентної дози естрадіолу (менше, ніж 1 мг) і додаткову фазу з 3 добових стандартних доз фармацевтично прийнятного плацебо для одержання багатофазного комбінованого продукту, що містить сумарно 2 8 доз, для перорального лікування для підтримання та/або підвищення статевого потягу в особини жіночої статі, коли це доцільно, разом з пероральною контрацепцією. Також, сприятливо, естрадіолу валерату або естрадіолу в кількості, менше, ніж або рівній 3 мг, застосовується в комбінації з 17-ціанометил-17--гідроксіестра-4,9-дієн-Зоном (дієногестом) у кількості, менше, ніж або рівній 2,00 мг в однофазному продукті для перорального лікування для підтримання та/або підвищення статевого потягу в особини жіночої статі, коли це доцільно, разом з пероральною контрацепцією. Однофазна комбінація містить 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 добових стандартних доз із постійною кількістю дієногесту й естрадіолу валерат або дієногесту й естрадіолу, і 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 добових стандартних доз, що містять фармацевтично прийнятне плацебо, або не містять плацебо й гормону, з одержанням загальної кількості добових стандартних доз, що відповідає 28. Аналогічно, сприятливим є введення однофазного продукту в подовженому циклі, що включає - першу фазу однофазного препарату з 1,0 - 2,0 мг дієногесту й 10-30 мкг етинілестрадіолу з n  21 добових стандартних доз із n = 2 - 5 із постійною кількістю дієногесту й естрадіолу - другу наступну фазу з n = 2 - 5 з 7 добових стандартних доз без таблеток. Надзвичайно сприятливим є застосування однофазного продукту з 21 - 27 добових стандартних доз дієногесту, естрадіолу валерату або естрадіолу й 1 - 7 добових стандартних доз, що не містять плацебо або гормону, або від 1 до 7 добових стандартних доз, що містять плацебо, у такий спосіб одержуючи загальну кількість добових стандартних доз, що відповідає 28, і надалі, у вищеописаному подовженому циклі. Дослідження ефективності заявленого лікарського засобу Здійснювали клінічні дослідження з пероральним введенням багатофазної комбінації естрадіолу валерату й дієногесту, у якій перша фаза складається з 2-х добових стандартних доз 3 мг естрадіолу валерату, друга фаза - з 2 груп добових стандартних доз. Перша група цієї другої фази складається з 5 добових стандартних доз комбінації 2 мг естрадіолу валерату й 2 мг дієногесту, а друга група - з 17 добових стандартних доз комбінації 2 мг естрадіолу валерату й 3 мг дієногесту. Третя фаза складається з 2 добових стандартних доз із 1 мг естрадіолу валерату, а додаткова фаза складається з 2 добових стандартних доз фармацевтично прийнятного плацебо. Загальна кількість днів циклу введення багатофазної комбінації й фармацевтично прийнятного плацебо відповідала 28 дням. У рандомізованому, подвійному сліпому дослідженні, 800 жінок у віці від 18 до 50 років (400 у віковій групі від 18 до 35 років і 400 у віковій групі від 36 до 50 років) і які давали інформовану згоду в письмовій формі про участь у дослідженні, піддавали лікуванню 2 різними дослідженнями. Лікування (А) відповідало вказаній комбінації. Друге лікування (В) відповідало Miranova (стандартна ОС). Дослідження включало цикл попереднього лікування, 7 циклів лікування й один цикл після лікування (наступна фаза). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 60 1. Застосування естрадіолу валерату або 17-естрадіолу в комбінації з 17-ціанометил-17-гідроксіестра-4,9-дієн-3-оном (дієногестом), для одержання багатофазного комбінованого 2 UA 97960 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 продукту або однофазного комбінованого продукту для перорального лікування для підвищення статевого потягу в особини жіночої статі, разом з пероральною контрацепцією. 2. Застосування естрадіолу валерату або естрадіолу в комбінації з 17-ціанометил-17-гідроксіестра-4,9-дієн-3-оном (дієногестом) за пунктом 1, що включає першу фазу з 2-х добових стандартних доз 3 мг естрадіолу валерату або менше ніж 3 мг естрадіолу, другу фазу з 2-х груп добових стандартних доз, де перша група включає 5 добових стандартних доз комбінації 2 мг естрадіолу валерату або менше ніж 2 мг естрадіолу й 2 мг дієногесту і друга група включає 17 добових стандартних доз комбінації 2 мг естрадіолу валерату або менше ніж 2 мг естрадіолу й 3 мг дієногесту, третю фазу з 2 добових стандартних доз із 1 мг естрадіолу валерату або менше ніж 1 мг естрадіолу й додаткову фазу з 2 добових стандартних доз фармацевтично прийнятного плацебо у багатофазному комбінованому продукті, що має сумарно 28 добових стандартних доз для перорального лікування для підвищення статевого потягу в особини жіночої статі, разом з пероральною контрацепцією. 3. Застосування естрадіолу валерату або естрадіолу в комбінації з 17-ціанометил-17-гідроксіестра-4,9-дієн-3-оном (дієногестом) за пунктом 1, що включає першу фазу з 2-х добових стандартних доз 3 мг естрадіолу валерату або менше ніж 3 мг естрадіолу, другу фазу з 2-х груп добових стандартних доз, де перша група включає 5 добових стандартних доз комбінації 2 мг естрадіолу валерату або менше ніж 2 мг естрадіолу й 3 мг дієногесту і друга група включає 17 добових стандартних доз комбінації 2 мг естрадіолу валерату або менше ніж 2 мг естрадіолу й 4 мг дієногесту, третю фазу з 2 добових стандартних доз із 1 мг естрадіолу валерату або менше ніж 1 мг естрадіолу й додаткову фазу з 2 добових стандартних доз фармацевтично прийнятного плацебо у багатофазному комбінованому продукті, що має сумарно 28 добових стандартних доз для перорального лікування для підвищення статевого потягу в особини жіночої статі, разом з пероральною контрацепцією. 4. Застосування естрадіолу валерату або естрадіолу в комбінації з 17-ціанометил-17-гідроксіестра-4,9-дієн-3-оном (дієногестом) за пунктом 1, що включає першу фазу з 2-х добових стандартних доз 3 мг естрадіолу валерату або менше ніж 3 мг естрадіолу, другу фазу з 2-х груп добових стандартних доз, де перша група включає 5 добових стандартних доз комбінації 2 мг естрадіолу валерату або менше ніж 2 мг естрадіолу й 1 мг дієногесту і друга група включає 17 добових стандартних доз комбінації 2 мг естрадіолу валерату або менше ніж 2 мг естрадіолу й 2 мг дієногесту, третю фазу з 2 добових стандартних доз із 1 мг естрадіолу валерату або менше ніж 1 мг естрадіолу й додаткову фазу з 2 добових стандартних доз фармацевтично прийнятного плацебо у багатофазному комбінованому продукті, що має сумарно 28 добових стандартних доз для перорального лікування для підтримання та/або підвищення статевого потягу в особини жіночої статі, разом з пероральною контрацепцією. 5. Застосування естрадіолу валерату або естрадіолу в комбінації з 17-ціанометил-17-гідроксіестра-4,9-дієн-3-оном (дієногестом) за пунктом 1, що включає першу фазу з 3-х добових стандартних доз 3 мг естрадіолу валерату або менше ніж 3 мг естрадіолу, другу фазу з 2-х груп добових стандартних доз, де перша група включає 4 добові стандартні дози комбінації 2 мг естрадіолу валерату або менше ніж 2 мг естрадіолу й 1 мг дієногесту і друга група включає 16 добових стандартних доз комбінації 2 мг естрадіолу валерату або менше ніж 2мг естрадіолу й 2 мг дієногесту, третю фазу з 2 добових стандартних доз із 1 мг естрадіолу валерату або менше ніж 1 мг естрадіолу й додаткову фазу з 3 добових стандартних доз фармацевтично прийнятного плацебо у багатофазному комбінованому продукті, що має сумарно 28 добових стандартних доз для перорального лікування для підвищення статевого потягу в особини жіночої статі, разом з пероральною контрацепцією. 6. Застосування естрадіолу валерату або естрадіолу в комбінації з 17-ціанометил-17-гідроксіестра-4,9-дієн-3-оном (дієногестом), що включає естрадіолу валерат або естрадіол у кількості, меншій ніж або рівній 30 мкг у комбінації з 17-ціанометил-17--гідроксіестра-4,9-дієн3-оном (дієногестом) у кількості, меншій ніж або рівній 2,00 мг, в однофазному комбінованому продукті, що має сумарно 28 добових стандартних доз або сумарно 21 добову стандартну дозу й 7 добових стандартних доз, що містять фармацевтично прийнятне плацебо, або не містять плацебо й гормону, або сумарно 22 добових стандартних доз і 6 добових стандартних доз, що містять фармацевтично прийнятне плацебо, або не містять плацебо й гормону, або сумарно 23 добових стандартних доз і 5 добових стандартних доз, що містять фармацевтично прийнятне плацебо, або не містять плацебо й гормону, або сумарно 24 добових стандартних доз і 4 добові стандартні дози, що містять фармацевтично прийнятне плацебо, або не містять плацебо й гормону, або сумарно 25 добових стандартних доз і 3 добові стандартні дози, що містять фармацевтично прийнятне плацебо, або не містять плацебо й гормону, або сумарно 26 добових стандартних доз і 2 добові стандартні доз, що містять фармацевтично прийнятне плацебо, або 3 UA 97960 C2 не містять плацебо й гормону, або сумарно 27 добових стандартних доз і 1 добову стандартну дозу, що містить фармацевтично прийнятне плацебо, або не містить плацебо й гормону для перорального лікування для підвищення статевого потягу в особини жіночої статі, разом з пероральною контрацепцією. 5 Комп’ютерна верстка Л. Купенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4