Застосування флібансерину для лікування розладів статевого потягу в постклімактеричний період

Реферат: Винахід належить до медицини, стосується застосування флібансерину для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування розладів статевого потягу в постклімактеричний період. UA 97950 C2 (12) UA 97950 C2 UA 97950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Даний винахід стосується застосування флібансерину для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування розладів статевого потягу в постклімактеричний період. Сполука 1-[2-(4-(3-трифторметилфеніл)піперазин-1-іл)етил]-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-2он (флібансерин) описана у формі його гідрохлориду в заявці EP 0526434 і має наступну хімічну структуру: Флібансерин проявляє спорідненість (афінність) до 5-НТ1А- і 5-HT2-рецепторів. З урахуванням цього флібансерин є перспективним терапевтичним агентом, який може використовуватися для лікування різних захворювань, наприклад, депресії, шизофренії й станів тривоги. Відповідно до винаходу загальний термін "сексуальні розлади" охоплює розлади статевого потягу, недостатність генітальної реакції, оргазмічні дисфункції, сексуальні больові розлади, сексуальну дисфункцію внаслідок загального стану здоров'я, викликану вживанням психоактивних речовин сексуальну дисфункцію й сексуальну дисфункцію без уточнення діагнозу (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4-е вид., переглянуте й виправлене, American Psychiatric Association, Washington DC, 2000). Даний винахід стосується застосування флібансерину, необов'язково у вигляді вільної основи, його фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей та/або необов'язково у вигляді гідратів та/або сольватів, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування розладів статевого потягу в жінок у постклімактеричний період. Згідно із даним винаходом вираз "лікування гіпоактивного статевого потягу в постклімактеричний період" і т.д. означає "лікування гіпоактивного статевого потягу в жінок у постклімактеричний період" і т.д. Позитивний ефект від застосування флібансерину можна спостерігати незалежно від того, чи є розлад статевого потягу вродженим або ж набутим, чи є він "генералізованого типу" або "ситуативного типу", а також незалежно від його етіології (чи обумовлений він органічними факторами, до яких належать й фізичні, і індуковані ліками фактори, психогенними факторами (внаслідок психологічних факторів), сполученням органічних факторів, до яких належать й фізичні, і індуковані ліками фактори, і психогенних факторів (внаслідок психологічних факторів) або ж невстановленими факторами). Термін "вроджений" згідно із даним винаходом стосується розладів статевого потягу, які проявляються з моменту статевого дозрівання. Термін "набутий" згідно із даним винаходом стосується розладів статевого потягу, які розвинулися лише після закінчення деякого періоду часу, протягом якого жінка з моменту статевого дозрівання була здатна до нормального статевого життя. Термін "генералізованого типу" згідно із даним винаходом стосується статевих розладів внаслідок факторів, які не обмежені певними типами стимуляції або подразнення, ситуаціями або партнерами. Термін "ситуативного типу" згідно із даним винаходом стосується статевих розладів внаслідок факторів, які обмежені певними типами стимуляції або подразнення, ситуаціями або партнерами. Розладами статевого потягу внаслідок "психологічних факторів" називають підтип статевих розладів, коли виникнення, тяжкість, загострення або збереження статевого розладу визначається в основному психологічними факторами, а загальний стан здоров'я й вживання психоактивних речовин не відіграють ніякої ролі в етіології статевого розладу. Крім цього розладами статевого потягу внаслідок "комбінованих факторів" називають підтип статевих розладів, коли 1) виникнення, тяжкість, загострення або збереження статевого розладу до деякої міри визначається психологічними факторами й 2) загальний стан здоров'я або вживання психоактивних речовин також сприяє розвитку статевого розладу, але не є достатньою причиною для його виникнення (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4-е вид., переглянуте й виправлене (DSMIV), American Psychiatric Association, Washington DC, 2000). Таким чином, наприклад, вираз "вроджений гіпоактивний статевий потяг у постклімактеричний період" означає гіпоактивний статевий потяг у жінок у постклімактеричний період, який проявляється з моменту статевого дозрівання, а вираз "набутий гіпоактивний статевий потяг у постклімактеричний період" означає гіпоактивний статевий потяг у жінок у 1 UA 97950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 постклімактеричний період, що розвинувся після закінчення деякого періоду часу, протягом якого жінка з моменту статевого дозрівання була здатна до нормального статевого життя. Хоча в спільному вживанні термінів "вроджений" і "у постклімактеричний період" по відношенню до розладу статевого потягу й можна побачити явне протиріччя, проте в цьому випадку мається на увазі розлад, що був діагностований після менопаузи, тоді як історія хвороби свідчить про те, що подібний розлад фактично було присутній з моменту статевого дозрівання. Відповідно до цього в переважному варіанті винахід стосується застосування флібансерину, необов'язково у вигляді вільної основи, його фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей та/або необов'язково у вигляді гідратів та/або сольватів, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування розладів, вибраних із групи, яка включає вроджений гіпоактивний статевий потяг (ГПВ) у постклімактеричний період, вроджену відразу до статевих зносин у постклімактеричний період, вроджену втрату статевого потягу в постклімактеричний період, вроджену відсутність статевого потягу в постклімактеричний період, вроджене зниження статевого потягу в постклімактеричний період, вроджене пригнічення статевого потягу в постклімактеричний період, вроджену втрату лібідо в постклімактеричний період, вроджене порушення лібідо в постклімактеричний період і вроджену фригідність у постклімактеричний період. Особливо переважно відповідно до винаходу застосування флібансерину, необов'язково у вигляді вільної основи, його фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей та/або необов'язково у вигляді гідратів та/або сольватів, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування розладів, вибраних із групи, яка включає вроджений гіпоактивний статевий потяг у постклімактеричний період, вроджену відразу до статевих зносин у постклімактеричний період, вроджену втрату статевого потягу в постклімактеричний період, вроджену відсутність статевого потягу в постклімактеричний період, вроджене зниження статевого потягу в постклімактеричний період і вроджене пригнічення статевого потягу в постклімактеричний період. У найбільш переважному варіанті винахід стосується застосування флібансерину, необов'язково у вигляді вільної основи, його фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей та/або необов'язково у вигляді гідратів та/або сольватів, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування розладів, вибраних із групи, яка включає вроджений гіпоактивний статевий потяг у постклімактеричний період, вроджену втрату статевого потягу в постклімактеричний період і вроджене зниження статевого потягу в постклімактеричний період. В іншому переважному варіанті винахід стосується застосування флібансерину, необов'язково у вигляді вільної основи, його фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей та/або необов'язково у вигляді гідратів та/або сольватів, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування розладів, вибраних із групи, яка включає набутий гіпоактивний статевий потяг у постклімактеричний період, набуту відразу до статевих зносин у постклімактеричний період, набуту втрату статевого потягу в постклімактеричний період, набуту відсутність статевого потягу в постклімактеричний період, набуте зниження статевого потягу в постклімактеричний період, набуте пригнічення статевого потягу в постклімактеричний період, набуту втрату лібідо в постклімактеричний період, набуте порушення лібідо в постклімактеричний період і набуту фригідність у постклімактеричний період. Крім цього переважно відповідно до винаходу застосування флібансерину, необов'язково у вигляді вільної основи, його фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей та/або необов'язково у вигляді гідратів та/або сольватів, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування розладів, вибраних із групи, яка включає набутий гіпоактивний статевий потяг у постклімактеричний період, набуту відразу до статевих зносин у постклімактеричний період, набуту втрату статевого потягу в постклімактеричний період, набуту відсутність статевого потягу в постклімактеричний період, набуте зниження статевого потягу в постклімактеричний період і набуте пригнічення статевого потягу в постклімактеричний період. У найбільш переважному варіанті винахід стосується застосування флібансерину, необов'язково у вигляді вільної основи, його фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей та/або необов'язково у вигляді гідратів та/або сольватів, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування розладів, вибраних із групи, яка включає набутий гіпоактивний статевий потяг у постклімактеричний період, набуту втрату статевого потягу в постклімактеричний період і набуте зниження статевого потягу в постклімактеричний період. В обсяг даного винаходу включене далі застосування флібансерину для лікування генералізованого або ситуативного підтипу будь-якого із вказаних вище станів та/або таких, які обумовлені психологічними факторами або комбінованими факторами. Флібансерин необов'язково можна використовувати у вигляді вільної основи, у вигляді його 2 UA 97950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей та/або необов'язково у вигляді їх гідратів та/або сольватів. Як приклад прийнятних кислотно-адитивних солей флібансерину можна назвати солі кислот, вибраних із групи, яка включає янтарну кислоту, бромистоводневу кислоту, оцтову кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, молочну кислоту, фосфорну кислоту, хлористоводневу кислоту, сірчану кислоту, винну кислоту й лимонну кислоту. Вказані вище кислотно-адитивні солі можна також використовувати у вигляді їх сумішей. Серед вищеописаних кислотно-адитивних солей переважні гідрохлорид і гідробромід, насамперед гідрохлорид. При застосуванні флібансерину у вигляді вільної основи його переважно використовувати у вигляді його поліморфної модифікації А, описаної в WO 03/014079. Для фармацевтичного застосування флібансерин, необов'язково використовуваний у вигляді вільної основи, у вигляді його фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей та/або необов'язково у вигляді їх гідратів та/або сольватів, можна включати до складу звичайної лікарської форми у твердій або рідкій формі або у вигляді спрею. Така лікарська форма може бути представлена у вигляді, придатному для перорального, ректального або парентерального введення в організм або для назальної інгаляції, а до переважних лікарських форм при цьому належать, наприклад, капсули, таблетки, таблетки з покриттям, ампули, супозиторії й назальний спрей. Діючу речовину можна включати у звичайно використовувані в лікарських формах допоміжні речовини або носії, такі, наприклад, як тальк, гуміарабік, лактоза, желатин, стеарат магнію, кукурудзяний крохмаль, водні або неводні наповнювачі, полівінілпіролідон, напівсинтетичні гліцериди жирних кислот, бензалконійхлорид, фосфат натрію, ЕДТК і полісорбат 80. Переважні фармацевтичні композиції у вигляді дозованих лікарських форм (дозованих одиниць), кожна з яких містить діючу речовину в уніфікованій разовій дозі. Добова доза діючої речовини становить від 0,1 до 400 мг, переважно від 1,0 до 300 мг, більш переважно від 2 до 200 мг. Вміст діючої речовини в кожній дозованій лікарській формі може становити від 0,01 до 100 мг, переважно від 0,1 до 50 мг. Дозовані лікарські форми із флібансерином вводять в організм пацієнта 1, 2, 3 або 4 рази на день. Переважно вводити флібансерин в організм тричі на день або рідше, більш переважно однократно або двічі на день, безперервно протягом певного періоду часу. Флібансерин переважно вводити в організм пацієнта ранком і ввечері, більш переважно один раз ранком (у дозі 25 або 50 мг) і один раз ввечері (у дозі 25 або 50 мг), найбільш переважно тільки один раз ввечері (у дозі 50 або 100 мг), безперервно протягом певного періоду часу. Для поліпшення переносимості флібансерину протягом короткого періоду часу його можна застосовувати в дозі, що дорівнює половині від найбільш ефективної дози. Подібна схема застосування флібансерину дозволяє зменшити побічні дії, такі як необхідність прийому седативних засобів. Відповідні таблетки можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючої речовини або діючих речовин з відомими допоміжними речовинами, наприклад, інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, сполучними, такими як крохмаль або желатин, змащувальними речовинами, такими як стеарат магнію або тальк, та/або засобами для забезпечення вповільненого вивільнення діючої речовини (депо-ефекту), такими як карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози або полівінілацетат. Таблетки можуть також складатися з декількох шарів. Відповідним чином можна виготовляти таблетки з покриттям, наносячи на отримані аналогічно до таблеток серцевини (ядра) покриття зі звичайно застосовуваних у цих цілях матеріалів, наприклад, колідону або шелаку, гуміарабіку, тальку, діоксиду титану або цукру. Для забезпечення уповільненого вивільнення діючої речовини або щоб уникнути несумісності серцевину можна також виготовляти багатошаровою. Так само й покриття таблетки для забезпечення уповільненого вивільнення діючої речовини також може складатися з декількох шарів, при цьому можна використовувати допоміжні речовини, вказані вище для таблеток. До складу сиропів або мікстур на основі застосовуваних відповідно до винаходу діючих речовин або їх комбінацій додатково можуть входити також, підсолоджувальна речовина, така як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, а також поліпшувач смаку, наприклад, ароматизатор, такий як ванілін або апельсиновий екстракт. Крім цього сиропи й мікстури можуть містити також суспендуючі допоміжні речовини або загусники, такі як натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, змочувачі, наприклад, продукти конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або консерванти, такі як n-гідроксибензоати. Розчини для ін'єкції одержують за відомою технологією, наприклад, з додаванням 3 UA 97950 C2 5 10 15 20 25 консервантів, таких як n-гідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як етилендіамінтетраацетати лужних металів, і розливають у пляшки для ін'єкцій або ампули. Капсули, що містять одну або декілька діючих речовин або комбінації діючих речовин, можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючих речовин з інертними носіями, такими як лактоза або сорбіт, і розфасовуванням отриманої суміші в желатинові капсули. Відповідні супозиторії можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючих речовин з передбаченими для цієї мети носіями, такими як нейтральні жири або поліетиленгліколь або його похідні. Нижче винахід проілюстрований на прикладах, які не обмежують його обсяг. Приклади фармацевтичних композицій (лікарських форм) А) Таблетки Компонент Вміст із розрахунку на одну таблетку флібансерин 100 мг лактоза 240 мг кукурудзяний крохмаль 340 мг полівінілпіролідон 45 мг стеарат магнію 15 мг 740 мг Тонкоподрібнену діючу речовину змішують із лактозою й частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю. Отриману суміш просіюють, після чого її зволожують розчином полівінілпіролідону у воді, місять, гранулюють у вологому стані й сушать. Отримані гранули разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю й стеаратом магнію просіюють і змішують між собою. З отриманої суміші пресують таблетки потрібних форми та розмірів. В) Таблетки Компонент Вміст із розрахунку на одну таблетку флібансерин 80 мг кукурудзяний крохмаль 190 мг лактоза 55 мг мікрокристалічна целюлоза 35 мг полівінілпіролідон 15 мг натрійкарбоксиметил крохмаль 23 мг стеарат магнію 2 мг 400 мг Тонкоподрібнену діючу речовину змішують із частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю, лактозою, мікрокристалічною целюлозою й полівінілпіролідоном, отриману суміш просівають і разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю й води переробляють у гранулят, який сушать і просівають. Далі додають натрійкарбоксиметилкрохмаль і стеарат магнію, перемішують і з отриманої суміші пресують таблетки необхідних розмірів. В ) Таблетки з покриттям Компонент Вміст із розрахунку на ОДНУ таблетку флібансерин 5 мг кукурудзяний крохмаль 41,5 мг лактоза 30 мг полівінілпіролідон 3 мг стеарат магнію 0,5 мг 80,0 мг Діючу речовину ретельно змішують із кукурудзяним крохмалем, лактозою й полівінілпіролідоном і отриману суміш зволожують водою. Вологу масу продавлюють через сито з розміром комірок 1 мм, сушать приблизно при 45C і потім гранули просіюють через те ж саме сито. Після примішування стеарату магнію на таблетувальній машині пресують опуклі серцевини таблеток діаметром 6 мм. На отримані таким шляхом серцевини таблеток за 4 UA 97950 C2 5 10 15 відомою технологією наносять покриття, що складається в основному із цукру й тальку. Готові таблетки з покриттям полірують воском. Г) Капсули Компонент Вміст із розрахунку на одну капсулу флібансерин 150 мг кукурудзяний крохмаль 268,5 мг стеарат магнію 1,5 мг 420 мг Діючу речовину змішують із кукурудзяним крохмалем і отриману суміш зволожують водою. Вологу масу продавлюють через сито й сушать. Висушені гранули просівають і змішують зі стеаратом магнію. Отриману суміш розфасовують у твердожелатинові капсули розміру №1. Д) Розчин в ампулах флібансерин 50 мг хлорид натрію 50 мг вода для ін'єкцій 5 мл Діючу речовину при власному значенні рН або при необхідності при рН від 5,5 до 6,5 розчиняють у воді й змішують із хлоридом натрію як агент, що надає ізотонічність. Від отриманого розчину відфільтровують пірогенні продукти й фільтрат в асептичних умовах розливають в ампули, які потім стерилізують і герметично запаюють. E) Супозиторії флібансерин 50 мг отверділий жир 1650 мг 1700 мг Отверділий жир розплавляють. Потім при 40C в отриманому розплаві гомогенно диспергують подрібнену діючу речовину. Дисперсію охолоджують до 38C і розливають у трохи попередньо охолоджені форми для супозиторіїв . ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 25 30 35 40 45 1. Застосування флібансерину, необов'язково у вигляді вільної основи, його фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей та/або необов'язково у вигляді гідратів та/або сольватів, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування розладів статевого потягу в жінок у постклімактеричний період, де 100 мг флібансерину застосовують один раз на день ввечері безперервно протягом певного періоду часу. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що розлад статевого потягу в постклімактеричний період вибраний із групи, яка включає вроджений гіпоактивний статевий потяг у постклімактеричний період, вроджену відразу до статевих зносин у постклімактеричний період, вроджену втрату статевого потягу в постклімактеричний період, вроджену відсутність статевого потягу в постклімактеричний період, вроджене зниження статевого потягу в постклімактеричний період, вроджене пригнічення статевого потягу в постклімактеричний період, вроджену втрату лібідо в постклімактеричний період, вроджене порушення лібідо у постклімактеричний період і вроджену фригідність у постклімактеричний період. 3. Застосування за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що розлад статевого потягу в постклімактеричний період вибраний із групи, яка включає вроджений гіпоактивний статевий потяг у постклімактеричний період, вроджену відразу до статевих зносин у постклімактеричний період, вроджену втрату статевого потягу в постклімактеричний період, вроджену відсутність статевого потягу в постклімактеричний період, вроджене зниження статевого потягу в постклімактеричний період і вроджене порушення лібідо в постклімактеричний період. 4. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що розлад статевого потягу в постклімактеричний період вибраний із групи, яка включає набутий гіпоактивний статевий потяг у постклімактеричний період, набуту відразу до статевих зносин у постклімактеричний період, набуту втрату статевого потягу в постклімактеричний період, набуту відсутність статевого потягу в постклімактеричний період, набуте зниження статевого потягу в постклімактеричний період, набуте пригнічення статевого потягу в постклімактеричний період, набуту втрату лібідо в постклімактеричний період, набуте порушення лібідо у постклімактеричний період і набуту фригідність у постклімактеричний період. 5 UA 97950 C2 5 10 15 20 5. Застосування за п. 1 або 4, яке відрізняється тим, що розлад статевого потягу в постклімактеричний період вибраний із групи, яка включає набутий гіпоактивний статевий потяг у постклімактеричний період, набуту відразу до статевих зносин у постклімактеричний період, набуту втрату статевого потягу в постклімактеричний період, набуту відсутність статевого потягу в постклімактеричний період, набуте зниження статевого потягу в постклімактеричний період і набуте порушення лібідо в постклімактеричний період. 6. Застосування за одним з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що розлади статевого потягу в постклімактеричний період є розладами статевого потягу генералізованого підтипу. 7. Застосування за одним з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що розлади статевого потягу в постклімактеричний період є розладами статевого потягу ситуативного підтипу. 8. Застосування за одним з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що розлади статевого потягу в постклімактеричний період обумовлені психологічними факторами. 9. Застосування за одним з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що розлади статевого потягу в постклімактеричний період обумовлені комбінованими факторами. 10. Застосування за одним з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що флібансерин застосовують у вигляді фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, вибраної із солей кислот із групи, яка включає янтарну кислоту, бромистоводневу кислоту, оцтову кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, молочну кислоту, фосфорну кислоту, хлористоводневу кислоту, сірчану кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту і їх суміші. 11. Застосування за одним з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що флібансерин застосовують у вигляді вільної основи. 12. Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, що флібансерин застосовують у вигляді вільної основи в поліморфній модифікації А, температура плавлення якої при вимірюванні диференціальною сканувальною калориметрією становить близько 161 °С. 25 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6