N-заміщені гідроксипіримідинон карбоксамідні інгібітори віл інтегрази

1. Сполука формули (І): 2 (13) 1 C2 (54) N-ЗАМІЩЕНІ ГІДРОКСИПІРИМІДИНОН КАРБОКСАМІДНІ ІНГІБІТОРИ ВІЛ ІНТЕГРАЗИ 3 77454 4 що -ОН не приєднаний до вуглецю в альфа6-членним насиченим гетероциклічним кільцем, положенні до N(Ra); і що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно (іі)алкіл необов'язково є монозаміщеним -Rs, -С1вибраних з N, О і S; s -N(Ra)-C(=O)-С0-6алкіл-Rs, -N(Ra)-С0де насичене гетероциклічне кільце необов'язково 6алкіл-R , s -O-С0-6алкіл-Rs, або -N(Ra)-C(=O)-С0заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких незалеж6алкіл-R , s s но являє собою -С1-6алкіл, оксо або 5- або 66алкіл-R ; де R являє собою (а) арил, який необов'язково заміщений одним або членне гетероароматичне кільце, що містить від 1 декількома замісниками, кожний з яких незалежно до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S; являє собою галоген, -ОН, -С1-6алкіл, -С1-6алкілабо ORa, -С1-6галогеналкіл, -O-С1-6алкіл, -O-С1(19) 5-8-членний моноциклічний гетероцикл, який є насиченим або ненасиченим і містить від 1 до 4 6галогеналкіл, метилендіокси, приєднаний до двох суміжних атомів вуглецю, або арил; гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S; де (b) 4-8-членне насичене гетероциклічне кільце, що гетероцикл необов'язково заміщений одним або містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибрадекількома замісниками, кожний з яких незалежно них з N, О і S; де насичене гетероциклічне кільце являє собою -С1-6алкіл, -O-С1-6алкіл, оксо, феніл необов'язково заміщене одним або декількома або нафтил; замісниками, кожний з яких незалежно являє соза умови, що жоден з наступних замісників не прибою галоген, -С1-6алкіл, -С1-6алкіл-ORа, -С1єднаний до атома вуглецю в С1-6алкільній групі, який приєднаний до кільцевого азоту: галоген, 6галогеналкіл, -O-С1-6алкіл, -O-С1-6галогеналкіл, С(=О)Ra, -CО2Ra, -С(=O)-С0-6алкіл-N(RaRb), -SО2Ra, -ОН, -O-С1-6алкіл, -O-С1-6галогеналкіл, -SRа, оксо, арил, або С1-6алкіларил; або -S(=O)Rа або -N(Ra)-C(Rb)=O; (c) 5-7-членне гетероароматичне кільце, що місR3 являє собою -Н або -С1-6алкіл; тить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних R4 являє собою з N, О і S; де гетероароматичне кільце необов'яз(1) Н, ково заміщене одним або декількома замісниками, (2) С1-6алкіл, який необов'язково заміщений одним кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С1або декількома замісниками, кожний з яких неза-С1-6алкіл-ОRa, -С1-6галогеналкіл, -O-С1лежно являє собою галоген, -ОН, -О-С1-6алкіл, -O6алкіл, С1-6галогеналкіл, -NO2, -N(RaRb), -C(=O)Ra, -СО2Ra, 6алкіл, -O-С1-6галогеналкіл, оксо або арил; k (5) -С0-6алкіл-О-С0-6алкіл-R , -SRa, -S(=O)Ra, -SO2Ra або -N(Ra)CO2Rb, (6) -С0-6алкіл-S(O)n-С0-6алкіл-Rk, (3) С1-6алкіл, який необов'язково заміщений одним (7) -О-С1-6алкіл-ОRk, або декількома замісниками, кожний з яких неза(8) -О-С1-6алкіл-О-С1-6алкіл-Rk, лежно являє собою галоген, -ОН або -О-С1-4алкіл, і k (9) -О-С1-6алкіл-S(O)nR , який заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з (10) -С0-6алкіл-N(Ra)-Rk, яких незалежно являє собою: (11) -С0-6алкіл-N(Ra)-С1-6алкіл-Rk, (і) С3-8циклоалкіл, (12) -С0-6aлкiл-N(Ra)-С1-6aлкiл-ORk, (іі) арил, (13) -С0-6алкіл-C(=O)-Rk, (ііі) конденсований біциклічний карбоцикл, що (14) -С0-6aлкiл-C(=O)N(Ra)-С0-6aлкіл-Rk, складається з бензольного кільця, конденсованого (15) -С0-6aлкiл-N(Ra)C(=O)-C0-6aлкiл-Rk, з C5-7циклоалкілом, (16) -С0-6алкіл-N(Ra)C(=O)-О-С0-6алкіл-Rk або (iv) 5- або 6-членне насичене гетероциклічне кіль(17) -С0-6алкіл-N(Ra)C(=O)С(=O)Rk; це, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно R2 являє собою -С1-6алкіл, який необов'язково завибраних з N, О і S, міщений одним або декількома замісниками, кож(v) 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що ний з яких незалежно являє собою містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибра(1) галоген, них з N, О і S, або (2) -ОН, (vi) 9- або 10-членний конденсований біциклічний (3) -CN, гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, (4) -O-С1-6алкіл, незалежно вибраних з N, О і S, де принаймні одне (5) -O-С1-6галогеналкіл, з кілець є ароматичним, (6) -C(=O)Ra, (4) С2-5алкініл, необов'язково заміщений арилом, (7) -CO2Ra, (5) С3-8циклоалкіл, необов'язково заміщений ари(8) -SRa, лом, (9) -S(=O)Ra, (6) арил, (10) -N(RaRb), (7) конденсований біциклічний карбоцикл, що (11) -C(=O)N(RaRb), складається з бензольного кільця, конденсованого (12) -N(Ra)-C(=O)-С1-6алкіл-N(RbRc), з С5-7циклоалкілом, (13) -SO2Ra, (8) 5- або 6-членне насичене гетероциклічне кіль(14) -N(Ra)SO2Rk, це, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно (15) -SO2N(RaRb), вибраних з N, О і S, a b (16) -N(R )-C(R )=O, (9) 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що (17) -С3-8циклоалкіл, містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибра(18) арил, де арил необов'язково заміщений одним них з N, О і S, або або декількома замісниками, кожний з яких неза(10) 9- або 10-членний конденсований біциклічний лежно являє собою галоген, -С1-6алкіл, -С1гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S, де принаймні одне 6галогеналкіл, -O-С1-6алкіл, -O-С1-6галогеналкіл, C0-6aлкiл-N(RaRb) або -С1-6алкіл, заміщений 5- або з кілець є ароматичним, 5 77454 6 де кожний арил в (3) (іі) або арил в (4), (5) або (6), (8) -C(=O)Ra, або кожний конденсований карбоцикл в (3) (ііі), або (9) -CO2Ra, конденсований карбоцикл в (7) необов'язково за(10) -SRa, міщений одним або декількома замісниками, кож(11) -S(=O)Ra, ний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, (12) -N(RaRb), a a b С1-6алкіл, -С1-6алкіл-OR , -С1-6галогеналкіл, -O-С1(13) -C(=O)N(R R ), a b (14) -C(=O)-С1-6aлкiл-N(RaRb), 6алкіл, -O-С1-6галогеналкіл, -CN, -NO2, -N(R R ), a b a b a a С1-6алкіл-N(R R ), -C(=O)(R R ), -C(=O)R , -CO2R , (15) -N(Ra)C(=O)Rb, a a a a a -С1-6алкіл-СО2R , -OCO2R , -SR , -S(=O)R , -SO2R , (16) -SO2Ra, a b a b a b -N(R )SO2R , -SO2N(R R ), -N(R )C(=O)R , (17) -SO2N(RaRb), N(Ra)CO2Rb, -С1-6алкіл-N(Ra) CO2Rb, арил, -С1(18) -N(Ra)SO2Rb, (19) -Rm, 6алкіл-арил, -O-арил або -C0-6алкіл-het, де het являє собою 5- або 6-членне гетероароматичне кі(20) -С1-6алкіл-Rm, деалкіл необов'язково заміщельце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежний одним або декількома замісниками, кожний з но вибраних з N, О і S, і het необов'язково є яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -CN, конденсованим з бензольним кільцем і необов'язС1-6галогеналкіл, -O-С1-6алкіл, -O-С1-6галогеналкіл, ково заміщений одним або декількома замісника-C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), ми, кожний з яких незалежно являє собою -С1N(Ra)CO2Rb, -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb) або -С1-6галогеналкіл, -O-С1-6алкіл, -O-С1-N(Ra)-C(Rb)=O, 6алкіл, a (21) -C0-6алкіл-N(Ra)-C0-6алкіл-Rm, 6галогеналкіл, оксо або -CO2R ; кожне насичене гетероциклічне кільце в (3) (iv) або (22) -C0-6алкіл-О-C0-6алкіл-Rm, кожне насичене гетероциклічне кільце в (8) необо(23) -C0-6алкіл-S-C0-6алкіл-Rm, в'язково заміщене одним або декількома замісни(24) -C0-6aлкiл-C(=O)-C0-6aлкiл-Rm, ками, кожний з яких незалежно являє собою гало(25) -С(=O)-О-C0-6алкіл-Rm, ген, -С1-6алкіл, -С1-6галогеналкіл, -O-С1-6алкіл, -O(26) -С(=O)N(Ra)-C0-6алкіл-Rm, С1-6галогеналкіл, оксо, арил або 5- або 6-членне (27) -N(Ra)C(=O)-Rm, гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 (28) -N(Ra)C(=O) -С1-6алкіл-Rm, де алкіл необов'язгетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S; і ково заміщений одним або декількома замісникакожне гетероароматичне кільце в (3) (v) або гетеми, кожний з яких незалежно являє собою галоген, роароматичне кільце в (9) або кожний конденсо-ОН, -CN, -С1-6галогеналкіл, -O-С1-6алкіл, -O-С1a a a a ваний біциклічний гетероцикл в (3) (vi) або конден6галогеналкіл, -C(=O)R , -CO2R , -SR , -S(=O)R , a b a b a a b сований біциклічний гетероцикл в (10) N(R R ), -N(R )CO2R , -SО2R , -N(R )SO2R , a b a b необов'язково заміщені одним або декількома заSO2N(R R ) або -N(R )-C(R )=O, a b місниками, кожний з яких незалежно являє собою (29) -N(R )-C(=O)-N(R )-C0-6aлкiл-Rm, галоген, -С1-6алкіл, -С1-6галогеналкіл, -O-С1-6алкіл, (30) -N(Ra)-С(=O)-О-C0-6алкіл-Rm, -O-С1-6галогеналкіл, оксо, арил або -С1-6алкіларил; (31) -N(Ra)-C(=O)-N(Rb)-SO2-C0-6aлкiл-Rm, 3 4 або, альтернативно, R і R разом з N, до якого (32) -C(=O)-C(=O)-N(RaRb), обидва вони приєднані, утворюють С3(33) -C(=O)-С1-6алкіл-SО2Ra або (34) -C(=O)-C(=O)Rm; 7азациклоалкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких карбоцикл в Rk являє собою (i) С3-8моноциклічне, незалежно являє собою -С1-6алкіл або оксо; насичене або ненасичене кільце, (іі) С7кожний з Ra, Rb, Rc і Rd незалежно являє собою -Н C12біциклічну кільцеву систему або (ііі) С11або -С1-6алкіл; С16трициклічну кільцеву систему, де кожне кільце Rk являє собою карбоцикл або гетероцикл, де карв (іі) або (ііі) є незалежним або конденсованим з боцикл або гетероцикл необов'язково є заміщениіншим кільцем або кільцями, і кожне кільце є насими одним або декількома замісниками, кожний з ченим або ненасиченим; яких незалежно являє собою гетероцикл в Rk являє собою (і) 4-8-членне наси(1) галоген, чене або ненасичене моноциклічне кільце, (іі) 7(2) -ОН, 12-членную біциклічну кільцеву систему або (ііі) (3) -CN, 11-16-членную трициклічну кільцеву систему, де (4) -С1-6алкіл, який необов'язково заміщений одним кожне кільце в (іі) або (ііі) є незалежним або конабо декількома замісниками, кожний з яких незаденсованим з іншим кільцем або кільцями, і кожне лежно являє собою галоген, -ОН, -CN, -O-С1кільце є насиченим або ненасиченим; моноциклічa a a не кільце, біциклічна кільцева система або трици6алкіл, -O-С1-6галогеналкіл, -C(=O)R , -CO2R , -SR , -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), -N(Ra)клічна кільцева система містять від 1 до 6 гетероаC(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, томів, вибраних з N, О і S, і доповнюючий залишок SO2N(RaRb) або -N(Ra)-C(Rb)=O, з атомів вуглецю; і де будь-який один або декілька (5) -O-С1-6алкіл, який необов'язково заміщений з гетероатомів азоту і сірки необов'язково є окисодним або декількома замісниками, кожний з яких леними, і будь-який один або декілька з гетероанезалежно являє собою галоген, -ОН, -CN, -O-С1томів азоту необов'язково є кватер-нізованими; a a a кожний Rm незалежно являє собою С3-8циклоалкіл; 6алкіл, -O-С1-6галогеналкіл, -C(=O)R , -CO2R , -SR , -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), -N(Ra)арил; 5-8-членний моноциклічний гетероцикл, який С(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, є насиченим або ненасиченим і містить від 1 до 4 SO2N(RaRb) або -N(Ra)-C(Rb)=O, гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S; або (6) -NO2, 9-10-членний біциклічний гетероцикл, який є наси(7) оксо, ченим або ненасиченим, і містить від 1 до 4 гете 7 77454 8 роатомів, незалежно вибраних з N, О і S; де будь(c) 5- або 6-членне насичене гетероциклічне кільякий один або декілька з гетероатомів азоту і сірки це, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно в гетероциклі або біциклічному гетероциклі необовибраних з N, О і S; де насичене гетероциклічне в'язково є окисленими, і будь-який один або декікільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, лька з гетероатомів азоту необов'язково є кватеркожний з яких незалежно являє собою галоген, -С1a нізованими; і де -С1-4алкіл-OR , -С1-4галогеналкіл, -О-С14алкіл, m a a циклоалкіл або арил, визначені для R , необов'яз4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, -C(=O)R , -CO2R , a b a ково заміщені одним або декількома замісниками, С(=O)-С0-4алкіл-N(R R ), -SO2R , оксо або феніл; кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С1або (5) -(СН2)0-3-C(=O)-N(Ra)-(CH2)0-3-Rk, 6алкіл, необов'язково заміщений -О-С1-4алкілом, С1-6галогеналкіл, -О-С1-6алкіл, -O-С1-6галогеналкіл, або її фармацевтично прийнятна сіль. -N(RaRb), арил або -С1-6алкіларил, і 3. Сполука за п. 2, де R1 являє собою: моноциклічний або біциклічний гетероцикл, визна(1) -Н, чений для Rm, необов'язково заміщений одним або (2) -С1-4алкіл, який необов'язково заміщений 1-3 декількома замісниками, кожний з яких незалежно замісниками, кожний з яких незалежно являє соявляє собою галоген, -С1-6алкіл, -С1-6галогеналкіл, бою галоген, -О-С1-4алкіл, -O-С1-4галогеналкіл, -O-С1-6алкіл, -O-С1-6галогеналкіл, оксо, арил, -С1C(=O)Ra, -CO2Ra, -N(RaRb) або -C(=O)-(CH2)0-2алкіларил, -С(=O)-арил, -СО2-арил, -СО2-С1N(RaRb), 6 (3) -Rk, 6алкіларил, 5- або 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, (4) -(CH2)1-4-Rk, де: незалежно вибраних з N, О і S, або 5- або 6(і) фрагмент -(СН2)1-4- необов'язково заміщений 1членне гетероароматичне кільце, що містить від 1 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S; собою галоген, -ОН, -O-С1-4алкіл, -O-С1a b і кожний n незалежно являє собою ціле число, що 4галогеналкіл або -N(R R ), і дорівнює нулю, 1 або 2; (іі) фрагмент -(СН2)1-4- необов'язково є монозаміабо її фармацевтично прийнятна сіль. щеним замісником -Rs або -N(Ra)-(СН2)1-2-Rs, де Rs 1 2. Сполука за п. 1, де R являє собою: являє собою (1) -Н, (a) феніл, який необов'язково заміщений 1-3 замі(2) -С1-4алкіл, який необов'язково заміщений 1-4 сниками, кожний з яких незалежно являє собою замісниками, кожний з яких незалежно являє согалоген, -С1-4алкіл, -С1-4алкіл-ORa, -С1бою галоген, -ОН, -CN, -О-С1-4алкіл, -О-С14галогеналкіл, -O-С1-4алкіл або -O-С1-4галогеналкіл; а а а а (b) 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що 4галогеналкіл, -C(=O)R , -CО2R , -SR , -S(=O)R , a b a b a N(R R ), -C(=O)-С0-4алкіл-N(R R ), -N(R )-C(=O)-С0містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраb c a a b a b них з N, О і S; де гетероароматичне кільце необо4алкіл-N(R R ), -SO2R , -N(R )SO2R , -SО2N(R R ), N(Ra)C(=O)Rb, в'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких NRb незалежно являє собою галоген, -С1-4алкіл, -С1a 4алкіл-ОR , -С1-4галогеналкіл, -O-С1-4алкіл або -Оa k Rd , N(R )-C(=O)R або N N С1-4галогеналкіл; або Ra (c) 5- або 6-членне насичене гетероциклічне кільc R це, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно a a b N(R )C(=O)C(=O)N(R R ), вибраних з N, О і S; де насичене гетероциклічне k (3) -R , кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, k (4) -С1-4алкіл-R , де: кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С1(і)алкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, -С1-4алкіл-ОRa, -С1-4галогеналкіл, -O-С14алкіл, кожний з яких незалежно являє собою галоген, алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, -С(=O)Ra або -CO2Ra, 4 ОН, -CN, -О-С1-4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, (5) -С(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk, N(RaRb), -N(Ra)CO2Rb, -N(Ra)С(=O)-С0-4алкіл(6) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rb, N(RbRc) або -N(Ra)-С2-4алкіл-ОН; і (7) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rk або (іі)алкіл необов'язково є монозаміщеним замісни(8) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)C(=O)N(RbRc); ком -Rs, -N(Ra)-C(=O)-С0-4алкіл-Rs, -N(Ra)-С0-4алкілабо її фармацевтично прийнятна сіль. Rs, -О-С1-4алкіл-Rs або -N(Ra)-С(=O)-С0-4алкіл-Rs; 4. Сполука за будь-яким з пунктів 1-3, де s де R являє собою Rk являє собою С3-8циклоалкіл; арил, вибраний з (a) арил, який необов'язково заміщений 1-3 замісфенілу і нафтилу; біциклічний карбоцикл, вибраниками, кожний з яких незалежно являє собою ний з інданілу і тетрагідронафтилу; 5- або 6a галоген, -ОН, -С1-4алкіл, -С1-4алкіл-ОR , -С1членне насичене гетероциклічне кільце, що місгалогеналкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, 4 тить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних метилендіокси, приєднаний до двох суміжних атоз N, O і S; 5- або 6-членне гетероароматичне кільмів вуглецю, або феніл; це, що містить від 1 до 4 гетероатомів незалежно (b) 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що вибраних з N, О і S; або біциклічний гетероцикл, містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраякий являє собою бензольне кільце, конденсоване них з N, О і S; де гетероароматичне кільце необоз 5- або 6-членним насиченим або ненасиченим в'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до 3 незалежно являє собою галоген, -С1-4алкіл, -С1гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S; a 4алкіл-ОR , -С1-4галогеналкіл, -O-С1-4алкіл, -О-С1де циклоалкіл, арил, біциклічний карбоцикл, наси4галогеналкіл, оксо або феніл; або чене гетероциклічне кільце, гетероароматичне кільце або біциклічний гетероцикл необов'язково 9 77454 10 заміщені 1-4 замісниками, кожний з яких незалеж(СН2)1-2феніл, 5- або 6-членне насичене гетероцино являє собою: клічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, (1) галоген, незалежно вибраних з N, О і S; і (2) -ОН, гетероароматичне кільце або біциклічний гетеро(3) -CN, цикл, визначені в Rm необов'язково заміщені 1-4 (4) -С1-4галогеналкіл, замісниками, кожний з яких незалежно являє со(5) -С1-4алкіл, який необов'язково заміщений 1-3 бою галоген, -С1-4алкіл, -С1-4галогеналкіл, -О-С1замісниками, кожний з яких незалежно являє со4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, оксо, феніл або -(СН2)1бою -ОН, -CN, -О-С1-4алкіл, -O-С1-4галогеналкіл, 2-феніл; С(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)або її фармацевтично прийнятна сіль. (CH2)0-2N(RaRb), -N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), 5. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4, де SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb) або -N(Ra)R2 являє собою метил; C(Rb)=O, R3 являє собою Н або метил; (6) -O-С1-4галогеналкіл, R4 являє собою -СН2-феніл, де феніл необов'язко(7) -O-С1-4алкіл, який необов'язково заміщений 1-3 во заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незамісниками, кожний з яких незалежно являє созалежно являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, -С1бою -ОН, -CN, -О-С1-6алкіл, -O-С1-6галогеналкіл, -С1-4фторалкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С14алкіл, a b a С(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), 4фторалкіл, -(СН2)1-2-N(R R ), -SO2R , -(СН2)0-2C(=O)(CH2)0-2-N(RaRb), -N(Ra)-C(=O)(CH2)0-2N(RbRc), СO2Ra, -(СН2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NО2, -SRa, -N(RaRb) a a b a b a -SO2R , -N(R )SO2R , -SO2N(R R ) або -N(R )або феніл; і C(Rb)=O, кожний з Ra і Rb незалежно являє собою Н або -С1(8) -NO2, 4алкіл; (9) оксо, або її фармацевтично прийнятна сіль. (10) -C(=O)Ra, 6. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнят(11) -CO2Ra, на сіль, де сполука вибрана з групи, що включає: (12) -SRa, N-(2-етоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4(13) -S(=O)Ra, метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4(14) -N(RaRb), карбоксамід; (15) -C(=O)N(RaRb), N-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4(16) -C(=O)-С1-6алкіл-N(RaRb), метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4(17) -N(Ra)C(=O)Rb, карбоксамід; (18) -SO2Ra, N-(2,3-диметоксибензил)-2-{4a b (18) -SO2N(R R ), [(диметиламіно)метил]феніл}-5-гідрокси-1-метил(19) -N(Ra)SO2Rb, 6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; (20) -Rm, N-(4-фторбензил)-2-{4(21) -С1-4aлкiл-Rm, [(диметиламіно)метил]феніл}-5-гідрокси-1-метил(22) (CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-2-Rm, 6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; (23) (CH2)0-2-O-(CH2)0-2-Rm, N-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6(24) (CH2)0-2-S-(CH2)0-2-Rm, оксо-2-[4-(піролідин-1-ілметил)феніл]-1,6(25) -(CH2)0-2-C(=O)-(CH2)0-2-Rm, дигідропіримідин-4-карбоксамід; (26) -C(=O)-O-(CH2)0-2-Rm, N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2-[4(27) -C(=O)N(Ra)-Rm або (піролідин-1-ілметил)феніл]-1,6-дигідропіримідин(28) -C(=O)-C(=O)N(RaRb); і 4-карбоксамід; кожний Rm незалежно являє собою С3-7циклоалкіл; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2-[4арил, вибраний з фенілу і нафтилу; 5- або 6(піперидин-1-ілметил)феніл]-1,6-дигідропіримідинчленне насичене гетероциклічне кільце, що міс4-карбоксамід; тить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних N-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-2-[4з N, О і S; 5- або 6-членне гетероароматичне кіль(морфолін-4-ілметил)феніл]-6-оксо-1,6це, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно дигідропіримідин-4-карбоксамід; вибраних з N, О і S; де будь-який N необов'язково N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-[4окислений з утворенням N-оксиду; або біциклічний (морфолін-4-ілметил)феніл]-6-оксо-1,6гетероцикл, який являє собою бензольне кільце, дигідропіримідин-4-карбоксамід; конденсоване з 5- або 6-членним, насиченим або N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-{4-[(4ненасиченим гетероциклічним кільцем, що містить метилпіперазин-1-іл)метил]феніл}-6-оксо-1,6від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, О і S; де дигідропіримідин-4-карбоксамід; циклоалкіл або арил, визначені в Rm, необов'язко2-{4-[(діетиламіно)метил]феніл}-N-(2,3во заміщені 1-4 замісниками, кожний з яких незадиметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6лежно являє собою галоген, -С1-4алкіл, -С1дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-{4-[(діетиламіно)метил]феніл}-N-(4-фторбензил)4галогеналкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, a b N(R R ), феніл або -(СН2)1-2-феніл; 5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4насичене гетероциклічне кільце, визначене в Rm, карбоксамід; необов'язково заміщене 1-4 замісниками, кожний з 2-[(диметиламіно)(феніл)метил]-N-(4-фторбензил)яких незалежно являє собою -С1-4алкіл, необов'яз5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4ково заміщений -О-С1-4алкілом, -С1-4галогеналкіл, карбоксамід; О-С1-4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, оксо, феніл, (СН2)1-2-феніл, -С(=O)феніл, -СO2-феніл, -СO2 11 77454 12 N-(4-фторбензил)-2-[(4-формілпіперазин-12-(1-бензилпіперидин-3-іл)-N-(4-фторбензил)-5іл)(феніл)метил]-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-21-{3-[(диметиламіно)метил]бензил}-N-(4{феніл[(піридин-3-ілметил) аміно]метил}-1,6фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-бензил-1-[2-(диметиламіно)етил]-N-(4N-(2,3-диметоксибензил)-1-[2фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1,6(диметиламіно)етил]-5-гідроксі-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 1-[2-(диметиламіно)етил]-N-(4-фторбензил)-5N-(2,3-диметоксибензил)-5-гідроксі-6-оксо-1гідрокси-2-(2-метилфеніл)-6-оксо-1,6(піридин-3-ілметил)-1,6-дигідропіримідин-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4N4-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-N2-(2метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4морфолін-4-ілетил)-6-оксо-1,6-дигідропіримідинкарбоксамід; 2,4-дикарбоксамід; 2-бензил-N-(2,3-диметоксибензил)-1-[2N-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-[3-(піролідин(диметиламіно)етил]-5-гідроксі-6-оксо-1,61-ілметил)бензил]-1,6-дигідропіримідин-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; 2-{4-[(4-етилпіперазин-1-іл)метил]феніл}-N-(4N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-[3-(морфолін-4фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6ілметил)бензил]-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2-{4N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-{3-[(4[(2-піридин-3-ілпіперидин-1-іл)метил]феніл}-1,6метилпіперазин-1-іл)метил]бензил}-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6N-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-{3-[(4дигідропіримідин-4-карбоксамід; піридин-2-ілпіперазин-1-іл)метил]бензил}-1,6N-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6дигідропіримідин-4-карбоксамід; оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-[2-(морфолін-4N-[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]-5-гідрокси-1ілметил)бензил]-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; N-(3-хлор-4-метилбензил)-5-гідрокси-1-метил-6N-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-{2-[(4оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; піридин-2-ілпіперазин-1-іл)метил]бензил}-1,65-гідрокси-N-[(1R,2S)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1Ндигідропіримідин-4-карбоксамід; інден-1-іл]-1-метил-2-{4-[(4-метилпіперазин-1N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2іл)метил]феніл}-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4піролідин-2-іл-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; N4-(4-фтopбeнзил)-5-гiдpoкcи-1-мeтил-6-oкco-N2N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(4-{[(2R)-2(пipидин-2-iлмeтил)-1,6-дигідропіримідин-2,4(метоксиметил)піролідин-1-іл]метил}феніл)-1дикарбоксамід; метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-(2-гідрокси-3N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(4-{[(2S)-2морфолін-4-ілпропіл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин(метоксиметил)піролідин-1-іл]метил}феніл)-14-карбоксамід; метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-[4-(морфолін-4N-(4-фторбензил)-2-(4-{[(4ілметил)бензил]-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4фторбензил)аміно]метил}феніл)-5-гідрокси-1карбоксамід; метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фтopбeнзил)-5-гiдpoкcи-1-метил-2-(22-бензил-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-(2морфолін-4-ілетил)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4морфолін-4-ілетил)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4карбоксамід; карбоксамід; 2-(2,2-диметоксіетил)-N-(4-фторбензил)-51-[2-(диметиламіно)етил]-N-(4-фторбензил)-5гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4гідроксі-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-(піридин-32-(2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-N-(4-фторбензил)-5ілметил)-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-42-бензил-N-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-(2карбоксамід; піролідин-1-ілетил)-1,6-дигідропіримідин-42-[2-(4-бензоїлпіперазин-1-іл)етил]-N-(4карбоксамід; фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,62-бензил-N-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-(2дигідропіримідин-4-карбоксамід; піперидин-1-ілетил)-1,6-дигідропіримідин-42-[1-(N,N-диметилгліцил)піперидин-2-іл]-N-(4карбоксамід; фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,62-(1-бензилпіперидин-2-іл)-N-(4-фторбензил)-5дигідропіримідин-4-карбоксамід; гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4N-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метилкарбоксамід; 2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-6-оксо-1,6N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1дигідропіримідин-4-карбоксамід; метилпіперидин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідинN-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-24-карбоксамід; (1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-іл)-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; 13 77454 14 N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метилN-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(11,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-іл)-6-оксо-1,6метилпіролідин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідиндигідропіримідин-4-карбоксамід; 4-карбоксамід; трет-бутил-(2S,4R)-4-(бензилокси)-2-(4-{[(42-[(2S,4R)-4-(бензилокси)-1-(піридин-2фторбензил)аміно]карбоніл}-5-гідрокси-1-метил-6ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-N-(4-фторбензил)-5оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)піролідин-1гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4карбоксилат; карбоксамід; трет-бутил-(2S,4R)-2-(4-{[(42-[1-(диметиламіно)-2-фенілетил]-N-(4фторбензил)аміно]карбоніл}-5-гідрокси-1-метил-6фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; гідроксипіролідин-1-карбоксилат; 2-[(2S,4R)-1-бензоїл-4-гідроксипіролідин-2-іл]-N-(42-[(2S,4R)-4-(бензилокси)піролідин-2-іл]-N-(фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(-фторбензил)-5-гідрокси-2-(1-ізобутил-2,3N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-[(2S,4R)-4дигідро-1Н-індол-2-іл)-1-метил-6-оксо-1,6гідроксипіролідин-2-іл]-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(1-ізопропіл-2,3N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-[(2S,4R)-4-гідроксидигідро-1Н-індол-2-іл)-1-метил-6-оксо-1,61-метилпіролідин-2-іл]-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-[1-(N,N-диметилгліцил)піролідин-2-іл]-N-(42-[(2S,4R)-4-(бензилокси)-1-метилпіролідин-2-іл]фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-{1-[(6-бромпіридин-2-іл)карбоніл]піролідин-2-іл}2-[(2S,4R)-1-бензоїл-4-(бензилокси)піролідин-2-іл]N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(12-[1-(N,N-диметилгліцил)-2,3-дигідро-1Н-індол-2метилпіперазин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідиніл]-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6 4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-бензоїл-4-метилпіперазин-2-іл)-N-(2-(1-бензоїл-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-N-(4фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2-[1N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2-[1(піридин-2-ілкарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2(піридин-2-ілкарбоніл)-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл]іл]-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-N-(4-фторбензил)-5трет-бутил-3-(4-{[(4-фторбензил)аміно]карбоніл}-5гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)карбоксамід; 4-метилпіперазин-1-карбоксилат; 2-[1-(циклопропілкарбоніл)піролідин-2-іл]-N-(N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідиндигідропіримідин-4-карбоксамід; 4-карбоксамід; N-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-[1(+)-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4(метилсульфоніл)піролідин-2-іл]-6-оксо-1,6метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідиндигідропіримідин-4-карбоксамід; 4-карбоксамід; N-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-{1-[(4(-)-N-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4метилморфолін-3-іл)карбоніл]піролідин-2-іл}-6метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідиноксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 4-карбоксамід; 2-(1,4-диметилпіперазин-2-іл)-N-(-фторбензил)-52-(1-етил-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-N-(4гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2-[12-(1-бензоїлпіперидин-2-іл)-N-(4-фторбензил)-5(піридин-3-ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-1,6гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; 2-[(2S,4R)-1-ацетил-4-(бензилокси)піролідин-2-іл]N-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2-[1N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6(піридин-2-ілкарбоніл)піперидин-2-іл]-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фтopбeнзил)-5-гiдpoкcи-2-(1N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(2-метилiзoнiкoтинoїлпipoлiдин-2-iл)-1-мeтил-6-оксо-1,61,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл)-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-{1-[(етиламіно)карбоніл]піролідин-2-іл}-N-(42-(1-бензоїлпіролідин-2-іл)-N-(4-фторбензил)-5фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-{1-[(1N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2-[1метил-1Н-імідазол-2-іл)карбоніл]піролідин-2-іл}-6(піридин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-1,6оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 15 77454 16 2-[(2S,4R)-1-ацетил-4-гідроксипіролідин-2-іл]-N-(2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-N-(2,3фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-[1-(анілінокарбоніл)піролідин-2-іл]-N-(42-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-гідрокси-N-(2фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6метоксибензил)-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(4-етил-1-метилпіперазин-2-іл)-N-(-фторбензил)N1-[1-(4-{[(4-фторбензил)аміно]карбоніл}-55-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)карбоксамід; 1-метилетил]-N2,N2-диметилетандіамід; N-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-{1-[(12-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-N-[2оксидопіридин-2-іл)карбоніл]піролідин-2-іл}-6-оксо(диметиламіно)бензил]-5-гідрокси-1-метил-6-оксо1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2-[12-[(28)-1-ацетилпіролідин-2-іл]-N-(-фторбензил)-5(піразин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-1,6гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; 2-[(4R)-3-ацетил-1,3-тіазолідин-4-іл]-N-(4N-(4-фтopбeнзил)-5-гiдpoкcи-2-[4-гiдpoкcи-1фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6(пipaзин-2-iлкapбoнiл)піролідин-2-іл]-1-метил-6дигідропіримідин-4-карбоксамід. оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 7. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятN-[1-(4-{[(4-фторбензил)аміно]карбоніл}-5-гідроксина сіль, де сполука вибрана з групи, що включає: 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-1N-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-[1-метил-4метилетил]імідазо[2,1-b] [1,3]тіазол-6-карбоксамід; (метилсульфоніл)піперазин-2-іл]-6-оксо-1,62-[(2S,4S)-1-ацетил-4-фторпіролідин-2-іл]-N-(4дигідропіримідин-4-карбоксамід; фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4дигідропіримідин-4-карбоксамід; метилтіоморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-{1-метил-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; [(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)карбоніл]піперазин-2N-[4-фтор-2-(метилсульфоніл)бензил]-5-гідроксиіл}-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 1-метил-6-оксо-2-[1-(піразин-2N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метил-1ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-1,6-дигідропіримідин-4{[(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2карбоксамід; іл)карбоніл]аміно}етил)-6-оксо-1,62-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-N-[4-фтор-2дигідропіримідин-4-карбоксамід; (метилсульфоніл)бензил]-5-гідрокси-1-метил-6N1-{1-[4-({[4-фтор-2оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; (метилсульфоніл)бензил]аміно}карбоніл)-52-(3-ацетил-1,3-тіазолідин-2-іл)-N-(4-фторбензил)гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл]5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-41-метилетил}-N2,N2-диметилетандіамід; карбоксамід; 2-(4-ацетил-1,2-диметилпіперазин-2-іл)-N-(42-[1-(ацетиламіно)-1-метилетил]-N-(-фторбензил)фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,65-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2-[12-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-N-(2-етоксибензил)-5(піримідин-4-ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-1,6гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2-[12-(4-ацетил-1-метилпіперазин-2-іл)-N-(4(піримідин-5-ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-1,6фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-{1-метил-1N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-[1-метил-4[(1Н-піразол-5-ілкарбоніл)аміно]етил}-6-оксо-1,6(піразин-2-ілкарбоніл)піперазин-2-іл]-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-[(2R,4R)-1-ацетил-4-метоксипіролідин-2-іл]-N-(42-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-гідрокси-1-метил-N-[2фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6(метилтіо)бензил]-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; 2-{1-[(диметиламіно)(оксо)ацетил]піролідин-2-іл}N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-{1-[(1Н-імідазол-5N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6ілкарбоніл)аміно]-1-метилетил}-1-метил-6-оксодигідропіримідин-4-карбоксамід; 1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-{1-[4-({[4-фтор-22-[1-бензоїл-4-(піразин-2-ілкарбоніл)піперазин-2(метилсульфоніл)бензил]аміно}карбоніл)-5іл]-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксогідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл]1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 1-метилетил}імідазо [2,1-b] [1,3]тіазол-62-(4-бензоїл-1-метилпіперазин-2-іл)-N-(4карбоксамід; фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,62-[(2R,4R)-1-бензоїл-4-метоксипіролідин-2-іл]-N-(4дигідропіримідин-4-карбоксамід; фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,62-[4-(бензилокси)-1-(піразин-2дигідропіримідин-4-карбоксамід; ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-N-(4-фторбензил)-5N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-[4гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4(ізопропілсульфоніл)-1-метилпіперазин-2-іл]-1карбоксамід; метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 17 77454 18 2-[1,2-диметил-4-(метилсульфоніл)піперазин-2-іл]2-[(2S)-4,4-дифтор-1-(піридин-2N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-N-(4-фторбензил)-5дигідропіримідин-4-карбоксамід; гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-[(2S,4R)-4-метоксикарбоксамід; 1-метилпіролідин-2-іл]-1-метил-6-оксо-1,62-{(2S)-1-[(диметиламіно)(оксо)ацетил-4,4дигідропіримідин-4-карбоксамід; дифторпіролідин-2-іл}-N-(4-фторбензил)-5N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-{1гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4[(метилсульфоніл)ацетил]піролідин-2-іл}-6-оксокарбоксамід; 1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-{12-[(2S)-1-ацетил-4,4-дифторпіролідин-2-іл]-N-([морфолін-4-іл(оксо)ацетил]піролідин-2-іл}-6-оксофторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,61,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-{(2S)-1-[(диметиламіно)(оксо)ацетил]піролідин-22-[(2R,4R)-1-ацетил-4-етоксипіролідин-2-іл]-N-(4іл}-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксофторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,61,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-{(2S)-1-[(диметиламіно)(оксо)ацетил]піролідин-22-[(2S)-4,4-дифтор-1-метилпіролідин-2-іл]-N-(4іл}-]-N-(4-фтор-2-метоксибензил)-5-гідрокси-1фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N1-[1-(4-{[(4-фторбензил)аміно]карбоніл}-5N-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)оксо-2-[1-(піридазин-3-ілкарбоніл)піролідин-2-іл]1-метилетил]-N1,N2,N2-триметилетандіамід; 1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-[(2S)-1-ацетилпіролідин-2-іл]-]-N-(4-фтор-2N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метил-1метоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6{[морфолін-4-іл(оксо)ацетил]аміно}етил)-6-оксодигідропіримідин-4-карбоксамід; 1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-2-[(2S,4S)-4-фтор-12-{(2R,4R)-1-[(диметиламіно)(оксо)ацетил]-4метилпіролідин-2-іл]-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6метоксипіролідин-2-іл}-N-(4-фторбензил)-5дигідропіримідин-4-карбоксамід; гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-42-{(2S,4S)-1-[(диметиламіно)(оксо)ацетил]-4карбоксамід; фторпіролідин-2-іл}-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси2-[(2S)-4,4-дифтор-1-(піразин-21-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-N-(4-фторбензил)-5карбоксамід; гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4N1-[1-(4-{[(3-хлор-4-фторбензил)аміно]карбоніл}-5карбоксамід; гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)N-(4-фтopбeнзил)-5-гiдpoкcи-1-метил-2-{(2S,4S)-11-метил етил]-N2, N2-диметилетандіамід. метил-4-[(метилсульфоніл)аміно]піролідин-2-іл}-68. Сполука за п. 7, яка являє собою N1-[1-(4-{[(4оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; фторбензил)аміно]карбоніл}-5-гідрокси-1-метил-62-{1-[(диметиламіно)сульфоніл]піролідин-2-іл}-Nоксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-1-метилетил](4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6N2,N2-диметилетандіамін або його фармацевтичдигідропіримідин-4-карбоксамід; но прийнятну сіль. 2-{(2R,4R)-4-етокси-19. Сполука за п. 7, яка являє собою N-(4[(метиламіно)(оксо)ацетил]піролідин-2-іл}-N-(4фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метил-1-{[(-5фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)карбоніл]аміно}етил-6дигідропіримідин-4-карбоксамід; оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід або його 2-[(2S)-4,4-дифтор-1-(піридазин-3фармацевтично прийнятну сіль. ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-N-(4-фторбензил)-510. Фармацевтична композиція, що містить терагідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4певтично ефективну кількість сполуки за будькарбоксамід; яким з пунктів 1-7 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід відноситься до N-заміщених 5гідроксі-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4карбоксамідів і їх фармацевтично прийнятних солей, до їх синтезу і їх застосування як інгібіторів ферменту ВІЛ інтегрази. Сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі даного винаходу можна використати для профілактики або лікування інфекції, викликаної ВІЛ, і для лікування або відстрочки виникнення СНІДу. Ретровірус, який називається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), являє собою етіологічний агент комплексного захворювання, яке включає прогресуюче руйнування імунної системи (синдром набутого імунодефіциту; СНІД) і руйнування центральної і периферичної нервової системи. Даний вірус раніше був відомий як LAV, HTLV-III або ARV. Загальною відмінною особливістю реплікації ретровірусів є впровадження інтегрази провірусної ДНК, що кодується вірусом, в геном клітинихазяїна, необхідна стадія реплікації ВІЛ в Тлімфоїдних і моноцитоїдних клітинах людини. Передбачається, що інтеграція опосередковується інтегразою на трьох стадіях: збирання стабільного нуклеопротеїнового комплексу з вірусними послідовностями ДНК; відщеплення двох нуклеотидів від 3' кінця лінійної провірусної ДНК; ковалентне зв'язування видаленого 3' ОН кінця провірусної ДНК з шахоподібним зрізом, зробленим на цільо 19 77454 20 вому сайті хазяїна. Четверта стадія процесу, редекількома замісниками (наприклад, необов'язково паративний синтез одержаного розриву, може від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 здійснюватися клітинними ферментами. до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково Секвенування нуклеотидів ВІЛ показало приє монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє сутність об'єднаного гена в одній відкритій рамці собою галоген, -ОН, -CN, -О-С1-6алкіл, -О-С1a b a b a прочитування [Ratner, L. et al., Nature, 313,277 6алогеналкіл, -N(R R ), -N(R )CO2R , -N(R )C(=O)b c a (1985)]. Гомологія амінокислотної послідовності C1-6алкіл-N(R R ), або -N(R )-C2-6алкіл-OH за умодає доказ того, що об'єднана послідовність кодує ви, що -ОН не приєднаний до вуглецю в альфазворотну транскриптазу, інтегразу і протеазу ВІЛ положенні до N(Ra); і [Ton, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, Μ. D. (іі) алкіл необов'язково є монозаміщеним заміet al., Scienpe, 231, 1567 (1986); Pearl, L. H. et al., сником -Rs, -С1-6алкіл-Rs, -N(Ra)-С(=O)-С0-6алкіл-Rs, Nature, 329, 351 (1987)]. Показано, що всі три да-N(Ra)-C0-6алкіл-Rs, -О-С0-6алкіл-Rs, або -N(Ra)них ферменти є необхідними для реплікації ВІЛ. C(=O)-C0-6алкіл-Rs; де Rs являє собою Відомо, що деякі противірусні сполуки, які ді(a) арил, який необов'язково заміщений одним ють як інгібітори реплікації ВІЛ, являють собою або декількома замісниками (наприклад, необов'яефективні агенти для лікування СНІДу і подібних зково від 1 до 5 або від 1 до 4, або від 1 до 3, або захворювань, включаючи інгібітори зворотної тра1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозанскриптази, такі як азидотимідин (AZT) і ефавіміщеним), кожний з яких незалежно являє собою ренц, і інгібітори протеази, такі як індинавір і нелгалоген, -ОН, -С1-6алкіл, -С1-6aлкiл-ORa, -С1фінавір. Сполуки даного винаходу являють собою -О-С1-6алкіл, -О-С1-6галогеналкіл, 6галогеналкіл, інгібітори ВІЛ інтегрази і інгібітори реплікації ВІЛ. метилендіокси, приєднаний до двох суміжних атоІнгібування інтегрази in vitro і реплікації ВІЛ в клімів вуглецю, або арил; тинах є безпосереднім результатом інгібування (b) 4-8-членне насичене гетероциклічне кільце, реакції перенесення ланцюга, що каталізується що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно рекомбінантною інтегразою in vitro в ВІЛвибраних з Ν, Ο і S; де насичене гетероциклічне інфікованих клітинах. Особливою перевагою данокільце необов'язково заміщене одним або декільго винаходу є високо специфічне інгібування ВІЛ кома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 інтегрази і реплікації ВІЛ. до 6 або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, Даний винахід відноситься до нових гідроксиабо 1, або 2 замісниками; або необов'язково є мопіримідинонових карбоксамідів. Дані сполуки коринозаміщеним), кожний з яких незалежно являє сні при інгібуванні ВІЛ інтегрази, профілактиці інсобою галоген, -С1-6алкіл, -C1-6aлкiл-ORa, -С1фікування ВІЛ, лікуванні ВІЛ інфекцій і при 6галогеналкіл, -О-С1-6алкіл, -О-С1-6галогеналкіл, a a a b a профілактиці, лікуванні і відстрочці виникнення C(=O)R , -CO2R , -C(=O)-C1-6алкіл-N(R R ), -SO2R , СНІДу і/або ARC, або у вигляді сполук як таких, оксо, арил, або С1-6алкіл-арил; або або у вигляді їх фармацевтично прийнятних солей (c) 5-7-членне гетероароматичне кільце, що або гідратів (коли це підходить), або як інгредієнтів містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибрафармацевтична композиція, як в поєднанні, так і них з Ν, Ο і S; де гетероароматичне кільце необоза відсутності інших ВІЛ/СНІД антивірусних агенв'язково заміщене одним або декількома заміснитів, протиінфекційних агентів, імуномодуляторів, ками (наприклад, необов'язково від 1 до 5 або від антибіотиків або вакцин. Більш конкретно, даний 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; винахід відноситься до сполуки формули (І): або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С1-6алкіл, С1-6алкіл-ORа, -С1-6галогеналкіл, -О-С1-6алкіл, -OС1-6галогеналкіл, оксо або арил; (I) (5) -С0-6алкіл-O-С0-6алкіл-Rk, (6) -С0-6алкіл-S(O)n-С0-6алкіл-Rk, (7) -О-С1-6алкіл-ORk, 1 де R являє собою (8) -О-С1-6алкіл-О-С1-6алкіл-Rk, (1) -Н, (9) -O-C1-6алкіл-S(O)nRk (2) -С1-6алкіл, який необов'язково заміщений (10) -C0-6алкіл-N(Ra)-Rk, одним або декількома замісниками (наприклад, (11) -С0-6алкіл-N(Rа)-С1-6алкіл-Rk, необов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 (12) -С0-6алкіл-N(Rа)-С1-6алкіл-ОRk, до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або (13) -С0-6алкіл-С(=О)-Rk, необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких (14) -С0-6алкіл-С(=О)N(Rа)-С0-6алкіл-Rk, незалежно являє собою галоген, -ОН, -CN,- -О-С1(15) -С0-6алкіл-N(Rа)С(=О)-С0-6алкіл-Rk, алкіл, -О-С1-6алогеналкіл, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, 6 (16) -C0-6алкіл-N(Ra)C(=O)-O-C0-6алкіл-Rk, або -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-О-С1-6алкіл-N(RaRb), (17) -C0-6алкіл-N(Ra)C(=O)C(Rk=O)Rk; N(Ra)-C(=O)-О-С1-6алкіл-N(RbRc), -SO2Rа, R2 являє собою -С1-6алкіл, який необов'язково N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), -N(Ra)-C(=O)Rb, заміщений одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісни, або -N(R2)C(=O)C(=O)N(RaRb), ками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою (3) -Rk, (1) галоген, (4) -С1-6алкіл-Rk, де: (2) -ОН, (і) алкіл необов'язково заміщений одним або (3) -CN, 21 77454 22 (4) -О-С1-6алкіл, лежно вибраних з Ν, Ο і S, (5) -O-С1-6галогеналкіл, (ν) 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, (6) -C(=O)Ra, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно (7) -CO2Ra, вибраних з Ν, Ο і S, або (8) -SRa, (vi) 9- або 10-членний конденсований біциклічa (9) -S(=O)R , ний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероато(10)-N(RaRb), мів, незалежно вибраних з Ν, Ο і S, де принаймні (11)-C(=O)N(RaRb), одне з кілець є ароматичним, (12)-N(Ra)-C(=O)-C1-6aлкiл-N(RbRc), (4) С2-5алкініл, необов'язково заміщений ари(13) -SO2Ra, лом, (14) -N(Ra)SO2Rb, (5) С3-8циклоалкіл, необов'язково заміщений (15) -SO2N(RaRb), арилом, (16) -N(Ra)-C(Rb)=О, (6) арил, (17) –С3-8циклоалкіл, (7) конденсований біциклічний карбоцикл, що (18) арил, де арил необов'язково заміщений складається з бензольного кільця, конденсованого одним або декількома замісниками (наприклад, з С5-7циклоалкілом, необов'язково від 1 до 5 або від 1 до 4, або від 1 (8) 5- або 6-членне насичене гетероциклічне до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незає монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє лежно вибраних з Ν, Ο і S, собою галоген, -С1-6алкіл, -С1-6галогеналкіл, -О-С1(9) 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, a b що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно 6алкіл, -О-С1-6галогеналкіл, -C0-6алкіл-N(R R ), або -С1-6алкіл, заміщений 5- або 6-членним насиченим вибраних з Ν, Ο і S, гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до 4 (10) 9- або 10-членний конденсований біциклігетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο і S; чний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатоде насичене гетероциклічне кільце необов'язмів, незалежно вибраних з Ν, Ο і S, де принаймні ково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких неодне з кілець є ароматичним, залежно являє собою -С1-6алкіл, оксо або 5- або 6де кожний арил в (3) (іі) або арил в (4), (5) або членне гетероароматичне кільце, що містить від 1 (6), або кожний конденсований карбоцикл в (3) (ііі), до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο і S; або конденсований карбоцикл в (7) необов'язково або заміщений одним або декількома замісниками (на(19) 5-8-членний моноциклічний гетероцикл, приклад, необов'язково від 1 до 5 або від 1 до 4, який є насиченим або ненасиченим і містить від 1 або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або недо 4 гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο і S; обов'язково є монозаміщеним), кожний з яких неде гетероцикл необов'язково заміщений одним або залежно являє собою галоген, -ОН, -С1-6алкіл, -С1а декількома замісниками (наприклад, необов'язково 6алкіл-ОR , -С1-6галогеналкіл, -О-С1-6алкіл, -О-С1a b від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 6галогеналкіл, -CN, -NO2, -N(R R ), -С1-6алкілa b a b до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково N(R R ), -C(=O)N(R R ), -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C1a a a a a є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє 6алкіл-CO2R , -OCO2R , -SR , -S(=O)R , -SO2R , a b a b a b собою -С1-6алкіл, -О-С1-6алкіл, оксо, феніл або наN(R )SO2R , -SO2N(R R ), -N(R )C(=O)R , фтил; N(Ra)CO2Rb, -С1-6алкіл-N(Ra)CO2Rb, арил, -С1R3 являє собою -Н або -С1-6алкіл; R4 являє со6алкіл-арил, -О-арил або –С0-6алкіл-het, де het явбою ляє собою 5- або 6-членне гетероароматичне кі(1) -Н, льце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалеж(2) С1-6алкіл, який необов'язково заміщений но вибраних з Ν, Ο і S, і het необов'язково є одним або декількома замісниками (наприклад, конденсованим з бензольним кільцем і необов'язнеобов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 ково заміщений одним або декількома замісникадо 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або ми (наприклад, необов'язково від 1 до 5 або від 1 необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або незалежно являє собою галоген, -ОН, -О-С1-6алкіл, необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких -О-С1-6галогеналкіл, -NO2, -N(RaRb), -C(=O)Ra, незалежно являє собою -С1-6алкіл, -С1CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -SO2Ra або -N(Ra)CO2Rb, -О-С1-6алкіл, -О-С1-6галогеналкіл, 6галогеналкіл, (3) С1-6алкіл, який необов'язково заміщений оксо, або -CO2Ra; одним або декількома замісниками (наприклад, кожне насичене гетероциклічне кільце в (3) (iv) необов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 або кожне насичене гетероциклічне кільце в (8) до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково заміщене одним або декількома необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 6 незалежно являє собою галоген, -ОН, або -О-С1або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозамі4алкіл, і який заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою: щеним), кожний з яких незалежно являє собою (і) С3-8циклоалкіл, галоген, -С1-6алкіл, -С1-6галогеналкіл, -О-С1-6алкіл, (іі) арил, -О-С1-6галогеналкіл, оксо, арил або 5- або 6(ііі) конденсований біциклічний карбоцикл, що членне гетероароматичне кільце, що містить від 1 складається з бензольного кільця, конденсованого до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο і S; і з С5-С7 циклоалкілом, кожне гетероароматичне кільце в (3) (ν) або (iv) 5- або 6-членне насичене гетероциклічне гетероароматичне кільце в (9) або кожний конденкільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незасований біциклічний гетероцикл в (3) (vi) або кон 23 77454 24 денсований біциклічний гетероцикл в (10) необоками; або необов'язково є монозаміщеним), кожв'язково заміщені одним або декількома замісниний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, ками (наприклад, необов'язково від 1 до 6 або від CN, -С1-6галогеналкіл, -О-С1-6алкіл, -О-С1a a a a 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 6галогеналкіл, -C(=O)R , -CO2R , -SR , -S(=O)R , a b a b a a b замісниками; або необов'язково є монозаміщеN(R R ), -N(R )CO2R , -SO2R , -N(R )SO2R , a b a b ним), кожний з яких незалежно являє собою галоSO2N(R R ) або -N(R )-C(R )=O, а ген, -С1-6алкіл, -С1-6галогеналкіл, -О-С1-6алкіл, -О(21) -C0-6алкіл-N(R )-C0-6алкіл-Rm, С1-6галогеналкіл, оксо, арил або -С1-6алкіл-арил; (22) -С0-6алкіл-О-С0-6алкіл-Rm, 3 4 або, альтернативно, R і R разом з N, до якого (23) -С0-6алкіл-S-С0-6алкіл-Rm, обидва вони приєднані, утворюють С3(24)-С0-6алкіл-С(=O)-С0-6алкіл-Rm, азациклоалкіл, який необов'язково заміщений (25) -С(=О)-О-С0-6алкіл-Rm, 7 одним або декількома замісниками (наприклад, (26) -C(=O)N(Ra)-C0-6алкіл-Rm, необов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 (27) -N(Ra)C(=O) -Rm, до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або (28) -N(Ra)C(=O)-C1-6aлкiл-Rm, де алкіл необонеобов'язково є монозаміщеним), кожний з яких в'язково заміщений одним або декількома заміснинезалежно являє собою -С1-6алкіл або оксо; ками (наприклад, необов'язково від 1 до 6 або від кожний з Ra, Rb, Rc і Rd незалежно являє со1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 бою -Н або -С1-6алкіл; замісниками; або необов'язково є монозаміщеRk являє собою карбоцикл або гетероцикл, де ним), кожний з яких незалежно являє собою галокарбоцикл або гетероцикл необов'язково є заміген, -ОН, -CN, -С1-6галогеналкіл, -О-С1-6алкіл, -Ощеними одним або декількома замісниками (наС1-6галогеналкіл, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, приклад, необов'язково від 1 до 7 або від 1 до 6, -N(RaRb), -N(Ra)CO2Rb, -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, SO2N(RaRb) або -N(Ra)-C(Rb)=O, або 2 замісниками; або необов'язково є монозамі(29) -N(Ra)-C(=О)-N(Rb)-C0-6алкіл-Rm, щеним), кожний з яких незалежно являє собою (30) -N(Ra)-C(=O)-O-C0-6алкіл-Rm, (1) галоген, (31) -N(Ra)-C(=О)-N(Rb)-SО2-C0-6алкіл-Rm, (2) -ОН, (32) -C(=O)-C(=O)-N(RaRb), (3) -CN, (33) -С(=О)-С1-6алкіл-SО2Rа або (4) -С1-6алкіл, який необов'язково заміщений (34) -C(=O)-C(=O)Rm; одним або декількома замісниками (наприклад, карбоцикл в Rk являє собою (і) C3-C8 моноцикнеобов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 лічне, насичене або ненасичене кільце, (іі) С7-С12 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або біциклічну кільцеву систему, або (iiі) С11-С16 трицинеобов'язково є монозаміщеним), кожний з яких клічну кільцеву систему, де кожне кільце в (іі) або незалежно являє собою галоген, -ОН, -CN, -О-С1(ііі) є незалежним або конденсованим з іншим кіa a a льцем або кільцями, і кожне кільце є насиченим 6алкіл, -О-С1-6галогеналкіл, -C(=O)R , -CO2R , -SR , -S(=O)Rа, -N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), -N(Ra)або ненасиченим; C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, гетероцикл в Rk являє собою (і) 4-8-членне наa b a b SO2N(R R ) або -N(R )-C(R )=O, сичене або ненасичене моноциклічне кільце, (іі) 7(5) -О-С1-6алкіл, який необов'язково заміщений 12-членну біциклічну кільцеву систему, або (ііі) 11одним або декількома замісниками (наприклад, 16-членную трициклічну кільцеву систему, де кожнеобов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 не кільце в (іі) або (ііі) є незалежним або конденсодо 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або ваним з іншим кільцем або кільцями, і кожне кільнеобов'язково є монозаміщеним), кожний з яких це є насиченим або ненасиченим; моноциклічне незалежно являє собою галоген, -ОН, -CN, -О-С1кільце, біциклічна кільцева система або трициклічa а a на кільцева система містять від 1 до 6 гетероато6алкіл, -О-С1-6галогеналкіл, -C(=O)R , -CO2R , -SR , -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), -N(Ra)мів, вибраних з Ν, Ο і S, і доповнюючий залишок з C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, атомів вуглецю; і де будь-який один або декілька з SO2N(RaRb) або -N(Ra)-C(Rb)=O, гетероатомів азоту і сірки необов'язково є окисле(6) -NO2, ними, і будь-який один або декілька з гетероатомів (7) оксо, азоту необов'язково є кватернізованим; (8) -C(=O)Ra, кожний Rm незалежно являє собою С3(9) -CO2Ra, циклоалкіл; арил; 5-8-членний моноциклічний 8 (10) -SRa, гетероцикл, який є насиченим або ненасиченим і a (11) -S(=O)R , містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибра(12) -N(RaRb), них з Ν, Ο і S; або 9-10-членний біциклічний гете(13) -C(=O)N(RaRb), роцикл, який є насиченим або ненасиченим і міс(14) -C(=O)-C1-6алкіл-N(RaRb), тить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних (15) -N(Ra)C(=O)Rb, з Ν, Ο і S; де будь-який один або декілька з гете(16) -SO2Ra, роатомів азоту і сірки в гетероциклі або біциклічa b (17) -SO2N(R R ), ному гетероциклі необов'язково є окисленими, і (18) -N(Ra)SO2Rb, будь-який один або декілька з гетероатомів азоту (19) -Rm, необов'язково є кватернізованим; і де (20) -C1-6aлкiл-Rm, де алкіл необов'язково зациклоалкіл або арил, визначені для Rm, неміщений одним або декількома замісниками (наобов'язково заміщені одним або декількома замісприклад, необов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, никами (наприклад, необов'язково від 1 до 5 або або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 заміснивід 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; 25 77454 26 або необов'язково є монозаміщеними), кожний з являє собою один із замісників (1)-(31). яких незалежно являє собою галоген, -С1-6алкіл, Інший варіант здійснення даного винаходу явнеобов'язково заміщений -О-С1-4алкілом, -С1ляє собою сполуку формули (І), де R1 являє собою: 6галогеналкіл, -О-С1-6алкіл, -О-С1-6галогеналкіл, N(RaRb), арил або -С1-6алкіл-арил, і (1) -Н, моноциклічний або біциклічний гетероцикл, (2) -С1-6алкіл, який необов'язково заміщений визначений для Rm, необов'язково заміщений ододним або декількома замісниками, кожний з яких ним або декількома замісниками (наприклад, ненезалежно являє собою галоген, -ОН, -CN, -О-С1a a a обов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 до 6алкіл, -О-С1-6галогеналкіл, -C(=O)R , -CO2R , -SR , a a b a b a 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або -S(=O)R , -N(R R ), -C(=O)-(CH2)0-3-N(R R ), -N(R )необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких C(=O)-(CH2)0-3-N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, незалежно являє собою галоген, -С1-6алкіл, -С1-О-С1-6алкіл, -О-С1-6галогеналкіл, 6галогеналкіл, SO2N(RaRb), -N(Ra)-C(=O)Rb; або оксо, арил, -С1-6алкіл-арил, -С(=О)-арил, -СО2арил, -СО2-С1-6алкіл-арил, 5-або 6-членне насичеN(R2)C(=O)C(=O)N(RaRb), не гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 (3) Rk, гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο і S, або (4) -(Cn2)U3-RK, де: 5-або 6-членне гетероароматичне кільце, що міс(і) фрагмент -(СН2)1-3 необов'язково заміщений тить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних одним або декількома замісниками, кожний з яких з Ν, Ο і S; незалежно являє собою галоген, -ОН, -CN, -O-С1і кожний n незалежно являє собою ціле число, a b a b 6алкіл, -О-С1-6галогеналкіл, -N(R R ), -N(R )CO2R , що дорівнює нулю, 1 або 2; або -N(Ra)C(=O)-(CH2)0-3-N(RbRc), або -N(Ra)-(CH2)2-3її фармацевтично прийнятної солі. OH за умови, що -ОН не приєднаний до атома вугДаний винахід також включає фармацевтичні лецю в альфа-положенні до N(Ra); і композиції, що містять сполуки даного винаходу, і (іі) фрагмент -(СН2)1-3- необов'язково є моноспособи одержання таких фармацевтичних композаміщеним -Rs, -С1-6алкіл-Rs, -N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-3зицій. Даний винахід додатково включає способи Rs, -N(Ra)-(CH2)0-3-Rs, -O-(CH2)0-3-Rs, або -N(Ra)лікування СНІДу, способи відстрочки виникнення C(=O)-(CH2)0-3-Rs; де Rs являє собою СНІДу, способи профілактики СНІДу, способи (a) арил, який необов'язково заміщений одним профілактики інфікування ВІЛ і способи лікування або декількома замісниками, кожний з яких незаінфекції, викликаної ВІЛ. лежно являє собою галоген, -ОН, -С1-6алкіл, -C1Інші варіанти здійснення, аспекти і відмінні a 6алкіл-OR , -C1-6галогеналкіл, -О-С1-6алкіл, -О-С1особливості даного винаходу або будуть описані 6галогеналкіл, метилендіокси, приєднаний до двох далі, або будуть очевидні з подальшого опису, суміжних атомів вуглецю або арил; прикладів і прикладеної формули винаходу. (b) 4-8-членне насичене гетероциклічне кільце, Даний винахід включає N-заміщені гідроксипіщо містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно римідинонові карбоксаміди, вказаної вище формувибраних з Ν, Ο і S; де насичене гетероциклічне ли (І). Дані сполуки і їх фармацевтично прийнятні кільце необов'язково є заміщеним одним або декісолі являють собою інгібітори ВІЛ інтегрази. лькома замісниками, кожний з яких незалежно явВаріантом здійснення даного винаходу є споляє собою галоген, -С1-6алкіл, -C1-6aлкiл-ORa, -С1луки формули (І) в точності так, як визначено виk k 6галогеналкіл, -О-С1-6алкіл, -ОС1-6галогеналкіл, ще, за винятком того, у визначенні R , R необов'яC(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)-(CH2)0-3-N(RaRb)-SO2Ra, зково є заміщеним одним або декількома оксо, арил або -(СН2)1-3-арил; або замісниками, кожний з яких незалежно являє со(c) 5-7-членне гетероароматичне кільце, що бою один із замісників (1)-(18), і необов'язково є містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибрамонозаміщеним одним із замісників (19)-(34). них з Ν, Ο і S; де гетероароматичне кільце необоІншим варіантом здійснення даного винаходу є в'язково є заміщеним одним або декількома заміссполука формули (І), як спочатку визначено вище, 2 никами, кожний з яких незалежно являє собою за винятком того, що визначення R включає умогалоген, -С1-6алкіл, -C1-6алкіл-ORa, -С1ву, що жоден з наступних необов'язкових замісни-О-С1-6алкіл, -ОС1-6галогеналкіл, 6галогеналкіл, ків не приєднаний до атома вуглецю в -С1оксо або арил; 6алкільній групі, який приєднаний до кільцевого (5) -(CH2)0-3-О-(CH2)0-3-Rk, азоту: галоген, -ОН, -О-С1-6алкіл, -O-С1a a a b (6) -(CH2)0-3-S(О)n-(CH2)0-3-Rk, 6галогеналкіл, -SR , -S(=O)R , або -N(R )-C(R )=O. (7) -(CH2)1-3-ORk, Інакше кажучи, жоден з даних замісників не приєд(8) -(CH2)0-3-0-(CH2)0-3-Rk, наний до атома вуглецю в альфа-положенні до (9) -O-(CH2)1-3-S(O)nRk, кільцевого азоту. (10) -(CH2)0-3-N(Ra)-Rk, Іншим варіантом здійснення даного винаходу є (11) -(СН)0-3-N(Ra)-(СН2)1-3-Rk, сполука формули (І), як спочатку визначено вище, 1 1 (12) -(CH2)0-3-N(Ra)-(CH2)1-3-ORk, за винятком того, що, у визначенні R , R являє (13) -(CH2)0-3-C(=O)-Rk, собою один із замісників (1)-(16), і, у визначенні Rk, k (14) -(CH2)0-3-C(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk, R необов'язково заміщений одним або декількома (15) -(CH2)0-3-N(Ra)C(=O)-(CH2)0-3-Rk, замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 7 (16)-(CH2)0-3-N(Ra)C(=O)-O-(CH2)0-3-Rk, або від 1 до 6, або від 1 до 5, або від 1 до 4, або (17) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rb, від 1 до 3, або від 1 до 2 замісників, або необов'яз(18) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rk або ково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно 27 77454 28 (19) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)C(=O)N(RbRc); собою галоген, -О-С1-4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, і всі інші змінні є такими, як спочатку визначеC(=O)Ra, -CO2Ra, -N(RaRb) або -C(=O)-(CH2)0-2но вище; або її фармацевтично прийнятну сіль. N(RaRb), 1 У даному аспекті даного винаходу R являє (3) –Rk, собою одну з груп (1)-(16). Іншим варіантом здійс(4) -(СН2) 1-4-Rk, де: нення даного винаходу є сполукою формули (І), де (і) фрагмент -(СН2)1-4- необов'язково заміщеR1 являє собою: ний 1-2 замісниками, кожний з яких незалежно (1) -H, являє собою галоген, -ОН, -О-С1-4алкіл, -О-С1a b (2) –С1-4алкіл, який необов'язково заміщений 4галогеналкіл або -N(R R ), і 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє (іі) фрагмент -(СН2)1-4- необов'язково є монособою галоген, -ОН, -CN, -О-С1-4алкіл, -О-С1заміщеним замісником -Rs або -N(Ra)-(CH2)1-2-Rs, a a a a де Rs являє собою 4галогеналкіл, -C(=O)R , -CO2R , -SR , -S(=O)R , N(RaRb), -C(=O)-C0-4алкіл-N(RaRb), -N(Ra)-C(=O)-C0(a) феніл, який необов'язково заміщений 1-3 b c a a b a b замісниками, кожний з яких незалежно являє со4алкіл-N(R R ), -SO2R , -N(R )SO2R , -SO2N(R R ), бою галоген, -С1-4алкіл, -С1-4алкіл-СЖа, -С14галогеналкіл, -О-С1-4алкіл або -О-С1-4галогеналкіл; N(Ra)-C(=O)Rb, , або (b) 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно 2 a b N(R )C(=O)C(=O)N(R R ), вибраних з Ν, Ο і S; де гетероароматичне кільце (3) –Rk, необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з k (4) -С1-4алкіл-R , де: яких незалежно являє собою галоген, -С1-4алкіл, (і) алкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниС1-4алкіл-ORа, -С1-4галогеналкіл, -О-С1-4алкіл або ками, кожний з яких незалежно являє собою галоO-C1-4 галогеналкіл; або ген, -ОН, -CN, -О-С1-4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, (c) 5- або 6-членне насичене гетероциклічне a b a b a N(R R ), -N(R )CO2R , -N(R )C(=O)-C0-4алкілкільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незаb c а N(R R ), або –N(R )-С2-4алкіл-ОН; лежно вибраних з Ν, Ο і S; де насичене гетероцик(ii) алкіл необов'язково є монозаміщеним замілічне кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниs a 5 a сником -R , -N(R )-C(=O)-C0-4алкіл-R , -N(R )-C0ками, кожний з яких незалежно являє собою s s a -О-С0-4алкіл-R , або -N(R )-C(=O)-C04aлкiл-R , галоген, -С1-4алкіл, -С1-4алкіл-ORа, -С1s 4алкіл-R ; де С0-4 являє собою галогеналкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, 4 (a) арил, який необов'язково заміщений 1-3 C(=O)Ra або -CO2Ra, замісниками, кожний з яких незалежно являє со(5) -C(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk, a b бою галоген, -ОН, -С1-4алкіл, -С1-4алкіл-ORа, -С1(6) -C(CH3)2N(R )CH))R , a -О-С1-4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, 4галогеналкіл, (7) -C(CH3)2N(R )C(=O)Rk, метилендіокси, приєднаний до двох суміжних ато(8) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)C(=O)N(RbRc); мів вуглецю, або феніл; і всі інші змінні є такими, як спочатку визначе(b) 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, но вище; що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно або її фармацевтично прийнятна сіль. вибраних з Ν, Ο і S; де гетероароматичне кільце В аспекті даного варіанту здійснення R1 являє необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з собою одну з груп (1)-(5). яких незалежно являє собою галоген, -С1-4алкіл, Іншим варіантом здійснення даного винаходу є С1-4алкілORа, -С1-4галогеналкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1сполука формули (І), де 4галогеналкіл, оксо або феніл; або Rk являє собою С3-8циклоалкіл; арил, вибра(c) 5- або 6-членне насичене гетероциклічне ний з фенілу і нафтилу; біциклічний карбоцикл, кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незавибраний з інданілу і тетрагідронафтилу; 5- або 6лежно вибраних з Ν, Ο і S; де насичене гетероцикчленне насичене гетероциклічне кільце, що міслічне кільце необов'язково заміщене 1-3 заміснитить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних ками, кожний з яких незалежно являє собою з N, О і S; 5- або 6-членне гетероароматичне кільгалоген, -С1-4алкіл, -С1-4алкіл-ORа, -С1це, що містить від 1 до 4 гетероатомів незалежно 4галогеналкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, вибраних з Ν, Ο і S; або біциклічний гетероцикл, a a a b a C(=O)R , -CO2R , -C(=O)-C0-4алкіл-N(R R ), -SO2R , який являє собою бензольне кільце, конденсоване оксо або феніл; з 5- або 6-членним насиченим або ненасиченим a k (5) -(CH2)0-3-C(O)N(R )-(CH2)0-3-R , гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до 3 a b (6) -C(C1-4алкіл)2N(R )C(=O)R , гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο і S; a k (7) -C(C1-4aлкiл)2N(R )C(=O)R , або де циклоалкіл, арил, біциклічний карбоцикл, a b c (8) -C(C1-4aлκiл)2N(R )C(=O)C(=O)N(R R ); насичене гетероциклічне кільце, гетероароматичі всі інші змінні є такими, як спочатку визначене кільце або біциклічний гетероцикл необов'язконо вище; во заміщені 1-4 замісниками, кожний з яких незаабо її фармацевтично прийнятна сіль. лежно являє собою: 1 В аспекті даного варіанту здійснення R являє (1) галоген, собою одну з груп (1)-(5). (2) -ОН, Іншим варіантом здійснення даного винаходу є (3) -CN, 1 сполука формули (І), де R являє собою: (4) -С1-4галогеналкіл, (і) -Н, (5) -С1-4алкіл, який необов'язково заміщений 1(2) -С1-4алкіл, який необов'язково заміщений 13 замісниками, кожний з яких незалежно являє 3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -ОН, -CN, -О-С1-4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, 29 77454 30 -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з Ν, Ο і S; де (CH2)0-2N(RaRb); -N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), циклоалкіл або арил, визначені в Rm, необоa a b a b a SO2R , -N(R )SO2R , -SO2N(R R ) або -N(R )в'язково заміщені 1-4 замісниками, кожний з яких C(Rb)=O, незалежно являє собою галоген, -С1-4алкіл, -С1(6) -О-С1-4галогеналкіл 4галогеналкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, a b (7) -О-С1-4алкіл, який необов'язково заміщений N(R R ), феніл або -(СН2) 1-2-феніл; 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє насичене гетероциклічне кільце, визначене в собою -ОН, -CN, -О-С1-6алкіл, -O-С1-6галогеналкіл, Rm, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, кож-C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)ний з яких незалежно являє собою -С^алкіл, не(CH2)0-2N(RaRb), -N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), обов'язково заміщений -О-С1-4алкілом, -С1SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb) або -N(Ra)-О-С1-4алкілом, -О-С14галогеналкілом, C(Rb)=O, 4галогеналкілом, оксо, фенілом, -(СН2)1-2-фенілом, (8) -NO2, -С(=:О)фенілом, -СО2-фенілом, -СО2-(СН2)1(9) oкco, 2фенілом, 5- або 6-членним насиченим гетероцик(10) -C(=O)Ra, лічним кільцем, що містить від 1 до 4 гетероатомів, (11) -CO2Ra, незалежно вибраних з Ν, Ο і S; і (12) -SRa, гетероароматичне кільце або біциклічний ге(13) -S(=O)Ra, тероцикл, визначене в Rm, необов'язково заміщені (14) -N(RaRb), 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє (15) -C(=O)N(RaRb), собою галоген, -С1-4алкіл, -С1-4галогеналкіл, -О-С1(16) -C(=O)-С1-6алкіл-N(RaRb), 4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, оксо, феніл або -(СН2)1(17) -N(Ra)C(=O)Rb, 2-феніл. (18) -SO2Ra, Іншим варіантом здійснення даного винаходу є (18) -SO2N(RaRb), сполука формули (І), де Rk являє собою феніл; 5(19) -N(Ra)SO2Rb, або 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що (20) -Rm, містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з 1 або 2 (21) -С1-4алкіл-Rm, атомів N, 0 або 1 атоми О і 0 або 1 атоми S; 5-або (22) -(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-2-Rm, 6-членне гетероароматичне кільце, що містить 1 (23) -(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-Rm, або 2 гетероатоми, вибраних з 1 або 2 атомів N, 0 (24) -(CH2)0-2-S-(CH2)0-2-Rm, або 1 атоми О і 0 або 1 атоми S; або біциклічний (25) -(CH2)0-2-C(=O)-(CH2)0-2-Rm, гетероцикл, який являє собою бензольне кільце, (26) -C(=O)-O-(CH2)0-2-Rm, коденсоване з 5- або 6-членним насиченим гетеa m (27) -C(=O)N(R )-R або роциклічним кільцем, що містить 1 або 2 атоми (28) -C(=O)-C(=O)N(RaRb); азоту; і всі інші змінні є такими, як спочатку визначеі всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; або її фармацевтично прийнятна сіль. но вище; або її фармацевтично прийнятна сіль. Торкаючись аспекту даного варіанту здійсненЯк аспект даного варіанту здійснення ня, циклоалкіл, арил, біциклічний карбоцикл, наси(а) феніл, насичене гетероциклічне кільце, гечене гетероциклічне кільце, гетероароматичне тероароматичне кільце або біциклічний гетерокільце або біциклічний гетероцикл необов'язково є цикл необов'язково є заміщеними 1-3 замісниками, заміщеними 1-4 замісниками, кожний з яких незакожний з яких незалежно являє собою лежно вибраний з груп (1)-(27). (1) фтор, Торкаючись іншого аспекту даного варіанту (2) хлор, здійснення, Rk (тобто, циклоалкіл, арил, біцикліч(3) бром, ний карбоцикл, насичене гетероциклічне кільце, (4) -ОН, гетероароматичне кільце або біциклічний гетеро(5) -CF3, цикл) необов'язково є заміщеним 1-4 замісниками, (6) -С1-4алкіл, який необов'язково заміщений 1 кожний з яких незалежно являє собою один із заабо 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє місників (1)-(19), і необов'язково є монозаміщеним собою -ОН, -CN, -О-С1-4алкіл, -OCF3, -N(RaRb), одним із замісників (20)-(28). Як відмінна особлиC(=O)N(RaRb) або -N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), k вість даного аспекту R необов'язково є заміщеним (7) -OCF3, 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє (8) -О-С1-4алкіл, собою один із замісників (1)-(19), і є монозаміще(9) -C(=O)Ra, ним одним із замісників (20)-(28). (10) -CO2Ra, В іншому аспекті даного варіанту здійснення (11) -SRa, m кожний R незалежно являє собою С3-7циклоалкіл; (12) -SRa, арил, вибраний з фенілу і нафтилу; 5- або 6(13) -N(RaRb), членне насичене гетероциклічне кільце, що міс(14) -C(=O)N(RaRb), тить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних (15) -C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb), a b з N, О і S; 5- або 6-членне гетероароматичне кіль(16) -N(R )C(=O)R або a це, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно (17) -SO2R ; вибраних з N, О і S; де будь-який N необов'язково (b) феніл необов'язково є монозаміщеним заокислений з утворенням N-оксиду; або біциклічний місниками гетероцикл, який являє собою бензольне кільце, (1) -(CH2)1-2-Rm або конденсоване з 5- або 6-членним, насиченим або (2) -(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-2-Rm; і ненасиченим гетероциклічним кільцем, що містить (c) насичене гетероциклічне кільце, гетероа 31 77454 32 роматичне кільце або біциклічний гетероцикл неми, кожний з яких незалежно являє собою -С1обов'язково є моно- або дизаміщеними таким за6алкіл, -О-С1-6алкіл, оксо або феніл; місниками як і всі інші змінні є такими, як спочатку визначе(1) оксо, но вище; або її фармацевтично прийнятна сіль. (2) -(CH2)1-2-Rm, Іншим варіантом здійснення даного винаходу є m (3) -O-(CH2)1-2-R або сполука формули (І), точно така ж, як визначено в (4) -(CH2)0-1-C(=O)-(CH2)0-2-Rm. щойно приведеному попередньому варіанті здійсЯк відмінна особливість попереднього аспекту, нення, за винятком того, що коли R2 являє собою m кожний R незалежно являє собою циклопропіл; С1-6алкіл, заміщений -N(RaRb), це здійсненне за феніл; 5- або 6-членне насичене гетероциклічне умови, що -N(RaRb) не приєднаний до атома вугкільце, вибране з піролідинілу, імідазолідинілу, лецю в -С1-6алкільній групі, який приєднаний до піразолідинілу, піперидинілу, піперазинілу і моркільцевого азоту (тобто, що -N(RaRb) група не прифолінілу; або 5- або 6-членне гетероароматичне єднана до атома вуглецю в альфа-положенні до кільце, вибране з тієнілу, піридилу, необов'язково кільцевого азоту). у вигляді N-оксиду, імідазолілу, піролілу, піразоліІншим варіантом здійснення даного винаходу є лу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, сполука формули (І), де R2 являє собою метил, і оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразинілу, піримідинівсі інші змінні є такими, як спочатку визначено лу, триазолілу, тетразолілу, фуранілу і піривище; або її фармацевтично прийнятна сіль. дазинілу; Іншим варіантом здійснення даного винаходу є де циклопропіл є незаміщеним; сполука формули (І), де R3 являє собою Η або -С1феніл необов'язково заміщений 1-3 замісни4алкіл; ками, кожний з яких незалежно являє собою галоі всі інші змінні є такими, як спочатку визначеген, -С1-4алкіл, -CF3, -О-С1-4алкіл, -OCF3 або но вище; або її фармацевтично прийнятна сіль. N(RaRb); В одному аспекті даного варіанту здійснення насичене гетероциклічне кільце необов'язково R3 являє собою -Н або метил. В іншому аспекті є заміщеним 1 або 2 замісниками, кожний з яких такого варіанту здійснення R3 являє собою -Н. незалежно являє собою -С1-4алкіл, -CF3, -О-С1Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою сполуку формули (І), де R4 являє собою 4алкіл, -OCF3, оксо, феніл, -(СН2)1-2феніл, -С(=О)феніл, -СО2-феніл або -СО2-СН2-феніл; і С1-4алкіл, заміщений арилом, який необов'язково є гетероароматичне кільце необов'язково є зазаміщеним 1-4 замісниками, кожний з яких незаміщеним 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -С1-4алкіл, -С1а лежно являє собою -С1-4алкіл, -CF3, -О-С1-4алкіл, 4алкіл-OR , -С1-4галогеналкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1a b OCF3, оксо, феніл або -(СН2)1-2феніл. 4галогеналкіл, -CN, -NO2, -N(R R ), -C1-4алкілa b a b Іншим варіантом здійснення даного винаходу є N(R R ), -C(=O)N(R R ), -C(=O)Ra, -CO2Ra, -С1а a a a a сполука формули (І), де R2 являє собою: 4алкіл-СО2R , -OCO2R , -SR , -S(=O)R , -SO2R , a b a b a b (1) –С1-6алкіл, N(R )SO2R , -SO2N(R R ), -N(R )C(=O)R , (2) -С1-6алкіл, заміщений -N(RaRb), N(Ra)CO2Rb, -C1-4алкіл-N(Ra)CO2Rb, метилендіокси, (3) -С1-6алкіл, заміщений фенілом, де феніл є: приєднаний до двох суміжних атомів вуглецю, фе(a) необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, ніл, -Смалкіл-феніл, -О-феніл або -(CH2)0-2-het; кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С1де het являє собою 5- або 6-членне гетероа-С1-4галогеналкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1роматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероа4алкіл, a b томів, незалежно вибраних з Ν, Ο і S, і het необо4галогеналкіл або -C0-4алкіл-N(R R ); і (b) необов'язково монозаміщеним -С1-4алкілом, в'язково є конденсованим з бензольним кільцем і заміщеним 5-або 6-членним насиченим гетероцикнеобов'язково є заміщеним 1 або 2 замісниками, лічним кільцем, що містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно являє собою -С1-4алкіл, вибраних з 1 або 2 атомів N, 0 або 1 атомів О і 0 С1-4галогеналкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл або 1 атомів S; або -CO2Ra; де гетероциклічне кільце необов'язково заміі всі інші змінні є такими, як спочатку визначещене 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно но вище; або її фармацевтично прийнятну сіль. являє собою -С1-6алкіл, оксо або 5- або 6-членне Інший варіант здійснення даного винаходу явгетероароматичне кільце, що містить від 1 до 3 ляє собою сполуку формули (І), де R4 являє собою гетероатомів, вибраних з 1-3 атомів N, 0 або 1 -СН2-феніл, де феніл необов'язково заміщений 1-3 атоми О і 0 або 1 атоми S; або замісниками, кожний з яких незалежно являє со(4) -С1-6алкіл, необов'язково заміщений -ОН і бою фтор, бром, хлор, -ОН, -С1-4алкіл, -С1заміщений 5-або 6-членним насиченим моноциклі4фторалкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1-4фторалкіл, -(CH2)1a b a a чним гетероциклом, що містить від 1 до 3 гетероа2-N(R R ), -SO2R , - (СН2)0-2-CO2R , - (CH2)0-2томів, вибраних з 1-3 атомів N, 0 або 1 атомів О і 0 N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) або феніл; або 1 атомів S; де гетероцикл необов'язково замікожний з Ra і Rb незалежно являє собою Η або щений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно -С1-4алкіл; являє собою -Сі.6алкіл, -О-С1-6алкіл, оксо або феі всі інші змінні є такими, як спочатку визначеніл; або но вище; або її фармацевтично прийнятну сіль. (5) -С1-6алкіл, заміщений 5-або 6-членним геВ одному аспекті попереднього варіанту здійстероароматическим кільцем, яке містить від 1 до 3 нення R4 являє собою -СН2-феніл, де феніл негетероатомів, вибраних з 1-3 атомів N, 0 або 1 обов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з атомів О і 0 або 1 атомів S; де гетероароматичне яких незалежно являє собою -F, -Вr, -СІ, -ОН, -С1кільце необов'язково є заміщеним 1-4 замісника4алкіл, -С1-4фторалкіл, -О-С1-4алкіл, -SО2-С1-4алкіл, 33 77454 34 -S-С1-4алкіл, -N(CH3)2 або -О-С1-4фторалкіл. В інданим винаходом включає будь-які сполуки форшому аспекті попереднього варіанту здійснення R4 мули (І), де являє собою п-фторбензил або 2,3R2 являє собою метил; диметоксибензил. R3 являє собою -Н; В іншому аспекті попереднього варіанту здійсR4 являє собою: нення феніл необов'язково заміщений 1-3 замісни(1) -СН2-феніл, де феніл необов'язково заміками, кожний з яких незалежно являє собою фтор, щений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно бром, хлор, -ОН, -С1-4алкіл, -С1-4фторалкіл, -Q-C1являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, -С1-4алкіл, -С1a b a 4алкіл, -О-С1-4фторалкіл, -(СН2)1-2-N(R R ), -SO2R , 4фторалкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1-4фторалкіл, -(CH2)1a b -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2 або -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(СН2)0-22-N(R R ), феніл. N(Ra)CO2Rb, -NО2, -SRa, -N(RaRb) або феніл; або В іншому аспекті попереднього варіанту здійс(2) конденсований біциклічний карбоцикл, винення феніл необов'язково заміщений 1-3 заміснибраний з ками, кожний з яких незалежно являє собою -F, Вr, -СІ, -ОН, -С1-4алкіл, -С1-4фторалкіл, -О-С1-4алкіл або -О-С1-4фторалкіл. В іншому аспекті попереднього варіанту здійснення R4 являє собою пфторбензил або 2,3-диметоксибензил. Клас сполук згідно з даним винаходом включає будь-яку сполуку формули (І), де R1 являє собою -Rk; де Z1 являє собою -Н або -ОН; Rk являє собою феніл, який і кожний з Ra і Rb незалежно являє собою Η (а) необов'язково є заміщеним 1-3 замісникаабо -С1-4алкіл; ми, кожний з яких незалежно являє собою: і всі інші змінні є такими, як спочатку визначе(1) галоген, но вище; або їх фармацевтично прийнятні солі. (2) -С1-6алкіл, який необов'язково заміщений 1 Інший підклас попереднього класу сполук згідабо 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє но з даним винаходом включає будь-які сполуки собою -О-С1-6алкіл, -О-С1-6галогеналкіл, -C(=O)Ra, формули (І), де R4 являє собою 4-фторбензил або -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0a b a b c a 2,3-диметоксибензил; 2N(R R ), -N(R )-C(=O)-(CH2)0-2-N(R R ), -SO2R , і всі інші змінні є такими, як спочатку визначеN(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb) або -N(Ra)-C(Rb)O, но вище; або їх фармацевтично прийнятні солі. (3) -С1-6галогеналкіл, Ще один підклас попереднього класу сполук (4) -0-С1-6галогеналкіл, a згідно з даним винаходом включає будь-які сполу(5) -C(=O)R , ки формули (І), де R2 являє собою метил; R3 являє (6) -CO2Ra, собою -Н; R4 являє собою 4-фторбензил або 2,3(7) -C(=O)N(RaRb) або a b диметоксибензил; кожний з Ra і Rb незалежно яв(8) -C(=O)-C1-6алкіл-N(R R ); і ляє собою Η або -С1-4алкіл; і всі інші змінні є таки(b) необов'язково є монозаміщеним замісними, як спочатку визначено вище; або їх фармацевками тично прийнятні солі. (1) -C1-4алкіл-Rm або a m Інший клас сполук згідно з даним винаходом (2) –C0-4-алкіл-N(R )-C0-4алкіл-R ; включає будь-яку сполуку формули (II): де Rm являє собою арил, вибраний з фенілу і нафтилу; 5- або 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S; або 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο і S; де арил, визначений в Rm, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С1-4алкіл, -CF3, -О-С1-4алкіл, -OCF3 або -N(RaRb); насичене гетероциклічне кільце, визначене в Rm, необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С1-4алкіл або оксо, і додатково необов'язково є монозаміщеним фенілом, -(СН2)1-2-фенілом, -С(=:О)-фенілом, -СО2фенілом, -СО2-(СН2)1-2-фенілом, або 5- або 6членним гетероароматичним кільцем, що містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, m Ο і S; і гетероароматичне кільце, визначене в R , необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою –С1-4алкіл або оксо; і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; або її фармацевтично прийнятну сіль. Підклас попереднього класу сполук згідно з (II) де Q являє собою: (1) метил, який необов'язково заміщений 1 або 2 -О-С1-4алкілами, (2) феніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -F, СІ, -Вr, -С1-4алкіл, -CF3, -О-С1-4алкіл, -OCF3, метилендіокси, приєднаний до двох суміжних атомів вуглецю, або феніл, або (3) 5- або 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S; де насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -F, -СІ, -Вr, -С1-4алкіл, оксо, феніл або -С(=О)-феніл; Τ являє собою: (1) -Н, (2) -ОН, (3) метил або етил, необов'язково заміщений 35 77454 36 ОН або -O-С1-4алкілом, положенні до кільцевого азоту). (4) -О-С1-4алкіл Інший підклас попереднього класу сполук згід(5) -N(RaRb), но з даним винаходом включає будь-які сполуки (6) -N(Ra)-(CH2)2-OH, формули (II), де (7) -N(Ra)-CO2Rb, Q являє собою феніл; a a b (8) -N(R )-C(=O)-(CH2)1-2-N(R R ), Τ являє собою: (9) -Rs, (10)-(CH2)1-2-Rs або (1) -Н, (11) -(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-3-Rs; (2) -N(RaRb), s R являє собою (3) 5- або 6-членне насичене гетероциклічне (1) феніл, який необов'язково заміщений 1-4 кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, незазамісниками, кожний з яких незалежно являє солежно вибраних з N, О і S; яке необов'язково забою галоген, -С1-4алкіл, -C1-4aлкiл-ORa, -С1міщене 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С1-4алкіл або -C(=O)Ra, або 4галогеналкіл, -О-С1-4 алкіл, -О-С1-4галогеналкіл a b або -N(R R ); (4) -N(Ra)-(CH2)1-2-гетероароматична група, де (2) 5- або 6-членне насичене гетероциклічне гетероароматична група являє собою 5- або 6кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, незачленне кільце, що містить 1 або 2 атоми N; лежно вибраних з Ν, Ο і S; де насичене гетероцикR2 являє собою метил; лічне кільце необов'язково заміщене 1-4 замісниR3 являє собою -Н; і ками, кожний з яких незалежно являє собою -С1R4 являє собою -СН2-феніл, де феніл необоa -C1-4алкіл-OR , -С1-4галогеналкіл, -О-С1в'язково заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з 4алкіл, a яких незалежно являє собою -F, -СІ, -Вr, -С1-4алкіл, 4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, -C(=O)R , оксо, феніл або -СН2-феніл; або -CF3, -O-С1-4алкіл, -SO2CH3, -SCH3, -N(CH3)2 або (3) 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, OCF3; що містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно кожний Ra і Rb незалежно являє собою -Н, мевибраних з Ν, Ο і S; яке необов'язково заміщене 1тил або етил; 4 замісниками, кожний з яких незалежно являє і s являє собою ціле число, що дорівнює нулю собою -С1-4алкіл, -С1-4алкіл-ОRа, -С1-4галогеналкіл, або 1; -О-С1-4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл або оксо; R2 явабо їх фармацевтично прийнятні солі. ляє собою В одному з аспектів даного підкласу (1) -С1-4алкіл, R4 являє собою -СН2-феніл, де феніл необоa b (2) -С1-4алкіл, заміщений -N(R R ), або в'язково заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з (3) -С1-4алкіл, заміщений 5- або 6-членним наяких незалежно являє собою -F, -СІ, -Вr, -С1-4алкіл, сиченим моноциклічним гетероциклом, який міс-CF3, -О-С1-4алкіл, або -OCF3. тить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з 1-3 атомів Інший клас сполук згідно з даним винаходом Ν, Ο або 1 атомів О, і 0 або 1 атомів S; де насичевключає будь-яку сполуку формули (І), де ний гетероцикл необов'язково заміщений 1-4 заміR1 являє собою -Rk; сниками, кожний з яких незалежно являє собою Rk являє собою (1) 5- або 6-членне насичене С1-4алкіл; гетероциклічне кільце, що містить від 0 до 1 атома R3 являє собою -Н або -С1-4алкіл; кисню і від 1 до 3 атомів азоту або (іі) біциклічний R4 являє собою -СН2-феніл, де феніл необогетероцикл, в якому бензольне кільце є конденсов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких ваним з 5- або 6-членним насиченим гетероциклінезалежно являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, чним кільцем, що містить від 0 до 1 атомів кисню і С1-4 алкіл, -С1-4фторалкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1від 1 до 3 атомів азоту; a b a де насичене гетероциклічне кільце або біцик4фторалкіл, -(CH2)1-2-N(R R ), -SO2R , -(CH2)0-2CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) лічний гетероцикл необов'язково заміщені 1-3 заабо феніл; місниками, кожний з яких незалежно являє собою кожний Ra і Rb незалежно являє собою Η або (1) -С1-4алкіл, який необов'язково заміщений 1С1-4алкіл; і s являє собою ціле число, що дорівнює 4 замісниками, кожний з яких незалежно являє нулю, 1 або 2; собою галоген, -О-С1-4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, або її фармацевтично прийнятну сіль. C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)4 В аспекті даного класу, R являє собою -СН2(CH2)0-2N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), феніл, де феніл необов'язково заміщений 1-3 заSO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb) або -Ν (Ra)місниками, кожний з яких незалежно являє собою C(Rb)=O, фтор, бром, хлор, -ОН, -С1-4алкіл, -С1-4фторалкіл, (2) -OH, О-С1-4алкіл, -О-С1-4фторалкіл, -(СН2)1-2-N(RaRb), (3) -C(=O)Ra, a a a b SO2R , -(CH2)0-2-CO2R , -(CH2)0-2-N(R )CO2R , -NO2, (4) -CO2Ra, або феніл. (5) -C(=O)-N(RaRb), Підклас попереднього класу сполук згідно з (6) -C(=O)-C1-6алкіл-N(RaRb), даним винаходом включає будь-які сполуки фор(7) -SRa, a мули (II) в точності так, як це визначено в попере(8) -S(=O)R , 2 a дньому класі, за винятком того, що коли R являє (9) -SO2R , собою -С1-4алкіл, заміщений -N(RaRb), це відбува(10) -N(RaRb), a b ється за умови, що -N(R R ) не приєднаний до (11) -Rm, атома вуглецю в -С1-4алкільній групі, який приєд(12) -С1-4алкіл-Rm, де алкіл необов'язково зананий до кільцевого азоту (тобто, що група міщений 1-4 замісниками, кожний з яких незалежN(RaRb) не приєднана до атома вуглецю в альфано являє собою галоген, -ОН, -CN, -С1 37 77454 38 галогеналкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1-4галогеналкіл, алкіл, -N(RaRb) або -O-(CH2)1-2-Rm; 4 4 C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), R12 являє собою a b a a b a b N(R )CO2R , -SO2R , -N(R )SO2R , -SO2N(R R ) або (і) -Н, -N(Ra)-C(Rb)=O, (2) -С1-4алкіл, який необов'язково заміщений 1 (13) -C0-4алкіл-N(Ra)-C0-4алкіл-Rm, або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє m a a (14) -C0-4алкіл-O-C0-4алкіл-R , собою -ОН, -О-С1-4алкіл, -OCF3, -C(=O)R , -CO2R , m a a b a b (15) -C0-4алкіл-S-C0-4алкіл-R , -SR , -N(R R ) або -C(=O)N(R R ), (16) -C0-4алкіл-С(=О-C0-4алкіл-Rm, (3) -C(=O)Ra, m (17) -С(=О)-О-C0-4алкіл-R або (4) -CO2Ra, a m (18) -C(=O)N(R ) -C0-4алкіл-R ; (5) -C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb) або де кожний Rm незалежно являє собою -С3(6) -SO2Ra; R2 являє собою метил; 8циклоалкіл; арил, вибраний з фенілу і нафтилу; 5або 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що R3 являє собою -Н або метил; містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраR4 являє собою -СН2-феніл, де феніл необоних з Ν, Ο і S; або 5- або 6-членне гетероароматив'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких чне кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, незалежно вибраних з N, О і S; де будь-який N С1-4алкіл, -С1-4фторалкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1a b a необов'язково окислений з утворенням N-оксиду; 4фторалкіл, -(CH2)1-2-N(R R ), -SO2R , -(CH2)0-2a a b де CO2R , -(CH2)0-2-N(R )CO2R , -NO2, -SRa, -N(RaRb) арил необов'язково заміщений 1-3 замісникаабо феніл; і ми, кожний з яких незалежно являє собою галоген, кожний Ra і Rb незалежно являє собою -Н або a b -С1-4алкіл, -CF3, -О-С1-4алкіл, -OCF3, або -N(R R ); С1-4алкіл; насичене гетероциклічне кільце необов'язково або її фармацевтично прийнятну сіль. заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких незалежВ одному з аспектів даного підкласу но являє собою -С1-4алкіл або оксо, і додатково R4 являє собою -СН2-феніл, де феніл необонеобов'язково є монозаміщеним фенілом, -(СН2)1в'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, 2-фенілом, -С(=О)-фенілом, -СО2-фенілом або СО2-(СН2)1-2-фенілом; і С1-4алкіл, -С1-4фторалкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1a b a гетероароматичне кільце необов'язково замі4фторалкіл, -(CH2)1-2-N(R R ), -SO2R , -(CH2)0-2щене 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежCO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2 або феніл. но являє собою галоген, -С1-4алкіл або оксо; Інший клас сполук згідно з даним винаходом і всі інші змінні є такими, як спочатку визначевключає будь-яку сполуку формули (III): но вище; або її фармацевтично прийнятну сіль. Підклас попереднього класу сполук згідно з (III) даним винаходом включає будь-яку сполуку формули (І): R1 являє собою: де R2 являє собою: (1) -С1-6алкіл, (2) -С1-6алкіл, заміщений -N(RaRb), (3) -С1-6алкіл, заміщений фенілом, який: (a) необов'язково заміщений 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С1-С1-4галогеналкіл, -О-С1-4алкіл, -ОС14алкіл, a b 4галогеналкіл або -C0-6алкіл-N(R R ); і (b) необов'язково є монозаміщеним -С14алкілом, заміщеним 5- або 6-членним насиченим гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до 3 гетероатомів, вибранихз 1 або 2 атомів N, 0 або 1 атомів О і 0 або 1 атомів S; де гетероциклічне кільце необов'язково замі8 R являє собою: щене 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно (1) -Н, являє собою -С1-6алкіл, оксо або 5- або 6-членне (2) -С1-4алкіл, який необов'язково заміщений 1 гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 3 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє гетероатомів, вибраних з 1-3 атомів N, 0 або 1 собою -ОН, -О-С1-4алкіл, -OCF3, -C(=O)Ra, -CO2Ra, атомів О і 0 або 1 атомів S; a a b a b -SR , -N(R R ) або -C(=O)N(R R ), (4) -С1-6алкіл, необов'язково заміщений -ОН і (3) -C(=O)Ra, заміщений 5-або 6-членним насиченим моноцикліa (4) -CO2R , чним гетероциклом, який містить від 1 до 3 гете(5) -C(=O)N(RaRb), роатомів, вибраних з 1-3 атомів N, 0 або 1 атомів a b (6) -C(=O)-(CH2)1-2-N(R R ), О і 0 або 1 атомів S; де гетероцикл необов'язково a (7) -SO2R , заміщений 1-4 замісниками, кожний з яких незале(8) -(CH2)1-2-Rm, жно являє собою -С1-6алкіл, -О-С1-6алкіл, оксо або m (9) -(CH2)0-2-C(=0)-(CH2)0-2-R , феніл; або (10) -C(=O)-O-(CH2)0-2-Rra або (5) -С1-6алкіл, заміщений 5- або 6-членним геa m (11) -C(=O)N(R HCH2)0-2-R ; тероароматичним кільцем, яке містить від 1 до 3 10 R являє собою -Η, -OH, -С1-4алкіл, -О-С1гетероатомів вибраних з 1-3 атомів N, 0 або 1 ато 39 77454 40 мів О і 0 або 1 атомів S; де гетероароматичне кіR1 являє собою -C(=O)NH-(CH2)1-2-Rk; і льце необов'язково заміщене 1-4 замісниками, Rk являє собою (і) 5- або 6-членне насичене кожний з яких незалежно являє собою -С1-6алкіл, гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 гетеО-С1-6алкіл, оксо або феніл; роатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο і S; або (іі) 5і всі інші змінні є такими, як спочатку визначеабо 6-членне гетероароматичне кільце, що містить но вище; від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, або її фармацевтично прийнятну сіль. Ο і S, Підклас попереднього класу сполук згідно з і всі інші змінні є такими, як спочатку визначеданим винаходом включає будь-які сполуки форно вище; мули (III) точно так, як це визначено для попередабо її фармацевтично прийнятну сіль. нього класу, за винятком того, що коли R2 являє Підклас попереднього класу сполук згідно з собою -С1-4алкіл, заміщений -N(RaRb), це відбуваданим винаходом включає будь-які сполуки форється за умови, що -N(RaRb) не приєднаний до мули (І), де атома вуглецю в -См алкільній групі, який приєднаR1 являє собою -C(=O)NH-(CH2)i-2-Rk; і a b ний до кільцевого азоту (тобто, що група -N(R R ) Rk являє собою (і) 5- або 6-членне насичене не приєднана до атома вуглецю в альфагетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 гетеположенні до кільцевого азоту). роатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο і S, або (іі) 5Інший підклас попереднього класу сполук згідабо 6-членне гетероароматичне кільце, що містить но з даним винаходом включає будь-які сполуки від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, формули (III), де Ο і S, R2 являє собою: R2 являє собою метил; (1) -С1-4алкіл, R3 являє собою -Н або метил; (2) -(OН2)1-3-N(RаRb), R4 являє собою -СН2-феніл, де феніл необо(3) -(СН2)і.3-феніл, де феніл: в'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких (a) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, кожний з яких незалежно являє собою фтор, хлор, С1-4алкіл, -С1-4фторалкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1бром, -С1-4алкіл, -CF3, -О-С1-4алкіл, -O-CF3 або -(CH2)1-2-N(RaRb), SO2Ra, -(CH2)0-24фторалкіл, (CH2)1-3-N(RaRb); і CО2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) (b) необов'язково є монозаміщеним замісниабо феніл; ком -(СН2)1-3-насичений гетероцикл, який являє і кожний з Ra і Rb незалежно являє собою -Н собою 5- або 6-членне насичене гетероциклічне або -С1-4алкіл; або їх фармацевтично прийнятні кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, вибрасолі. 4 них з 1 або 2 атомів N, 0 або 1 атомів О і 0 або 1 В одному з аспектів даного підкласу R являє атомів S, де гетероциклічне кільце необов'язково собою -СН2-феніл, де феніл необов'язково замізаміщене 1-3 замісниками, кожний з яких незалежщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно но являє собою -С1-4алкіл або піридил; являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, -С1-4алкіл, -С1(4) -(СН2)1-3-насичений гетероцикл, де фраг4фторалкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1-4фторалкіл, -(CH2)1a b мент -(СН2)1-3-необов'язково заміщений групою -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-22-N(R R ), a b ОН, і насичений гетероцикл являє собою 5- або 6N(R )CO2R , -NO2 або феніл. членний насичений моноциклічний гетероцикл, Потрібно розуміти, що додаткові варіанти здійякий містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з 1снення даного винаходу включають, але не обме3 атомів N, 0 або 1 атомів О і 0 або 1 атомів S; де жуються вказаним, сполуки формули І, де кожний з гетероцикл необов'язково заміщений 1-3 заміснидвох або трьох, або більше із замісників R1, R2, R3, ками, кожний з яких незалежно являє собою -С1R4, Ra, Rb, Rc, Rd, Rk і Rm незалежно визначені відалкіл; або повідно до їх визначень, приведених в одному з 4 (5) -(СН2)1-3-піридил; варіантів здійснення або його аспекті, вказаних R3 являє собою -Н або метил; вище, або відповідно до його визначень в одному R4 являє собою -СН2-феніл, де феніл необоз вищезгаданих класів, або підкласів або їх відмітв'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких них особливостей. Будь-яка з усіх можливих комнезалежно являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, бінацій даних змінних в формулі І являє собою С1-4алкіл, -С1-4фторалкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1додаткові варіанти здійснення, включені в об'єм -(CH2)1-2-N(RaRb), SO2Ra, -(CH2)0-2даного винаходу. 4фторалкіл, CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) Аспектом даного винаходу є сполука, вибрана або феніл; з групи, що включає і кожний з Ra і Rb незалежно являє собою -Н N-(2-етоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4або -Сі.4алкіл; або їх фармацевтично прийнятні метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4солі. карбоксамід; В одному з аспектів даного підкласу R4 являє N-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-2собою -СН2-феніл, де феніл необов'язково замі(4-метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4щений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно карбоксамід; являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, -С1-4алкіл, -С1N-(2,3-диметоксибензил)-2-{4[(диметиламіно)метил]феніл}-5-гідрокси-1-метил4фторалкіл, -О-С1-4алкіл, -О-С1-4фторалкіл, -(CH2)1a b SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-26-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-N(R R ), N(Ra)CO2Rb, -NO2 або феніл. N-(4-фторбензил)-2-{4Інший клас сполук згідно з даним винаходом [(диметиламіно)метил]феніл}-5-гідрокси-1-метилвключає будь-яку сполуку формули (І), де 6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 41 77454 42 N-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; оксо-2-[4-(піролідин-1-ілметил)феніл]-1,6N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(4-{[(2S)-2дигідропіримідин-4-карбоксамід; (метоксиметил)піролідин-1-іл]метил}феніл)-1N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; [4-(піролідин-1-ілметил)феніл]-1,6N-(4-фторбензил)-2-(4-{[(4дигідропіримідин-4-карбоксамід; фторбензил)аміно]метил}феніл)-5-гідрокси-1N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; [4-(піперидин-1-ілметил)феніл]-1,62-бензил-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-(2дигідропіримідин-4-карбоксамід; морфолін-4-ілетил)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4N-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-2карбоксамід; [4-(морфолін-4-ілметил)феніл]-6-оксо-1,61-[2-(диметиламіно)етил]-N-(4-фторбензил)-5дигідропіримідин-4-карбоксамід; гідроксі-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-[4N-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-(піридин(морфолін-4-ілметил)феніл]-6-оксо-1,63-ілметил)-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-бензил-N-(4-фторбензил)-5-пдроксi-6-оксо-1N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-{4-[(4(2-піролідин-1-ілетил)-1,6-дигідропіримідин-4метилпіперазин-1-іл)метил]феніл}-6-оксо-1,6карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-бензил-N-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-12-{4-[(діетиламіно)метил]феніл}-N-(2,3(2-піперидин-1-ілетил)-1,6-дигідропіримідин-4диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-бензилпіперидин-2-іл)-Н-(4-фторбензил)2-{4-[(діетиламіно)метил]феніл}-N-(45-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(12-[(диметиламіно)(феніл)метил]-N-(4метилпіперидин-2-ілу)-6-оксо-1,6фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-бензилпіперидин-3-іл)-N-(4-фторбензил)N-(4-фторбензил)-2-[(4-формілпіперазин-15-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4іл)(феніл)метил]-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 1-{3-[(диметиламіно)метил]бензил}-N-(4N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2фторбензил)-5-пдрокс1-6-оксо-1,6{феніл[(піридин-3-ілметил)аміно]метил}-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(2,3-Диметоксибензил)-1-[22-бензил-1-[2-(диметиламіно)етил]-N-(4(диметиламіно)етил]-5-гідроксі-6-оксо-1,6фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(2,3-диметоксибензил)-5-гідроксі-6-оксо-11-[2-(диметиламіно)етил]-N-(4-фторбензил)-5(піридин-3-ілметил)-1,6-дигідропіримідин-4гідрокси-2-(2-метилфеніл)-6-оксо-1,6карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-К2-(2N-[-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4морфолін-4-ілетил)-6-оксо-1,6-дигідропіримідинметилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-42,4-дикарбоксамід; карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-[32-бензил-N-(2,3-диметоксибензил)-1-[2(піролідин-1-ілметил)бензил]-1,6-дигідропіримідин(диметиламіно)етил]-5-гідрокси-6-оксо-1,64-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-[3-(морфолін-42-{4-[(4-етилпіперазин-1-іл)метил]феніл}-N-(4ілметил)бензил]-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-пдрокси-1-{3-[(4N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2метилпіперазин-1-іл)метил]бензил}-6-оксо-1,6{4-[(2-піридин-3-ілпіперидин-1-іл)метил]феніл}-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-{3-[(4N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксопіридин-2-ілпіперазин-1-іл)метил]бензил}-1,61,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-[2-(морфолін-4оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; ілметил)бензил]-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4N-[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]-5карбоксамід; гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4N-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-{2-[(4карбоксамід; піридин-2-ілпіперазин-1-іл)метил]бензил}-1,6N-(3-хлор-4-метилбензил)-5-гідрокси-1-метилдигідропіримідин-4-карбоксамід; 6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-25-гідрокси-N-[(1R,2S)-2-гідрокси-2,3-дигідропіролідин-2-іл-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 1Н-інден-1-іл]-1-метил-2-{4-[(4-метилпіперазин-1N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксоіл)метил]феніл}-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4И2-(піридин-2-ілметил)-1,6-дигідропіримідин-2,4карбоксамід; дикарбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(4-{[(2R)-2N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-(2-гідрокси-3(метоксиметил)піролідин-1-іл]метил}феніл)-1морфолін-4-ілпропіл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин 43 77454 44 4-карбоксамід; 4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-[4-(морфолін-4(+)-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4ілметил)бензил]-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідинкарбоксамід; 4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(2(-)-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4морфолін-4-ілетил)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідинкарбоксамід; 4-карбоксамід; 2-(2,2-диметоксіетил)-N-(4-фторбензил)-52-(1-етил-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-N-(4гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-N-(42-(1-бензоїлпіперидин-2-іл)-N-(4-фторбензил)фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,65-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; 2-[2-(4-бензоїлпіперазин-1-іл)етил]-N-(4N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6[1-(піридин-2-ілкарбоніл)піперидин-2-іл]-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-[1-(N,N-диметилгліцил)піперидин-2-іл]-N-(4N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(2фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл)-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(12-(1-бензоїлпіролідин-2-іл)-N-(4-фторбензил)метил-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-6-оксо-1,65-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-іл)-1,6[1-(піридин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1N-[-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-іл)-6-оксо-1,6метилпіролідин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідиндигідропіримідин-4-карбоксамід; 4-карбоксамід; трет-бутил(2S,4R)-4-(бензилокси)-2-(4-{[(42-[(2S,4R)-4-(бензилокси)-1-(піридин-2фторбензил)аміно]карбоніл}-5-гідрокси-1-метил-6ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-N-(4-фторбензил)-5оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)піролідин-1гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4карбоксилат; карбоксамід; трет-бутил(2S,4R)-2-(4-{[(42-[1-(диметиламіно)-2-фенілетил]-N-(4фторбензил)аміно]карбоніл}-5-гідрокси-1-метил-6фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; гідроксипіролідин-1-карбоксилат; 2-[(2S,4R)-1-бензоїл-4-гідроксипіролідин-2-іл]2-[(2S,4R)-4-(бензилокси)піролідин-2-іл]-N-(4N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(1-ізобутил-2,3N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-[(2S,4R)-4дигідро-1Н-індол-2-іл)-1-метил-6-оксо-1,6гідроксипіролідин-2-іл]-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(1-ізопропіл-2,3N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-[(2S,4R)-4дигідро-1Н-індол-2-іл)-1-метил-6-оксо-1,6гідрокси-1-метилпіролідин-2-іл]-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-[1-(N,N-диметилгліцил)піролідин-2-іл]-N-(42-[(2S,4R)-4-(бензилокси)-1-метилпіролідин-2фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6іл]-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксодигідропіримідин-4-карбоксамід; 1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-{1-[(6-бромпіридин-2-іл)карбоніл]піролідин-22-[(2S,4R)-1-бензоїл-4-(бензилокси)піролідиніл}-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо2-іл]-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(12-[1-(N,N-диметилгліцил)-2,3-дигідро-1Н-індолметилпіперазин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин2-іл]-Н-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо4-карбоксамід; 1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-бензоїл-4-метилпіперазин-2-іл)-N-(42-(1-бензоїл-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-N-(4фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2[1-(піридин-2-ілкарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін[1-(піридин-2-ілкарбоніл)-2,3-дигідро-1Н-індол-22-іл]-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; іл]-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-N-(4-фторбензил)-5трет-бутил 3-(4-{[(4гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4фторбензил)аміно]карбоніл}-5-гідрокси-1-метил-6карбоксамід; оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-4-метилпіперазин2-[1-(циклопропілкарбоніл)піролідин-2-іл]-N-(41-карбоксилат; фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4дигідропіримідин-4-карбоксамід; метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідинN-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-[1 45 77454 46 (метилсульфоніл)піролідин-2-іл]-6-оксо-1,6N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-[1дигідропіримідин-4-карбоксамід; метил-4-(піразин-2-ілкарбоніл)піперазин-2-іл]-6N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-{1-[(4оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; метилморфолін-3-іл)карбоніл]піролідин-2-іл}-62-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-гідрокси-1-метилоксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-[2-(метилтіо)бензил]-6-оксо-1,62-(1,4-диметилпіперазин-2-іл)-N-(4дигідропіримідин-4-карбоксамід; фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-{1-[(1Ндигідропіримідин-4-карбоксамід; імідазол-5-ілкарбоніл)аміно]-1-метилетил}-1N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; [1-(піридин-3-ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-1,62-[1-бензоїл-4-(піразин-2-ілкарбоніл)піперазиндигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-іл]-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо2-[(2S,4R)-1-ацетил-4-(бензилокси)пiролiдин-21,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; іл]-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо2-(4-бензоїл-1-метилпіперазин-2-іл)-N-(41,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(1дигідропіримідин-4-карбоксамід; ізонікотиноїлпіролідин-2-іл)-1-метил-6-оксо-1,62-[4-(бензилокси)-1-(піразин-2дигідропіримідин-4-карбоксамід; ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-N-(4-фторбензил)-52-{1-[(етиламіно)карбоніл]піролідин-2-іл}-N-(4гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4фторбензил)5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-N-(2,3N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-{1-[(1диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6метил-1Н-імідазол-2-іл)карбоніл]піролідин-2-іл}-6дигідропіримідин-4-карбоксамід; оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-гідрокси-N-(22-[(2S,4R)-1-ацетил-4-гідроксипіролідин-2-іл]метоксибензил)-1-метил-6-оксо-1,6N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N1-[1-(4-{[(4-фторбензил)аміно]карбоніл}-52-[1-(анілінокарбоніл)піролідин-2-іл]-N-(4гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,61-метилетил]-N2,N2-диметилетандіамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-N-[22-(4-етил-1-метилпіперазин-2-іл)-N-(4(диметиламіно)бензил]-5-гідрокси-1-метил-6-оксофторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,61,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-[(2S)-1-ацетилпіролідин-2-іл]-N-(4N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-{1-[(1фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6оксидопіридин-2-іл)карбоніл]піролідин-2-іл}-6-оксодигідропіримідин-4-карбоксамід; 1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-[4-гідрокси-1N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2(піразин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-1-метил-6[1-(піразин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-1,6оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-[1-(4-{[(4-фторбензил)аміно]карбоніл}-52-[(4R)-3-ацетил-1,3-тіазолідин-4-іл]-N-(4гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,61-метилетил]імідазо[2,1-b][1,3]тіазол-6дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-[12-[(2S,4S)-1-ацетил-4-фторпіролідин-2-іл]-N-(4метил-4-(метилсульфоніл)піперазин-2-іл]-6-оксофторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,61,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-{1метилтіоморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6метил-4-[(1-метил-1Н-імідазол-2дигідропіримідин-4-карбоксамід; іл)карбоніл]піперазин-2-іл}-6-оксо-1,6N-[4-фтор-2-(метилсульфоніл)бензил]-5дигідропіримідин-4-карбоксамід; гідрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(піразин-2N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-1,6-дигідропіримідин-4метил-1-{[(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2карбоксамід; іл)карбоніл]аміно}етил)-6-оксо-1,62-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-N-[4-фтор-2дигідропіримідин-4-карбоксамід; (метилсульфоніл)бензил]-5-гідрокси-1-метил-6Ν1-{1-[4-({[4-фтор-2оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; (метилсульфоніл)бензил]аміно}карбоніл)-52-(3-ацетил-1,3-тіазолідин-2-іл)-N-(4гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл]фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,61-метилетил}-N2,N2-диметилетандіамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(4-ацетил-1,2-диметилпіперазин-2-іл)-N-(42-[1-(ацетиламіно)-1-метилетил]-N-(4фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-22-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-N-(2-етоксибензил)[1-(піримідин-4-ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-1,65-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-22-(4-ацетил-1-метилпіперазин-2-іл)-N-(4[1-(піримідин-5-ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-1,6фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-{1 47 77454 48 метил-1-[(1Н-піразол-5-ілкарбоніл)аміно]етил}-62-[(2S)-4,4-дифтор-1-(піридин-2оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-N-(4-фторбензил)-52-[(2R,4R)-1-ацетил-4-метоксипіролідин-2-іл]гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-{(2S)-1-[(диметиламіно)(оксо)ацетил-4,42-{1-[(диметиламіно)(оксо)ацетил]піролідин-2дифторпіролідин-2-іл}-N-(4-фторбензил)-5іл}-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксогідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-41,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; N-{1-[4-({[4-фтор-2N-(4-фторбензил)-5-пдрокси-1-метил-2-{1(метилсульфоніл)бензил]аміно}карбоніл)-5[морфолін-4-іл(оксо)ацетил]піролідин-2-іл}-6-оксогідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл]1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 1-метилетил}імідазо[2,1-b][1,3]тіазол-62-{(2S)-1карбоксамід; [(диметиламіно)(оксо)ацетил]піролідин-2-іл}-N-(42-[(2R,4R)-1-бензоїл-4-метоксипіролідин-2-іл]фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-{(2S)-1N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-[4[(диметиламіно)(оксо)ацетил]піролідин-2-іл}-N-(4(ізопропілсульфоніл)-1-метилпіперазин-2-іл]-1фтор-2-метоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксометил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-[1,2-диметил-4-(метилсульфоніл)піперазинN1-[1-(4-{[(4-фторбензил)аміно]карбоніл}-52-іл]-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксогідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 1-метилетил]-N1,N2,N2-триметилетандіамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-[(2S,4R)-42-[(2S)-1-ацетилпіролідин-2-іл]-N-(4-фтор-2метокси-1-метилпіролідин-2-іл]-1-метил-6-оксо-1,6метоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-{1N-(4-фторбензил)-2-[(2S,4S)-4-фтор-1[(метилсульфоніл)ацетил]піролідин-2-іл}-6-оксометилпіролідин-2-іл]-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,61,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-[(2S)-1-ацетил-4,4-дифторпіролідин-2-іл]-N2-{(2S,4S)-1-[(диметиламіно)(оксо)ацетил]-4(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6фторпіролідин-2-іл}-Н-(4-фторбензил)-5-гідроксидигідропіримідин-4-карбоксамід; 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-42-[(2R,4R)-1-ацетил-4-етоксипіролідин-2-іл]-Nкарбоксамід; (4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6N1-[1-(4-{[(3-хлор-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; фторбензил)аміно]карбоніл}-5-гідрокси-1-метил-62-[(2S)-4,4-дифтор-1-метилпіролідин-2-іл]-N-(4оксо-1,6,-дигідропіримідин-2-іл)-1-метилетил]фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6N2,N2-диметилетандиамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; і її фармацевтично прийнятні солі. N-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6Іншим аспектом даного винаходу є сполука, оксо-2-[1-(піридазин-3-ілкарбоніл)піролідин-2-іл]вибрана з групи, що включає: 1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1[1-(піразин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-1,6метил-1-{[морфолін-4-іл(оксо)ацетил]аміно}етил)дигідропіримідин-4-карбоксамід; 6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-[(2S,4R)-1-бензоїл-4-гідроксипіролідин-2-іл]2-{(2R,4R)-1-[(диметиламіно)(оксо)ацетил]-4N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6метоксипіролідин-2-іл}-N-(4-фторбензил)-5дигідропіримідин-4-карбоксамід; гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-{1-[(1карбоксамід; оксидопіридин-2-іл)карбоніл]піролідин-2-іл}-6-оксо2-[(2S)-4,4-дифтор-1-(піразин-21,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-N-(4-фторбензил)-52-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-N-(4-фторбензил)-5гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4карбоксамід; карбоксамід; N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-22-[(2S,4R)-4-(бензилокси)-1-(піридин-2{(2S,4S)-1-метил-4ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-N-(4-фторбензил)-5[(метилсульфоніл)аміно]піролідин-2-іл}-6-оксо-1,6гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4дигідропіримідин-4-карбоксамід; карбоксамід; 2-{1-[(диметиламіно)сульфоніл]піролідин-2-іл}N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідиндигідропіримідин-4-карбоксамід; 4-карбоксамід; 2-{(2R,4R)-4-етокси-1(+)-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4[(метиламіно)(оксо)ацетил]піролідин-2-іл}-N-(4метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідинфторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,64-карбоксамід; дигідропіримідин-4-карбоксамід; (-)-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(42-[(2S)-4,4-дифтор-1-(піридазин-3метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідинілкарбоніл)піролідин-2-іл]-N-(4-фторбензил)-54-карбоксамід; гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2карбоксамід; [1-(піридин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-1,6 49 77454 50 дигідропіримідин-4-карбоксамід; шуванням) ефективної кількості сполуки формули N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2(І) і фармацевтично прийнятного носія. [1-(піридин-2-ілкарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін(c) Фармацевтичну композицію (а) або (b), що 2-іл]-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; додатково містить терапевтично ефективну кіль2-[(2S,4R)-1-бензоїл-4-(бензилокси)піролідинкість агента для лікування ВІЛ інфекції/СНІДу, ви2-іл]-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксобраного з групи, що складається з ВІЛ/СНІД анти1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; вірусних агентів, імуномодуляторів і 2-[(2S,4R)-1-ацетил-4-(бензилокси)піролідин-2протиінфекційних агентів. іл]-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо(d) Фармацевтичну композицію (с), де агент 1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; для лікування ВІЛ інфекції/СНІДу являє собою N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2антивірусний агент, вибраний з групи, що склада[1-(піридин-3-ілкарбоніл)піролідин-2-іл]-1,6ється з інгібіторів ВІЛ протеази, інгібіторів ненукдигідропіримідин-4-карбоксамід; леозидної ВІЛ зворотної транскриптази і інгібіторів N-(4-фторбензил)-5-пдрокси-2-(1нуклеозидної ВІЛ зворотної транскриптази. ізонікотиноїлпіролідин-2-іл)-1-метил-6-оксо-1,6(e) Комбінацію, корисну для інгібування ВІЛ індигідропіримідин-4-карбоксамід; тегрази, для лікування або профілактики ВІЛ інфі2-(1,4-диметилпіперазин-2-іл)-N-(4кування або для профілактики, лікування або відфторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6строчки виникнення СНІДу, яка являє собою дигідропіримідин-4-карбоксамід; терапевтично ефективну кількість сполуки формуN-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-{1-[(1ли (І) і терапевтично ефективну кількість агента метил-1Н-імідазол-2-іл)карбоніл]піролідин-2-іл}-6для лікування ВІЛ інфекції/СНІДу, вибраного з груоксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; пи, що складається з ВІЛ/СНІД антивірусних аген2-(1-бензоїлпіролідин-2-іл)-N-(4-фторбензил)тів, імуномодуляторів і протиінфекційних агентів. 5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4(f) Комбінацію (e), де агент для лікування ВІЛ карбоксамід; інфекції/СНІДу являє собою антивірусний агент, N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-[1вибраний з групи, що складається з інгібіторів ВІЛ (метилсульфоніл)піролідин-2-іл]-6-оксо-1,6протеази, інгібіторів ненуклеозидної ВІЛ зворотної дигідропіримідин-4-карбоксамід; транскриптази і інгібіторів нуклеозидної ВІЛ зворо2-[(4R)-3-ацетил-1,3-тіазолідин-4-іл]-N-(4тної транскриптази. фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6(g) Спосіб інгібування ВІЛ інтегрази у потредигідропіримідин-4-карбоксамід; буючого цього суб'єкта, який, включає введення 2-{1-[(етиламіно)карбоніл]піролідин-2-іл}-N-(4суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуфторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6ки формули (I). дигідропіримідин-4-карбоксамід; (h) Спосіб профілактики або лікування інфек2-(4-етил-1-метилпіперазин-2-іл)-N-(4ції, викликаної ВІЛ, у потребуючого цього суб'єкта, фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6який включає введення суб'єкту терапевтично дигідропіримідин-4-карбоксамід; ефективної кількості сполуки формули (І). 2-[(2S,4R)-4-(бензилокси)-1-метилпіролідин-2(l) Спосіб за пунктом (h), де сполуку формули іл]-N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо(І) вводять в поєднанні з терапевтично ефектив1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; ною кількістю принаймні одного антивірусного агеN-(4-фторбензил)-5-пдрокси-1-метил-6-оксо-2нта, вибраного з групи, що складається з інгібіторів [1-(піридин-2-ілкарбоніл)-2,3-дигідро-1Н-індол-2ВІЛ протеази, інгібіторів ненуклеозидної ВІЛ звоіл]-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; ротної транскриптази і інгібіторів нуклеозидної ВІЛ N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1зворотної транскриптази. метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-іл)-6-оксо-1,6(j) Спосіб профілактики, лікування або віддигідропіримідин-4-карбоксамід; строчки виникнення СНІДу у потребуючого цього N-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(2суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл)-6-оксо-1,6тично ефективної кількості сполуки формули (І). дигідропіримідин-4-карбоксамід; (k) Спосіб за пунктом (j), де сполуку формули 2-[1-(диметиламіно)-2-фенілетил]-N-(4(І) вводять в поєднанні з терапевтично ефективфторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6ною кількістю принаймні одного антивірусного агедигідропіримідин-4-карбоксамід; нта, вибраного з групи, що складається з інгібіторів 2-[(диметиламіно)(феніл)метил]-N-(4ВІЛ протеази, інгібіторів ненуклеозидної ВІЛ звофторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6ротної транскриптази і інгібіторів нуклеозидної ВІЛ дигідропіримідин-4-карбоксамід; зворотної транскриптази. N-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-2(1) Спосіб інгібування ВІЛ інтегрази у потре[4-(морфолін-4-ілметил)феніл]-6-оксо-1,6буючого цього суб'єкта, який включає введення дигідропіримідин-4-карбоксамід; суб'єкту фармацевтичної композиції за пунктом і її фармацевтично прийнятні солі. (а), (b), (с) або (d), або комбінації за пунктом (e) Інші варіанти здійснення даного винаходу або (f). включають наступне: (m) Спосіб профілактики або лікування інфек(a) Фармацевтичну композицію, що містить ції, викликаної ВІЛ, у потребуючого цього суб'єкта, сполуку формули (І) і фармацевтично прийнятний який включає введення суб'єкту фармацевтичної носій. композиції за пунктом (а), (b), (с) або (d), або ком(b) Фармацевтичну композицію, що містить бінації за пунктом (e) або (f). продукт, одержаний об'єднанням (наприклад змі(n) Спосіб профілактики, лікування або від 51 77454 52 строчки виникнення СНІДу у потребуючого цього леніл). Аналогічні терміни, такі як «С2-3алкініл», суб'єкта, який включає введення суб'єкту фармамають аналогічне значення. цевтичної композиції за пунктом (а), (b), (с) або (d), Термін «С3-8циклоалкіл" (або "С3або комбінації за пунктом (e) або (f). С8циклоалкіл") означає циклічне алканове кільце, Даний винахід також включає сполуку згідно з що має в сумі від трьох до восьми атомів вуглецю даним винаходом (тобто циклопропіл, циклобутил, циклопентил, ци(і) для застосування з метою, (іі) для застосуклогексил, циклогептил або циклооктил). Вирази вання як лікарський засіб для або (ііі) для застосу«С3-7циклоалкіл», «С3-8циклоалкіл», «С5вання при одержанні лікарського засобу для: (а) 7циклоалкіл» і тому подібні мають аналогічні знаінгібування ВІЛ протеази, (Ь) профілактики або чення. лікування інфекції, викликаної ВІЛ або (с) профілаТермін «С3-7азациклоалкіл» (або «С3ктики, лікування або відстрочки виникнення СНІДу. С7азациклоалкіл») означає насичене циклічне кіУ даних застосуваннях сполуки даного винаходу льце, що містить один атом азоту і від трьох до необов'язково можуть використовуватися в поєдсеми атомів вуглецю (тобто азетидиніл, піролідинанні з одним або декількома агентами для лікуніл, піперидиніл або азепаніл). вання ВІЛ/СНІД, вибраними з ВІЛ/СНІД антивірусТермін «галоген» (або «гало») відноситься до них агентів, протиінфекційних агентів і атома фтору, хлору, брому і йоду (альтернативно імуномодуляторів. згадується як фтор, хлор, бром і йод). Додаткові варіанти здійснення винаходу вклюТермін «С1-6галогеналкіл» (який альтернативчають фармацевтичні композиції, комбінації і споно може згадуватися як "С1-С6 галогеналкіл" або соби, вказані вище в пунктах (а)-(n), і застосуван«галогенований С1-С6алкіл») означає С1-С6 лінійну ня, вказані вище в попередньому абзаці, де або розгалужену алкільну групу, як визначено висполука, що використовується згідно з даним вище, що містить один або декілька галогенових занаходом являє собою сполуку, вказану в одному з місників. Термін «С1-4галогеналкіл» має аналогічне варіантів здійснення, аспекті, класі, підкласі або значення. Термін «С1-6фторалкіл» має аналогічне відмітній особливості описаних вище сполук. У всіх значення за винятком того, що галогенові замісниваріантах здійснення сполука необов'язково може ки обмежені фтором. Відповідні фторалкіли вклювикористовуватися у вигляді її фармацевтично чають ряд (CH2)0-4CF3 (тобто трифторметил, 2,2,2прийнятної солі. трифторетил, 3,3,3-трифтор-н-пропіл і т.д). Як використано в даному описі термін «С1Термін «карбоцикл» (і його варіанти, такі як «карбоциклічний» або «карбоцикліл»), як він вико6алкіл» (або «С1-С6алкіл») означає лінійні або розгалужені алкільні групи, що містять від 1 до 6 атористаний в даному описі, відноситься до (і) C3-C8 мів вуглецю, і включає всі ізомери гексильного моноциклічному, насиченому або ненасиченому алкілу і пентильного алкілу, а також н-, ізо-, втор- і кільцю, (іі) С7-С12 біциклічній кільцевій системі або трет-бутил, н- і ізопропіл, етил і метил. Термін «С1(ііі) С11-С16 трициклічній кільцевій системі, де кожне кільце в (іі) або (ііі) є незалежним або конденсо4алкіл» означає н-, ізо-, втор і трет-бутил, н- і ізопропіл, етил і метил. ваним з іншим кільцем або кільцями, і кожне кільТермін «С0», як він використовується у вираце є насиченим або ненасиченим. Карбоцикл може зах, таких як «С0-6алкіл» означає прямий коваленбути приєднаний до залишку молекули по будьтний зв'язок. Наприклад, коли R1 в сполуці І являє якому атому вуглецю, якщо це приводить до стасобою –С0-6алкіл-О-С0-6алкіл-Rk, то R1 являє собою більної сполуки. Конденсовані біциклічні карбоци-O-Rk, коли обидві алкільні групи являють собою кли являють собою підклас карбоциклів; тобто С0алкіл. Аналогічно, коли ціле число, що визначає термін «конденсований біциклічний карбоцикл» наявність певного числа атомів в групі дорівнює звичайно відноситься до С7-С10 біциклічної кільценулю, це означає, що суміжні з нею атоми з'єднані вої системи, в якій кожне кільце є насиченим або безпосередньо зв'язком. Наприклад, сполука фоненасиченим, і два суміжних атоми вуглецю беруть участь спільно в утворенні кілець в кільцевій рмули (II) має як замісник у 2-положенні системі. Термін конденсовані трициклічні карбоцикли має аналогічне значення. Підкласом конденпіримідинонового кільця, де s являє собою ціле сованих біциклічних карбоциклів є такі біциклічні число, що дорівнює нулю, 1 або 2. Коли s дорівнює карбоцикли, в яких одне кільце являє собою бензольне кільце, а інше кільце є насиченим або ненулю, замісник має наступну структуру . насиченим, приєднаним через будь-який атом вуглецю, що приводить до стабільної сполуки. Термін «-С1-6алкіл-» відноситься до С1-С6 ліІлюстративні приклади даного підкласу включають нійної або розгалуженої алкільної групи, як щойно наступне: визначено, яка є двовалентною. Вона альтернативно може згадуватися як «С1-6алкілен» або «С16алкандіїл». Клас алкіленів, який представляє особливий інтерес з точки зору винаходу, це -(СН2)1-6і підкласи, що представляють особливий інтерес, включають -(СН2)1-4-, -(СН2)1-2- і -СН2-. Термін «С2-5алкініл» (або «С2-С5алкініл») ознаТермін «арил» відноситься до ароматичних чає лінійну або розгалужену алкінільну групу, що моно- і полікарбоциклічних кільцевих систем, де містить від 2 до 5 атомів вуглецю, і включає всі окремі карбоциклічні кільця в поліциклічній системі ізомери пентинілу, а також 1-бутиніл, 2-бутиніл, 3конденсовані або приєднані одне до одного через бутиніл, 1-пропініл, 2-пропініл і етиніл (або ацети 53 77454 54 простий зв'язок. Відповідні арильні групи включарохінолініл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохіють феніл, нафтил і біфеніл. нолініл, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3Термін «гетероцикл» (або його різні варіанти, дигідробензо-1,4-діоксиніл (тобто ), імідатакі як «гетероциклічний» або «гетероцикліл») в широкому значенні відноситься до (1) 4-8членного, насиченого або ненасиченого моноцикзо(2,1Ь)(1,3)тіазол (тобто ) і бензо-1,3лічного кільця, (іі) 7-12-членної біциклічної кільцевої системи або (ііі) 11-16-членної трициклічної діоксоліл (тобто ) У деяких контекстах кільцевої системи; де кожне кільце в (іі) або (ііі) є незалежним або конденсованим з іншим кільцем альтернативно згадується як феніл, що або кільцями, і кожне кільце є насиченим або ненасиченим і моноциклічне кільце, біциклічна кільмає як замісник метилендіокси групу, приєднану цева система або трициклічна кільцева система до двох суміжних атомів вуглецю. містить один або декілька гетероатомів (наприІлюстративні приклади трициклічних гетероциклад від 1 до 6 гетероатомів або від 1 до 4 гетероклів включають фенотіазиніл, карбазоліл, бетаатомів), вибраних з Ν, Ο і S, і доповнення з атомів карболініл, тетрагідро-бета-карболініл, акридиніл, вуглецю (моноциклічне кільце звичайно містить феназиніл і феноксазиніл. принаймні один атом вуглецю і кільцева система Якщо спеціально не обумовлено іншого, терзвичайно містить принаймні два атоми вуглецю); і мін «ненасичене кільце» означає частково або де будь-який один або декілька з гетероатомів повністю ненасичене кільце. Наприклад, вираз азоту або сірки необов'язково може бути окисле«ненасичений моноциклічний С6 карбоцикл» відним, і будь-який один або декілька з азотних гетеноситься до циклогексену, циклогексадієну і бенроатомів необов'язково може бути кватернізовазолу. ний. Гетероциклічне кільце може бути приєднане Якщо спеціально не обумовлено іншого, вклюпо будь-якому з гетероатомів або атому вуглецю чені всі згадані тут діапазони. Наприклад, гетероза умови, що таке приєднання приводить до утвоцикл, описаний як такий, що містить від «1 до 4 рення стабільної структури. Коли в гетероциклічгетероатомів», означає, що гетероцикл може місному кільці є замісники, потрібно розуміти, що затити 1, 2, 3 або 4 гетероатоми. місники можуть бути приєднані до будь-якого Коли будь-яка змінна (наприклад, Ra, Rb, Rc, Rk атома кільця, або до гетероатому, або до атома і т.д.) існує більше одного разу в будь-якому комвуглецю, за умови, що в результаті утворюється поненті або в формулі І або в будь-якій іншій форстабільна хімічна структура. мулі, що означає і що описує сполуки згідно з виНасичені гетероцикли утворюють підклас генаходом, її визначення при кожній появі є тероциклів, тобто термін «насичений гетероцикл» незалежним від її визначення при кожній іншій звичайно відноситься до гетероциклу, як це визнапояві. Також комбінації замісників і/або змінних є чено вище, в якому вся циклічна система цілком допустимими, тільки якщо такі комбінації приво(або моно- або поліциклічна) є насиченою. Термін дять до стабільних сполук. «насичене гетероциклічне кільце» відноситься до Термін «заміщений» (наприклад, як у випадку 4-8-членного насиченого моноциклічного кільця, виразу «арил, який необов'язково є заміщеним яке складається з атомів вуглецю і одного або деодним або декількома замісниками...») включає кількох гетероатомів, вибраних з Ν, Ο і S. Ілюстрамоно- і полізаміщення названим замісником в тій тивні приклади включають піперидиніл, піперазимірі, коли таке єдине або множинне заміщення ніл, азепініл, піролідиніл, піразолідиніл, (включаючи множинне заміщення в одному і тому імідазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, ж місці) є хімічно допустимим. морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, ізотіазоСполуки даного винаходу можуть мати асимелідиніл і тетрагідрофурил (або тетрагідрофураніл). тричні центри і можуть існувати, за винятком спеГетероароматичні сполуки утворюють інший ціально обумовлених випадків, у вигляді суміші підклас гетероциклів, тобто термін «гетероаромастереоізомерів або індивідуальних діастереоізотичний» (альтернативно «гетероарил») звичайно мерів, або енантіомерів, при цьому всі ізомерні відноситься до гетероциклу, як це визначено виформи включені в даний винахід. ще, в якому вся циклічна система цілком (або моN-заміщені гідроксипіримідинонові сполуки дано- або поліциклічна) являє собою ароматичну ного винаходу можуть також існувати у вигляді кільцеву систему. Термін «гетероароматичне кільтаутомерів. Потрібно розуміти, що даний винахід це» відноситься до 5- або 6-членного моноциклічвключає всі таутомери гідроксипіримідинонових ного ароматичного кільця, яке складається з атосполук формули І, як окремо, так і у вигляді сумімів вуглецю і одного або декількох гетероатомів, шей. вибраних з Ν, Ο і S. Ілюстративні приклади гетеСполуки даного винаходу корисні при інгібуроароматичних кілець включають піридил, піроліл, ванні ВІЛ інтегрази, профілактиці і лікуванні інфекпіразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл (або тіоції, викликаної вірусом імунодефіциту людини феніл), тіазоліл, фураніл, імідазоліл, піразоліл, (ВІЛ) і профілактиці, лікуванні і відстрочці виниктриазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, окнення подальшого патологічного стану, такого як садіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл і тіадіазоліл. СНІД. Профілактика СНІДу, лікування СНІДу, відІлюстративні приклади біциклічних гетероцикстрочка виникнення СНІДу і профілактика або лілів включають бензотриазоліл, індоліл, ізоіндоліл, кування інфекції, викликаної ВІЛ, визначені як індазоліл, індолініл, ізоіндолініл, хіноксалініл, хінавключені, але не обмежуючись вказаним, в лікузолініл, цинолініл, хроманіл, ізохроманіл, тетрагідвання широкого діапазону станів ВІЛ інфікування: 55 77454 56 СНІД, ARC (СНІД-асоційований комплекс), як симлуки даного винаходу містять кислотний фрагптоматичний, так і асимптоматичний, і фактична мент, їх відповідні фармацевтично прийнятні солі або потенційна дія ВІЛ. Наприклад, сполуки даного можуть включати солі лужних металів (наприклад, винаходу корисні при лікуванні ВІЛ інфекції після солі натрію або калію), солі лужноземельних мепередбачуваного в минулому впливу ВІЛ при петалів (наприклад, солі кальцію або магнію) і солі, реливанні крові, заміні рідин тіла, укусах, випадкоутворені з відповідними органічними лігандами, вому уколі голкою або дії на кров пацієнта під час такі як четвертинні амонієві солі. Також у випадку хірургічного втручання. присутності групи кислоти (-СООН) або спиртової Сполуки даного винаходу корисні для підготогрупи, можна використати фармацевтично прийнявки і здійснення скринінгових аналізів для антивітний складний ефір для модифікації розчинності русних сполук. Наприклад, сполуки даного винаабо характеристик гідролізу сполуки. ходу можна використати для виділення З метою профілактики або лікування ВІЛ інфеферментних мутантів, які являють собою чудові кції або профілактики, лікування або відстрочки інструменти відбору більш ефективних противірувиникнення СНІДу сполуки даного винаходу можна сних сполук. Крім того, сполуки даного винаходу вводити перорально, парентерально (включаючи корисні для виявлення або визначення сайту зв'япідшкірні ін'єкції, внутрішньовенні, внутрішньом'язування інших противірусних агентів з ВІЛ інтегразові, внутрішньогрудинні ін'єкції або методи інфузою, наприклад, з використанням конкурентного зії), за допомогою інгаляційного розпилення або інгібування. Таким чином сполуки даного винаходу ректально, у вигляді одиничної дози фармацевтиявляють собою комерційні продукти для продажу в чної композиції, що містить терапевтично ефектицих цілях. вну кількість сполуки і звичайні нетоксичні фармаСполуки, що ілюструють даний винахід, були цевтично прийнятні носії, ад'юванти і переносники. протестовані як інгібітори в аналізі на активність Термін «введення» і його варіанти (наприклад перенесення ланцюга інтегразою. Аналіз проводи«введення сполуки») при згадуванні сполуки винали відповідно до методики, [описаної Wolfe, A. L. et ходу означає забезпечення індивідуума, потребуal., J.Virol. 1996, 70: 1424-1432], для рекомбінантючого лікування, сполукою або проліками сполуки. ної інтегрази, за винятком того, що (і) в аналізі Коли сполука винаходу або її проліки передбачавикористали заздалегідь зібрані комплекси інтегються для лікування в поєднанні з одним або декірази перенесення ланцюга; (іі) реакцію перенелькома іншими активними агентами (наприклад, сення ланцюга проводили в присутності інгібітору противірусними агентами, що використовуються в 2,5мМ MgCl2 з використанням від 0,5 до 5нМ для лікування ВІЛ інфекції або СНІДу) потрібно 3'FITC міченого цільового субстрату ДНК, як [опирозуміти, що термін «введення» і кожний з його сано в WO02/30930] і (ііі) продукти перенесення варіантів включають одночасне і послідовне заланцюга виявляли з використанням кон'югованого безпечення суб'єкта сполукою або проліками і інз лужною фосфатазою антитіла проти FITC і хешими агентами. молюмінесцентного субстрату лужної фосфатази. Як використано в даному описі, мається на Ілюстративні сполуки (наприклад, сполуки, вказані увазі, що термін «композиція» охоплює продукт, нижче в таблиці 1), протестовані в аналізі інтегращо включає певні інгредієнти в певних кількостях, зи, продемонстрували ІС50, що складає 5 мікромоа також будь-який продукт, який являє собою релів або менше цього. зультат, безпосередньо або непрямо, об'єднання Додатковий опис по проведенню аналізу з випевних інгредієнтів в певних кількостях. користанням заздалегідь зібраного комплексу Під виразом «фармацевтично прийнятний» представлений [в Hazuda et al., J.Virol. 1997, 71: мається на увазі, що інгредієнти фармацевтичної 7005-7011; Hazuda et al., Drug Design і Discovery композиції повинні бути сумісні один з одним і не 1997, 15: 17-24; і Hazuda et al., Science 2000, 287: повинні бути шкідливими для реципієнта. 646-650]. Термін «суб'єкт» (що альтернативно згадуєтьДеякі сполуки, проілюстровані в даному винася в даному описі як «пацієнт»), як він використаході, також були протестовані в аналізі на інгібуний в даному описі, відноситься до тварини, перевання, гострої ВІЛ інфекції Т-лімфоїдних клітин, важно ссавця, найбільш переважно до людини, що здійснюється відповідно до [Vacca, J. P. et al., яка є об'єктом лікування, спостереження або ексProc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91: 4096]. Дані перименту. сполуки продемонстрували ІС50, що складає прибТермін «терапевтично ефективна кількість», як лизно 20 мікромолів або менше. він використаний в даному описі, означає ту кільСполуки даного винаходу можна вводити у викість активної сполуки або фармацевтичного агенгляді фармацевтично прийнятних солей. Термін та, яка викликає біологічну або медичну відповідь «фармацевтично прийнятна сіль» відноситься до в тканині, системі, у тварини або людини, якої прасолі, яка володіє ефективністю вихідної сполуки, і гне дослідник, ветеринар, лікуючий лікар або іняка не є небажаною з біологічної або якої-небудь ший клінічний лікар, і який включає ослаблення ще точки зору (наприклад, не є токсичною, ні шкідсимптомів захворювання, що піддається лікуванливою для реципієнта з іншої причини). Відповідні ню. Коли активна сполука (тобто активний інгредісолі включають кислотно-адитивні солі, які можуть, єнт) вводять у вигляді солі, посилання на кількість наприклад, утворюватися при змішуванні розчину активного інгредієнта відносяться до форми вільсполуки даного винаходу з розчином фармацевтиної кислоти або вільної основи сполуки. чно прийнятної кислоти, такої як хлористоводнева Фармацевтичні композиції можуть бути у викислота, сірчана кислота, оцтова кислота, трифтогляді суспензій або таблеток, або капсул, що ввороцтова кислота або бензойна кислота. Коли сподяться перорально, назальних спреїв, стерильних 57 77454 58 препаратів для ін'єкцій, наприклад, у вигляді стецієнта, що піддається лікуванню. Конкретний рірильних водних або масляних суспензій для ін'єквень дозування і частота дозування для будьцій, або у вигляді супозиторіїв. Дані композиції якого конкретного пацієнта можуть варіюватися і можуть бути одержані способами, добре відомими будуть залежати від чинників, включаючи активв даній області, і містити добре відомі в даній обність конкретної сполуки, що використовується, ласті ексципієнти. Відповідні способи і інгредієнти метаболічну стабільність і тривалість дії сполуки, [описані в монографії Remington's Pharmaceutical вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, реSciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack жим харчування, спосіб і час введення, швидкість Publishing Co., 1990], яка включена в даний опис у виділення, комбінацію лікарських засобів, тяжкість всій своїй повноті за допомогою посилання. конкретного захворювання і терапії, якій піддаєтьСполуки даного винаходу можна вводити песя хазяїн. рорально в діапазоні дозування від 0,001 до Як указано вище, даний винахід також відно1000мг/кг ваги тіла ссавця (наприклад людини) на ситься до застосування сполук даного винаходу, добу у вигляді однократної дози або розділених які інгібують ВІЛ інтегразу, разом з одним або дедоз. Один з переважних діапазонів дозування кількома агентами, що використовуються для лікускладає від 0,01 до 500мг/кг ваги тіла перорально вання ВІЛ інфекції або СНІДу. Наприклад, сполуки у вигляді однократного або розділеного дозування. даного винаходу можна ефективно вводити або в Інший переважний діапазон дозування складає від періоди попереднього впливу і/або подальшого 0,1 до 100мг/кг ваги тіла перорально у вигляді одвпливу в поєднанні з ефективними кількостями нократного або розділеного дозування. Для пероодного або декількох ВІЛ/СНІД антивірусних агенрального введення композиції можуть бути предтів, імуномодуляторів, протиінфекційних агентів ставлені у вигляді таблеток або капсул, що містять або вакцин, що використовується для лікування від 0,1 до 500 міліграм активного інгредієнту, зокВІЛ інфекції або СНІДу. Відповідні противірусні рема 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, агенти включають перераховані в наступній таб300, 400, і 500 міліграмів активного інгредієнту для лиці: симптоматичного регулювання дозування для паТаблиця ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ Назва лікарського засобу Абакавір GW 1592 1592U89 Абакавір+ламівудин+ зидовудин Ацеманан АСН 126443 Ацикловір AD-439 AD-519 Адефовір дипівоксил GS 840 AL-721 Альфа-інтерферон AMD3100 Ампренавір 141 W94 GW 141 Анзаміцин LM 427 Антитіло, яке нейтралізує рН лабільний альфа-абератний інтерферон AR177 Атазанавір (BMS 232632) Бета-флуоро-ddA BMS-232623 (CGP-73547) BMS-234475 (CGP-61775) Каправідин (AG-1549, S-1153) СІ-1012 Виробник торгова назва і/або місцезнаходженПоказання (активність) ня Glaxo Wellcome (ZIAGEN®) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (nRTI) Glaxo SmithKline (TRIZIVIR®) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (nnRTI) Carrington Labc (Irving, TX) ARC ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (інгібітор нуклеозидAchillion Pharm. ної зворотної транскриптази) Burroughs Wellcome ВІЛ інфекція, СНІД, ARC в поєднанні з AZT Tanox Biosystems ВІЛ інфекція, СНІД, ARC Tanox Biosystems ВІЛ інфекція, СНІД, ARC Gilead ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (RTI) Ethigen (Los Angeles, CA) ARC, PGL, ВІЛ позитивний, СНІД Glaxo Welcome Саркома Капоші, ВІЛ в поєднанні з Retrovir AnorMed ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (антагоніст CXCR4) Glaxo Wellcome (AGENERASE®) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (PI) Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (StamARC ford, CT) Anvanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD) СНІД, ARC Aronex Pharm Bristol-Myers-Squibb (ZRIVADA®) Nat'l Cancer Institute Bristol-Myers Squibb/Novartis Bristol-Myers Squibb/Novartis Pfizer Warner-Lambert ВІЛ інфекція, СНІД, ARC ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (PI) Пов'язані зі СНІДом захворювання ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (PI) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (PI) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (nnRTI) ВІЛ-1 інфекція ЦМВ (цитомегаловірус) ретиніт, герпес, вірус бородавки людини ВІЛ інфекція ЦМВ ретиніт ЦМВ, що містить загрозу зору, периферичний ЦМВ ретиніту ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (nnRTI) СНІД, ARC, ВІЛ позитивний асимптоматичний ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (nRTI) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC; поєднання з AZT/d4T (nRTI) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (PI) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (nnRTRI) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (інгібітор ненуклеозидної зворотної транскриптази) ВІЛ інфекція ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (nnRTI) кидофовір Gilead Science Курдлан сульфат Імуноглобін цитомегаловірусу АЛ Pharma, США Medlmmune Цитовен ганцикловір Syntex Делавірдин Декстран сульфат ddC (зальцитабін, дідеоксицитидин) Pharmacia-Upj ohn (RESCRIPTOR®) Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Осака, Японія) Hoffman-la Roche (HMD®) ddl Дідеоксіінозин Bristol-Myers Squibb (VIDEX®) DPC681&DPC684 DPC961&DPC083 DuPont DuPont емвірин Triangle Pharmaceuticals (COACTINON®) EL10 Ефавіренц (BMP 266) Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) DuPont (SUSTIVA®) Merck (STOCRIN®) 59 77454 60 Продовження таблиці Фамцикловір емтрицитабін Smith Kline Triangle Pharmaceuticals (COVIRACIL®) Emory University Оперізуючий лишай, простий герпес ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (nRTI) емвірин Triangle Pharmaceuticals (COACTINON®) HBY097 гіперицин Рекомбінантний бета-інтерферон людини Інтерферон альфа-пЗ Hoechst Marion Roussel VIMRx Pharm ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (інгібітор ненуклеозидної зворотної транскриптази) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (nnRTI) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC Triton Biosciences (Almeda, CA) СНІД, саркома Капоші, ARC Interferon Sciences індинавір Merck (CRIXIVAN®) ISIS 2922 JE2147/AG1776 KNI-272 Ламівудин, ЗТС лобукавір Лопінавір (АВТ-378) Лопінавір+ритонавір (ABT-378/r) Мозенавір (DMP-450) нелфинавір невирапін новапрен Пентафусаїд Т-20 Пептид Τ октапептидна послідовність PRO 542 ISIS Pharmaceuticals Agouron Nat'l Cancer Institute Glaxo Wellcome Bristol-Myers Squibb Abbott Abbott (KALETRA®) AVID (Camden, NJ) Agouron (VIRACEPT®) Boeheringer Ingleheim (VIRAMUNE®) Novaferon Labs, Inc. (Akron, ОН) Trimeris Penisula Labs (Belmont, CA) Progenies PRO 140 Progenies Тринатрій фосфонформіат PNU-140690 пробукол RBC-CD4 Ритонавір (АВТ-538) саквінавір Ставудін; d4T дидегідродеокситимідин Т-1249 Astra Pharm. Products, Inc Pharmacia Upjohn Vyrex Sheffield MedTech (Houston TX) Abbott (RITONAVIR®) Hoffmann-LaRoche (FORTOVASE®) Bristol-Myers Squibb (ZERIT®) Trimeris ТАК-779 Takeda тенофовір Типранавір (PNU-140690) ТМС120&ТМС-125 ТМС-126 Gilead (VIREAD®) Boehringer Ingelheim Tibotec Tibotec валацикловір Glaxo Wellcome Віразол рибавірин Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) Зидовудин; AZT Glaxo Wellcome (RETROVIR®) ARC, СНІД ВІЛ інфекція, СНІД, ARC, асимптоматичний ВІЛ позитивний, також в поєднанні з AZT/ddl/ddC ЦМВ ретиніт ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (PI) ВІЛ-пов'язані захворювання ВІЛ інфекція, СНІД, ARC; також з AZT (nRTI) ЦМВ інфекція ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (PI) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (PI) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (PI) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (PI) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (nnRTI) Інгібітор ВІЛ ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (інгібітор злиття) СНІД ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (інгібітор приєднання) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (інгібітор співрецептору CCR5) ЦМВ ретиніт, ВІЛ інфекція і інші ЦМВ інфекції ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (PI) ВІЛ інфекція, СНІД ВІЛ інфекція, СНІД, ARC ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (PI) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (PI) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (nRTI) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (інгібітор злиття) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (ін'єктований антагоніст CCR5 рецептора) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (nRTI) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (PI) ВІЛ інфекція, СНІД, ARC JmiRTli ВІЛ інфекція, СНІД, ARC (PI) Генітальний простий герпес і цитомегалавірусні інфекції Асимптоматичний ВІЛ позитивний, LAS, ARC ВІЛ інфекція, СНІД, ARC, саркома Капоші в поєднанні з іншою терапією (nRTI) PI = інгібітор протеази nnRTI = інгібітор ненуклеозидної зворотної транскриптази nRTI = інгібітор нуклеозидної зворотної транскриптази Сполуки даного винаходу також можна вводити в поєднанні з іншим інгібітором ВІЛ інтегрази, таким як сполука, [описана в WO 99/62513, WO 99/62520 або WO 99/62897]. Сполуки даного винаходу також можна вводити в поєднанні з антагоністом CCR5 рецептора, таким як сполука, [описана в WO 99/04794, WO 99/09984, WO 99/38514, WO 00/59497, WO 00/59498, WO 00/59502, WO 00/59503, WO 00/76511, WO 00/76512, WO 00/76513, WO 00/76514, WO 00/76792 або WO 00/76793]. Сполуки даного винаходу можна ефективно вводити або в періоди попереднього впливу і/або після впливу в поєднанні з ефективними кількостями одного або декількох ВІЛ/СНІД антивірусних агентів, імуномодуляторів, протиінфекційних агентів або вакцин, що використовується для лікування ВІЛ інфекції або СНІДу, [описаних в таблиці в WO 01/38332], який включений в даний опис за допомогою посилання у всій своїй повноті. Потрібно розуміти, що об'єм комбінацій сполук даного винаходу з ВІЛ/СНІД антивірусними агентами, імуномодуляторами, протиінфекційними агентами або вакцинами не обмежений перерахованим вище або перерахованим у вищезгаданій таблиці [в WO 001/38332], але включає в принципі будь-які комбінації з будь-якими фармацевтичними композиціями, що використовуються для лікування СНІДу. ВІЛ/СНІД антивірусні і інші агенти звичайно будуть використовуватися в таких комбінаціях в їх звичайному діапазоні дозування і із застосуванням режимів, відомих в даній області, включаючи дозування, описане в Physicians' Desk Reference, 54th edition, Medical Economics Сомраnу, 2000. Діапазони дозування для сполук згідно з винаходом в таких комбінаціях є