Заміщені фенілацетаміди та їх застосування як активаторів глюкокінази

УКРАЇНА UA (19) (51) МПК (2006) (11) 80427 C07D 277/20 (2007.01) A61K 31/17 A61K 31/341 A61K 31/351 A61K 31/426 A61K 31/427 A61K 31/44 A61K 31/4433 (2007.01) A61K 31/4965 A61K 31/497 (2007.01) A61P 3/10 (2007.01) C07C 273/18 (2007.01) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ (13) C07C C07D C07D C07D C07D C07D C07D C07D C07D C07D C07D C2 275/50 213/75 241/20 277/44 277/46 307/16 309/04 309/06 405/12 409/12 417/12 (2007.01) (2007.01) (2007.01) (2007.01) (2007.01) (2007.01) (2007.01) (2007.01) (2007.01) (2007.01) (2007.01) ОПИС ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТ ЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ЗАМІЩЕНІ ФЕНІЛАЦ ЕТАМІДИ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК АКТИВАТОРІВ ГЛЮКОКІНАЗИ O * C H N R4 O R2 R1 , (I) де R1 і R2 незалежно один від одного являють собою водень, галоген, аміно, гідроксіаміно, ціано, нітро, нижчий алкіл, -OR5, COR6 O , перфтор-нижчий алкіл, нижчий алкілтіо, перфторнижчий алкілтіо, нижчий алкілсульфоніл, перфторнижчий алкілсульфоніл, нижчий алкілсульфініл або сульфонамідо; C NHR6 або є незаміщеним або монозаміщеним п'яти- або шестиланковим гетероароматичним кільцем, приєднаним кільцевим вуглецевим атомом до показаної амінної групи, при цьому п'яти- або шестиланкове гетероароматичне кільце містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з сірки, кисню або азоту, з яких один гетероатом є азот, суміжний зі з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом; згадане монозаміщене гетероароматичне кільце є монозаміщеним у деякому положенні вуглецевого атома, відмінного від суміжного зі згаданим з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом, замісником, вибраним з групи, що містить нижчий алкіл, галоген, нітро, ціано, перфтор-нижчий алкіл, амідооксим, або C2 (13) 80427 C * (11) R3 R3 є нерозгалужений алкільний ланцюг з 4-5 атомів вуглецю або нерозгалужений гетероалкільний ланцюг з 3-4 атомів вуглецю плюс один атом кисню або сірки, при цьому ланцюг, у комбінації з атомом вуглецю, до якого він прикріплений, утворює п'ятиланкове або шестиланкове кільце, і якщо ланцюг не містить гетероатомів, тоді одна вуглецева ланка ланцюга заміщена одним радикалом, вибраним з групи, що містить гідрокси, оксо, гідроксііміно, метоксііміно, галоген, метокси та ацетокси, або одна вулецева ланка ланцюга дизаміщена однією гідроксигрупою і одним нижчим алкілом або дизаміщена галогеном; якщо ланцюг містить O-гетероатом, тоді ланцюг є незаміщеним, і якщо ланцюг містить S-гетероатом, тоді ланцюг є незаміщеним або ланка Sгетероатома ланцюга заміщена оксогрупою; R4 є UA (21) 20041109723 (22) 14.04.2003 (24) 25.09.2007 (86) PCT/EP03/03844, 14.04.2003 (31) 60/376,161 (32) 26.04.2002 (33) US (46) 25.09.2007, Бюл. № 15, 2007 р. (72) Корбетт Уенді Лі, US, Грімсбі Джозеф Самуель, US, Хайнес Ненсі-Еллєн , US, Кєстер Роберт Франсіс, US, Ма хані Пейдж Ерін, US, Раха Ягдіш Кумар, US, Сарабу Рамакант , US, Вонг Ка , US (73) Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ, CH (56) WO 0058293 WO 0208209 (57) 1. Сполука формули (І): 2 (19) 1 3 80427 O -(CH2 )n-OR7 або -(CH2)n C OR7 O або або -(CH2 )n C NHR7 O O або C C -(CH2 )n-NHR7 OR 7 n = 0, 1, 2, 3 або 4; R5 є водень, нижчий алкіл або перфтор-нижчий алкіл; R6 є нижчий алкіл; і R7 є водень або нижчий алкіл; * означає вуглецевий атом, що є асиметричним в усі х або у більшості сполук формули І; або її фармацевтичнo прийнятна сіль. 2. Сполука за п. 1, в якій R 1 та R2 незалежно один від одного є водень, галоген, перфтор-нижчий алкіл або нижчий алкілсульфоніл. 3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, в якій R1 є водень, галоген або перфтор-нижчий алкіл. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій R2 є галоген або нижчий алкілсульфоніл. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, в якій комбінація R3 та вуглецевого атома, до якого R3 прикріплений, є тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл або циклоалкіл, можливо, заміщений, як визначено у п. 1. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, в якій комбінація R3 та вуглецевого атома, до якого R3 прикріплений, є тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, циклопентил, 2гідроксициклопентил, 3-гідроксициклопентил, 4гідроксициклопентил, 2-оксоциклопентил, 3оксоциклопентан, 4-оксоциклопентил, 2гідроксііміноциклопентил, 3гідроксііміноциклопентил, 4гідроксііміноциклопентил, 2метоксііміноциклопентил, 3метоксііміноциклопентил, 4метоксііміноциклопентил, 2-фторциклопентил, 3метоксициклопентил, 3-ацетоксициклопентил, 2,2дифторциклопентил, 3,3-дифторциклопентил або 3-гідрокси-3-метилциклопентил. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій R4 є C(О)NHR6 або незаміщене чи монозаміщене п'ятиабо шестиланкове гетероароматичне кільце, приєднане кільцевим вуглецевим атомом до показаної амінної групи, при цьому п'яти- або шестиланкове гетероароматичне кільце містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з сірки або азоту, з яких один гетероатом є азот, суміжний зі з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом; згадане монозаміщене гетероароматичне кільце є монозаміщеним у деякому положенні вуглецевого атома, відмінного від суміжного зі згаданим з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом, замісником, вибраним з групи, що містить нижчий алкіл, галоген, ціано, амідооксим, -(СН2)n-ОR7 або -(CH2)n-C(O)OR7. 8. Сполука за будь-яким з пп.1-7, в якій R 4 є тіазоліл, піразиніл або піридиніл, можливо, монозаміщений у деякому положенні кільцевого вуглецевого атома, відмінного від суміжного зі з'єднувальним кільцевим вуглецевим атомом, замісником, вибра 4 ним з групи, що містить метил, хлор, бром, ціано, амідооксим, -(CH2)n-OR7 та -(CH2) n-C(O)OR7. 9. Сполука за будь-яким з пп.1-8, в якій R5 є водень, метил або трифторметил. 10. Сполука за будь-яким з пп.1-9, в якій R 6 є метил. 11. Сполука за будь-яким з пп.1-10, в якій R7 є водень або метил. 12. Сполука за будь-яким з пп.1-11, в якій n = 0 або 1. 13. Сполука за будь-яким з пп.1-12, вибрана з групи: 1-[2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(тетрагідрофуран-2іл)пропіоніл]-3-метилсечовина, 1-[2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2гідроксициклопентил)пропіоніл]-3-метилсечовина, 1-[2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2оксоциклопентил)пропіоніл]-3-метилсечовина, 1-[2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3гідроксициклопентил)пропіоніл]-3-метилсечовина, 1-[2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3оксоциклопентил)пропіоніл]-3-метилсечовина, 1-[2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(тетрагідропіран-2іл)пропіоніл]-3-метилсечовина, 1-[2-(4-метансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран2-іл)пропіоніл]-3-метилсечовина, 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(тетрагідрофуран-2-іл)-Nтіазол-2-ілпропіонамід, 2-(4-метансульфонілфеніл)-3-(тетрагідрофуран2(R)-іл)-N-тіазол-2-ілпропіонамід, 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксициклопентил)-Nтіазол-2-ілпропіонамід, 3-(2-гідроксициклопентил)-2-(4метансульфонілфеніл)-N-тіазол-2-ілпропіонамід, 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-оксоциклопентил)-Nтіазол-2-ілпропіонамід, 2-(4-метансульфонілфеніл)-3-(2оксоциклопентил)-N-тіазол-2-ілпропіонамід, 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3-гідроксициклопентил)-Nтіазол-2-ілпропіонамід, 3-(3-гідроксициклопентил)-2-(4метансульфонілфеніл)-N-тіазол-2-ілпропіонамід, 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3-метоксициклопентил)-Nтіазол-2-ілпропіонамід, 3-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2-(тіазол-2ілкарбамоїл)етил]циклопентиловий ефір, 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3-оксоциклопентил)-Nтіазол-2-ілпропіонамід, 2-(4-метансульфонілфеніл)-3-(3оксоциклопентил)-N-тіазол-2-ілпропіонамід, 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3-фторциклопентил)-Nтіазол-2-ілпропіонамід, 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3гідроксііміноциклопентил)-N-тіазол-2ілпропіонамід, 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3метоксііміноциклопентил)-N-тіазол-2ілпропіонамід, 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2,2-дифторциклопентил)-Nтіазол-2-ілпропіонамід, 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(3,3-дифторциклопентил)-Nтіазол-2-ілпропіонамід, 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(тетрагідропіран-2-іл)-Nтіазол-2-ілпропіонамід, 5 2(R)-(3,4-дихлорфеніл)-3-(тетрагідропіран-2-іл)-Nтіазол-2-ілпропіонамід, 2-(4-метансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-2іл)-N-тіазол-2-ілпропіонамід, 2-(4-метилсульфоніл-3-трифторметилфеніл)-3(тетрагідропіран-2-іл)-N-тіазол-2-ілпропіонамід, 6-[2-(4-метилсульфоніл-3-трифторметилфеніл)-3(тетрагідропіран-2-іл)-пропіоніламіно]нікотинової кислоти метиловий ефір, 6-[2-(4-метилсульфоніл-3-трифторметилфеніл)-3(тетрагідропіран-2-іл)-пропіоніламіно]нікотинова кислота, N-(5-гідроксиметилпіридин-2-іл)-2-(4метилсульфоніл-3-трифторметилфеніл)-3(тетрагідропіран-2-іл)пропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-(5хлорпіридин-2-іл)-3-(4оксоциклогексил)пропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-(5метилпіридин-2-іл)-3-(4оксоциклогексил)пропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-(5хлорпіридин-2-іл)-3-(4гідроксііміноциклогексил)пропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4гідроксііміноциклогексил)-N-(5-метилпіридин-2іл)пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-піразин-2-іл3-(тетрагідрофуран-2(R)-іл)пропіонамід, 2-(4-метансульфоніл-3-трифторметилфеніл)-Nпіразин-2-іл-3-(тетрагідрофуран-2(R)іл)пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-піразин-2-іл3-(тетрагідрофуран-3-іл)пропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(2оксоциклопентил)-N-піразин-2-ілпропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(2гідроксициклопентил)-N-піразин-2-ілпропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3гідроксициклопентил)-N-піразин-2-ілпропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3оксоциклопентил)-N-піразин-2-ілпропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3оксоциклопентил)-N-піразин-2-ілпропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-((S)-3оксоциклопентил)-N-піразин-2-ілпропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-((R)-3оксоциклопентил)-N-піразин-2-ілпропіонамід, N-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4метансульфонілфеніл)-3-(3оксоциклопентил)пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(2гідроксііміноциклопентил)-N-піразин-2ілпропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(2метоксііміноциклопентил)-N-піразин-2ілпропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3гідроксііміноциклопентил)-N-піразин-2ілпропіонамід, N-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4метансульфонілфеніл)-3-(3гідроксііміноциклопентил)-пропіонамід, 80427 6 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3метоксііміноциклопентил)-N-піразин-2ілпропіонамід, N-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4метансульфонілфеніл)-3-(3метоксііміноциклопентил)пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3-гідрокси-3метилциклопентил)-N-піразин-2-ілпропіонамід, 2-(4-метансульфоніл-3-трифторметилфеніл)-Nпіразин-2-іл-3-(тетрагідропіран-2-іл)пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-піразин-2-іл3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід, N-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4метансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-(5ціанопіразин-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-[5-(Nгідроксикарбамімідоїл)-піразин-2-іл]-3(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-піразин-2-іл3-(тетрагідротіопіран-3(R)-іл)пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(1оксогексагідро-1λ4-тіопіран-3(R)-іл)-N-піразин-2ілпропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4оксоциклогексил)-N-піразин-2-ілпропіонамід, N-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4метансульфонілфеніл)-3-(4оксоциклогексил)пропіонамід, N-(5-бpoмпipaзин-2-іл)-2(R)-(3-xлop-4метансульфонілфеніл)-3-(4oкcoциклогексил)пропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-(5хлорпіразин-2-іл)-3-(4оксоциклогексил)пропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-(5метилпіразин-2-іл)-3-(4оксоциклогексил)пропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-(5хлорпіразин-2-іл)-3-(4гідроксициклогексил)пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4гідроксііміноциклогексил)-N-піразин-2ілпропіонамід, N-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4метансульфонілфеніл)-3-(4гідроксііміноциклогексил)пропіонамід, N-(5-бромпіразин-2-іл)-2(R)-(3-хлор-4метансульфонілфеніл)-3-(4гідроксііміноциклогексил)пропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-(5хлорпіразин-2-іл)-3-(4-гідроксііміноциклогексил)пропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4гідроксііміноциклогексил)-N-(5-метилпіразин-2іл)пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(4метоксііміноциклогексил)-N-піразин-2ілпропіонамід, N-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4метансульфонілфеніл)-3-(4метоксііміноциклогексил)-пропіонамід, та їх фармацевтично прийнятних солей. 7 80427 14. Сполука за будь-яким з пп.1-12, вибрана з групи, що містить: N-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4метансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-(5ціанопіразин-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-[5-(Нгідроксикарбамімідоїл)-піразин-2-іл]-3(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3гідроксициклопентил)-N-піразин-2-ілпропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3оксоциклопентил)-N-піразин-2-ілпропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-((R)-3оксоциклопентил)-N-піразин-2-ілпропіонамід, N-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4метансульфонілфеніл)-3-(3оксоциклопентил)пропіонамід, N-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4метансульфонілфеніл)-3-(3гідроксііміноциклопентил)пропіонамід, 2-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-(3метоксііміноциклопентил)-N-піразин-2ілпропіонамід, N-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4метансульфонілфеніл)-3-(3метоксііміноциклопентил)пропіонамід, N-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4метансульфонілфеніл)-3-(4оксоциклогексил)пропіонамід, N-(5-бромпіразин-2-іл)-2(R)-(3-хлор-4метансульфонілфеніл)-3-(4оксоциклогексил)пропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-(5хлорпіразин-2-іл)-3-(4оксоциклогексил)пропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-(5метилпіразин-2-іл)-3-(4оксоциклогексил)пропіонамід N-(5-бромпіразин-2-іл)-2-(3-хлор-4метансульфонілфеніл)-3-(4гідроксііміноциклогексил)пропіонамід, N-(5-бромпіразин-2-іл)-2(R)-(3-хлор-4метансульфонілфеніл)-3-(4гідроксііміноциклогексил)пропіонамід, 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонілфеніл)-N-(5хлорпіразин-2-іл)-3-(4гідроксііміноциклогексил)пропіонамід та їх фармацевтичнo прийнятні солі. 15. Сполука за будь-яким з пп.1-12, що є 2(R)-(3хлор-4-метансульфонілфеніл)-3-((R)-3оксоциклопентил)-N-піразин-2-ілпропіонамід. 16. Сполука за будь-яким з пп.1-15, що застосовують як терапевтичнo активні речовини. 17. Фармацевтична композиція, що містить сполуку, вказану в будь-якому з пп.1-15, та фармацевтичнo прийнятний носій і/або допоміжну речовину. 18. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, вказаної в п.17, за яким сполуку формули І, вказану в будь-якому з пп.1-15, змішують з фармацевтичнo прийнятним носієм і/або допоміжною речовиною. 8 19. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з пп.1-15, для лікування або профілактики діабету типу II. 20. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з пп.1-15, для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики діабету типу II. 21. Спосіб профілактичного або терапевтичного лікування діабету типу II, за яким сполуку, вказану в будь-якому з пп.1-15, вводять людині або тварині. 22. Спосіб отримання сполуки, вказаної в будьякому з пп.1-15, за яким здійснюють: а) реакцію сполуки формули VIII R3 C * O * OR6 R2 R1 , в якій R1, R2, R3 та R6 мають значення, визначені у п.1; зі сполукою формули Х R4-NH2 з отриманням сполуки формули І R3 C * * H N C R4 O R2 R1 , в якій R1, R2, R3, R4 та * мають значення, визначені у п.1; або b) реакцію сполуки формули IX R3 C * O * OH R2 R1 , в якій R1, R2 та R3 мають значення, визначені у п.1; зі сполукою формули Х R4-NH2 з отриманням сполуки формули І R3 C * * C H N R4 O R2 R1 , в якій R1, R2, R3, R4 та * мають значення, визначені у п.1. 9 Глюкокіназа (ГК) є одною з чотирьох гексокіназ, що знайдені у ссавців [Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol.9 (P. Bo yer, ed.) Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973]. Гексокінази каталізують перший етап у метаболізмі глюкози, тобто, перетворення глюкози на глюкоза-6фосфа т. Глюкокіназа має обмежене клітинне поширення і знаходиться переважно у β-клітинах підшлункової залози та паренхімних клітинах печінки. Крім того, ГК являє собою фермент, що визначає швидкість метаболізму глюкози у цих двох типах клітин, що, як відомо, відіграють найважливішу роль у гомеостазі глюкози у всьому організмі [Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. in Joslin's Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97115, 1994]. Концентрація глюкози, при якій ГК показує напівмаксимальну активність, становить близько 8мМ. Три інші гексокінази насичуються глюкозою при набагато нижчих концентраціях (