Похідні 6,7-дигідропіразоло[1,5-a]піразин-4-іламіну, корисні як інгібітори бета-секретази (bace)

Реферат: Даний винахід стосується нових похідних 6,7-дигідропіразоло[1,5-а]піразин-4-іламіну як інгібіторів бета-секретази, також відомої як фермент, що розщеплює попередник амілоїду за бета-сайтом, ВАСЕ, ВАСЕ1, Asp2 або мемапсин-2. Даний винахід також спрямовано на фармацевтичні композиції, які містять такі сполуки, на способи отримання таких сполук і композицій та на застосування таких сполук і композицій для попередження та лікування розладів, у які залучено бета-секретазу, як-от хвороба Альцгеймера (AD), помірне когнітивне порушення, згасання, деменція, деменція з тільцями Леві, синдром Дауна, деменція, асоційована з інсультом, деменція, асоційована з хворобою Паркінсона, або деменція, асоційована з бета-амілоїдом. UA 109800 C2 (12) UA 109800 C2 UA 109800 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується нових похідних 6,7-дигідропіразоло[1,5-a]піразин-4-іламіну як інгібіторів бета-секретази, також відомої як фермент, що розщеплює попередник амілоїду за бета-сайтом, BACE, BACE1, Asp2 або мемапсин-2. Даний винахід також спрямовано на фармацевтичні композиції, які містять такі сполуки, на способи отримання таких сполук і композицій та на застосування таких сполук і композицій для попередження та лікування розладів, у які залучено бета-секретазу, як-от хвороба Альцгеймера (AD), помірне когнітивне порушення, згасання, деменція, деменція з тільцями Леві, синдром Дауна, деменція, асоційована з інсультом, деменція, асоційована з хворобою Паркінсона, або деменція, асоційована з бета-амілоїдом. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Хвороба Альцгеймера (AD) являє собою нейродегенеративне захворювання, асоційоване зі старінням. Пацієнти з AD страждають від дефіциту когнітивних функцій та втрати пам'яті, а також від поведінкових проблем, як-от тривожність. Більше ніж 90 % уражених AD мають спорадичну форму розладу, у той час як менше ніж 10 % випадків є сімейними або спадкоємними. У Сполучених Штатах приблизно 1 з 10 людей у віці 65 років має AD, у той час як у віці 85 років 1 з кожних двох осіб страждає на AD. Середня передбачувана тривалість життя від встановлення первинного діагнозу становить 7-10 років, і пацієнти з AD потребують всебічного догляду, або в будинку для літніх людей, що є дуже дорогим, або здійснюваного членами родини. За збільшуваної кількості людей похилого віку в популяції AD являє собою медичну проблему, що зростає. Доступні на даний час види терапії AD забезпечують лікування лише симптомів захворювання та включають інгібітори ацетилхолінестерази для поліпшення когнітивних властивостей, а також анксіолітики та нейролептики для контролю поведінкових проблем, асоційованих із цією хворобою. Характерними патологічними ознаками в головному мозку пацієнтів з AD є нейрофібрилярні клубки, які виникають у результаті гіперфосфорилювання тау-білка, та амілоїдні бляшки, які утворюються в результаті агрегації пептиду бета-амілоїду 1-42 (Abeta 1-42). Abeta 1-42 утворює олігомери, а згодом фібрили, і, в кінцевому підсумку, амілоїдні бляшки. Олігомери та фібрили вважаються особливо нейротоксичними та можуть спричиняти більшість неврологічних ушкоджень, асоційованих з AD. Засоби, які попереджають утворення Abeta 1-42, мають потенціал для того, щоб стати засобами, які модифікують перебіг захворювання, стосовно лікування AD. Abeta 1-42 утворюється з білка-попередника амілоїду (APP), що складається із 770 амінокислот. N-кінець Abeta 1-42 відщеплюється бета-секретазою (BACE), і згодом гаммасекретаза відщеплює C-кінцеву ділянку. На додаток до Abeta 1-42, гамма-секретаза також вивільняє Abeta 1-40, який є переважним продуктом розщеплення, так само як Abeta 1-38 та Abeta 1-43. Ці форми Abeta також можуть агрегуватися з утворенням олігомерів та фібрил. Таким чином, передбачається, що інгібітори BACE будуть попереджати утворення Abeta 1-42, а також Abeta 1-40, Abeta 1-38 та Abeta 1-43, та будуть потенційними терапевтичними засобами для лікування AD. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід спрямовано на сполуку формули (I), R2 N 1 R H2N N R3 X4 N 45 50 Ar 3 1 X L X X2 , або її таутомерну або стереоізомерну форму, де 1 2 R та R незалежно обрані з групи, що складається з водню, галогену, ціано, C 1-3алкілу, моно- та полігалоген-C1-3алкілу або C3-6циклоалкілу; 3 R обраний з групи, що складається з водню, C 1-3алкілу, C3-6циклоалкілу, моно- та полігалоген-C1-3алкілу, арилу та гетероарилу; 1 2 3 4 4 X , X , X , X незалежно являють собою C(R ) або N за умови, що не більше ніж два з них 4 являють собою N; кожен з R обраний з групи, що складається з водню, галогену, C1-3алкілу, моно- та полігалоген-C1-3алкілу, ціано, C1-3алкілоксі, моно- та полігалоген-C1-3алкілоксі; 1 UA 109800 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5 L являє собою зв'язок або -N(R )CO-, де R являє собою водень або C1-3алкіл; Ar являє собою арил або гетероарил; де арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, обраними із групи, що складається з галогену, ціано, C 1-3алкілу, C1-3алкілоксі, моно- та полігалоген-C1-3алкілу, моно- та полігалоген-C1-3алкілоксі; гетероарил обраний з групи, що складається з піридилу, піримідилу, піразилу, піридазилу, фуранілу, тієнілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, триазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, оксазолілу та оксадіазолілу, при цьому кожен з них є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, обраними з групи, що складається з галогену, ціано, C 1-3алкілу, C1-3алкілоксі, монота полігалоген-C1-3алкілу, моно- та полігалоген-C1-3алкілоксі; або її сіль приєднання або сольват. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і будь-яку із сполук, описаних вище, ілюструє даний винахід. Ілюстрацією даного винаходу є фармацевтична композиція, отримана шляхом змішування будь-якої із сполук, описаних вище, та фармацевтично прийнятного носія. Ілюструванням даного винаходу є спосіб отримання фармацевтичної композиції, яка включає змішування будь-якої зі сполук, описаних вище, та фармацевтично прийнятного носія. Прикладом даного винаходу слугують способи лікування розладу, опосередкованого ферментом бета-секретазою, які включають уведення суб'єктові, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості будь-якої зі сполук або фармацевтичних композицій, описаних вище. Додатковим прикладом даного винаходу слугують способи інгібування ферменту бетасекретази, які включають уведення суб'єктові, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості будь-якої зі сполук або фармацевтичних композицій, описаних вище. Прикладом даного винаходу є спосіб лікування розладу, обраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, помірного когнітивного порушення, згасання, деменції, деменції з тільцями Леві, синдрому Дауна, деменції, асоційованої з інсультом, деменції, асоційованої з хворобою Паркінсона, та деменції, асоційованої з бета-амілоїдом, переважно з хвороби Альцгеймера, який включає введення суб'єктові, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості будь-якої зі сполук або фармацевтичних композицій, описаних вище. Іншим прикладом даного винаходу є будь-яка зі сполук, описаних вище, для застосування під час лікування: (a) хвороби Альцгеймера, (b) помірного когнітивного порушення, (c) згасання, (d) деменції, (e) деменції з тільцями Леві, (f) синдрому Дауна, (g) деменції, асоційованої з інсультом, (h) деменції, асоційованої з хворобою Паркінсона та (i) деменції, асоційованої з бетаамілоїдом, у суб'єкта, який потребує цього. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід спрямовано на сполуки формули (I), визначені вище в даному документі, та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати. Сполуки формули (I) є інгібіторами ферменту бетасекретази (також відомого як фермент, що розщеплює за бета-сайтом, BACE, BACE1, Asp2 або мемапсин 2) та є придатними для лікування хвороби Альцгеймера, помірного когнітивного порушення, згасання, деменції, деменції, асоційованої з інсультом, деменції з тільцями Леві, синдрому Дауна, деменції, асоційованої з хворобою Паркінсона, та деменції, асоційованої з бета-амілоїдом, переважно хвороби Альцгеймера, помірного когнітивного порушення або деменції, переважніше хвороби Альцгеймера. 1 2 У варіанті здійснення даного винаходу R та R незалежно обрані з водню та C1-3алкілу; 1 2 3 4 4 4 X , X , X , X незалежно являють собою C(R ), де кожен з R обраний з водню та галогену; 5 5 L являє собою зв'язок або -N(R )CO-, де R являє собою водень; Ar являє собою арил або гетероарил; де арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним або двома замісниками, обраними з групи, що складається з галогену, ціано, C1-3алкілу, C1-3алкілоксі та полігалоген-C1-3алкілоксі; гетероарил обраний з групи, що складається з піридилу, піримідилу та піразилу, при цьому кожен з них необов'язково є заміщеним одним або двома замісниками, обраними з групи, що складається з галогену, ціано, C1-3алкілу, C1-3алкілоксі та полігалоген-C1-3алкілоксі; або її сіль приєднання або сольват. 1 2 В іншому варіанті здійснення даного винаходу R та R являють собою водень; 1 2 3 4 X , X , X , X являють собою CH; 5 5 L являє собою зв'язок або -N(R )CO-, де R являє собою водень; Ar являє собою арил або гетероарил; де арил являє собою феніл, заміщений хлором; гетероарил обраний з групи, що складається з піридилу та піримідилу, при цьому кожен з 2 UA 109800 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 них необов'язково є заміщеним одним або двома замісниками, обраними з групи, що складається з хлору, фтору, ціано, метилу та метоксі; або її сіль приєднання або сольват. 3 В іншому варіанті здійснення атом вуглецю, заміщений R , має R-конфігурацію. ВИЗНАЧЕННЯ "Галоген" буде позначати фтор, хлор і бром; "C 1-3алкіл" буде позначати насичену алкільну групу із прямим або розгалуженим ланцюгом з 1, 2 або 3 атомами вуглецю, наприклад, метил, етил, 1-пропіл та 2-пропіл; "C1-3алкілоксі" буде позначати ефірний радикал, де C 1-3алкіл визначено вище; "моно- та полігалогенC1-3алкіл" будуть позначати C1-3алкіл, визначений вище, заміщений 1, 2, 3 або, за наявності можливості, більшою кількістю атомів галогенів, визначених вище; "моно- та полігалогенC1-3алкілоксі" будуть позначати ефірний радикал, де моно- та полігалогенC1-3алкіл визначено вище; "C3-6циклоалкіл" буде позначати циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил; "C3-6циклоалкандіїл" буде позначати бівалентний радикал, як-от циклопропандіїл, циклобутандіїл, циклопентандіїл та циклогександіїл. Застосовуваний в даному документі вираз "суб'єкт" стосується тварини, переважно ссавця, найпереважніше людини, яка є або була об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Застосовуваний в даному документі вираз "терапевтично ефективна кількість" означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного засобу, яка викликає біологічний або медичний ефект у тканинній системі, у тварини або людини, бажаний для дослідника, ветеринара, лікаря або іншого клініциста, який включає полегшення симптомів захворювання або розладу, лікування якого здійснюється. Застосовуваний в даному документі вираз "композиція", як передбачається, охоплює продукт, що містить певні інгредієнти в певних кількостях, а також будь-який продукт, який є результатом, прямо або непрямо, комбінації певних інгредієнтів у певних кількостях. Вище та нижче в даному документі вираз "сполука формули (I)" слід розуміти як такий, що включає її солі приєднання, сольвати та стереоізомери. Вирази "стереоізомери" або "стереохімічні ізомерні форми" вище або нижче в даному документі застосовуються взаємозамінно. Даний винахід включає всі стереоізомери сполуки формули (I), або у формі чистого стереоізомеру, або у формі суміші двох або більше стереоізомерів. Енантіомери є стереоізомерами, які являють собою дзеркальні відбиття один одного, які не збігаються під час накладення. Суміш пари енантіомерів за співвідношення 1:1 являє собою рацемат або рацемічну суміш. Діастереомери (або діастереоізомери) являють собою стереоізомери, які не є енантіомерами, тобто вони не співвідносяться як дзеркальні відбиття. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, замісники можуть перебувати в E- або Z-конфігурації. Якщо сполука містить двозаміщену циклоалкільну групу, замісники можуть перебувати в цис- або транс-конфігурації. Отже, даний винахід включає енантіомери, діастереомери, рацемати, E-ізомери, Z-ізомери, цисізомери, транс-ізомери та їх суміші. Абсолютна конфігурація визначається згідно із системою за Каном-Інгольдом-Прелогом. Конфігурація біля асиметричного атома визначається або як R, або як S. Розчинені сполуки, абсолютна конфігурація яких невідома, можна позначити (+) або (-) залежно від напрямку, у якому вони обертають плоскополяризоване світло. Якщо визначено конкретний стереоізомер, це означає, що зазначений стереоізомер, по суті, є відділеним, тобто асоційованим з менш ніж 50 %, переважно з менш ніж 20 %, переважніше з менш ніж 10 %, ще переважніше з менш ніж 5 %, зокрема, з менш ніж 2 %, і найпереважніше з менш ніж 1 % інших ізомерів. Таким чином, якщо сполуку формули (I), наприклад, визначено як (R), це означає, що дана сполука, по суті, є відділеною від (S)-ізомеру; якщо сполуку формули (I), наприклад, визначено як E, це означає, що дана сполука, по суті, є відділеною від Z-ізомеру; якщо сполуку формули (I), наприклад, визначено як цис-, це означає, що дана сполука, по суті, є відділеною від транс-ізомеру. Сполуки формули (I) співіснують у динамічній рівновазі з таутомерами формули (I-1), 3 UA 109800 C2 R2 R2 N N 1 R 1 R H2N 3 N X1 X4 X2 L HN Ar X3 (I) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N R N N H R3 4 X 1 X (I-1) L Ar 3 X2 X . Крім того, деякі кристалічні форми сполук згідно з даним винаходом можуть існувати у формі поліморфів, і передбачається їхнє включення в даний винахід як таких. До того ж, деякі сполуки згідно з даним винаходом можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або звичайними органічними розчинниками, і ці сольвати, як передбачається, також охоплено обсягом даного винаходу. Що стосується застосування в медицині, солі сполук згідно з даним винаходом належать до нетоксичних "фармацевтично прийнятних солей". Інші солі, проте, можуть бути придатними під час отримання сполук згідно з даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей. Придатні фармацевтично прийнятні солі сполук включають солі приєднання кислоти, які, наприклад, можуть утворюватися під час змішування розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, як-от соляна кислота, сірчана кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, винна кислота, вугільна кислота або фосфорна кислота. Крім того, якщо сполуки згідно з даним винаходом несуть кислотний фрагмент, їх придатні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів, наприклад, солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію; та солі, утворені з придатними органічними лігандами, наприклад, солі четвертинного амонію. Типові кислоти, які можна застосовувати під час отримання фармацевтично прийнятних солей, включають, без обмеження, наступні: оцтову кислоту, 2,2-дихлороцтову кислоту, ацильовані амінокислоти, адипінову кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, L-аспарагінову кислоту, бензенсульфонову кислоту, бензойну кислоту, 4-ацетамідобензойну кислоту, (+)-камфорну кислоту, камфорсульфонову кислоту, капринову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, цикламову кислоту, етан-1,2дисульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 2-гідроксіетансульфонову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, галактарову кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептонову кислоту, D-глюконову кислоту, D-глюкоронову кислоту, L-глутамінову кислоту, бета-оксоглутарову кислоту, гліколеву кислоту, гіпурову кислоту, бромистоводневу кислоту, соляну кислоту, (+)-Lмолочну кислоту, (±)-DL-молочну кислоту, лактобіонову кислоту, малеїнову кислоту, (-)-Lяблучну кислоту, малонову кислоту, (±)-DL-мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, нафталін-2-сульфонову кислоту, нафталін-1,5-дисульфонову кислоту, 1-гідрокси-2-нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, оротову кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кислоту, памоєву кислоту, фосфорну кислоту, L-піроглутамінову кислоту, саліцилову кислоту, 4-аміносаліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, сірчану кислоту, танінову кислоту, (+)-L-винну кислоту, тіоціанову кислоту, п-толуенсульфонову кислоту, трифторметилсульфонову кислоту та ундециленову кислоту. Типові основи, які можна застосовувати під час отримання фармацевтично прийнятних солей, включають, без обмеження, наступні: аміак, L-аргінін, бенетамін, бензатин, гідроксид кальцію, холін, диметилетаноламін, діетаноламін, діетиламін, 2-(діетиламіно)етанол, етаноламін, етилендіамін, N-метилглюкамін, гідрабамін, 1H-імідазол, L-лізин, гідроксид магнію, 4-(2гідроксіетил)морфолін, піперазин, гідроксид калію, 1-(2-гідроксіетил)піролідин, вторинний амін, гідроксид натрію, триетаноламін, трометамін та гідроксид цинку. Хімічні назви сполук згідно з даним винаходом були утворені відповідно до правил номенклатури, ухвалених Хімічною реферативною службою. Деякі із сполук згідно з формулою (I) також можуть існувати у їх таутомерній формі. Хоча такі форми явно не зазначено на наведеній вище формулі, передбачається їхнє включення в обсяг даного винаходу. A. Отримання кінцевих сполук Експериментальна методика 1 4 UA 109800 C2 5 Кінцеві сполуки згідно з формулою (I) можна отримати шляхом реакції проміжної сполуки формули (II) з відповідним джерелом аміаку, як-от, наприклад, хлорид амонію або водний аміак, згідно зі схемою реакції (1), при цьому реакція здійснюється в придатному реакційно-інертному розчиннику, як-от, наприклад, вода або метанол, за температурних умов, як-от, наприклад, нагрівання реакційної суміші за 60-90 °C, наприклад, протягом 4-100 годин. На схемі реакції (1) усі змінні визначено як у формулі (I). Схема реакції 1 10 15 Експериментальна методика 2 5 Кінцеві сполуки згідно з формулою (I-a), де L являє собою -N(R )CO-, можна отримати шляхом реакції проміжної сполуки формули (III-a) з проміжним продуктом формули (IV) згідно зі схемою реакції (2), при цьому реакція здійснюється в придатному реакційно-інертному розчиннику, як-от, наприклад, N, N-диметилформамід, за присутності придатної основи, як-от, наприклад, K3PO4, мідного каталізатора, як-от, наприклад, CuI, та діаміну, як-от, наприклад, (1R, 2R)-(-)-1,2-діаміноциклогексан, за температурних умов, як-от, наприклад, нагрівання реакційної суміші за 180 °C, наприклад, протягом 135 хв. під впливом мікрохвильового випромінювання. На схемі реакції (2) усі змінні визначено як у формулі (I), і W являє собою галоген. 20 R2 R2 N N 1 R 5 R (IV) O 3 R X4 N H2N (III-a) X1 2 H N Ar N N 1 R W N H2N X3 X (I-a) R5 N R3 X4 X1 2 X3 Ar O X Схема реакції 2 25 30 Експериментальна методика 3 Додатково, кінцеві сполуки згідно з формулою (I-a) можна отримати шляхом реакції проміжної сполуки формули (III-b) з проміжним продуктом формули (V) згідно зі схемою реакції (3), при цьому реакція здійснюється в придатному реакційно-інертному розчиннику, як-от, наприклад, дихлорметан або метанол, необов'язково за присутності придатної основи, як-от, наприклад, N, N-діізопропілетиламін, за присутності конденсувального засобу, як-от, наприклад, гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N",N'-тетраметилуронію або хлорид 4-(4,6диметокси-1,3,5-триазин-2-іл)-4-метилморфолінію, за температурних умов, як-от, наприклад, нагрівання реакційної суміші за 25 °C, наприклад, протягом 2 годин. На схемі реакції (3) усі змінні визначено як у формулі (I). R2 R2 N N 1 R 3 H2N 35 (V) R X4 N (III-b) Ar HO X1 2 NHR 5 N N 1 R H2N X3 X (I-a) Схема реакції 3 5 R5 N R3 X4 O N X1 2 X X3 Ar O UA 109800 C2 5 Експериментальна методика 4 Додатково, кінцеві сполуки згідно з формулою (I-a) можна отримати шляхом реакції проміжної сполуки формули (III-b) з проміжним продуктом формули (VI) згідно зі схемою реакції (4), при цьому реакція здійснюється в придатному реакційно-інертному розчиннику, як-от, наприклад, дихлорметан, за присутності придатної основи, як-от, наприклад, піридин, за температурних умов, як-от, наприклад, нагрівання реакційної суміші за 25 °C, наприклад, протягом 2 годин. На схемі реакції (4) усі змінні визначено як у формулі (I), і Y являє собою галоген. R2 N N 1 R H2N 10 15 20 R2 R3 X4 N (III-b) Ar Y X1 2 (VI) NHR 5 N N 1 R N H2N X3 X R5 N R3 X4 O X1 (I-a) X3 2 Ar O X Схема реакції 4 Експериментальна методика 5 Кінцеві сполуки згідно з формулою (I-b), де L являє собою зв'язок, можна отримати шляхом реакції проміжної сполуки формули (III-a) з проміжним продуктом формули (VII) згідно зі схемою реакції (5), при цьому реакція здійснюється в придатному реакційно-інертному розчиннику, якот, наприклад, суміші інертних розчинників, як-от, наприклад, 1,4-діоксан/етанол, за присутності придатної основи, як-от, наприклад, K2CO3, каталізатора на основі комплексу Pd, як-от, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0), за температурних умов, як-от, наприклад, нагрівання реакційної суміші за 80 °C, наприклад, протягом 20 годин або, наприклад, нагрівання реакційної суміші за 150 °C протягом від 10 хв. до 30 хв. під впливом мікрохвильового випромінювання. На схемі реакції (5) усі змінні визначено як у формулі (I), і W являє собою 6 7 галоген. R і R можуть являти собою водень або алкіл або, взяті разом, можуть утворювати, наприклад, бівалентний радикал формули -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- або -C(CH3)2C(CH3)2-. 25 R2 R2 N N 1 R 3 H2N R X4 N (III-a) X1 2 W O R6 Ar B 7 O R (VII) N N 1 R H2N X3 X (I-b) R3 X4 N X1 2 Ar X3 X Схема реакції 5 30 35 40 Експериментальна методика 6 1 Кінцеві сполуки згідно з формулою (I-c), де R являє собою водень, можна отримати з 1 відповідних кінцевих сполук формули (I-d), де R обраний з групи, що складається з хлору, брому та йоду, дотримуючись відомих з рівня техніки методик відновлення, згідно зі схемою реакції (6). Наприклад, зазначене відновлення можна здійснювати шляхом перемішування речовин, що беруть участь у реакції, в атмосфері водню та за присутності відповідного каталізатора, як-от, наприклад, паладій на деревному вугіллі, платина на деревному вугіллі, нікель Ренея та подібні каталізатори. Придатні розчинники являють собою, наприклад, воду, алканоли, наприклад, метанол, етанол тощо, складні ефіри, наприклад, етилацетат тощо. Для збільшення швидкості зазначеної реакції відновлення може бути переважним підвищення температури та/або тиску реакційної суміші. Небажаному додатковому гідруванню певних функціональних груп у речовинах, що беруть участь у реакції, та продуктах реакції можна запобігти шляхом додавання каталітичної отрути, як-от, наприклад, тіофен тощо, до реакційної суміші. На схемі реакції (6) усі змінні визначено як у формулі (I). 6 UA 109800 C2 Схема реакції 6 5 10 15 20 25 30 Низка проміжних продуктів та вихідних матеріалів у наведених вище методиках отримання є відомими сполуками, які можна отримати згідно з відомими з рівня техніки методиками отримання зазначених або подібних сполук, а деякі проміжні продукти є новими. Низку таких способів отримання буде докладніше описано нижче в даному документі. B. Отримання проміжних сполук Експериментальна методика 7 Проміжні продукти згідно з формулою (II) можна отримати шляхом реакції проміжної сполуки формули (VIII) з придатною речовиною, що бере участь у реакції, яка є донором сірки, для синтезу тіоамідів, як-от, наприклад, пентасульфід фосфору або 2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3дитіа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфід [реагент Лавессона] згідно зі схемою реакції (7), при цьому реакція здійснюється в реакційно-інертному розчиннику, як-от, наприклад, тетрагідрофуран або толуен, за присутності придатної основи, як-от, наприклад, піридин, за температурних умов, якот, наприклад, нагрівання реакційної суміші за 100 °C, наприклад, протягом 5 годин. На схемі реакції (7) усі змінні визначено як у формулі (I). Схема реакції 7 Експериментальна методика 8 Проміжні продукти згідно з формулою (VIII-a), де L являє собою зв'язок, можна отримати шляхом реакції проміжної сполуки формули (IX-a) з проміжним продуктом формули (VII) згідно зі схемою реакції (8), при цьому реакція здійснюється в придатній суміші інертних розчинників, якот, наприклад, 1,4-діоксан/вода, за присутності придатної основи, як-от, наприклад, водний Na2CO3, каталізатора на основі комплексу Pd, як-от, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0), за температурних умов, як-от, наприклад, нагрівання реакційної суміші за 80 °C, наприклад, протягом 20 годин або, наприклад, нагрівання реакційної суміші за 150 °C, наприклад, протягом 15-30 хв. під впливом мікрохвильового випромінювання. 6 7 На схемі реакції (8) усі змінні визначено як у формулі (I), і W являє собою галоген. R та R можуть являти собою водень або алкіл, або, узяті разом, можуть утворювати, наприклад, бівалентний радикал формули -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- або -C(CH3)2C(CH3)2-. 7 UA 109800 C2 R2 R2 N N 1 R R3 X4 N H O (IX-a) X1 W O R6 Ar B 7 O R (VII) N N 1 R O X3 2 X R3 X4 N H (VIII-a) X1 2 Ar X3 X Схема реакції 8 5 10 15 20 Експериментальна методика 9 Проміжні продукти згідно з формулою (III-b) можна отримати з відповідних проміжних сполук формули (III-a), дотримуючись відомих з рівня техніки методик сполучення за БухвальдомХартвігом, згідно зі схемою реакції (9). Зазначене сполучення можна здійснювати шляхом обробки проміжних сполук формули (III-a) проміжним продуктом формули (X) у придатному реакційно-інертному розчиннику, як-от, наприклад, етанол або суміші інертних розчинників, якот 1,2-диметоксіетан/вода/етанол, за присутності придатної основи, як-от, наприклад, водний K3PO4 або Cs2CO3, каталізатора на основі комплексу Pd, як-от, наприклад, [1,1’біс(дифенілфосфіно)фероцен]-дихлорпаладій (II) або діацетат трансбіс(дициклогексиламін)паладію [DAPCy], за температурних умов, як-от, наприклад, нагрівання реакційної суміші за 80 °C, наприклад, протягом 20 годин або, наприклад, нагрівання реакційної суміші за 130 °C, наприклад, протягом 10 хв. під впливом мікрохвильового випромінювання. На 5 схемі реакції (9) усі змінні визначено як у формулі (I), і W являє собою галоген. R являє собою 5 водень або C1-3алкіл. Альтернативно, якщо R являє собою водень, проміжні продукти формули (III-b) також можна отримати в результаті двоетапного синтезу. Спочатку можна провести сполучення за Бухвальдом-Хартвігом за умов, відомих фахівцеві в даній галузі, між проміжним продуктом (III-a) та стабільним іміном, як-от бензофенонімін. На другому етапі можна отримати проміжний продукт (III-b) у формі первинного аміну шляхом обробки продукту сполучення, розчиненого в придатному розчиннику, як-от ізопропанол, кислотою, як-от, наприклад, соляна кислота, за температурних умов, як-от, наприклад, нагрівання реакційної суміші за 25 °C, наприклад, протягом 2 годин. 25 R2 R2 N N 1 R H2NR 5 (X) 3 H2N R X4 N X1 (III-a) 2 W N N 1 R H2N R3 X4 N X3 X1 X (III-b) 2 NHR 5 X3 X Схема реакції 9 30 35 40 45 Експериментальна методика 10 5 Додатково, проміжні продукти згідно з формулою (III-b), де R являє собою водень, можна отримати з відповідних проміжних продуктів формули (III-c), дотримуючись відомих з рівня техніки методик відновлення нітрогрупи до аміногрупи, згідно зі схемою реакції (10). Наприклад, зазначене відновлення можна легко здійснювати за присутності відповідного відновлювального засобу, як-от хлорид олова, цинк або залізо, у придатному інертному розчиннику, як-от етанол або суміші етанол/оцтова кислота або метанол/водний розчин хлориду амонію, за придатних умов реакції, як-от за припустимої температурі, як правило, у діапазоні від 70 °C до 110 °C, протягом певного періоду часу для того, щоб забезпечити завершення реакції. Фахівець у даній 1 2 галузі техніки зрозуміє, що у випадку, якщо R та/або R у проміжному продукті (III-c) являє собою галоген, обраний з групи з хлору, брому та йоду й небажаний у кінцевій сполуці, за описаних вище умов також може здійснюватися процес окисного приєднання-протонування для 1 2 забезпечення проміжного продукту (III-b), де R та/або R являє собою водень. Альтернативно, зазначене відновлення можна здійснювати шляхом перемішування речовин, що беруть участь у реакції, в атмосфері водню та за присутності відповідного каталізатора, як-от, наприклад, паладій на деревному вугіллі, платина на деревному вугіллі, нікель Ренея та подібні каталізатори. Придатні розчинники являють собою, наприклад, воду, алканоли, наприклад, 8 UA 109800 C2 5 метанол, етанол тощо, складні ефіри, наприклад, етилацетат тощо. Для збільшення швидкості зазначеної реакції відновлення може бути переважним підвищення температури та/або тиску реакційної суміші. Небажаному додатковому гідруванню певних функціональних груп у речовинах, що беруть участь у реакції, та продуктах реакції можна запобігти шляхом додавання каталітичної отрути, як-от, наприклад, тіофен тощо, до реакційної суміші. На схемі реакції (10) усі змінні визначено як у формулі (I). Схема реакції 10 10 Експериментальна методика 11 Загалом, сполуки формули (III-a) і (III-c) можна отримати після етапів реакцій, показаних на схемах реакції (11) і (12) нижче. 9 UA 109800 C2 Схема реакції 11 5 A: перетворення тіоаміду на амідин; B: перетворення аміду на тіоамід (тіонування); C: циклізація; 10 UA 109800 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 D: вилучення будь-яких N-захисних груп; E: металування. Похідні амідину з наведеної вище схеми реакції (11) можна легко отримати з відповідних похідних тіоаміду, дотримуючись відомих з рівня техніки методик перетворення тіоаміду на амідин (етап реакції A). Зазначене перетворення можна легко здійснювати шляхом обробки зазначених тіоамідів джерелом аміаку, як-от, наприклад, хлорид амонію або водний аміак, у придатному реакційно-інертному розчиннику, як-от, наприклад, вода або метанол тощо, за температурних умов, як-от, наприклад, нагрівання реакційної суміші за 60-90 °C, наприклад, протягом 6-100 годин. Похідні тіоаміду з наведеної вище схеми реакції (11) можна отримати з амідних похідних, дотримуючись відомих з рівня техніки методик тіонування (етап реакції B). Зазначене перетворення можна легко здійснювати шляхом обробки зазначених амідів засобом для тіонування, як-от, наприклад, пентасульфід фосфору або 2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4дифосфетан 2,4-дисульфід [реагент Лавессона], за умов без домішок або в реакційноінертному розчиннику, як-от, наприклад, тетрагідрофуран або 1,4-діоксан тощо, необов'язково за присутності придатної основи, як-от піридин, за температурних умов, як-от, наприклад, нагрівання реакційної суміші за 50-100 °C, наприклад, протягом 24 годин. Амідні похідні формули (IX-a) та (IX-c) з наведеної вище схеми реакції (11) можна отримати з відповідних проміжних сполук формули (XII-a) та (XII-c), дотримуючись відомих з рівня техніки методик циклізації (етап реакції C). Зазначену циклізацію можна легко здійснювати шляхом обробки проміжних сполук формули (XII-a) і (XII-c) придатною основою, як-от ацетат калію, у придатному реакційному розчиннику, як-от, наприклад, етанол тощо, за від 70 °C до 100 °C протягом певного періоду часу для того, щоб забезпечити завершення реакції. 2 Проміжні продукти формули (IX-a), де R являє собою водень, можна отримати із 2 проміжного продукту формули (IX-a-1), де R являє собою нітро, шляхом відновлення нітрогрупи до аміногрупи з наступною реакцією діазотування-дезамінування. 2 Проміжні продукти формули (IX-a), де R являє собою дифторметил, можна отримати з 2 проміжного продукту формули (IX-a-2), де R являє собою алкоксикарбоніл, шляхом перетворення складноефірної групи на альдегідну за допомогою одного з декількох способів, відомих фахівцеві в даній галузі, з наступною реакцією альдегідної групи з DAST. Проміжні сполуки формули (XII-a) та (XII-c) з наведеної вище схеми реакції (11) можна отримати з відповідних проміжних сполук формули (XIII-a) та (XIII-c) шляхом вилучення захисної групи, яке здійснюється згідно зі способами, відомими фахівцеві в даній галузі (етап реакції D). Проміжну сполуку формули (XIII-c) з наведеної вище схеми реакції (11) можна отримати з відповідних проміжних сполук формули (XIV-c), дотримуючись відомих з рівня техніки методик металування (етап реакції E). Зазначене металування можна легко здійснювати шляхом обробки проміжних сполук формули (XIV-c) придатною основою, як-от діізопропіламід літію, та придатним електрофілом, як-от твердий двоокис вуглецю або етилхлорформіат, у придатному реакційному розчиннику, як-от, наприклад, тетрагідрофуран, за від -80 °C до 0 °C протягом певного періоду часу для того, щоб забезпечити завершення реакції. 11 UA 109800 C2 5 10 Схема реакції 12 F: алкілювання; G: окиснення оксатіазолідину; H: утворення оксатіазолідину. Проміжні продукти згідно з формулою (XIII-a) та (XIV-c) з наведеної вище схеми реакції (12) 1 можна отримати з відповідних проміжних сполук формули (XVI-a) та (XVI-c), де Z являє собою захисну групу для амінів, як-от, наприклад, трет-бутоксикарбонільна група, дотримуючись відомих з рівня техніки методик алкілювання (етап реакції F). Зазначене алкілювання можна легко здійснювати шляхом обробки (XV-a) та (XV-c), відповідно, відповідними проміжними 12 UA 109800 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуками формули (XVI-a) та (XVI-c), з придатною основою, як-от, наприклад, карбонат натрію або карбонат цезію, у придатному інертному розчиннику, як-от, наприклад, N, Nдиметилформамід або диметоксисульфоксид, за низької температури, як-от, наприклад, 0 °C, протягом 30 хв. і згодом за помірно високої температури, як-от, наприклад, 100 °C, протягом від 24 годин до 100 годин або, наприклад, нагріваючи реакційну суміш за 130 °C, наприклад, протягом від 30 хв. до 45 хв. під впливом мікрохвильового випромінювання. Проміжні продукти згідно з формулою (XVI-a) та (XVI-c) з наведеної вище схеми реакції (12) можна отримати шляхом реакції проміжних сполук формули (XVII-a) та (XVII-c), дотримуючись відомих з рівня техніки методик окиснення (етап реакції G). Зазначене окиснення можна легко здійснювати шляхом обробки відповідних проміжних сполук формули (XVII-a) та (XVII-c) окисником, як-от, наприклад, перйодат натрію, у придатному інертному розчиннику, як-от, наприклад, ацетонітрил/вода, за присутності хлориду рутенію (III) за помірно високої температури, як-от, наприклад, 25 °C, наприклад, протягом 2 годин. Проміжні продукти згідно з формулою (XVII-a) та (XVII-c) з наведеної вище схеми реакції (12) можна отримати шляхом реакції проміжних сполук формули (XVIII-a) та (XVIII-c), дотримуючись відомих з рівня техніки методик утворення сульфамідату (етап реакції H). Зазначене перетворення можна легко здійснювати шляхом обробки відповідних проміжних сполук формули (XVIII-a) та (XVIII-c) тіонілхлоридом за присутності основи, як-от, наприклад, піридин, у придатному реакційно-інертному розчиннику, як-от, наприклад, ацетонітрил, за низької температури, як-от, наприклад, -40 °C, наприклад, протягом 30 хв. і згодом за помірно високої температури, як-от, наприклад, 25 °C, наприклад, протягом 24-72 годин. 1 Загалом, проміжні сполуки формули (XVIII-a) та (XVIII-c), де Z являє собою захисну групу для амінів, як-от, наприклад, трет-бутоксикарбонільна група, можна отримати, дотримуючись відомих з рівня техніки методик за Штрекером, описаним у літературі. ФАРМАКОЛОГІЯ Сполуки згідно з даним винаходом та їх фармацевтично прийнятні композиції інгібують BACE і, отже, можуть бути придатними під час лікування або попередження хвороби Альцгеймера (AD), помірного когнітивного порушення (MCI), згасання, деменції, деменції з тільцями Леві, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктної деменції, синдрому Дауна, деменції, асоційованої з хворобою Паркінсона, та деменції, асоційованої з бета-амілоїдом. Даний винахід стосується сполуки згідно із загальною формулою (I), її стереоізомерної форми, або її фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти або основи, або сольвату для застосування як лікарського препарату. Даний винахід також стосується сполуки згідно із загальною формулою (I), її стереоізомерної форми, або її фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти або основи, або сольвату для застосування під час лікування або попередження захворювань або станів, обраних із групи, що складається з AD, MCI, згасання, деменції, деменції з тільцями Леві, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктної деменції, синдрому Дауна, деменції, асоційованої з хворобою Паркінсона, та деменції, асоційованої з бета-амілоїдом. Даний винахід також стосується застосування сполуки згідно із загальною формулою (I), її стереоізомерної форми, або її фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти або основи, або сольвату для отримання лікарського препарату для лікування або попередження будь-яких хворобливих станів, згаданих вище в даному документі. Беручи до уваги корисність сполуки формули (I), забезпечують спосіб лікування теплокровних тварин, у тому числі людей, що страждають на будь-які захворювання, згадані вище в даному документі, або спосіб попередження таких у теплокровних тварин, у тому числі в людей. Зазначені способи включають введення, тобто системне або місцеве введення, переважно пероральне введення, ефективної кількості сполуки формули (I), її стереоізомерної форми, її фармацевтично прийнятної солі приєднання або сольвату теплокровній тварині, у тому числі людині. Спосіб лікування також може передбачати введення активного інгредієнта за схемою, що включає від одного до чотирьох прийомів на добу. У даних способах лікування сполуки згідно з даним винаходом переважно є складеними до введення. Описані в даному документі нижче придатні фармацевтичні склади отримані за допомогою відомих методик із застосуванням добре відомих і легко доступних інгредієнтів. Сполуки згідно з даним винаходом, які можуть бути придатними для лікування або попередження хвороби Альцгеймера або її симптомів, можна вводити окремо або в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами. Комбінована терапія передбачає введення одного фармацевтичного дозованого складу, який містить сполуку 13 UA 109800 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 формули (I), та одного або декількох додаткових терапевтичних засобів разом із введенням сполуки формули (I), і кожного додаткового терапевтичного засобу в його власному окремому фармацевтичному дозованому складі. Наприклад, сполуку формули (I) і терапевтичний засіб можна вводити пацієнтові разом в одній пероральній дозованій композиції, як-от таблетка або капсула, або кожний засіб можна вводити в окремих пероральних дозованих складах. ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ Даний винахід також забезпечує композиції для попередження або лікування захворювань, під час яких інгібування бета-секретази є сприятливим, як-от хвороба Альцгеймера (AD), помірне когнітивне порушення, згасання, деменція, деменція з тільцями Леві, синдром Дауна, деменція, асоційована з інсультом, деменція, асоційована з хворобою Паркінсона, та деменція, асоційована з бета-амілоїдом. При цьому зазначені композиції містять терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з формулою (I) та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Разом з тим, що можливо вводити активний інгредієнт окремо, переважно надавати його у формі фармацевтичної композиції. Відповідно, даний винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку згідно з даним винаходом разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Носій або розріджувач повинен бути "прийнятним" у сенсі сумісності з іншими інгредієнтами композиції та нешкідливим для тих, хто її отримує. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можна отримати за допомогою будьяких способів, добре відомих в галузі фармації. Терапевтично ефективна кількість певної сполуки, у формі основи або у формі солі приєднання, як активний інгредієнт об'єднана в однорідній суміші з фармацевтично прийнятним носієм, який може перебувати у великій різноманітності форм залежно від форми препарату, необхідної для введення. Бажано, щоб ці фармацевтичні композиції перебували в одиничній лікарській формі, переважно придатній для системного введення, як-от пероральне, уведення крізь шкіру або парентеральне введення; або місцевого введення, як-от за допомогою інгаляції, назального спрею, очних крапель або за допомогою крему, гелю, шампуню або чогось на зразок цього. Наприклад, під час отримання композицій у пероральній лікарській формі можна використовувати будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, як-от, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти тощо у випадку пероральних рідких препаратів, як-от суспензії, сиропи, еліксири та розчини; або тверді носії, якот крохмалі, цукри, каолін, змащувальні речовини, сполучні, розпушувачі тощо у випадку порошків, пігулок, капсул і таблеток. Через простоту їхнього уведення таблетки та капсули являють собою найпереважнішу пероральну одиничну лікарську форму, у випадку якої, зрозуміло, використовуються тверді фармацевтичні носії. Що стосується парентеральних композицій, носій, як правило, буде містити стерильну воду, щонайменше значною мірою, хоча можна включити інші інгредієнти, наприклад, для того, щоб сприяти розчинності. Наприклад, можна отримати розчини для ін'єкцій, у яких носій містить сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину та розчину глюкози. Також можна отримати суспензії для ін'єкцій, у випадку чого можна використовувати відповідні рідкі носії, суспендувальні засоби тощо. У композиціях, придатних для введення крізь шкіру, носій необов'язково містить засіб, що підсилює проникнення, та/або придатний змочувальний засіб необов'язково у поєднанні з придатними добавками будь-якої природи за їхнього незначного вмісту, при цьому ці добавки не призводять до будь-яких значних шкідливих ефектів стосовно шкіри. Зазначені добавки можуть полегшувати введення в шкіру та/або можуть бути доцільними для отримання необхідних композицій. Ці композиції можна вводити в різні способи, наприклад, у формі трансдермального пластиру, шляхом точкового нанесення або у формі мазі. Особливо переважним є складання згаданих вище фармацевтичних композицій в одиничній лікарській формі для простоти введення та однорідності дозування. Одинична лікарська форма, як застосовується в описі та формулі винаходу в даному документі, стосується фізично дискретних одиниць, придатних як одиничних дозувань, при цьому кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, розраховану так, щоб отримати необхідний терапевтичний ефект, разом з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних лікарських форм є таблетки (у тому числі подільні або вкриті таблетки), капсули, пігулки, пакети з порошком, облатки, розчини для ін'єкцій або суспензії, чайні ложки, столові ложки тощо та їхні окремі множини. Точне дозування та частота введення залежить від застосовуваної конкретної сполуки формули (I), конкретного стану, лікування якого здійснюється, тяжкості стану, лікування якого здійснюється, віку, ваги, статі, ступеня розладу та загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також інших лікарських препаратів, які може отримувати особа, що є добре відомим для фахівців у даній галузі. Крім того, очевидно, що зазначену ефективну добову кількість можна зменшити або збільшити залежно від реакції суб'єкта, піддаваного лікуванню, та/або 14 UA 109800 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 залежно від оцінки лікаря, що призначає сполуки згідно з даним винаходом. Залежно від способу введення фармацевтична композиція буде містити 0,05 %-99 % за вагою, переважно 0,1 %-70 % за вагою, переважніше 0,1 %-50 % за вагою активного інгредієнта та 1 %-99,95 % за вагою, переважно 30 %-99,9 % за вагою, переважніше 50 %-99,9 % за вагою фармацевтично прийнятного носія, при цьому всі відсотки базуються на загальній вазі композиції. Сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для системного введення, як-от пероральне введення, введення крізь шкіру або парентеральне введення; або місцевого введення, як-от за допомогою інгаляції, назального спрею, очних крапель або за допомогою крему, гелю, шампуню або чогось на зразок цього. Сполуки переважно вводять перорально. Точне дозування та частота введення залежать від застосовуваної конкретної сполуки згідно з формулою (I), конкретного стану, лікування якого здійснюється, тяжкості стану, лікування якого здійснюється, віку, ваги, статі, ступеня розладу та загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також інших лікарських препаратів, які може отримувати особа, що є добре відомим для фахівців у даній галузі. Крім того, очевидно, що зазначену ефективну добову кількість можна зменшити або збільшити залежно від реакції суб'єкта, піддаваного лікуванню, та/або залежно від оцінки лікаря, що призначає сполуки згідно з даним винаходом. Кількість сполуки формули (I), яку можна об'єднати з матеріалом носія з отриманням однієї лікарської форми, буде варіювати залежно від захворювання, лікування якого здійснюється, виду ссавців та конкретного способу введення. Однак, як загальна вказівка, придатні стандартні дози стосовно до сполуки згідно з даним винаходом, наприклад, можуть переважно містити від 0,1 мг до приблизно 1000 мг активної сполуки. Переважна стандартна доза становить від 1 мг до приблизно 500 мг. Переважніша стандартна доза становить від 1 мг до приблизно 300 мг. Ще переважніша стандартна доза становить від 1 мг до приблизно 100 мг. Такі стандартні дози можна вводити більше ніж один раз на добу, наприклад, 2, 3, 4, 5 або 6 раз на добу, але переважно 1 або 2 рази на добу, відтак сумарне дозування для дорослого вагою 70 кг перебуває в діапазоні від 0,001 до приблизно 15 мг на кг ваги суб'єкта на введення. Переважне дозування складає від 0,01 до приблизно 1,5 мг на кг ваги суб'єкта на введення, і така терапія може тривати протягом декількох тижнів або місяців і, у деяких випадках, років. Однак буде зрозуміло, що певний рівень дози для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від різних чинників, у тому числі активності визначеної сполуки, яка використовується; віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі та раціону особи, піддаваної лікуванню; часу та шляху введення; швидкості екскреції; інших лікарських засобів, уведення яких здійснювалося раніше; і тяжкості конкретного захворювання, терапія якого здійснюється, що буде добре зрозумілим для фахівців у даній галузі. Фахівцям у даній галузі буде очевидно, що в деяких випадках може бути необхідним застосування дозування поза цими діапазонами. Додатково, слід зазначити, що клініцист або лікар буде знати, як і коли починати, переривати, коригувати або завершувати терапію відповідно до індивідуальної реакції пацієнта. Наступні приклади призначено для ілюстрування, а не для обмеження обсягу даного винаходу. Експериментальна частина Нижче в даному документі вираз "AcOH" означає оцтову кислоту, "HCl" означає соляну кислоту, "AcOEt" означає етилацетат, "DCM" означає дихлорметан, "DIPE" означає діізопропіловий ефір, "DMF" означає N, N-диметилформамід, "CO2" означає діоксид вуглецю, "DMSO" означає диметилсульфоксид, "Et2O" означає діетиловий ефір, "Et3N" означає триетиламін, "EtOH" означає етанол, "iPrOH" означає ізопропанол, "iPrNH2" означає ізопропіламін, "MeCN" означає ацетонітрил, "MeOH" означає метанол, "NaOH" означає гідроксид натрію, "NH4Cl" означає хлорид амонію, "NH3" означає аміак, "NaHCO3" означає бікарбонат натрію, "NaHSO4" означає гідросульфат натрію, "Na2CO3" означає карбонат натрію, "Na2SO4" означає сульфат натрію, "H2SO4" означає сірчану кислоту, "МgSO4" означає сульфат магнію, "CuI" означає йодид міді, "TFA" означає трифторметансульфонову кислоту, "RuO2" означає оксид рутенію, "DAST" означає діетиламінотрифторид сірки, "DBU" означає 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундек-7-ен, "N2" означає азот, "CO2" означає діоксид вуглецю, "водн." означає водний, "хв." означає хвилини, "т.п." означає точку плавлення, "рац." означає рацемічний, "Rt" означає час утримування, "THF" означає тетрагідрофуран, "SFC" означає надкритичну флюїдну хроматографію. Реакції під впливом мікрохвильового випромінювання здійснювали в однорежимному TM реакторі, мікрохвильовому реакторі Emrys Optimizer (Personal Chemistry A.B., нині Biotage). Реакції гідрування здійснювали в гідрогенізаторі з безперервним потоком H-CUBE® від 15 UA 109800 C2 5 10 15 20 Thalesnano Nanotechnology Inc. Тонкошарову хроматографію (TLC) здійснювали на пластинах F254 із силікагелем 60 (Merck) із застосуванням чистих для аналізу розчинників. Хроматографію на відкритих колонках здійснювали на силікагелі, розмір частинок 60 Ǻ, меш = 230-400 (Merck), за допомогою стандартних методик. Колонкову флеш-хроматографію здійснювали із застосуванням легко приєднуваних картриджів від Merck на неоднорідному силікагелі, розмір частинок 15-40 мкм (одноразові флеш-колонки з нормальним шаром), на системі SPOT або LAFLASH від Armen Instrument. Оптичне обертання вимірювали на поляриметрі Perkin-Elmer 341 з натрієвою лампою та представляли, як зазначено нижче: [α]° (λ, к. г/100 мл, розчинник, T °C). Реакції в потоці здійснювали в комерційно доступному модульному пристрої Vapourtec R2+R4. Що стосується ключових проміжних продуктів, а також деяких кінцевих сполук, абсолютну конфігурацію хіральних центрів (зазначену як R та/або S) визначали за допомогою порівняння зі зразками з відомою конфігурацією або застосування аналітичних методик, придатних для визначення абсолютної конфігурації, як-от VCD (коливальний круговий дихроїзм) або рентгенівська кристалографія. Якщо абсолютна конфігурація в хіральному центрі невідома, вона умовно позначається як R*. A. Отримання проміжних продуктів Приклад A1 Отримання проміжного продукту A1: рац-2-аміно-2-(3-бромфеніл)пропіонітрилу N NH2 Br 25 30 Триметилсилілціанід (20 г, 200 ммоль) додали до перемішаного розчину 3бромацетофенону (20 г, 100 ммоль) та NH4Cl (11 г, 200 ммоль) в NH3/MeOH (400 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 днів. Розчинник випарили in vacuo, і залишок поглинули AcOEt (100 мл). Відфільтрували тверду речовину, і фільтрат випарили in vacuo з отриманням проміжного продукту A1 (20 г, вихід 86 %), який застосовували на наступному етапі без додаткового очищення. Приклад A2 Отримання проміжного продукту A2: метилового складного ефіру рац-2-аміно-2-(3бромфеніл)пропіонової кислоти O Br H2N O 35 40 45 Проміжний продукт A1 (20 г, 88,9 ммоль) розчинили в HCl/MeOH (500 мл). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 днів. Після охолодження до кімнатної температури додали AcOEt (100 мл) та H2O (100 мл), і суміш екстрагували за допомогою AcOEt (2 × 100 мл). Основність об'єднаних водних шарів підвищили за допомогою розчину NH 3 до pH=8, і їх екстрагували за допомогою AcOEt (5 × 100 мл). Об'єднані органічні шари висушили (Na2SO4), відфільтрували, і розчинники випарили in vacuo з отриманням проміжного продукту A2 (10,6 г, + вихід 46 %) у формі олії. LCMS: 258 [M+H] ; Rt: 3,77 хв. (спосіб 7). Наступний проміжний продукт отримали згідно з методиками синтезу, описаними у прикладах A1-A2. Приклад A3 Отримання проміжного продукту A3: метилового складного ефіру рац-2-аміно-2-(3нітрофеніл)пропіонової кислоти 16 UA 109800 C2 O -O 5 O N+ H2 N O З рац-2-аміно-2-(3-нітрофеніл)пропіонітрилу. Колонкова флеш-хроматографія (силікагель; + AcOEt/петролейний ефір) з отриманням проміжного продукту 3 (63 %). LCMS: 225 [M+H] ; Rt: 0,98 хв. (спосіб 9). Приклад A4 Отримання проміжного продукту A4: рац-2-аміно-2-(3-бромфеніл)пропан-1-олу Br HO H2N 10 15 20 Алюмогідрид літію (1 M в THF; 22 мл, 22 ммоль) краплинами додали до перемішаного розчину проміжного продукту A2 (7,5 г, 29,1 ммоль) в THF (200 мл) за -15 °C. Суміш залишили повільно нагріватися до 0 °C протягом 1 години. Додали більше THF (150 мл), і насичений розчин Na2SO4 краплинами додали до припинення утворення водню. Додали безводний Na 2SO4 і залишили перемішуватися протягом ночі за кімнатної температури. Суміш відфільтрували крізь діатомову землю, промили за допомогою THF, і розчинник випарили in vacuo. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; 7 M розчин NH3 у MeOH/DCM). Необхідні фракції зібрали, і розчинники випарили in vacuo з отриманням + проміжного продукту A4 (5,70 г, вихід 85 %) у формі олії. LCMS: 230 [M+H] ; Rt: 0,69 хв. (спосіб 1). Приклад A5 Отримання проміжного продукту A5: рац-2-аміно-2-(3-нітрофеніл)пропан-1-олу O ON+ HO H2 N 25 30 Борогідрид натрію (16,3 г, 429,4 ммоль) порційно додали до перемішаного розчину проміжного продукту A3 (48,3 г, 214,7 ммоль) в MeOH (500 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 годин. Розчинник випарили in vacuo. Основність залишку підвищили за допомогою насиченого водного розчину NaHCO3 до pH=9, і його екстрагували за допомогою AcOEt (3 × 200 мл). Органічні шари висушили (Na2SO4), відфільтрували, і розчинники випарили in vacuo з отриманням проміжного продукту A5 (30,26 г, вихід 72 %). + LCMS: 197 [M+H] ; Rt: 3,16 хв. (спосіб 8); т.п. 238,7-241,6 °C (WRS-2A). Приклад A6 Отримання проміжного продукту A6: (R)-2-аміно-2-(3-бромфеніл)пропан-1-олу 35 Br 40 HO H2N Зразок проміжного продукту A4 (15,4 г) розділили на відповідні енантіомери за допомогою препаративної SFC на (Chiralpak® Daicel AD x 250 мм). Рухома фаза (CO 2, MeOH з 0,2 % + iPrNH2) з отриманням проміжного продукту A6 (7,21 г, вихід 40 %). LCMS: 230 [M+H] ; Rt: 0,71 хв. (спосіб 1); αD: -14,9° (589 нм, к. 0,2946 вага./об. %, MeOH, 20 °C). Приклад A7 17 UA 109800 C2 Отримання проміжного продукту A7: трет-бутилового складного ефіру (R)-[1-(3-бромфеніл)2-гідрокси-1-метилетил]карбамінової кислоти O HN Br O HO 5 10 15 Ди-трет-бутилдикарбонат (19,8 г, 90,7 ммоль) порційно додали до перемішаного розчину проміжного продукту A6 (11,6 г, 50,4 ммоль) у суміші насиченого розчину NaHCO 3 (100 мл) та THF (100 мл) за 0 °C. Суміш перемішували за 0 °C протягом 10 хв. та за кімнатної температури протягом 15 годин. Суміш охолодили на крижаній/H 2O бані, та за перемішування її кислотність підвищили до pH=1-2 за допомогою NaHSO4. Органічний шар відокремили, і водн. шар згодом екстрагували за допомогою AcOEt. Об'єднані органічні шари відокремили, висушили (МgSO 4), відфільтрували, і розчинники випарили in vacuo. Неочищений продукт очистили за допомогою хроматографії на коротких колонках (силікагель; AcOEt/DCM). Необхідні фракції зібрали та сконцентрували in vacuo з отриманням проміжного продукту A7 (16,47 г, вихід 99 %) у формі + безбарвної олії, яка затверділа під час витримування. LCMS: 330 [M+H] ; Rt: 2,58 хв. (спосіб 1). Приклад A8 Отримання проміжного продукту A8: (R)-[3-(трет-бутилоксикарбоніл)-4-(3-бромфеніл)-4метил-[1,1,3]оксатіазолідин-2-оксиду O S N O Br O O 20 25 30 Розчин проміжного продукту A7 (14,3 г, 43,3 ммоль) у сухому MeCN (80 мл) краплинами додали до перемішаного розчину тіонілхлориду (7,9 мл, 108,3 ммоль) у сухому MeCN (226 мл), охолодженому до -40 °C та в атмосфері N2. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. за 40 °C перед додаванням піридину (17,4 мл, 216,5 ммоль). Реакційній суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури, та її перемішували протягом 64 годин. Розчинники випарили in vacuo. Залишок обробили за допомогою Et2O. Тверді речовини відфільтрували, і фільтрат сконцентрували in vacuo з отриманням проміжного продукту A8 (15,5 г, вихід 95 %) у формі червоної олії. Продукт застосовували в наступній реакції без додаткового очищення. + LCMS: 393 [M+NH4] ; Rt: 3,4 хв. (спосіб 1). Приклад A9 Отримання проміжного продукту A9: (R)-[3-(трет-бутилоксикарбоніл)-4-(3-бромфеніл)-4метил-[1,1,3]оксатіазолідин-2,2-діоксиду O S O N O O Br O 35 40 Хлорид рутенію (III) (85 мг, 0,41 ммоль) додали до розчину проміжного продукту A8 (15,3 г, 40,8 ммоль) у суміші MeCN та H2O (1:1) (438 мл) за 0 °C з наступним додаванням перйодату натрію (13,1 г, 61,2 ммоль). Реакційній суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури, та її перемішували протягом 2 годин. Суміш відфільтрували крізь діатомову землю та промили за допомогою AcOEt (125 мл). До фільтрату додали H2O (125 мл) та AcOEt (250 мл). Органічний шар відокремили, висушили (МgSO4), відфільтрували, і розчинники випарили in vacuo. Продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; DCM). Необхідні фракції зібрали, і розчинники випарилиin vacuo з отриманням проміжного продукту A9 (14,4 г, вихід 18 UA 109800 C2 + 5 90 %) у формі білої твердої речовини. LCMS: 409 [M+NH4] ; Rt: 3,3 хв. (спосіб 1); т.п. 133,1 °C (FP90); αD: -35,6° (589 нм, к. 0,55 вага./об. %, DMF, 20 °C). Наступний проміжний продукт отримали згідно з методиками синтезу, описаними у прикладах A7-A9. Приклад A10 Отримання проміжного продукту A10: рац-[3-(трет-бутилоксикарбоніл)-4-(3-нітрофеніл)-4метил-[1,1,3]оксатіазолідин-2,2-діоксиду O O S O N O O N+ O O 10 15 Отримали з рац-[3-(трет-бутилоксикарбоніл)-4-(3-нітрофеніл)-4-метил-[1,1,3]оксатіазолідин2-оксиду. Колонкова флеш-хроматографія (силікагель; DCM) з отриманням проміжного продукту + A10 у формі жовтої твердої речовини (95 %). LCMS: 376 [M+NH4] ; Rt: 1,35 хв. (спосіб 2). Приклад A11 Отримання проміжного продукту A11: етилового складного ефіру 2-[2-(3-бромфеніл)-2Rтрет-бутоксикарбоніламінопропіл]-2H-піразол-3-карбонової кислоти Br N N O 20 25 30 O NH O O Карбонат цезію (824 мг, 2,53 ммоль) додали до суміші проміжного продукту A9 (0,661 г, 1,69 ммоль) та етилового складного ефіру 2Н-піразол-3-карбонової кислоти (260 мг, 1,86 ммоль) в DMSO (8 мл) за кімнатної температури. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. та за 110 °C протягом 3 годин. Суміш обробили насиченим розчином лимонної кислоти та DCM (20 мл) і перемішували протягом 2 годин. Органічну фазу відокремили, і обробили за допомогою H2O (10 мл), і екстрагували за допомогою DCM (2 × 10 мл). Органічний шар відокремили, висушили (МgSO4), відфільтрували, і розчинники випарили in vacuo. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; DCM). Необхідні фракції зібрали, і розчинники випарили in vacuo з отриманням проміжного + продукту A11 (186 мг, вихід 24 %) у формі безбарвної олії. LCMS: 452 [M+H] ; Rt: 4,23 хв. (спосіб 3). Приклад A12 Отримання проміжного продукту A12: трет-бутилового складного ефіру рац-[2-(4бромпіразол-1-іл)-1-метил-1-(3-нітрофеніл)етил]карбамінової кислоти O O Br N N NH ON+ O 35 Карбонат натрію (59 мг, 0,56 ммоль) додали до суміші проміжного продукту A10 (100 мг, 0,28 ммоль) та 4-бром-1H-піразолу (53 мг, 0,36 ммоль) в DMF (3 мл). Суміш перемішували за 130 °C 19 UA 109800 C2 5 10 протягом 2 годин. Розчинник випарили in vacuo. Залишок обробили за допомогою H2O (2 мл) та екстрагували за допомогою DCM (2 × 10 мл). Органічний шар відокремили, висушили (МgSO 4), відфільтрували, і розчинники випарили in vacuo. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; DCM). Необхідні фракції зібрали, і розчинники випарили in vacuo з отриманням проміжного продукту A12 (100 мг, вихід 84 %) у формі білої + твердої речовини після обробки холодним Et2O. LCMS: 425 [M+H] ; Rt: 3,57 хв. (спосіб 3); т.п. 159,3 °C (FP 90). Приклад A13 Отримання проміжного продукту A13: етилового складного ефіру (R)-2-[2-аміно-2-(3бромфеніл)пропіл]-2Н-піразол-3-карбонової кислоти N N NH2 Br O 15 20 O .TFA Трифтороцтову кислоту (1 мл) додали до перемішаного розчину проміжного продукту A11 (186 мг, 0,41 ммоль) в DCM (5 мл) за 0 °C. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Розчинники випарили in vacuo з отриманням проміжного продукту A13 (180 мг, вихід 94 %) у формі безбарвної олії, яку застосовували на наступному етапі без додаткового + очищення. LCMS: 352 [M+H] ; Rt: 2,69 хв. (спосіб 3). Приклад A14 Отримання проміжного продукту A14: рац-4-бром-2-[2-трет-бутоксикарбоніламіно-2-(3нітрофеніл)пропіл]-2Н-піразол-3-карбонової кислоти OO N+ N N Br NH HO2C O 25 30 35 O 2 M розчин діізопропіламіду літію в THF та гептані (0,25 мл, 0,49 ммоль) додали до розчину проміжного продукту A12 (100 мг, 0,24 ммоль) в THF (3 мл) за -78 °C. Реакційну суміш перемішували за -78 °C протягом 1 години. Згодом додали твердий двоокис вуглецю та нагрівали суміш до кімнатної температури протягом 2 годин. Суміш обробили насиченим розчином NH4Cl та екстрагували за допомогою DCM (3 × 10 мл). Органічний шар відокремили, висушили, відфільтрували, і розчинники випарили in vacuo. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; MeOH/DCM). Необхідні фракції зібрали, і розчинники випарили in vacuo з отриманням проміжного продукту A14 (60 мг, вихід 54 %) у + формі безбарвної олії. LCMS: 469 [M+H] ; Rt: 1,74 хв. (спосіб 3). Приклад A15 Отримання проміжного продукту A15: (R)-6-(3-бромфеніл)-6-метил-6,7-дигідро-5Hпіразолo[1,5-a]піразин-4-ону N N O 40 N H Br Ацетат калію (83 мг, 0,85 ммоль) додали до розчину проміжного продукту A13 (180 мг, 0,39 ммоль) в EtOH (5 мл) за кімнатної температури. Суміш перемішували за 90 °C протягом 5 годин. Розчинник випарили in vacuo. Залишок обробили 0,5 M водн. розчином HCl та екстрагували за допомогою DCM. Органічний шар відокремили, висушили (МgSO 4), відфільтрували, і 20 UA 109800 C2 5 розчинники випарили in vacuo. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флешхроматографії (силікагель; MeOH/DCM). Необхідні фракції зібрали, і розчинники випарили in vacuo з отриманням проміжного продукту A15 (100 мг, вихід 84 %) у формі безбарвної олії. + LCMS: 306 [M+H] ; Rt: 2,01 хв. (спосіб 4). Приклад A16 Отримання проміжного продукту A16: рац-3-бром-6-метил-6-(3-нітрофеніл)-6,7-дигідро-5Hпіразолo[1,5-a]піразин-4-ону N N Br O N H ON+ O 10 15 20 25 30 35 Спосіб A Трифтороцтову кислоту (3 мл) додали до розчину проміжного продукту A14 (200 мг, 0,4 ммоль) в DCM (20 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Згодом додали ацетат калію (59 мг, 0,06 ммоль) в EtOH (3 мл). Суміш перемішували за 90 °C протягом 3 годин. Розчинники випарили in vacuo. Сировину обробили 1 M водн. розчином HCl (10 мл), і продукт екстрагували за допомогою AcOEt (4 × 20 мл). Органічний шар відокремили, висушили (МgSO4), відфільтрували, і розчинники випарили in vacuo. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; MeOH/DCM). Необхідні фракції зібрали, і розчинники випарили in vacuo з отриманням проміжного продукту A16 (120 мг, вихід 19 %) у + формі білої твердої речовини. LCMS: 351 [M+H] ; Rt: 2,45 хв. (спосіб 5); т.п. 285,3 °C (FP 90). Спосіб B Трифтороцтову кислоту (100 мл) додали до перемішаного розчину проміжного продукту A23 (6,5 г, 13,07 ммоль) в DCM (200 мл) за кімнатної температури. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 3 годин. Розчинник випарили in vacuo, згодом додали ацетат калію (1,924 г, 19,60 ммоль) та EtOH (100 мл), і реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Сировину випарили in vacuo, і залишок обробили 1 M водн. розчином HCl до pH=3. Сировину екстрагували за допомогою AcOEt (3 × 50 мл), органічну фазу випарили насухо, і сировину обробили холодним EtOH та Et 2O з отриманням проміжного продукту A16 у формі бежевої твердої речовини. Об'єднані розчинники випарили in vacuo і очистили за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; MeOH/DCM). Необхідні фракції зібрали, і розчинники випарили in vacuo з отриманням додаткової порції проміжного продукту + A16 у формі білої твердої речовини (об'єднана кількість 4 г, 87 %). LCMS: 351 [M+H] ; Rt: 1,65 хв. (спосіб 3). Приклад A17 Отримання проміжного продукту A17: (R)-6-[3-(5-хлорпіридин-3-іл)феніл]-6-метил-6,7дигідро-5H-піразолo[1,5-a]піразин-4-ону Cl N N N NH O 40 45 Тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (34 мг, 0,029 ммоль) додали до перемішаної суспензії проміжного продукту A15 (90 мг, 0,29 ммоль) та 5-хлорпіридин-3-боронової кислоти (55 мг, 0,35 ммоль) у суміші 1,4-діоксану (5 мл) та насиченого розчину Na2CO3 (3 мл) за кімнатної температури в атмосфері N2. Суміш перемішували за 150 °C протягом 15 хв. під впливом мікрохвильового випромінювання. Після охолодження до кімнатної температури суміш розвели за допомогою H2O та екстрагували за допомогою DCM. Органічний шар відокремили, висушили (МgSO4), відфільтрували, і розчинники випарили in vacuo. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; MeOH/DCM). Необхідні фракції зібрали, і розчинники випарили in vacuo та промили холодним EtOH та Et 2O з отриманням проміжного 21 UA 109800 C2 + 5 продукту A17 (81 мг, вихід 81 %) у формі білої твердої речовини. LCMS: 339 [M+H] ; Rt: 0,89 хв. (спосіб 2). Приклад A18 Отримання проміжного продукту A18: (R)-6-[3-(5-хлорпіридин-3-іл)феніл]-6-метил-6,7дигідро-5H-піразолo[1,5-a]піразин-4-тіону Cl N N N NH S 10 15 Пентасульфід фосфору (71 мг, 0,32 ммоль) додали до розчину проміжного продукту A17 (90 мг, 0,27 ммоль) у піридині (4 мл), і суміш нагрівали за 100 °C протягом 5 годин. Розчинник випарили in vacuo, і неочищений продукт очистили за допомогою хроматографії на коротких колонках (силікагель; MeOH/DCM). Необхідні фракції зібрали, і розчинники випарили in vacuo з + отриманням проміжного продукту A18 (60 мг, вихід 63 %) у формі жовтої олії. LCMS: 355 [M+H] ; Rt: 2,4 хв. (спосіб 3). Наступні проміжні продукти отримали згідно із методиками синтезу, описаними у прикладі A18. Приклад A19 Отримання проміжного продукту A19: рац-3-бром-6-метил-6-(3-нітрофеніл)-6,7-дигідро-5Hпіразолo[1,5-a]піразин-4-тіону 20 N N Br S 25 N H ON+ O Отримали з проміжного продукту A16. Колонкова флеш-хроматографія (силікагель; MeOH/DCM) з отриманням проміжного продукту A19 у формі жовтої твердої речовини (87 %). + LCMS: 366 [M+H] ; Rt: 2,37 хв. (спосіб 3). Приклад A20 Отримання проміжного продукту A20: рац-6-(3-амінофеніл)-3-бром-6-метил-6,7дигідропіразолo[1,5-a]піразин-4-іламіну Br H2N N N N NH2 30 35 40 32 % водн. розчин NH3 (3 мл) додали до перемішаної суміші проміжного продукту A19 (600 мг, 1,63 ммоль) в 7 M розчині NH3 в MeOH (5 мл) у запаяній пробірці. Суміш перемішували за 60 °C протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури розчинники випарили in vacuo. Неочищений продукт розчинили в EtOH (20 мл), і додали хлорид олова (II) (372 мг, 1,96 ммоль). Суміш перемішували за 90 °C протягом 24 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш відфільтрували крізь целіт, і розчинник випарили in vacuo.Залишок обробили 8 % водн. розчином NaOH (10 мл) та екстрагували за допомогою DCM (30 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Органічний шар відокремили, висушили (Na2SO4), відфільтрували, і розчинники випарили in vacuo. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; 7 M розчин NH 3 у MeOH/DCM). Необхідні фракції зібрали, і розчинники випарили in vacuo з отриманням 22 UA 109800 C2 + 5 проміжного продукту A20 (200 мг, вихід 38 %) у формі жовтої олії. LCMS: 320 [M+H] ; Rt: 1,5 хв. (спосіб 6). Приклад A21 Отримання проміжного продукту A20: рац-6-(3-амінофеніл)-3-бром-6-метил-6,7дигідропіразолo[1,5-a]піразин-4-іламіну та проміжного продукту A21: рац-3-бром-6-метил-6-(3нітрофеніл)-6,7-дигідропіразолo[1,5-a]піразин-4-іламіну Br H2N N N N N Br H2N N NH2 10 15 20 N ON+ O 32 % водн. розчин NH3 (4 мл) додали до перемішаної суміші проміжного продукту A19 (3,8 г, 10,35 ммоль) в 7 M розчині NH3 в MeOH (6 мл) у запаяній пробірці. Суміш перемішували за 100 °C протягом 6 годин. Після охолодження до кімнатної температури розчинники випарили in vacuo. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; MeOH/DCM). Необхідні фракції зібрали, і випарили розчинники in vacuo, і неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; 7 M розчин NH3 у MeOH/DCM). Необхідні фракції зібрали, і розчинники випарили in vacuo з отриманням проміжного продукту 20 (100 мг, вихід 3 %), проміжного продукту 21 (200 мг, вихід + 6 %) і фракції, яка містить суміш проміжних продуктів 20 і 21 (2,5 г). LCMS: A20: 322 [M+H] , Rt: + 0,87 хв. (спосіб 3); A21: 350 [M+H] ; Rt: 0,95 хв. (спосіб 2). Приклад A22 Отримання проміжного продукту A22: рац-6-(3-амінофеніл)-6-метил-6,7-дигідропіразолo[1,5a]піразин-4-іламіну N N H2N N NH2 25 30 35 40 45 Спосіб A Розчин проміжного продукту A20 (200 мг, 0,62 ммоль) в MeOH (30 мл) та Et3N (5 мл) гідрували в реакторі H-Cube (1,2 мл/хв., 30 мм картридж із 10 % паладієм на вугіллі, режим з використанням усього водню, 50 °C, 3 цикли). Розчинники сконцентрували in vacuo. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; 7 M розчин NH3 у MeOH/DCM). Необхідні фракції зібрали, і розчинники випарили in vacuo з отриманням проміжного продукту 22 (100 мг, вихід 66 %) у формі білої твердої речовини. LCMS: + 415 [M+H] ; Rt: 1,58 хв. (спосіб 3). Спосіб B Цинк (1,33 г, 20,40 ммоль) додали до фракції, яка містить суміш проміжних продуктів 20 і 21, описаних у прикладі A21 (2,5 г, 7,46 ммоль), в EtOH (100 мл) і AcOH (20 мл). Суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш відфільтрували крізь целіт, і розчинники випарили in vacuo. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; 7 M розчин NH3 у MeOH/DCM). Необхідні фракції зібрали, і розчинники випарили in vacuo з отриманням проміжного продукту 22 (0,93 г, вихід 52 %) у формі жовтої олії, яка осаджується під час витримування. Наступні проміжні продукти отримали згідно з методикою синтезу, описаною в прикладі A14, застосовуючи етилхлорформіат замість твердого двоокису вуглецю. Приклад A23 Отримання проміжного продукту A23: етилового складного ефіру рац-4-бром-2-[2-третбутоксикарбоніламіно-2-(3-нітрофеніл)пропіл]-2Н-піразол-3-карбонової кислоти 23 UA 109800 C2 OO N+ N N Br NH EtO2C O 5 O Отримали з проміжного продукту A12. Колонкова флеш-хроматографія (силікагель; + AcOEt/гептан) з отриманням проміжного продукту A23 (65 %). LCMS: 499 [M+H] ; Rt: 4,09 хв. (спосіб 3). Приклад A24 Отримання проміжного продукту A24: трет-бутилового складного ефіру рац-[1-метил-1-(3нітрофеніл)-2-(3-трифторметилпіразол-1-іл)етил]карбамінової кислоти F3C O N N O ON+ NH O 10 15 20 Проміжний продукт A10 (2,5 г, 6,976 ммоль) додали до перемішаного розчину 3(трифторметил)піразолу (1,234 г, 9,069 ммоль) та карбонату калію (1,928 г, 13,952 ммоль) в DMF (175 мл) за кімнатної температури. Згодом суміш нагрівали за 110 °C протягом 2 годин. Розчинник випарили, і залишок обробили насиченим розчином лимонної кислоти (80 мл) та AcOEt (160 мл). Суміш перемішували протягом 1 години за кімнатної температури. Органічний шар відокремили, висушили та випарили in vacuo. Сировину очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; DCM). Необхідні фракції зібрали та випарили in vacuo з отриманням прозорої олії, яка після обробки холодним Et2O та витримування осадилася у формі білої твердої речовини (2 г, 69 %). Приклад A25 Отримання проміжного продукту A25: етилового складного ефіру рац-2-[2-третбутоксикарбоніламіно-2-(3-нітрофеніл)пропіл]-5-трифторметил-2Н-піразол-3-карбонової кислоти OO N+ F3C N N NH EtO2C 25 30 O O Отримали з проміжного продукту A24. Колонкова флеш-хроматографія (силікагель; + AcOEt/гептан) з отриманням проміжного продукту A25 (51 %). LCMS: 487 [M+H] ; Rt: 4,22 хв. (спосіб 3). Наступний проміжний продуктотримали згідно з методикою синтезу, описаною в прикладі A16 – способі B. Приклад A26 Отримання проміжного продукту A26: рац-6-метил-6-(3-нітрофеніл)-2-трифторметил-6,7дигідро-5H-піразолo[1,5-a]піразин-4-ону 35 24 UA 109800 C2 F3C N N N H O 5 ON+ O Отримали з проміжного продукту A25. Колонкова флеш-хроматографія (силікагель; MeOH/DCM) з отриманням проміжного продукту A26 у формі білої твердої речовини (93 %). LCMS: 339 [M-H] ; Rt: 2,21 хв. (спосіб 3). Наступний проміжний продукт отримали згідно з методикою синтезу, описаною в прикладах A18-A21. Приклад A27 Отримання проміжного продукту A27: рац-6-метил-6-(3-нітрофеніл)-2-трифторметил-6,7дигідро-5H-піразолo[1,5-a]піразин-4-тіону 10 F3C N N N H S 15 ON+ O Отримали з проміжного продукту A26. Колонкова флеш-хроматографія (силікагель; MeOH/DCM) з отриманням проміжного продукту A27 у формі жовтої твердої речовини (95 %). LCMS: 355 [M-H] ; Rt: 1,29 хв. (спосіб 2). Приклад A28 Отримання проміжного продукту A28: рац-6-(3-амінофеніл)-6-метил-2-трифторметил-6,7дигідропіразолo[1,5-a]піразин-4-іламіну та проміжного продукту A29: 6-метил-6-(3-нітрофеніл)-2трифторметил-6,7-дигідропіразолo[1,5-a]піразин-4-іламіну 20 F3C H2 N F3C N N N N H2 N N NH2 25 N ON+ O Отримали з проміжного продукту A27. Колонкова флеш-хроматографія (силікагель; MeOH/DCM) з отриманням проміжного продукту A28 (16 %) та проміжного продукту A29 (59 %). LCMS: A28: 308 [M-H] ; Rt: 0,77 хв. (спосіб 2); A29: 338 [M-H] ; Rt: 2,28 хв. (спосіб 3). Приклад A29 Отримання проміжного продукту A28: рац-6-(3-амінофеніл)-6-метил-2-трифторметил-6,7дигідропіразолo[1,5-a]піразин-4-іламіну F3C H2 N N N N NH2 30 Залізо (272 мг, 4,87 ммоль) додали до суміші проміжного продукту 29 (340 мг, 1 ммоль) та NH4Cl (100 мг) у MeOH (20,4 мл) та H2O (6,8 мл). Реакційну суміш перемішували за 80 °C 25 UA 109800 C2 5 10 протягом 5 годин. Сировину охолодили та відфільтрували крізь целіт, і розчинник випарили in vacuo. Залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; 7 M розчин NH3 у MeOH/DCM). Необхідні фракції зібрали, і розчинники випарили in vacuo з отриманням + проміжного продукту 28 у формі прозорої олії (260 мг, вихід 84 %). LCMS: 310 [M+H] ; Rt: 2,50 хв. (спосіб 5). Наступний проміжний продукт A30 отримали згідно з методиками синтезу, описаними у прикладах A1-A4. Приклад A30 Отримання проміжного продукту A30: рац-2-аміно-2-(5-бром-2-фторфеніл)-пропан-1-олу, проміжного продукту A31: (R)-2-аміно-2-(5-бром-2-фторфеніл)-пропан-1-олу та проміжного продукту A32: (S) (S)-2-аміно-2-(5-бром-2-фторфеніл)пропан-1-олу R OH NH2 Br 15 20 F S OH NH2 Br F Br OH NH2 F Отримали з 1-(5-бром-2-фторфеніл)етанону. Цей рацемічний матеріал згодом додатково очистили за допомогою препаративної SFC на Chiralpak Diacel AD, 20 мкм (2000 г), з рухомою фазою (70 % гептан, 30 % EtOH з 0,1 % Et3N). Необхідні фракції для кожного енантіомеру зібрали та сконцентрували in vacuo з отриманням проміжного продукту A31 (44 %) та проміжного продукту A32 (44 %). Наступний проміжний продукт отримали згідно з методиками синтезу, описаними у прикладах A7-A12. Приклад A31 Отримання проміжного продукту A33: трет-бутилового складного ефіру (R)-[1-(5-бром-2фторфеніл)-2-(4-фторпіразол-1-іл)-1-метилетил]карбамінової кислоти 25 O O F N N NH R Br F 30 35 Отримали з проміжного продукту A31. Колонкова флеш-хроматографія (силікагель; AcOEt/гептан) з отриманням проміжного продукту A33 у формі прозорої олії (55 %). LCMS: 418 + [M+H] ; Rt: 1,57 хв. (спосіб 2). Наступний проміжний продукт отримали згідно з методикою синтезу, описаною в прикладі A25. Приклад A32 Отримання проміжного продукту A34: етилового складного ефіру (R)-2-[2-(5-бром-2фторфеніл)-2-третбутоксикарбоніламінопропіл]-4-фтор-2Н-піразол-3-карбонової кислоти O O F EtO2C 40 N N NH R Br F Отримали із проміжного продукту A33. Колонкова флеш-хроматографія (силікагель; AcOEt/гептан) з отриманням проміжного продукту A34 у формі прозорої олії (67 %). LCMS: 490 + [M+H] ; Rt: 1,71 хв. (спосіб 2). Наступний проміжний продукт отримали згідно з методикою синтезу, описаною в прикладі 26 UA 109800 C2 A16 – способі B. Приклад A33 Отримання проміжного продукту A35: дигідро-5H-піразолo[1,5-a]піразин-4-ону (R)-6-(5-бром-2-фторфеніл)-3-фтор-6-метил-6,7 5 N N F O 10 15 Br Отримали з проміжного продукту A34. Колонкова флеш-хроматографія (силікагель; + MeOH/DCM) з отриманням проміжного продукту A35 у формі олії (90 %). LCMS: 343 [M+H] ; Rt: 0,96 хв. (спосіб 2). Наступний проміжний продукт отримали згідно з методикою синтезу, описаною в прикладі A18. Приклад A34 Отримання проміжного продукту A36: (R)-6-(5-бром-2-фторфеніл)-3-фтор-6-метил-6,7дигідро-5H-піразолo[1,5-a]піразин-4-тіону N N F S 20 R N H F R N H F Br Отримали з проміжного продукту A35. Колонкова флеш-хроматографія (силікагель; MeOH/DCM) з отриманням проміжного продукту A36 у формі жовтої твердої речовини (85 %). + LCMS: 360 [M+H] ; Rt: 1,19 хв. (спосіб 2). Приклад A35 Отримання проміжного продукту A37: (R)-6-(5-бром-2-фторфеніл)-3-фтор-6-метил-6,7дигідропіразолo[1,5-a]піразин-4-іламіну 25 F H2 N N N R N Br F 30 35 32 % водн. розчин NH3 (1,5 мл) та 7 M розчин NH3 у MeOH (3 мл) додали до проміжного продукту A36 (330 мг, 0,921 ммоль) за кімнатної температури. Суміш перемішували за 100 °C у запаяній пробірці протягом 6 годин, згодом після охолодження розчинник видалили in vacuo. Неочищений матеріал очистили за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; MeOH/DCM). Необхідні фракції зібрали з отриманням проміжного продукту A37 у формі + прозорої олії (260 мг, 83 %). LCMS: 343 [M+H] ; Rt: 1,03 хв. (спосіб 2). Приклад A36 Отримання проміжного продукту A38: (R)-6-[5-(бензгідриліденаміно)-2-фторфеніл]-3-фтор-6метил-6,7-дигідропіразолo[1,5-a]піразин-4-іламіну 27 UA 109800 C2 N N F R N H2 N N F 5 10 15 Толуен (58 мл) додали до суміші проміжного продукту A37 (3 г, 8,178 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (749 мг, 0,818 ммоль), 2,2’-біс(дифенілфосфіно)-1,1’бінафтилу (1,528 г, 2,453 ммоль) та трет-бутоксиду натрію (1,415 г, 14,72 ммоль) у запаяній пробірці в атмосфері N2 за кімнатної температури. Суміш продули N2 протягом декількох хвилин, і згодом додали бензофенонімін (2,745 мл, 16,356 ммоль), і суміш перемішували за 90 °C протягом 18 годин. Суміш сконцентрували in vacuo, і згодом суміш розвели за допомогою H2O та екстрагували за допомогою DCM. Органічний шар відокремили, висушили (МgSO 4), відфільтрували, і розчинник сконцентрували in vacuo. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; MeOH/DCM). Необхідні фракції зібрали та сконцентрували in vacuo з отриманням проміжного продукту A38 у формі блідо-жовтої + твердої речовини (3 г, 83 %). LCMS: 442 [M+H] ; Rt: 1,39 хв. (спосіб 2). Приклад A37 Отримання проміжного продукту A39: (R)-6-(5-аміно-2-фторфеніл)-3-фтор-6-метил-6,7дигідропіразолo[1,5-a]піразин-4-іламіну F H2 N N N R N NH2 F 20 25 30 37 % HCl (1,05 мл) додали до розчину проміжного продукту A38 (3 г, 6,795 ммоль) в iPrOH (78 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Суміш концентрували та згодом розтерли з Et2O. Тверду речовину відфільтрували та перенесли в iPrOH. Туди додали NaHCO3 (5,709 г), і суміш перемішували протягом 1 години, згодом відфільтрували, і фільтрат сконцентрували in vacuo. Продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; MeOH/DCM). Необхідні фракції зібрали та сконцентрували in vacuo з отриманням блідо-жовтої олії. Матеріал обробили сумішшю 3:1 DIPE/Et2O з отриманням проміжного + продукту A39 у формі жовтої твердої речовини (1,1 г, 58 %). LCMS: 278 [M+H] ; Rt: 0,56 хв. (спосіб 2). Приклад A38 Отримання проміжного продукту A40: бензилового складного ефіру (3-ацетил-4фторфеніл)карбамінової кислоти O F NH O O 35 40 Бензилхлорформіат (3 мл, 21,5 ммоль) додали до суміші 1-(5-аміно-2-фторфеніл)етанону (3 г, 19,6 ммоль) та броміду тетрабутиламонію за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 годин, сировину обробили за допомогою AcOEt (50 мл) та H2O (50 мл), органічну фазу відокремили та випарили in vacuo. Сировину очистили за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; MeOH/DCM). Необхідні фракції зібрали, і розчинники випарили in vacuo з отриманням проміжного продукту A40 у формі 28