Лактами як інгібітори бета-секретази

Реферат: Описано сполуки і фармацевтично прийнятні солі сполук, де сполуки мають структурну формулу І R1a R1b O N N B R 2 (CH2)n A ,І як визначено в описі. Також описуються відповідні фармацевтичні композиції, способи лікування, способи синтезу і проміжні сполуки. UA 99787 C2 (12) UA 99787 C2 UA 99787 C2 5 10 15 20 25 Галузь винаходу Даний винахід стосується лікування хвороби Альцгеймера і інших нейродегенеративних і/або неврологічних захворювань у ссавців, включаючи людей. Цей винахід також стосується інгібування продукування A-бета пептидів у ссавців, включаючи людей, що може привести до утворення неврологічних відкладень амілоїдного білка. Більш конкретно, цей винахід стосується спіро-піперидинів, придатних для лікування нейродегенеративних і/або неврологічних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера і синдром Дауна, пов'язаних з продукуванням Aбета пептиду. Передумови винаходу Деменція є результатом широкого спектра характерних патологічних процесів. Найпоширенішим патологічним процесом, що викликає деменцію, є хвороба Альцгеймера (AD), церебральна амілоїдна ангіопатія (CM) і пріонова хвороба (дивись, наприклад, Haan et al., Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92(4):305-310; Glenner et al., J. Neurol. Sci. 1989, 94:1-28). AD вражає майже половину всіх людей у віці 85 років, частину населення США, що найбільше швидко збільшується. Таким чином, очікується, що в США кількість пацієнтів з AD збільшиться від приблизно 4 до приблизно 14 мільйонів до середини наступного сторіччя. На даний момент не існує ефективного лікування з метою запобігання або реверсування розвитку хвороби Альцгеймера. Тому, існує гостра потреба у фармацевтичних агентах, здатних сповільнити розвиток хвороби Альцгеймера і/або, саме головне, запобігти їй. Дослідницькими групами було вдосконалено кілька програм з метою полегшення патологічних процесів, що викликають деменцію, AD, CM і пріонову хворобу. Інгібітори бетасекретази (BACE) є однією з таких стратегій і ряд сполук проходить оцінку впливу фармацевтичних груп. Даний винахід стосується групи інгібіторів BACE, що проникають у мозок, і таким чином інгібіторами і модуляторами BACE для лікування AD (дивись, Ann. Rep. Med. Chem. 2007, Olsen et al., 42: 27-47). Короткий опис винаходу Винахід стосується сполуки, а також її фармацевтично прийнятних солей, структурної формули I: R1a O R1b N N B R2 (CH2)n A I 30 35 40 2 в якій стереохімія формули I біля атома вуглецю, до якого приєднаний R , і в спіроциклічного атома вуглецю є абсолютною стереохімією; B означає алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, де B необов'язково 3 заміщений 0-3 R групами; A незалежно означає арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або гетероарил, де згаданий арил, 4 циклоалкіл, гетероциклоалкіл або гетероарил необов'язково заміщений 1-3 R ; 1a 1b коли означає простий зв'язок, R і R кожний незалежно означає водень, алкіл, алкеніл, -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, -(CH2)t-гетероарил, -(CH2)t5 7 OR , -(CH2)t(R )2, -NH-(CH2)t-циклоалкіл, -NH-(CH2)t-гетероциклоалкіл, -NH-(CH2)t-арил, -NH5 5 5 (CH2)t-гетероарил, -(CH2)t-COR , -(CH2)t-SO2R , або -(CH2)t-CO2R ; де згаданий алкіл, алкеніл, 1a 1b (CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, або -(CH2)t-гетероарил R або R замісника необов'язково заміщений 1-3 наступними групами: гідроксил, арил, гетероарил, 7 7 7 7 7 7 7 галоген, алкіл, циклоалкіл, -SO2R , -NR COR , -CON(R )2, -COOR , -C(O)R , -CN, або -N(R )2, де 1 UA 99787 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 згаданий арил, алкіл, циклоалкіл і гетероарил необов'язково заміщений 1-3 наступними 1a 1b групами: галоген, алкіл, гідроксил або -O-алкіл; або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкілeновий залишок або гетероциклоалкілeновий залишок, де згаданий циклоалкілeновий або гетероциклоалкілeновий залишок необов'язково заміщений 7 1-3 наступними групами: гідроксил, арил, гетероарил, галоген, алкіл, циклоалкіл, -SO2R , 7 7 7 7 7 7 NR COR , -CON(R )2, -COOR , -C(O)R , -CN, або -N(R )2, де згаданий арил, алкіл, циклоалкіл і гетероарил необов'язково заміщений 1-3 наступними групами: галоген, алкіл, гідроксил або -Oалкіл; 1b 1a коли означає подвійний зв'язок, R відсутній і R означає водень, алкіл, алкеніл, 5 (CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, -(CH2)t-гетероарил, -(CH2)t-OR , 7 (CH2)t(R )2, -NH-(CH2)t-циклоалкіл, -NH-(CH2)t-гетероциклоалкіл, -NH-(CH2)t-арил, -NH-(CH2)t5 5 5 гетероарил, -(CH2)t-COR , -(CH2)t-SO2R , або -(CH2)t-CO2R , де згаданий алкіл, алкеніл, -(CH2)t1a циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, або -(CH2)t-гетероарил R замісника необов'язково заміщений 1-3 наступними групами: гідроксил, арил, гетероарил, галоген, алкіл, 7 7 7 7 7 7 7 циклоалкіл, -SO2R , -NR COR , -CON(R )2, -COOR , -C(O)R , -CN, або -N(R )2, де згаданий арильний, алкільний, циклоалкільний і гетероарильний замісник необов'язково заміщений 1-3 наступними групами: галоген, алкіл, гідроксил або -O-алкіл; 2 R означає алкіл, циклоалкіл або алкеніл, де згаданий алкіл, циклоалкіл або алкеніл необов'язково заміщений 1-3 наступними групами: галоген, гідроксил або ціано; 3 кожний R незалежно означає галоген, алкіл, ціано, гідроксил, -O-алкіл, -O-циклоалкіл, 7 7 7 7 SO2R , -N(R )2, -COR , -CON(R )2, -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, або 3 -(CH2)t-гетероарил, де згаданий R алкіл, -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t4 арил або -(CH2)t-гетероарил необов'язково заміщений 1-3 R ; 4 7 7 7 кожний R незалежно означає алкіл, галоген, ціано, -SO2NHR , -CON(R )2, -N(R )2, 7 7 7 7 7 7 7 7 7 N(R )COR , -N(R )CO2R , -SO2N(R )2, -N(R )SO2R , -COR , -SO2R , -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t7 5 1 гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, -(CH2)t-гетероарил, -(CH2)t-N(R )2, або -(CH2)t-OR ; де кожний R алкіл, -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, або -(CH2)t-гетероарил 5 необов'язково незалежно заміщений одним-трьома ціано, алкілом, галогеном, -CF3 або -OR ; 5 кожний R незалежно означає водень, алкіл, -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, (CH2)t-арил, або -(CH2)t-гетероарил; де згаданий -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, 6 (CH2)t-арил, або -(CH2)t-гетероарил необов'язково заміщений 1-3 R ; 6 7 кожний R незалежно означає алкіл, гідроксил, алкокси, галоген, ціано, -(CH2)t(R )2, -(CH2)tциклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, або -(CH2)t-гетероарил; 7 кожний R незалежно означає водень, алкіл, -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, 7 (CH2)t-арил, або -(CH2)t-гетероарил, або, коли два R замісники приєднані до того самого атома азоту, узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкілeновий залишок; і де згаданий алкіл, -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, або (CH2)t-гетероарил необов'язково заміщений 1-3 з наступних: алкіл, галоген, ціано, гідроксил або 4 -OR ; n дорівнює цілому числу, вибраному з 1, 2 і 3; і кожне t дорівнює цілому числу, незалежно вибраному з 0, 1, 2 і 3; або її фармацевтично прийнятних солей. В іншому варіанті втілення винаходу, n = 1. 1a 1b В іншому варіанті втілення винаходу, означає простий зв'язок, і R і R кожний 1a 1b незалежно означає водень або алкіл. В одному прикладі цього варіанта втілення, R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкілeновий залишок або 1a 1b гетероциклоалкілeновий залишок. В іншому прикладі цього варіанта втілення, R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкілeновий залишок або 1a 1b гетероциклоалкілeновий залишок. В іншому прикладі цього варіанта втілення, R і R кожний означає водень. 1b В іншому варіанті втілення винаходу, означає подвійний зв'язок і R відсутній. В іншому варіанті втілення винаходу, A означає арил. В іншому варіанті втілення винаходу, A означає циклоалкіл. В іншому варіанті втілення винаходу, A означає гетероарил. В іншому варіанті втілення винаходу, A означає гетероциклоалкіл. В іншому варіанті втілення винаходу, A означає арил, гетероарил, циклоалкіл або 4 гетероциклоалкіл, і A незалежно заміщений одним R . В одному прикладі цього варіанта 4 7 7 7 7 7 втілення, R незалежно означає алкіл, галоген, ціано, -SO2NHR , -CON(R )2, -N(R )2, -N(R )COR , 7 7 7 7 7 -SO2N(R )2, -N(R )SO2R , -COR , -SO2R , -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t7 5 4 арил, -(CH2)t-гетероарил, -(CH2)t-N(R )2, або -(CH2)t-OR , де кожний R алкіл, -(CH2)t-циклоалкіл, 2 UA 99787 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, або -(CH2)t-гетероарил необов'язково незалежно 5 заміщений одним-трьома ціано, алкілом, галогеном, -CF3 або -OR . В одному прикладі цього 4 варіанта втілення, A означає арил або гетероарил, і R незалежно означає алкіл, галоген, ціано, 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 -SO2NHR , -CON(R )2, -N(R )2, -N(R )COR , -SO2N(R )2, -N(R )SO2R , -COR , -SO2R , -(CH2)t7 циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, -(CH2)t-гетероарил, -(CH2)t-N(R )2, або -(CH2)t5 4 OR , де кожний R алкіл, -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, або -(CH2)tгетероарил необов'язково незалежно заміщений одним-трьома ціано, алкілом, галогеном, -CF3 5 4 5 або -OR . В іншому прикладі цього варіанта втілення, R означає галоген, алкіл, -OR , ціано, трифторалкіл, -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, або -(CH2)t-гетероарил, 4 де кожний R -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, або -(CH2)t-гетероарил, 5 необов'язково незалежно заміщений одним-трьома -OR , алкілами, ціано або галогенами. У 4 5 5 прикладі цього варіанта втілення, A означає арил і R означає -OR , де R незалежно означає (CH2)t-циклоалкіл або -(CH2)t-гетероарил, де t дорівнює 0 і згаданий циклоалкіл або гетероарил 6 4 необов'язково заміщений 1-3 R . В іншому прикладі цього варіанта втілення, A означає арил і R означає -(CH2)t-арил, де t дорівнює 0 і арил необов'язково заміщений одним-трьома ціано, 5 4 алкілами, галогенами або -OR . В іншому прикладі цього варіанта втілення, A означає арил і R означає -(CH2)t-гетероарил, де t дорівнює 0 і гетероарил необов'язково заміщений одним5 трьома ціано, алкілами, галогенами або -OR . В іншому прикладі цього варіанта втілення, A 4 5 5 означає гетероарил і R означає -OR , де R незалежно означає -(CH2)t-циклоалкіл або -(CH2)tгетероарил, де t дорівнює 0 і згаданий циклоалкіл або гетероарил необов'язково заміщений 1-3 6 4 R . В іншому прикладі цього варіанта втілення, A означає гетероарил і R означає -(CH2)t-арил, де t дорівнює 0 і арил необов'язково заміщений одним-трьома ціано, алкілами, галогенами або 5 4 OR . В іншому прикладі цього варіанта втілення, A означає гетероарил і R означає -(CH2)tгетероарил, де t дорівнює 0 і гетероарил необов'язково заміщений одним-трьома ціано, 5 алкілами, галогенами або -OR . В іншому варіанті втілення винаходу A означає арил, гетероарил, циклоалкіл або 4 гетероциклоалкіл, і A незалежно заміщений двома R . В одному прикладі цього варіанта 4 7 7 7 7 втілення, кожний R незалежно означає алкіл, галоген, ціано, -SO2NHR , -CON(R )2, -N(R )COR , 7 7 7 7 7 -SO2N(R )2, -N(R )SO2R , -COR , -SO2R , -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t7 5 4 арил, -(CH2)t-гетероарил, -(CH2)t-N(R )2, або -(CH2)t-OR , де кожний R алкіл, -(CH2)t-циклоалкіл, (CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, або -(CH2)t-гетероарил необов'язково незалежно 5 заміщений одним-трьома ціано, алкілами, галогенами або -OR . В іншому прикладі цього 4 варіанта втілення, кожний R означає алкіл, необов'язково незалежно заміщений одним-трьома 5 ціано, алкілами, галогенами або -OR . В іншому прикладі цього варіанта втілення, A означає 4 7 арил або гетероарил, і кожний R незалежно означає алкіл, галоген, ціано, -SO2NHR , 7 7 7 7 7 7 7 7 CON(R )2, -N(R )COR , -SO2N(R )2, -N(R )SO2R , -COR , -SO2R , -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t7 5 4 гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, -(CH2)t-гетероарил, -(CH2)t-N(R )2, або -(CH2)t-OR , де кожний R алкіл, -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, або -(CH2)t-гетероарил 5 необов'язково незалежно заміщений одним-трьома ціано, алкілами, галогенами або -OR . У 4 прикладі цього варіанта втілення, кожний R означає алкіл, необов'язково незалежно заміщений 5 одним-трьома ціано, алкілами, галогенами або -OR . В іншому прикладі цього варіанта втілення, 4 кожний R незалежно означає алкіл, галоген, -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, 4 (CH2)t-арил, або -(CH2)t-гетероарил, де кожний R -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, (CH2)t-арил, або -(CH2)t-гетероарил необов'язково незалежно заміщений одним-трьома ціано, 5 алкілами, галогенами або -OR . В одному прикладі цього варіанта втілення, A означає арил і як 4 мінімум один R означає -(CH2)t-арил, де t дорівнює 0 і арил необов'язково заміщений одним5 трьома ціано, алкілами, галогенами або -OR . В іншому прикладі цього варіанта втілення, A 4 5 означає арил і кожний R означає -OR . В іншому прикладі цього варіанта втілення, A означає 4 гетероарил і як мінімум один R означає -(CH2)t-арил, де t дорівнює 0 і гетероарил необов'язково 5 заміщений одним-трьома ціано, алкілами, галогенами або -OR . В іншому прикладі цього 4 5 варіанта втілення, A означає гетероарил і кожний R означає -OR . В іншому варіанті втілення винаходу, A означає арил, гетероарил, циклоалкіл або 4 гетероциклоалкіл, і A незалежно заміщений трьома R . В одному прикладі цього варіанта 4 7 7 7 7 втілення, кожний R незалежно означає алкіл, галоген, ціано, -SO2NHR , -CON(R )2, -N(R )COR , 7 7 7 7 7 -SO2N(R )2, -N(R )SO2R , -COR , -SO2R , -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t7 5 4 арил, -(CH2)t-гетероарил, -(CH2)t-N(R )2, або -(CH2)t-OR , де кожний R алкіл, -(CH2)t-циклоалкіл, (CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, або -(CH2)t-гетероарил необов'язково незалежно 5 заміщений наступними групами: ціано, алкіл, галоген або -OR . В одному прикладі цього 4 варіанта втілення, A означає арил або гетероарил, і кожний R незалежно означає алкіл, 7 7 7 7 7 7 7 7 7 галоген, ціано, -SO2NHR , -CON(R )2, -N(R )COR , -SO2N(R )2, -N(R )SO2R , -COR , -SO2R , 3 UA 99787 C2 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, -(CH2)t-гетероарил, -(CH2)t-N(R )2, або 5 4 (CH2)t-OR , де кожний R алкіл, -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, або (CH2)t-гетероарил необов'язково незалежно заміщений одним-трьома ціано, алкілами, 5 4 галогенами або -OR . В іншому прикладі цього варіанта втілення, кожний R означає алкіл, 5 необов'язково незалежно заміщений одним-трьома ціано, алкілами, галогенами або -OR . В 4 5 іншому прикладі цього варіанта втілення, кожний R незалежно означає галоген, -OR , ціано, трифторалкіл, -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил, або -(CH2)t-гетероарил, 4 де кожний R -(CH2)t-циклоалкіл, -(CH2)t-гетероциклоалкіл, -(CH2)t-арил або (CH2)t-гетероарил 5 необов'язково незалежно заміщений одним-трьома ціано, алкілами, галогенами або -OR . В 4 іншому прикладі цього варіанта втілення, як мінімум один R означає -(CH2)t-гетероциклоалкіл, де t дорівнює 0 і гетероциклоалкіл означає піролідиніл, піперидиніл або морфолініл, і 5 необов'язково незалежно заміщений наступними групами: ціано, алкіл, галоген або -OR . В іншому варіанті втілення винаходу, B означає арил. Приклади зазначеного варіанта втілення включають, але не обмежуються наступними сполуками: (5R,7S)-8-(4-гідрокси-3-ізопропокси-бензил)-7-метил-1-феніл-1,8-діаза-спіро[4,5]декан-2-он, і (5R,7S)-8-(4-гідрокси-3-ізопропокси-бензил)-7-метил-1-феніл-1,8-діаза-спіро[4,5]дец-3-eн-2oн. 3 В іншому прикладі цього винаходу, B заміщений одним-трьома R . Приклади зазначеного варіанта втілення включають, але не обмежуються наступними сполуками: N-{4-[(5R,7S)-8-(4-гідрокси-3-ізопропокси-бензил)-7-метил-2-oксо-1,8-діаза-спіро[4,5]дец-1ил]-феніл}-ацетамід; (5R,7S)-1-біфеніл-2-іл-8-(4-гідрокси-3-ізопропокси-бензил)-7-метил-1,8-діаза-спіро[4,5]декан2-он; (5R,7S)-8-(4-гідрокси-3-ізопропокси-бензил)-7-метил-1-(3-трифторметил-феніл)-1,8-діазаспіро[4,5]декан-2-он; 3-[(5R,7S)-8-(4-гідрокси-3-ізопропокси-бензил)-7-метил-2-oксо-1,8-діаза-спіро[4,5]дец-1-ил]бензонітрил; (5R,7S)-8-(4-гідрокси-3-ізопропокси-бензил)-1-(4-метокси-феніл)-7-метил-1,8-діазаспіро[4,5]декан-2-он; і диметиламід 2'-[(5R,7S)-8-(4-гідрокси-3-ізопропокси-бензил)-7-метил-2-oксо-1,8-діазаспіро[4,5]дец-1-ил]-біфеніл-4-сульфонової кислоти. 3 3 В одному прикладі цього винаходу, B заміщений тільки одним R і R означає галоген. Приклади зазначеного варіанта втілення включають, але не обмежуються наступними сполуками: (5R,7S)-1-(2-фтор-феніл)-8-(4-гідрокси-3-ізопропокси-бензил)-7-метил-1,8-діазаспіро[4,5]декан-2-он; (5R,7S)-1-(4-фтор-феніл)-8-(4-гідрокси-3-ізопропокси-бензил)-7-метил-1,8-діазаспіро[4,5]декан-2-он; (5R,7S)-1-(2-хлор-феніл)-8-(4-гідрокси-3-ізопропокси-бензил)-7-метил-1,8-діазаспіро[4,5]декан-2-он; і (5R,7S)-1-(4-хлор-феніл)-8-(4-гідрокси-3-ізопропокси-бензил)-7-метил-1,8-діазаспіро[4,5]декан-2-он, В одному прикладі цього винаходу, B означає циклоалкіл. Приклад зазначеного варіанта втілення включає, але не обмежується (5R,7S)-1-циклогексил-8-(4-гідрокси-3-ізопропоксибензил)-7-метил-1,8-діаза-спіро[4,5]декан-2-оном. В іншому прикладі цього винаходу, B означає алкіл. Приклад зазначеного варіанта втілення включає, але не обмежується (5R,7S)-8-(4-гідрокси-3-ізопропокси-бензил)-1-ізопропіл-7-метил1,8-діаза-спіро[4,5]декан-2-оном. В іншому прикладі цього винаходу, B означає гетероциклоалкіл. Приклад зазначеного варіанта втілення включає, але не обмежується (5R,7S)-8-(4-гідрокси-3-ізопропокси-бензил)-7метил-1-(тетрагідро-піран-4-іл)-1,8-діаза-спіро[4,5]декан-2-оном. 2 В іншому варіанті втілення винаходу, R означає алкіл. В іншому варіанті втілення винаходу, сполука, включаючи її фармацевтично прийнятні солі, має структуру, де замісники мають вищевказані значення: 55 4 UA 99787 C2 R1a O R1b R3 N CH3 N A В іншому варіанті втілення винаходу, сполука, включаючи її фармацевтично прийнятні солі, має структуру, де замісники мають вищевказані значення: 5 O R1a R3 N N CH3 A 10 15 20 25 30 В іншому варіанті втілення даний винахід стосується способів лікування неврологічних і психіатричних розладів, які включають: введення пацієнтові, що цього потребує, кількості сполуки формули I, ефективної для лікування таких розладів. Неврологічні і психіатричні розлади, включають, але не обмежуються наступними: гострі неврологічні і психіатричні розлади, такі як розумова недостатність, внаслідок серцевого шунтування і трансплантації, інсульт, ішемія головного мозку, травма спинного мозку, травма голови, перинатальна гіпоксія, зупинка серця, гіпоглікемічне ушкодження нейронів, деменція, деменція, викликана СНІДом, васкулярна деменція, змішана деменція, вікове погіршення пам'яті, хвороба Альцгеймера, хорея Хантінгтона, аміотрофічний латеральний склероз, ушкодження ока, ретинопатія, когнітивні розлади, включаючи когнітивні розлади пов'язані із шизофренією, і біполярні розлади, ідіопатична і викликана лікарським засобом хвороба Паркінсона, спазми м'язів і розлади, пов'язані з м'язової спастичністю, включаючи тремтіння, епілепсію, конвульсії, мігрень, головний біль, викликаний мігренню, нетримання сечі, толерантність до речовин, відмова від прийому речовин, відмова від прийому опіатів, нікотину, тютюнової продукції, алкоголю, бензодіазепінів, кокаїну, седативних засобів і снодійного, психоз, помірні когнітивні порушення, амнестичні когнітивні порушення, множинні когнітивні порушення, ожиріння, шизофренія, тривога, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний розлад, посттравматичний стрес, синдром нав'язливих станів, розлад настрою, депресія, манія, біполярний розлад, невралгія трийничного нерва, втрата слуху, шум у вухах, макулярна дегенерація ока, блювота, набряк мозку, біль, гострий і хронічний біль, жорстокий біль, непереборний біль, невропатичний біль, пост-травматичний біль, пізня дискінезія, розлади сну, нарколепсія, дефіцит уваги/гіперактивність, аутизм, синдром Аспергера, і розлад поведінки в ссавців, що включає введення ссавцеві ефективної кількості сполуки формули і або її фармацевтично прийнятної солі. Відповідно, в одному варіанті втілення, винахід стосується способу лікування 5 UA 99787 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 стану в ссавців, таких як людина, вибраного з вищевказаних станів, що включає введення ссавцеві сполуки формули І. Ссавцем переважно є ссавець, що потребує таке лікування. Наприклад, винахід стосується способу лікування дефіциту уваги/гіперактивності, шизофренії і хвороби Альцгеймера. В іншому варіанті втілення даний винахід стосується способів лікування неврологічних і психіатричних розладів, що включають: введення пацієнтові, що цього потребує, кількості сполуки формули I, ефективного для лікування таких розладів. Сполуку формули I необов'язково використають у комбінації з іншим активним інгредієнтом. Таким активним інгредієнтом може бути, наприклад, атиповий антипсихотичний засіб, інгібітор холінестерази або антагоніст рецептора NMDA. Такі атипові антипсихотичні засоби включають, але не обмежуються наступними: зипразидон, клозапін, оланзапін, рисперидон, кветіапін, арипіпразол, паліперидон; такі антагоністи рецептора NMDA включають, але не обмежуються мемантином; і такі інгібітори холінестерази включають, але не обмежуються, донепезилом і галантаміном. Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули I і фармацевтично прийнятний носій. Композицією може бути, наприклад, композиція для лікування стану, вибраного із групи, що складається з неврологічних і психіатричних розладів, включаючи: гострі неврологічні і психіатричні розлади, такі як розумова недостатність внаслідок серцевого шунтування і трансплантації, інсульт, ішемія головного мозку, травма спинного мозку, травма голови, перинатальна гіпоксія, зупинка серця, гіпоглікемічне ушкодження нейронів, деменція, деменція, викликана СНІДом, васкулярна деменція, змішана деменція, вікове погіршення пам'яті, хвороба Альцгеймера, хорея Хантінгтона, аміотрофічний латеральний склероз, ушкодження очей, ретинопатія, когнітивні розлади, включаючи когнітивні розлади пов'язані із шизофренією і біполярний розлад, ідіопатична і викликана лікарським засобом хвороба Паркінсона, спазми м'язів і розлади, пов'язані з м'язової спастичністю, включаючи тремтіння, епілепсію, конвульсії, мігрень, головний біль, викликаний мігренню, нетримання сечі, толерантність до речовин, відмова від прийому речовин, відмова від прийому опіатів, нікотину, тютюнової продукції, алкоголю, бензодіазепінів, кокаїну, седативних засобів і снодійного, психоз, помірні когнітивні порушення, амнестичні когнітивні порушення, множинні когнітивні порушення, ожиріння, шизофренія, тривога, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний розлад, пост-травматичний стрес, синдром нав'язливих станів, розлад настрою, депресія, манія, біполярний розлад, невралгія тройничного нерва, втрата слуху, шум у вухах, макулярна дегенерація ока, блювота, набряк мозку, біль, гострий і хронічний біль, жорстокий біль, непереборний біль, невропатичний біль, пост-травматичний біль, пізня дискінезія, розлади сну, нарколепсія, дефіцит уваги/гіперактивність, аутизм, синдром Аспергера, і розлад поведінки в ссавців, але не обмежуючись ними, що включає введення ефективної кількості сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятного носія. Композиція необов'язково додатково включає атиповий антипсихотичний засіб, інгібітор холінестерази, димебон, або антагоніст рецептора NMDA. Такі атипові антипсихотичні засоби включають, але не обмежуються ними: зипразидон, клозапін, оланзапін, рисперидон, кветіапін, арипіпразол, паліперидон; такі антагоністи рецептора NMDA включають, але не обмежуються ним, мемантин; і такі інгібітори холінестерази включають, але не обмежуються ними, донепезил і галантамін. Абревіатури і визначення Таблиця A Ac ХІАТ Boc ш CD3OD CDCl3 д dba DCM DMF дд ДMС ES Абревіатури Ацетил Хімічна іонізація при атмосферному тиску (у мас-спектрометрії) трет-бутоксикарбоніл широкий Дейтерований метанол Дейтерований хлороформ Дуплет Дибензилиденацетон Дихлорметан N,N-диметилформамід Дуплет дуплетів диметилсульфоксид Eлектроспрей іонізація (у мас-спектрометрії) 6 UA 99787 C2 Продовження Таблиці А Et3N EtOAc г г ВЕРХ J РХМС LDA НРМС НРМС (ЕС ) м m/z MeOH MГц МС ЯМР млн.ч. псі к с т Tf TFA THF TШХ TMHD Об.  5 10 15 Абревіатури Триетиламін етилацетат грам(и) година(и) Високоефективна рідинна хроматографія Константа розщеплення (у ЯМР) Рідинна хроматографія – мас-спектрометрія діізопропіламід літію Низькороздільна мас-спектрометрія (електроспрей або термоспрей іонізація з позитивним скануванням) Низькороздільна мас-спектрометрія (електроспрей іонізація з негативним скануванням) мультиплет (спектральний), метр(и), милі Співвідношення маси до заряду (у мас-спектрометрії) Метанол Мегагерц Мас-спектрометрія Ядерно-магнітний резонанс Частин на мільйон (у ЯМР) Фунтів на квадратний дюйм квартет синглет триплет Трифторметансульфоніл (трифліл) Трифторцтова кислота Тетрагідрофуран Тонкошарова хроматографія 2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандіон Об'єм Хімічний зсув Термін "алкіл” стосується нерозгалуженого або розгалуженого ланцюга насиченого гідрокарбільного замісника (наприклад, замісник одержують із вуглеводню шляхом видалення водню), що містить від одного до двадцяти атомів вуглецю; в одному варіанті втілення від одного до дванадцяти атомів вуглецю; в іншому варіанті втілення, від одного до десяти атомів вуглецю; в іншому варіанті втілення, від одного до шести атомів вуглецю; і в іншому варіанті втілення, від одного до чотирьох атомів вуглецю. Приклади таких замісників включають метил, етил, пропіл (включаючи н-пропіл і ізопропіл), бутил (включаючи н-бутил, ізoбутил, втор.-бутил і трет-бутил), пентил, ізо-аміл, гексил і т.і. Термін “бензил” стосується метилу, заміщеного фенілом, наприклад, наступної структури: . Термін "циклоалкіл” стосується до карбоциклу, отриманого шляхом видалення водню з насиченої карбоциклічної молекули, і який містить від 3 до 14 атомів вуглецю. В одному варіанті втілення, циклоалкіл містить від 3 до 10 атомів вуглецю. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Термін "циклоалкілeновий залишок” стосується карбоциклу, отриманого шляхом видалення двох атомів водню з насиченої карбоциклічної молекули, і який містить від 3 до 14 атомів вуглецю. В одному варіанті втілення, циклоалкілeн містить від 3 до 10 атомів вуглецю. Приклади циклоалкілeну включають наступні: 20 7 UA 99787 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Термін “циклоалкіл” також включає замісники, приконденсовані до C6-C10-ароматичного кільця або до 5-10-членного гетероароматичного кільця, де група, заміщена конденсованим циклоалкілом, приєднана до атома вуглецю циклоалкільної групи. Коли така приконденсована циклоалкільна група заміщена одним або декількома замісниками, один або декілька замісників, якщо не зазначено інше, кожний приєднаний до атома вуглецю циклоалкільної групи. Конденсоване C6-C10-ароматичне кільце або 5-10-членне гетероароматичне кільце може бути необов'язково заміщено галогеном, C1-C6-алкілом, C3-C10-циклоалкілом або =O. Циклоалкіл може бути представлений одним кільцем, що, як правило, містить від 3 до 6 атомів кільця. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Альтернативно, 2 або 3 кільця, такі як біциклодеканіл і декалініл, можуть бути конденсовані разом. Термін "арил" стосується ароматичного замісника, що містить одне, або два, або три конденсованих кільця. Арил може мати від 6 до 18 атомів вуглецю. Наприклад, арил може мати від 6 до 14 атомів вуглецю. Термін "арил" може стосуватись замісників, таких як феніл, нафтил і антраценіл. Термін “арил” також включає замісники, такі як феніл, нафтил і антраценіл, приконденсовані до C4-C10-карбоциклічного кільця, такого як C5 або C6 карбоциклічне кільце, або до 4-10-членного гетероциклічного кільця, де група, заміщена конденсованим арилом, приєднана до ароматичного вуглецю арильної групи. Коли такий конденсований арил заміщений одним або декількома замісниками, один або декілька замісників, якщо не зазначено інше, кожний приєднаний до ароматичного вуглецю конденсованої арильной групи. Конденсований C4-C10-карбоцикл або 4-10-членне гетероциклічне кільце, може бути необов'язково заміщено галогеном, C1-C6-алкілом, C3-C10-циклоалкілом або =O. Приклади арильной групи включають відповідно феніл, нафталеніл, тетрагідронафталеніл (також відомий як “тетралініл”), інденіл, ізoінденіл, інданіл, антраценіл, фенантреніл, бензонафтеніл (також відомий як “феналеніл”), і флуореніл. У деяких випадках, кількість атомів вуглецю в гідрокарбільному заміснику (наприклад, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил і т.і.) зазначено за допомогою нижнього символу “C x-Cy”, де х є мінімальною і y є максимальною кількістю атомів вуглецю в заміснику. Таким чином, наприклад, “C1-C6- алкіл” стосується алкілу, що містить від 1 дo 6 атомів вуглецю. Наступний приклад, C3-C6- циклоалкіл стосується до насиченого циклоалкілу, що містить від 3 дo 6 кільцевих атомів вуглецю. У деяких випадках, кількість атомів у циклічному заміснику, що містить один або декілька гетероатомів (наприклад, гетероарил або гетероциклоалкіл) зазначено за допомогою приставки “X-Y-членний”, де х є мінімальною і y є максимальною кількістю атомів, що утворюють циклічний залишок замісника. Таким чином, наприклад, 5-8-членний гетероциклоалкіл стосується гетероциклоалкілу, що містить від 5 дo 8 атомів, включаючи один або декілька гетероатомів, у циклічному залишку гетероциклоалкілу. Термін “водень” стосується водневого замісника і може бути позначений як -H. Термін “гідрокси” або “гідроксил” стосується -OH. При використанні в сполученні з іншим терміном(и), префікс “гідрокси” вказує на те, що замісник, до якого приєднаний префікс, заміщений одним або декількома гідрокси. Сполуки, що мають вуглець, до якого приєднано один або декілька гідрокси замісників, включають, наприклад, спирти, еноли і фенол. Термін “гідроксиалкіл” стосується алкілу, заміщеного як мінімум одним гідрокси. Приклади гідроксиалкілу включають гідроксиметил, гідроксиетил, гідроксипропіл і гідроксибутил. N C Термін “ціано” (також називають “нітрил”) означає -CN, що також позначають як: O Термін “карбоніл” означає -C(O)- , що також позначають як: 8 . . UA 99787 C2 Термін “аміно” стосується -NH2. Термін “алкіламіно” стосується аміногрупи, де, як мінімум, один ланцюг алкілу з'єднаний з азотом аміногрупи, замість атома водню. Приклади алкіламіно включають моноалкіламіно, такі CH3 N 5 H як метиламіно (представлений формулою -NH(CH3)), що також позначають як: і діалкіламіно, такі як диметиламіно, (представлений формулою -N(CH3)2), що також позначають як: CH3 N CH3 . 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін “галоген” стосується фтору (який також позначають як -F), хлору (який також позначають як -Cl), брому (який також позначають як -Br) або йоду (який також позначають як I). В одному варіанті втілення, галоген означає хлор. В іншому варіанті втілення, галоген означає фтор. Префікс “гало” вказує на те, що замісник, до якого він приєднаний, заміщений одним або декількома незалежно вибраними галогенами. Наприклад, галоалкіл стосується алкілу, заміщеного як мінімум одним галогеном. Коли більш ніж один водень заміщений галогенами, галогени можуть бути ідентичними або різними. Приклади галоалкілів включають хлорметил, дихлорметил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, трихлорметил, 1-брометил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, дифторетил, пентафторетил, дифторпропіл, дихлорпропіл, і гептафторпропіл. “Галоалкокси” стосується алкокси, заміщеного як мінімум одним галогеном. Приклади галоалкокси включають хлорметокси, 1-брометокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси (також відомий як “перфторметилoкси”) і 2,2,2-трифторетокси. Повинно бути зрозуміло, що якщо замісник заміщений більш ніж одним галогеном, ці галогени можуть бути однаковими або різними (якщо не зазначено інше). Термін “oксo” стосується =O. Термін “oкси” стосується до етеру і може бути позначений як -O- . Термін “алкокси” стосується алкілу, зв'язаного в киснем, і може бути позначений як: -O-R, де R означає алкіл. Приклади алкокси включають метокси, етокси, пропокси і бутокси. Термін “гетероциклоалкіл” стосується замісника, отриманого шляхом видалення водню з насиченого або частково насиченого кільця, що містить від 3 дo 14 кільцевих атомів. Як мінімум один з атомів кільця є гетероатомом (наприклад, кисень, азот або сірка), з іншими атомами кільця незалежно вибраними із групи, що складається з вуглецю, кисню, азоту і сірки. Гетероциклоалкіл альтернативно може містити 2 або 3 кільця конденсованих разом, де як мінімум одне таке кільце містить гетероатом як атом кільця (наприклад, азот, кисень або сірка). У групі, заміщеної гетероциклоалкілом, кільцевий атом гетероциклоалкіла, приєднаний до групи, може бути як мінімум одним гетероатомом або кільцевим атомом вуглецю, де кільцевий атом вуглецю перебуває в тому самому кільці, що і як мінімум один гетероатом, або де кільцевий атом вуглецю перебуває в іншому кільці, ніж як мінімум один гетероатом. Аналогічно, якщо гетероциклоалкіл у свою чергу заміщений групою або замісником, то група або замісник можуть бути приєднані як мінімум до одному гетероатому або до кільцевого атома вуглецю, де кільцевий атом вуглецю перебуває в тому самому кільці, що і як мінімум один гетероатом або де кільцевий атом вуглецю перебуває в іншому кільці, ніж як мінімум один гетероатом. Термін “гетероциклоалкіл” також включає замісники прикоденсовані до C 6-C10-ароматичного кільця або до 5-10-членного гетероароматичного кільця, де група заміщена таким конденсованим гетероциклоалкілом приєднана до гетероатома гетероциклоалкілу або до атома вуглецю гетероциклоалкілу. Коли такий конденсований гетероциклоалкіл заміщений одним або декількома замісниками, один або декілька замісників, якщо не зазначено інше, кожний приєднаний до гетероатома гетероциклоалкілу або до атома вуглецю гетероциклоалкілу. Конденсоване C6-C10-ароматичне кільце або 5-10-членне гетероароматичне кільце може бути необов'язково заміщене галогеном, C1-C6-алкілом, C3-C10-циклоалкілом, C1-C6-алкокси або =O. Термін "гетероциклоалкілeновий залишок” стосується замісника, отриманого шляхом видалення двох атомів водню з насиченого або частково насиченого кільця, що містить від 3 дo 14 кільцевих атоми, де як мінімум один з атомів кільця є гетероатомом. В одному варіанті втілення, гетероциклоалкілeн містить від 3 до 10 кільцевих атомів. Приклади гетероциклоалкілeну включають наступні сполуки: 9 UA 99787 C2 N N N N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N Термін “гетероарил” стосується ароматичної кільцевої структури, що містить від 5 дo 14 кільцевих атомів, де як мінімум один з атомів кільця є гетероатомом (наприклад, кисень, азот або сірка), а інші атоми кільця незалежно вибрані із групи, що складається з вуглецю, кисню, азоту і сірки. Гетероарил може мати 1 кільце або 2, або 3 конденсовані кільця. Приклади гетероарилу включають 6-членні кільця, такі як піридил, піразил, піримідиніл піридазиніл; 5членні кільця, такі як триазоліл, імідазоліл, фураніл, тіофеніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, 1,2,3- , 1,2,4- , 1,2,5- або 1,3,4-оксадіазоліл і ізoтіазоліл; 6/5-членні конденсовані кільця, такі як бензотіофураніл, ізoбензотіофураніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, пуриніл і антраніліл; і 6/6- членні конденсовані кільця, такі як хінолініл, ізoхінолініл, цинолініл, хіназолініл і 1,4-бензоксазиніл. В групі заміщеній гетероарилом, атом кільця гетероарилу, приєднаний до групи, може бути як мінімум одним гетероатомом або кільцевим атомом вуглецю, де кільцевий атом вуглецю може перебувати в тому ж кільці, що і як мінімум один гетероатом або, де кільцевий атом вуглецю може перебувати в іншому кільці, ніж як мінімум один гетероатом. Аналогічно, якщо гетероарил у свою чергу заміщений групою або замісником, група або замісник можуть бути приєднані до як мінімум одного гетероатому або до кільцевого атома вуглецю, де кільцевий атом вуглецю може перебувати в тому ж кільці, що і як мінімум один гетероатом або, де кільцевий атом вуглецю може перебувати в іншому кільці, ніж як мінімум один гетероатом. Термін “гетероарил” також включає N-оксиди піридилу і групи, що містять кільце N-оксиду піридину. Приклади однокільцевих гетероарилів і гетероциклоалкілів включають фураніл, дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тіофеніл (також відомий як “тіофураніл”), дигідротіофеніл, тетрагідротіофеніл, піроліл, ізoпіроліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, ізoімідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, триазоліл, тетразоліл, дитіоліл, оксатіоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізoтіазоліл, тіазолініл, ізoтіазолініл, тіазолідиніл, ізoтіазолідиніл, тіадіазоліл, oксaтіазоліл, оксадіазоліл (включаючи оксадіазоліл, 1,2,4оксадіазоліл (також відомий як “азоксиміл”), 1,2,5- оксадіазоліл (також відомий як “фуразаніл”) або 1,3,4-оксадіазоліл), oксaтриазоліл (включаючи 1,2,3,4-oксaтриазоліл або 1,2,3,5oксaтриазоліл), діоксазоліл (включаючи 1,2,3-діоксазоліл, 1,2,4-діоксазоліл, 1,3,2-діоксазоліл або 1,3,4-діоксазоліл), oксaтіазоліл, оксатіоліл, оксатіоланіл, піраніл (включаючи 1,2-піраніл або 1,4-піраніл), дигідропіраніл, піридиніл (також відомий як “азиніл”), піперидиніл, діазиніл (включаючи піридазиніл (також відомий як “1,2-діазиніл”), піримідиніл (також відомий як “1,3діазиніл” або “піримідил”) або піразиніл (також відомий як “1,4-діазиніл”)), піперазиніл, триазиніл (включаючи с- триазиніл (також відомий як “1,3,5-триазиніл”), aс-триазиніл (також відомий як 1,2,4-триазиніл) і в- триазиніл (також відомий як “1,2,3-триазиніл”)), oксазиніл (включаючи 1,2,3oксазиніл, 1,3,2-oксазиніл, 1,3,6- oксазиніл (також відомий як “пентоксазоліл”), 1,2,6-oксазиніл або 1,4-oксазиніл), ізoксазиніл (включаючи o-ізoксазиніл або п-ізoксазиніл), оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, oксaтіазиніл (включаючи 1,2,5-oксaтіазиніл або 1,2,6-oксaтіазиніл), oксaдіазиніл (включаючи 1,4,2-oксaдіазиніл або 1,3,5,2-oксaдіазиніл), морфолініл, азепініл, оксепініл, тієпініл і діазепініл. Приклади гетероарилів, що складаються з двох конденсованих кілець, включають: індолізиніл, піриндиніл, піранoпіроліл, 4H-хінолізиніл, пуриніл, нафтиридиніл, піридопіридиніл (включаючи піридо[3,4-b]піридиніл, піридо[3,2-b]-піридиніл або піридо[4,3- b]піридиніл) і птеридиніл, індоліл, ізoіндоліл, індоленініл, ізоіндазоліл, бензазиніл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл, бензодіазиніл, бензопіраніл, бензотіопіраніл, бензоксазоліл, індoксазиніл, антраніліл, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, бензоксадіазоліл, бензофураніл, ізoбензофураніл, бензотієніл, ізoбензотієніл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, бензоксазиніл, бензізoксазиніл і тетрагідроізoхінолініл. Приклади гетероарилів або гетероциклоалкілів, що складаються із трьох конденсованих кілець, включають: 5,6-дигідро-4H-імідазо[4,5,1-ij]хінолін, 4,5-дигідроімідазо[4,5,1-hi]індол, 4,5,6,7-тетрагідроімідазо[4,5,1-jk][1]бензазепін і дибензофураніл. Інші приклади гетероарилів, що складаються з конденсованих кілець, включають: бензоконденсовані гетероарили, такі як індоліл, ізoіндоліл (також відомий як “ізобензазоліл” або “псевдоізoіндоліл”), індоленініл (також відомий як “псевдоіндоліл”), ізоіндазоліл (також відомий 10 UA 99787 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 як “бензпіразоліл”), бензазиніл (включаючи хінолініл (також відомий як “1-бензазиніл”) або ізoхінолініл (також відомий як “2-бензазиніл”)), фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл, бензодіазиніл (включаючи циннолініл (також відомий як “1,2- бензодіазиніл”) або хіназолініл (також відомий як “1,3-бензодіазиніл”)), бензопіраніл (включаючи “хроманіл” або “ізoхроманіл”), бензотіопіраніл (також відомий як “тіохроманіл”), бензоксазоліл, індoксазиніл (також відомий як “бензізоксазоліл”), антраніліл, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, бензоксадіазоліл, бензофураніл (також відомий як “кумароніл”), ізoбензофураніл, бензотієніл (також відомий як “бензотіофеніл,” “тіонафтеніл,” або “бензотіофураніл”), ізoбензотієніл (також відомий як “ізoбензотіофеніл,” “ізoтіонафтеніл” або “ізoбензотіофураніл”), бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, бензоксазиніл (включаючи 1,3,2-бензоксазиніл, 1,4,2-бензоксазиніл, 2,3,1бензоксазиніл або 3,1,4-бензоксазиніл), бензізoксазиніл (включаючи 1,2-бензізoксазиніл або 1,4бензізoксазиніл), тетрагідроізoхінолініл, карбазоліл, ксантеніл і акридиніл. Термін “гетероарил” також включає замісники, такі як піридил і хінолініл, приконденсовані до C4-C10-карбоциклічного кільця, такого як C5 або C6 карбоциклічне кільце, або до 4-10-членного гетероциклічного кільця, де група, заміщена таким конденсованим арилом, приєднана до ароматичного вуглецю гетероарильної групи або до гетероатому гетероарилу. Коли такий конденсований гетероарил заміщений одним або декількома замісниками, один або декілька замісників, якщо не зазначено інше, кожний приєднаний до ароматичного вуглецю гетероарилу, або до гетероатому гетероарилу. Конденсоване C4-C10 карбоциклічне або 4-10-членне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщено галогеном, C 1-C6-алкілом, C3-C10циклоалкілом або =O. Додаткові приклади гетероарилів і гетероциклоалкілов включають: 3-1H-бензімідазол-2-oн, (1-заміщений)-2-oксо-бензімідазол-3-іл, 2-тетрагідрофураніл, 3-тетрагідрофураніл, 2тетрагідропіраніл, 3-тетрагідропіраніл, 4-тетрагідропіраніл, [1,3]-діоксаланіл, [1,3]-дитіоланіл, [1,3]-діоксаніл, 2-тетрагідротіофеніл, 3-тетрагідротіофеніл, 2-морфолініл, 3-морфолініл, 4морфолініл, 2-тіоморфолініл, 3-тіоморфолініл, 4-тіоморфолініл, 1-піролідиніл, 2-піролідиніл, 3піролідиніл, 1-піперазиніл, 2-піперазиніл, 1-піперидиніл, 2-піперидиніл, 3-піперидиніл, 4піперидиніл, 4-тіазолідиніл, діазолоніл, N-заміщений діазолоніл, 1-фталімідиніл, бензоксаніл, бензо[1,3]діоксин, бензо[1,4]діоксин, бензопіролідиніл, бензопіперидиніл, бензоксоланіл, бензотіоланіл, 4,5,6,7-тетрагідропіразол[1,5-альфа]піридин, бензотіаніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, oксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 2-піролініл, 3-піролініл, індолініл, 2H-піраніл, 4H-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, 3-азабіцикло[3.1.0]гeксаніл, 3азабіцикло[4.1.0]гептаніл, 3H-індоліл, хінолізиніл, піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізoтіазоліл, піроліл, хінолініл, ізoхінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, циннолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізoіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридиніл. Вищевказані групи, похідні від вищевказаної групи, починаючи з піролу можуть бути C-приєднаними або N-приєднаними, де це можливо. Наприклад, група, що є похідною піролу, може означати пірол-1-іл (N-приєднаний) або пірол-3-іл (C-приєднаний). Також, група, що є похідною імідазолу може означати імідазол-1-іл (Nприєднаний) або імідазол-2-іл (C-приєднаний). Замісник може бути “заміщеним”, якщо містить як мінімум один атом вуглецю, сірки, кисню або азоту, що зв„язаний з одним або декількома атомами водню. Таким чином, наприклад, водень, галоген і ціано не попадають під це визначення. Якщо зазначено, що замісник є “заміщеним”, не водневий замісник перебуває на місці водню на вуглеці, кисні, сірці або азоті. Таким чином, наприклад, заміщений алкіл є алкілом, де як мінімум один не-водень перебуває на місці водню алкілу. Для ілюстрації, монофторалкіл означає алкіл, заміщений фтором, і дифторалкіл означає алкіл, заміщений двома фторами. Потрібно розуміти, що у випадку наявності більш ніж одного замісника на заміснику, замісники можуть бути однаковими або різними (якщо не зазначено інше). Якщо зазначено, що замісник “необов'язково заміщений”, то він може бути або (1) не заміщений або (2) заміщений. Якщо вуглець замісника необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, то один або декілька воднів на вуглеці (до будь-якого ступеня) можуть бути окремо і/або разом заміщені незалежно вибраним необов'язковим замісником. Якщо азот замісника необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, один або декілька 11 UA 99787 C2 5 10 15 20 25 30 35 воднів на азоті (до будь-якого ступеня) кожний може бути заміщений незалежно вибраним необов'язковим замісником. Прикладом замісника може бути -NR„R„„„, де R„ і R„„ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце. Гетероциклічне кільце утворене R„ і R„„ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, може бути частково або повністю насиченим. В одному варіанті втілення, гетероциклічне кільце складається з 3 - 7 атомів. В іншому варіанті втілення, гетероциклічне кільце вибирають із групи, що складається з наступних сполук: піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, ізоксазоліл, піридил і тіазоліл. У цьому описі взаємозаміно використані терміни “замісник,” “радикал” і “група”. Якщо група замісників необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, група може включати: (1) незаміщувані замісники, (2) заміщувані замісники, що не заміщені необов'язковим замісником, і/або (3) заміщувані замісники, що заміщені одним або декількома необов'язковими замісниками. Якщо замісник необов'язково заміщений до певної кількості неводневих замісників, замісник може бути або (1) незаміщеним; або (2) заміщеним певною кількістю не-водневих замісників або до максимальної кількості заміщуваних положень на заміснику, яким б малим він не був. Таким чином, наприклад, якщо замісником є гетероарил, необов'язково заміщений до 3 не-водневих замісників, тоді будь-який гетероарил з менше ніж 3 заміщуваних положень, буде необов'язково заміщений стількома не-водневими замісниками, скільки заміщуваних положень він має. Для ілюстрації, тетразоліл (в якого тільки одне заміщуване положення) буде необов'язково заміщений одним не-водневим замісником. Для подальшої ілюстрації, якщо азот аміногрупи необов'язково заміщений до 2 не-водневими замісниками, тоді азот буде необов'язково заміщений до 2 не-водневими замісниками, якщо азот аміногрупи є первинним азотом, тоді як азот аміногрупи буде необов'язково заміщеним тільки одним не-водневим замісником, якщо азот аміногрупи є вторинним азотом. Префікс перед мульти-залишком стосується тільки першого залишку. Для ілюстрації, термін “алкілциклоалкіл” містить два залишки: алкіл і циклоалкіл. Таким чином, префікс C 1-C6- перед C1-C6-алкілциклоалкілом означає, що алкіл алкілциклоалкілу містить 1 - 6 атомів вуглецю; префікс C1-C6- не описує циклоалкіл. Для подальшої ілюстрації, префікс “гало” на галоалкоксиалкілі вказує, що тільки алкокси алкоксиалкілу заміщений одним або декількома галогенами. Якщо тільки алкіл заміщений галоненом, замісником буде “алкоксигалоалкіл”. Якщо і алкокси, і алкіл заміщені галогеном, замісником буде “галоалкоксигалоалкіл”. Коли замісник складається з декількох залишків, якщо не зазначено інше, останній залишок слугує місцем приєднання іншої частини молекули. Наприклад, у заміснику A-B-C, залишок C приєднаний до іншої частини молекули. У заміснику A-B-C-D, залишок D приєднаний до іншої частини молекули. Аналогічно, у заміснику амінокарбонілметил, метил приєднаний до іншої H2C H2N O частини молекули, де замісник також може бути згаданий як . У заміснику трифторметиламінокарбоніл, карбоніл приєднаний до іншої частини молекули, де замісник F 40 45 50 H N O C F також може бути згаданий як F . Якщо зазначено, що замісники “незалежно вибрані” із групи, кожний замісник вибирають незалежно один від одного. Тому кожний замісник може бути ідентичним або відрізнятися від інших замісників. Ізомери Коли в сполуці формули I присутній асиметричний центр, то в даному документі згадується як сполука винаходу, сполука може існувати у формі оптичних ізомерів (енантіомерів). В одному варіанті втілення, даний винахід включає енантіомери і суміші, включаючи рацемічні суміші сполук формули I. В іншому варіанті втілення, для сполук формули I, які містять більш ніж один центр асиметрії, даний винахід включає діастереомерні форми (індивідуальні діастереомери і їх суміші) сполук. Коли сполука формули I містить алкенільну групу або залишок, можуть існувати просторові ізомери. Таутомерні форми Даний винахід включає таутомерні форми сполук формули I. Коли структурні ізомери є взаємоперетворюваними внаслідок низького енергетичного бар'єра, може виникати таутомерна ізомерія ('таутомерія). Це може бути у формі протонної таутомерії в сполуках формули I, що 12 UA 99787 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 містить, наприклад, іміно, кето або оксимну групу, або так званої таутомерії валентності в сполуках, що містять ароматичний залишок. Виходить, що одна сполука може проявляти більше одного виду ізомерії. Співвідношення таутомерів у твердій і рідкій формі залежить від різних замісників на молекулі, а також від технології кристалізації, використаної для виділення сполуки. Солі Сполуки даного винаходу можуть бути використані у формі солей, похідних неорганічних або органічних кислот. Залежно від сполуки, сіль сполуки має переваги через одну або декілька фізичних властивостей солі, такі як поліпшена фармацевтична стабільність при різних температурах і вологості, або бажана розчинність у воді або маслі. У деяких випадках, сіль сполуки також може використовуватись як допоміжна речовина при виділенні, очищенні і/або розділенні сполуки. Коли сіль вводять пацієнтові (на відміну від, наприклад, використання in vitro), сіль бажано є фармацевтично прийнятною. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, отриманої змішуванням сполуки формули I з кислотою, чий аніон, або основою, чий катіон, у цілому розглядається як прийнятний для вживання людиною. Фармацевтично прийнятні солі є винятково корисними як продукти способів даного винаходу, через їх більшу розчинність у порівнянні з материнською сполукою. Для використання в медицині, солі сполук даного винаходу є нетоксичними “фармацевтично прийнятними солями”. Солі, включені в термін “фармацевтично прийнятні солі” охоплюють нетоксичні солі сполук даного винаходу, одержані в основному шляхом взаємодії вільної основи із прийнятною органічною або неорганічною кислотою. Підходящі фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук даного винаходу, якщо можливо, включають солі похідні від неорганічних кислот, таких як хлорводнева, бромводнева, фторводнева, борна, фторборна, фосфорна, метафосфорна, азотна, карбонова, сульфонова і сірчана кислоти, і органічні кислоти, такі як оцтова, бензолсульфонова, бензойна, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, гліколева, ізoтіонова, молочна, лактобіонова, малеїнова, яблучна, метансульфонова, трифторметансульфонова, сукцинова, толуолсульфонова, винна і трифторцтова кислоти. Прийнятні органічні кислоти, як правило, включають наступні класи органічних кислот, наприклад, аліфатичні, циклоаліфатичні, ароматичні, aраліфатичні, гетероциклічні, карбоксильні і сульфонові. Конкретні приклади прийнятних органічних кислот включають ацетат, трифторацетат, форміат, пропіонат, сукцинат, гліколат, глюконат, диглюконат, лактат, малат, тартрат, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, піруват, аспартат, глутамат, бензоaт, антранілат, мезилат, стеарат, саліцилат, п-гідроксибензоaт, фенілацетат, манделат, ембонат (памоат), метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2гідроксиетансульфонат, сульфанілат, циклогексиламіносульфонат, альгінат, β-гідроксибутират, галактарат, галактуронат, адипат, альгінат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, глікогептаноат, гліцерофосфат, гептаноат, гексаноат, нікотинат, 2- нафталінсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенілпропіонат, пікрат, півалат, тіоціанат, тозилат і ундеканоат. Більш того, коли сполуки винаходу несуть на собі кислотний залишок, фармацевтично прийнятні солі включають солі лужних металів, наприклад, солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію; і солі, утворені прийнятними органічними лігандами, наприклад, солі четвертинного амонію. В іншому варіанті втілення, основні солі, утворені з основ, які утворюють нетоксичні солі, включаючи солі алюмінію, аргініну, бензaтину, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, меглуміну, оламіну, трометаміну і цинку. Органічні солі можуть бути утворені із вторинних, третинних або четвертинних солей аміну, таких як трометамін, діетиламін, N,N‟-дибензилетилeндіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилeндіамін, меглумін (N-метилглюкамін) і прокаїн. Основні азотовмісні групи можуть бути кватернізовані агентами, такими як галіди нижчого алкілу (C1-C6) (наприклад, метил, етил, пропіл і бутилхлориди, броміди і йодиди), диалкілсульфати (наприклад, диметил, діетил, дибутил і діамилсульфати), довголанцюгові галіди (наприклад, децил, лаурил, міристил і стеарилхлориди, броміди і йодиди), арилалкілгаліди (наприклад, бензил і фенетилброміди), і ін. В одному варіанті втілення, також можуть бути утворені гемісолі кислот і основ, наприклад, гемісульфат і гемікальцій. Пролікарські форми Також в рамки даного винаходу включені так звані “пролікарські форми” сполук винаходу. Таким чином, певні похідні сполуки винаходу з невеликою фармакологічною активністю або її відсутністю, самі по собі можуть, при введенні в або на тіло, перетворюватися в сполуку 13 UA 99787 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходу з бажаною активністю, наприклад, шляхом гідролітичного розщеплення. Такі похідні згадуються як “проліки”. Подальша інформація відносно застосування пролікарських форм знаходиться в “Pro-drugs as Novel Delivery Systems, v. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) і “Bioreversible Carriers in Drug Design,” Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Пролікарські форми у відповідність із винаходом можуть, наприклад, бути отримані шляхом заміни відповідних функціональних груп сполуки формули I певними залишками, відомими фахівцям у галузі як «про-залишки», як описано, наприклад, в “Design of Prodrugs” by H Bundgaard (Elsevier, 1985). Ізотопи Даний винахід також включає ізотопмічені сполуки, які збігаються зі сполуками формули I, але де один або кілька атомів заміщені атомом, атомна маса або атомне число, якого відрізняється від атомної маси або атомного числа, які зустрічаються в природі. Приклади ізотопів для включення в сполуки даного винаходу включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, 2 3 13 11 14 15 18 17 31 32 35 18 кисню, фосфору, сірки, фтору і хлору, такі як H, H, C, C, C, N, O, O, P, P, S, F і 36 Cl, відповідно. Сполуки даного винаходу, їх пролікарські форми і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук або зазначених пролікарських форм, що містять вищевказані ізотопи і/або інші ізотопи, входять у рамки винаходу. Певні ізотопмічені сполуки даного винаходу, 3 14 наприклад, в які включені радіоактивні ізотопи, такі як H т C, застосовують в аналізах на 3 розподіл ліків і/або як субстрату в тканинах. Мічені тритієм, наприклад, H і вуглець-14, 14 наприклад, C, ізотопи є найбільш прийнятними за легкість їх одержання і виявлення. Крім того, 2 заміщені більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, наприклад, H, дає деякі терапевтичні переваги, що забезпечує більшу метаболітичну стабільність, наприклад, збільшений період напіврозпаду in vivo або зменшення дозування і, тому, у деяких випадках є кращим. Ізотопмічені сполуки формули I винаходу і їх пролікарські форми звичайно одержують використовуючи процедури, показані на нижчеподаних Схемах і/або Прикладах і Приготуваннях, шляхом заміни легкодоступним ізотопміченим реагентом неміченого реагенту. Введення і дозування Звичайно, сполуку винаходу вводять у кількості, ефективній для лікування стану, як описано в даному документі. Сполуки винаходу вводять будь-яким прийнятним шляхом у вигляді фармацевтичної композиції, адаптованої до певного введення, і в дозуванні ефективному для лікування. Терапевтично ефективні дозування сполук, необхідні для лікування медичного стану, легко встановлюються фахівцем у галузі, використовуючи доклінічні і клінічні підходи, подібні з медичними. Сполуки винаходу можна вводити орально. Оральне введення може включати ковтання, так що сполука попадає в шлунково-кишковий тракт, або застосовують букальне або сублінгвальне введення, де сполука попадає в кровоток безпосередньо з ротової порожнини. В іншому варіанті втілення, сполуки винаходу можуть бути введені безпосередньо в кровоток, у м'яз або у внутрішній орган. Прийнятні способи парентерального введення включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньоочеревинне, інтратекальне, внутрішньошлункове, інтрауретальне, внутрішньогрудинне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове і підшкірне. Прийнятні пристрої для парентерального введення включають голкові (включаючи мікроголкові) ін'єкції, безголкові ін'єкції і інфузії. В іншому варіанті втілення, сполуки винаходу також можуть бути нанесені місцево на шкіру або слизову, тобто, дермально або трансдермально. В іншому варіанті втілення, сполуки винаходу також можуть бути введені інтраназально або шляхом інгаляції. В іншому варіанті втілення, сполуки винаходу можуть бути введені ректально або вагінально. В іншому варіанті втілення, сполуки винаходу також можуть бути введені безпосередньо в око або вухо. Режим дозування сполук і/або композицій, що містять сполуки, заснований на різних факторах, включаючи вид, вік, масу, стать і медичний стан пацієнта; складність стану; шлях введення; і активність певної сполуки. Таким чином, режим дозування може дуже широко змінюватись. Дозування порядком від приблизно 0,01 мг до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу є прийнятним для лікування вищевказаних станів. В одному варіанті втілення, загальна денна доза сполуки винаходу (введена повністю або розділена на частині), як правило, становить від приблизно 0,01 до приблизно 100 мг/кг. В іншому варіанті втілення, загальна денна доза сполуки винаходу становить від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг/кг, і в іншому варіанті втілення, від приблизно 0,5 до приблизно 30 мг/кг (наприклад, мг сполуки винаходу на кг маси тіла). В одному варіанті втілення, доза становить від 0,01 дo 10 мг/кг/добу. В іншому варіанті втілення, доза становить від 0,1 дo 1,0 мг/кг/добу. Одиничні дозовані форми можуть містити такі кількості або їх складові одиниці для забезпечення денної дози. У багатьох випадках, введення сполуки проводиться багаторазово протягом доби (звичайно не більше 4 14 UA 99787 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 разів). Багаторазове дозування протягом доби використовується для збільшення загальної дози, якщо бажано. Для орального введення, композиції можуть перебувати у формі таблеток, що містять 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 і 500 мг активного інгредієнта для симптоматичного коректування дозування пацієнта. Лікарський засіб, як правило, містить від приблизно 0,01 мг до приблизно 500 мг активного інгредієнта, або в іншому варіанті втілення, від приблизно 1 мг до приблизно 100 мг активного інгредієнта. Внутрішньовенна доза може змінюватись від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг/кг/хв при постійній швидкості вливання. Прийнятними об'єктами для використання даного винаходу є ссавці. Ссавці відповідно до даного винаходу включають, але не обмежуються наступними тваринами: собака, кішка, бик, козел, кінь, вівця, свиня, гризуни, зайцеподібні, примати і т.і, включаючи внутрішньоутробних ссавців. В одному варіанті втілення, люди є придатними об'єктами. Люди можуть бути будь-якої статі і у будь-якому віці. Застосування при одержанні лікарського засобу В іншому варіанті втілення, винахід включає застосування однієї або декількох сполук винаходу для виготовлення лікарського засобу для лікування станів, описаних у даному документі. Фармацевтичні композиції Для лікування вищевказаних станів, сполуки винаходу вводять самі по собі. Альтернативно, фармацевтично прийнятні солі прийнятні для медичного використання завдяки їх більшій розчинності у воді, у порівнянні з вихідною сполукою. В іншому варіанті втілення, даний винахід включає фармацевтичні композиції. Такі фармацевтичні композиції включають сполуки винаходу разом з фармацевтично прийнятним носієм. Носій може бути як твердим, так і рідким, і може бути поєднаний зі сполукою у вигляді одиничної дозованої композиції, наприклад, таблетка, що містить від 0,05 % дo 95 мас. % активної сполуки. Сполука винаходу може бути поєднана із прийнятними полімерами, як націлюваними носіями лікарських засобів. Також можуть бути присутнім інші фармакологічні активні сполуки. Сполуки даного винаходу вводять будь-яким прийнятним шляхом, бажано у вигляді фармацевтичної композиції, адаптованої до такого шляху, і в дозуванні, ефективному для лікування. Активні сполуки і композиції вводять, наприклад, орально, ректально, парентерально або місцево. Пероральне введення твердої дозованої форми може здійснюватися в, наприклад, дискретних одиницях, таких як тверді або м'які капсули, пігулки, саше, лозенги або таблетки, кожна з яких містить певну кількість, як мінімум, однієї сполуки даного винаходу. В іншому варіанті втілення, оральне введення здійснюється у формі порошку або гранул. В іншому варіанті втілення, оральна дозування може бути сублінгвальним, таким як, наприклад, лозенг. У таких твердих дозованих формах, сполуки формули I звичайно змішують із одним або декількома ад„ювантами. Такі капсули або таблетки можуть містити композицію з контрольованим вивільненням. У випадку капсул, таблеток і пігулок, дозовані форми також можуть містити буферні агенти або можуть мати кишкові покриття. В іншому варіанті втілення, оральне введення здійснюється в рідкій дозованій формі. Рідкі дозовані форми для орального введення включають, наприклад, фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири, що містять звичайно застосовувані інертні розчинники (наприклад, воду). Такі композиції також можуть містити ад„юванти, такі як змочувальні агенти, емульгатори, суспендувальні агенти, ароматизатори (наприклад, підсолоджувачі) і/або ароматизатори. В іншому варіанті втілення, даний винахід включає парентеральну дозовану форму. "Парентеральне введення" включає, наприклад, підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні ін'єкції, внутрішньоочеревинні, внутрішньом'язові ін'єкції, внутрішньогрудинні ін'єкції і вливання. Ін„єкційні форми (наприклад, стерильні ін„єкційні водні або масляні суспензії) одержують стандартним чином, використовуючи прийнятні диспергатори, змочувальні агенти і/або суспендувальні агенти. В іншому варіанті втілення, даний винахід включає місцеву дозовану форму. "Місцеве введення" включає, наприклад, трансдермальне нанесення, наприклад, за допомогою трансдермальних пластирів або іонтофорезних пристроїв, внутрішньоочне введення, або інтраназальне, або інгаляції. Композиції для місцевого введення також включають, наприклад, місцеві гелі, спреї, мазі і креми. Місцева композиція може включати сполуку, що поліпшує абсорбцію або проникнення активного інгредієнта через шкіру або інші уражені ділянки. Коли 15 UA 99787 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуки даного винаходу вводять трансдермальним пристроєм, введення супроводжується використанням пластиру або резервуара і пористої мембрани або твердого матриксу. Звичайні композиції для цих цілей включають гелі, гідрoгелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, пилоподібні порошки, перев'язувальний матеріал, піни, плівки, пластири на шкіру, вафлі, імплантати, губки, волокна, бандажі і мікроемульсії. Також використають ліпосоми. Типові носії включають спирти, воду, мінеральне масло, рідкий вазелін, медичний вазелін, гліцерин, поліетилeнгліколь і пропілeнгліколь. Можуть бути включені покращувачи проникнення - дивись, наприклад, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999). Композиції, прийнятні для місцевого введення в око включають, наприклад, очні краплі, де сполуку винаходу розчиняють або суспендують у прийнятному носії. Місцеві композиції, прийнятні для очного або вушного введення можуть існувати у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, рН-коригованому, стерильному сольовому розчині. Інші композиції прийнятні для очного або вушного введення включають мазі, що піддаються біологічному розкладанню (наприклад, гелеві губки з абсорбувальною здатністю, колаген) і імплантати, що не піддаються біологічному розкладанню (наприклад, силікон), вафлі, лінзи і частинкові або везикулярні системи, такі як ніосоми або ліпосоми. Полімер, такий як поперечнозшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, полімер целюлози, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза або метилцелюлоза, або полімер гетерополісахариду, наприклад, геланова камедь, може бути включений разом з консервантом, таким як бензaлконійхлорид. Такі композиції також можуть бути доставлені іонтофорезом. Для інтразального введення або інгаляції, активні сполуки винаходу зручно доставляються у формі розчину або суспензії з розпилювачів під тиском, які здавлюється або натискаються пацієнтом, або у вигляді аерозольного спрея з контейнера під тиском або розпилювача, з використанням прийнятного пропеланта. Композиції, прийнятні для інтраназального введення, як правило, вводять у формі сухого порошку (самого по собі або в суміші, наприклад, у сухій суміші з лактозою або у вигляді змішаної частки, наприклад, змішаної з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) з інгалятора для сухого порошку або аерозольного спрея з контейнера, або аерозольного спрея з контейнера під тиском, насоса, спрея, пульверизатора (бажано в пульверизаторі використовуються електродинамічні сили для одержання тонкого туману) або розпилювача, з або без застосування придатного пропеланта, такого як 1,1,1,2-тетрафторетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для інтраназального застосування, порошок може містити біоадгезивний агент, наприклад, хітозан або циклодекстрин. В іншому варіанті втілення, дане винахід включає ректальну дозовану форму. Така ректальна дозована форма може перебувати у вигляді, наприклад, супозиторію. Масло какао є традиційною основою супозиторіїв, але можуть бути використані альтернативні варіанти. Також можуть бути використані інші носії і шляхи введення, відомі у фармацевтиці. Фармацевтичні композиції винаходу виготовляють по кожному з відомих у фармації способів, таких як ефективне формулювання і введення. Вищевказані міркування відносно ефективного формулювання і введення відомі в галузі і описані у звичайних посібниках. Композиції лікарських засобів описані в, наприклад, Hoover, John E., Remington‟s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; і Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical rd Excipients (3 Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999. Спільне введення Сполуки даного винаходу використовують самі по собі або в комбінації з іншими терапевтичними агентами для лікування різних станів або захворювань. Сполука(и) даного винаходу і інший терапевтичний агент(и) вводять одночасно (в одній дозованій формі або окремих дозуваннях) або послідовно. Прикладом терапевтичного агента є, наприклад, агоніст метаботропного глутаматного рецептора. Введення двох або декількох сполук “у комбінації” означає, що дві сполуки вводять так близько за часом, що присутність однієї міняє біологічний вплив іншої. Дві або кілька сполук вводять одночасно, паралельно або послідовно. Крім того, одночасне введення здійснюють шляхом змішування сполуки перед введенням або після введення сполуки в одночасно, але в різних частинах тіла або використовуючи різні шляхи введення. Фрази “паралельне введення” “спільне введення” і “одночасне введення” означають, що сполуки вводять у комбінації. Набори Даний винахід також включає набори, прийнятні для використання у вищеописаних способах. В одному варіанті втілення, набір містить першу дозовану форму, що містить одну 16 UA 99787 C2 5 10 15 20 25 або кілька сполук даного винаходу, і контейнер для дозування, у кількостях, достатніх для втілення способів даного винаходу. В іншому варіанті втілення, набір даного винаходу включає одну або кілька сполук винаходу. Проміжні сполуки В іншому варіанті втілення, винахід стосується нових проміжних сполук, придатних для одержання сполуки винаходу. Загальні схеми синтезу Сполуки даного винаходу можуть бути одержані, використовуючи способи, описані нижче, або способи синтезу відомі в органічній хімії або їх модифікації відомі середньому фахівцеві в цій галузі. Вихідні матеріали, використані в даному документі, є доступними на ринку або можуть бути отримані за допомогою стандартних способів синтезу (таких як описані в стандартних книгах, таких як COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (опублікованої Wiley-Interscience)). Переважні способи включають, але не обмежуються описаними нижче. Під час кожної з наступних послідовностей синтезу може бути необхідно і/або бажано захистити чутливі або реактивні групи на відповідних молекулах. Це досягають за допомогою звичайних захисних груп, таких як описані в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene і P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, і T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, що включені у даний документ як посилання. Сполуки формули I або їх фармацевтично прийнятні солі, одержують за реакційною схемою, описаною нижче. Якщо не зазначено інше, замісники в Схемі мають вищевказані значення. Виділення і очищення продуктів відбувається за допомогою стандартних процедур, відомих хімікам. Фахівцеві зрозуміло, що різні символи, верхні і нижні індекси, використані в схемах, способах і прикладах, використовують із метою позначення і/або відображення порядку, в якому їх вводили в схеми, і не обов'язково відповідають символам, верхнім і нижнім індексам, наведеним у формулі винаходу. Схеми показують прийнятні способи синтезу сполук даного винаходу. Вони ніяким чином не обмежують об'єм винаходу. 30 17 UA 99787 C2 Схема 1 R O N 1. Zn(CN)2, HOAc N PG R2 O H N B N N B ClCOCH 2R H2N B N PG 2. хіральна ВЕРХ 1 R2 2 O R NaOMe O 6N HCl N B HN R2 N PG 4 H O H2, Pd/C N PG 5 O 1. NaBH4 2. SOCl2 N B R2 Na(OAc)3BH R1b N B O R1a N B або R2 N H X A A 7 H O R2 N A O N B 6 N H 10 5 10 15 N B Na(OAc)3BH 9 O R1a A R2 N 8 O R2 N PG 6 O A N B O N B O R2 N PG 3 N B або R2 N X A A 11 R2 N A R2 12 Схема 1 ілюструє синтез похідних лактаму формули I, використовуючи широко відомі способи. Посилаючись на Схему 1, реакція Штреккера відповідним чином захищеного хірального піперидинону із ціанідом цинку в оцтовій кислоті з наступним хіральним розділенням давала хіральну сполуку 2. Ацилювання аміну 2 відповідним ацилхлоридом давало сполуку 3. Утворення кето-аміду 5 здійснювали шляхом замикання циклу, що каталізується основою 4, після чого здійснювали декарбоксилювання/гідроліз. Відновлення карбонільної групи 5 боргідридом натрію з наступним перетворенням на хлорид і виділенням давало сполуку 6. Відновлення енону і видалення захисної групи (у випадку Cbz) завершувалося гідруванням з одержанням лактаму 7. Відновне амінування сполуки 7 альдегідом і триацетоксиборгідридом натрію або алкілування сполуки 7 галідом (X = Cl, Br, I) і основою, такою як гідрид натрію, 1a 1b давало сполуку 8. Приєднання R /R для одержання сполуки 9 здійснювали використовуючи відомі способи. Альтернативно, видалення захисної групи сполуки 6 (у випадку Cbz, за допомогою 6N HCl) давало енон 10. Відновне амінування сполуки 10 альдегідом і триацетоксиборгідридом натрію або алкілування сполуки 10 галідом (X = Cl, Br, I) і основою, такою як гідрид натрію, давало сполуку 11. Синтез сполуки 12 проводили використовуючи відомі способи із сполуки 8 або 11. Експериментальні методики і робочі приклади 18 UA 99787 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Далі ілюструється синтез різних сполук даного винаходу. Інші сполуки в рамках винаходу можна одержати, використовуючи способи, наведені в Прикладах, як самі по собі, так і в комбінації з відомими технологіями. У цілому експерименти проводили в інертній атмосфері (азот або аргон), особливо у випадках, де застосовували кисне- або волого-чутливі реагенти або проміжні сполуки. Промислові розчинники і реагенти в основному використовували без додаткового очищення, TM включаючи, коли необхідно безводні розчинники (в основному продукти Sure-Seal від Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Дані мас-спектрометрії одержували або з рідинної хроматографії-мас-спектрометрії (РХМС), або хімічної іонізації при атмосферному тиску (ХІАТ). Хімічні зсуви для ядерно-магнітного резонансу (ЯМР) виражали в частинах на мільйон (млн.ч., ), відносно залишкових піків від використаних дейтерованих розчинників. Для синтезів допоміжних методик в інших Прикладах або Способах, умови реакції (тривалість реакції і температура) можуть відрізнятися. Загалом, реакції протікали під контролем тонкошарової хроматографії або мас-спектрометрією, і коли необхідно піддавали обробці. Очищення може розрізнятися між Експериментами: в цілому, розчинники і співвідношення розчинників, використаних як елюенти/градієнти, вибирали для забезпечення певного Rf або часу утримання. Приготування 1 Рацемічний (5R,7S),(5S,7R)-1-(3-фторфеніл)-7-метил-1,8-діазаспіро[4,5]дец-3-eн-2-oн (P1) Стадія 1. Синтез бензил 2-метил-4-oксо-3,4-дигідропіридин-1(2H)-карбоксилату (C1). Бензилхлорформіат (235 г, 1,38 моль) краплями додавали до охолодженого розчину 4метоксипіридину (150 г, 1,38 моль) і триетиламіну (19 мл, 0,137 моль) у безводному тетрагідрофурані (6 л), підтримуючи температуру на рівні нижче -50 °С. Утворювався білий осад. Після завершення додавання, отриману суспензію перемішували при -60 °С протягом 20 хв. Метилмагнійбромід (3,0 M у діетиловому етері, 650 мл, 1,95 моль) потім додавали краплями при -60 °С ~ -50 °С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, у цей час тонкошарова хроматографія (петролейний ефір/етилацетат = 1:1) показала на завершення реакції. Після гасіння реакції 1 N водною хлорводневою кислотою (500 мл), колір реакційної суміші ставав коричнево-чорним. Органічний шар відокремлювали і концентрували у вакуумі, а залишок і водний шар екстрагували етилацетатом (2  2 л). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (500 мл), висушували над сульфатом натрію і випарювали до сухого залишку з одержанням неочищеного C1, що використовували на наступній стадії без очищення. Вихід: 1500 г, 4 партії. Стадія 2. Синтез бензил 2-метил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (C2). До перемішуваного розчину сполуки C1 (750 г, 3,06 моль) в оцтовій кислоті (2,8 л) при 100 °С додавали порошок цинку (795 г, 12,2 моль) протягом 4 годин чотирма порціями. Реакційна суміш ставала жовтою. Після завершення додавання, реакційну суміш перемішували при 110 °С протягом години. Суміш фільтрували через Celite, фільтрат концентрували у вакуумі, і залишок розводили водою (2 л), і екстрагували етилацетатом (3 л). Об'єднані органічні шари підлуговували твердим карбонатом калію дo pН 7~8, потім промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (1 л), висушували над сульфатом натрію і випарювали до сухого залишку з одержанням неочищеного C2 у вигляді коричнево-чорного масла, що очищали колонковою хроматографією на силікагелі (Градієнт: 0-10 % етилацетат у петролейному ефірі) з одержанням C2 у вигляді 1 світло-жовтого масла. Вихід: 836 г з 2 партії, 3,38 моль, 61 % за дві стадії. H ЯМР (400 MГц, CDCl3):  7,40-7,32 (м, 5H), 5,18 (с, 2H), 4,79 (м, 1H), 4,34-4,30 (м, 1H), 3,42-3,35 (м, 1H), 2,71-2,66 (дд, 1H), 2,54-2,45 (м, 1H), 2,38-2,25 (м, 2H), 1,21-1,20 (д, 3H). Стадія 3. Синтез рацемічного бензил (2S,4R)(2R,4S)-4-ціано-4-[(3-фторфеніл)аміно]-2метилпіперидин-1-карбоксилату (C3). 3-Фторанілін (376 г, 3,38 моль) краплями додавали до розчину сполуки C2 (418 г, 1,69 моль) в оцтовій кислоті (3 л) при кімнатній температурі. Після цього частинами додавали ціанід цинку (430 г, 3,66 моль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, після закінчення якого тонкошарова хроматографія (петролейний ефір/етилацетат = 4:1) показала завершення реакції. Суміш охолоджували до 0 °С, і водний розчин гідроксиду амонію (2 л) краплями додавали до pН = 7~8. Отриману суміш екстрагували етилацетатом (3  2 л). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (1 л), висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного C3 (530 г), що очищали колонковою хроматографією на силікагелі (Градієнт: 1:20 до 1:2 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням C3 у вигляді коричневого 1 масла, що складається з суміші діастереомерів. Вихід: 846 г, 2 партії, 2,30 моль, 68 %. H ЯМР (400 MГц, CDCl3):  7,39-7,31 (м, 5H), 7,24-7,15 (м, 1H), 6,66-6,59 (м, 3H), 5,15 (с, 2H), 4,63-4,43 (2 мультиплети, 1H), 4,28-4,02 (2 мультиплети, 1H), 3,85-3,76 (2 широких синглета, 1H), 3,39-3,24 19 UA 99787 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (м, 1H), 2,40-2,18 (кілька мультиплетів, 3H), 1,83-1,58 (2 мультиплети, 1H), 1,41-1,20 (2 дуплети, 3H). Стадія 4. Синтез рацемічного бензил (2S,4R)(2R,4S)-4-ціано-4-[(3-етокси-3-оксопропаноїл)(3фторфеніл)аміно]-2-метилпіперидин-1-карбоксилату (C4). 2,6-диметилпіридин (242 г, 2,26 моль) і етил 3-хлор-3-оксопропаноат (255 г, 1,69 моль) додавали до розчину C3 (415,5 г, 1,13 моль) у безводному дихлорметані (2 л) при 10 °С. Коричневу суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали (500 мл) воду при 15 °С, і органічний шар відокремлювали і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (1 л), висушували над сульфатом натрію, фільтрували і випарювали до сухого залишку з одержанням неочищеного продукту, що очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: 1:15 потім 1:5 потім 1:1 етилацетат:петролейний ефір) з одержанням сполуки C4 у вигляді коричневого масла. Вихід: 465 г, 2 партії, 0,965 моль, 43 %. Дані ЯМР показали, що цей матеріал був одним 1 діастереомером. H ЯМР (400 MГц, CDCl3):  7,48-7,43 (м, 1H), 7,42-7,30 (м, 5H), 7,23-7,19 (м, 1H), 7,06-6,92 (м, 2H), 5,14-5,07 (м, 2H), 4,55 (ш с, 1H), 4,24-4,09 (м, 3H), 3,38-3,31 (м, 1H), 3,143,05 (м, 2H), 2,80-2,76 (м, 1H), 2,17-2,04 (м, 1H), 1,78-1,72 (м, 1H), 1,48 (д, 3H), 1,46-1,35 (м, 1H), 1,28-1,20 (т, 3H). Стадія 5. Синтез рацемічного 8-бензил 3-етил (5R,7S)(5S,7R)-4-аміно-1-(3-фторфеніл)-7метил-2-oксо-1,8-діазаспіро[4,5]дец-3-eн-3,8-дикарбоксилату (C5). До розчину сполуки C4 (450 г, 0,934 моль) у метанолі (3,4 л) при 15 °С додавали розчин метоксиду натрію (60,5 г, 1,12 моль) у метанолі (600 мл). Утворювався жовтий осад. Після завершення додавання, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хв. Тонкошарова хроматографія (петролейний ефір/етилацетат = 2:1) показала, що вихідний матеріал повністю витратився. Реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту, що суспендували в метанолі (100 мл) і воді (2 л); цю суміш охолоджували до 5 °С і підкисляли 1 N водною хлорводневою кислотою дo pН 6. Тверду речовина фільтрували і висушували з 1 одержанням сполуки C5 у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 445 г, 0,923 моль, 99 %. H ЯМР (400 MГц, CDCl3):  7,35-7,33 (м, 3H), 7,24-7,22 (м, 3H), 6,95-6,93 (м, 3H), 4,93-4,90 (д, 1H), 4,72-4,68 (д, 1H), 4,26-4,20 (м, 1H), 3,87-3,83 (м, 1H), 3,36-3,29 (м, 1H), 2,98-2,90 (м, 1H), 2,412,33 (м, 1H), 2,10-2,01 (м, 1H), 1,92-1,86 (м, 1H), 1,79-1,72 (м, 1H), 1,30-1,26 (т, 3H), 0,95-0,92 (м, 3H). Стадія 6. Синтез рацемічного гідрохлориду (5R,7S)(5S,7R)-1-(3-фторфеніл)-7-метил-1,8діазаспіро[4,5]декан-2,4-діону (C6). Сполуку C5 (217 г, 0,45 моль) порціями додавали до 6 N водної хлорводневої кислоти (2 л) при кімнатній температурі, і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного C6 у вигляді коричневої твердої речовини, що використовували на наступній стадії без очищення. Вихід: 282 г, 2 партії. Стадія 7. Синтез рацемічного бензил (5R,7S)(5S,7R)-1-(3-фторфеніл)-7-метил-2,4-діоксо-1,8діазаспіро[4,5]декан-8-карбоксилату (C7). До розчину C6 (140,5 г, 0,45 моль) у воді/тетрагідрофурані (400 мл/800 мл) при 5 °С додавали розчин гідроксиду натрію (90 г, 2,25 моль) у воді (400 мл). Реакційна суміш ставала червоно-коричневою. Реакційну суміш охолоджували до 0 °С і краплями додавали бензилхлорформіат (115,2 г, 0,67 моль). Розчин, що ставав жовтим, перемішували протягом години при 0 °С, до цього часу тонкошарова хроматографія (петролейний ефір/етилацетат = 1:2) показала завершення реакції. Додавали етилацетат (500 мл) і водний шар відокремлювали, охолоджували до 0 °С і підкисляли 4 N водною хлорводневою кислотою дo pН 2-3. Водний шар потім екстрагували етилацетатом (3  1 л) і комбіновані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (500 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням C7 у вигляді 1 жовтої твердої речовини. Вихід: 84 г, 2 партії, 0,205 моль, 23 % за дві стадії. H ЯМР (400 MГц, CDCl3):  7,46-7,40 (м, 1H), 7,37-7,27 (м, 5H), 7,18-7,13 (м, 1H), 6,93-6,85 (м, 2H), 5,07-4,99 (м, 2H), 4,36-4,34 (м, 1H), 4,07-4,03 (м, 1H), 3,55-3,48 (м, 1H), 3,40-3,18 (AB квартет, 2H), 2,05-1,96 (м, 2H), 1,86-1,82 (ш д, 1H), 1,74-1,72 (м, 1H), 1,26-1,24 (д, 3H). Стадія 8. Синтез рацемічного бензил (5R,7S)(5S,7R)-1-(3-фторфеніл)-4-гідрокси-7-метил-2oксо-1,8-діазаспіро[4,5]декан-8-карбоксилату (C8). До суспензії сполуки C7 (84 г, 0,205 моль) у метанолі/тетрагідрофурані (2500 мл/500 мл) при 15 °С частинами додавали боргідрид натрію (23,3 г, 0,614 моль). Після завершення додавання, розчин був світло-жовтий. Суміш перемішували при 15 °С протягом години, після цього тонкошарова хроматографія (петролейний ефір/етилацетат = 1:1) показала завершення реакції. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок розводили етилацетатом (2 л). Суміш промивали водою (500 мл), потім насиченим водним розчином хлориду натрію (500 мл), висушували над сульфатом натрію і 20 UA 99787 C2 5 10 15 20 25 30 концентрували при пониженому тиску з одержанням C8 у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 84 г, 0,204 моль, 99 %. Стадія 9. Синтез рацемічного бензил (5R,7S)(5S,7R)-1-(3-фторфеніл)-7-метил-2-oксо-1,8діазаспіро[4,5]дец-3-eн-8-карбоксилату (C9). Тіонілхлорид (73,68 г, 0,614 моль) краплями додавали до розчину сполуки C8 (84 г, 0,204 моль) у піридині (1,5 л) при 0 °С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом години, потім нагрівали до 50 °С протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляли у вакуумі, залишок розводили етилацетатом (1 л) і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію дo pН 7. Органічний шар висушували над сульфатом натрію і випарювали до сухого залишку з одержанням неочищеного продукту, що очищали колонковою хроматографією із силікагелем з одержанням C9 у вигляді коричневого сиропу. Вихід: 62 г, 0,157 моль, 77 %. РХМС m/z 395,1 1 (M+1). H ЯМР (400 MГц, CDCl3):  7,64-7,62 (д, 1H), 7,52-7,37 (м, 1H), 7,34-7,32 (м, 5H), 7,16-7,11 (м, 1H), 6,91-6,80 (м, 2H), 6,34-6,32 (д, 1H), 5,08 (ш с, 2H), 4,70-4,64 (м, 1H), 4,24-4,20 (м, 1H), 3,18-3,09 (м, 1H), 2,13-2,06 (м, 1H), 1,91-1,87 (м, 1H), 1,69-1,62 (м, 1H), 1,47-1,44 (ш д, 1H), 1,321,30 (д, 3H). Стадія 10. Синтез рацемічного (5R,7S)(5S,7R)-1-(3-фторфеніл)-7-метил-1,8діазаспіро[4,5]дец-3-eн-2-oну (P1). До розчину C9 (20 г, 51 ммоль) у метанолі (20 мл) додавали 6 N водну хлорводневу кислоту (200 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин, протягом яких коричневий розчин ставав жовтим. Тонкошарова хроматографія (петролейний ефір/етилацетат = 1:2) показала завершення реакції. Суміш концентрували до половини первинного об'єму і потім екстрагували етилацетатом (2  100 мл). Ці органічні екстракти відкидали. Водний шар охолоджували до 10 °С і підлуговували насиченим водним розчином гідроксиду натрію дo pН 11, потім екстрагували етилацетатом (5  200 мл). Органічні шари висушували над сульфатом натрію, фільтрували і випарювали з одержанням P1 у вигляді червоної липкої твердої речовини. Вихід: 12 г, 46 1 ммоль, 90 %. РХМС m/z 261,3 (M+1). H ЯМР (400 MГц, CDCl3):  7,44-7,35 (м, 1H), 7,14-7,10 (м, 1H), 7,03-7,02 (д, 1H), 7,00-6,98 (д, 1H), 6,94-6,91 (м, 1H), 6,18-6,16 (д, 1H), 2,92-2,87 (м, 1H), 2,77-2,70 (м, 1H), 2,67-2,60 (м, 1H), 2,02-1,91 (м, 1H),1,90-1,84 (м, 2H), 1,70-1,61 (дд, 1H), 1,081,02 (д, 3H). Приготування 2 Рацемічний (5R,7S)(5S,7R)-1-(3-фторфеніл)-7-метил-1,8-діазаспіро[4,5]декан-2-он (P2) O F N O F N N O O N H C9 (+/-)-транс 35 40 45 P2 (+/-)-транс Синтез P2. Суміш C9 (20 г, 51 ммоль) і гідроксиду паладію на вугіллі (2 г) у метанолі (200 мл) перемішували при 45 псі водню при кімнатній температурі протягом 18 годин. Тонкошарова хроматографія (петролейний ефір/етилацетат = 2:1 і дихлорметан/метанол = 10:1) показала завершення реакції. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі; залишок потім розводили етилацетатом (100 мл) і водою (100 мл). Суміш охолоджували до 10 °С і підкисляли 1 N водною хлорводневою кислотою дo pН 2-3, після чого водний шар відокремлювали і підтримували при 10 °С. Його потім підлуговували до pН 11 насиченим водним розчином гідроксиду натрію і екстрагували етилацетатом (5  200 мл). Ці п'ять органічних шарів поєднували, висушували над сульфатом натрію і випарювали з одержанням 1 P2, як червону липку тверду речовину. Вихід: 9,0 г, 34 ммоль, 67 %. РХМС m/z 263,2 (M+1). H ЯМР (400 MГц, CDCl3):  7,40-7,34 (м, 1H), 7,10-7,05 (м, 1H), 6,95-6,93 (м, 1H), 6,90-6,86 (м, 1H), 2,87-2,81 (м, 1H), 2,76-2,69 (м, 1H), 2,61-2,54 (м, 3H), 2,16-1,97 (м, 4H), 1,79-1,70 (м, 1H), 1,501,41 (дд, 1H), 1,08-1,02 (д, 3H). Приготування 3 (5R,7S)-1-(3-фторфеніл)-7-метил-1,8-діазаспіро[4,5]дец-3-eн-2-oн (P3) 21 UA 99787 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Стадія 1. Синтез бензил (2S,4R)-4-ціано-4-[(3-фторфеніл)аміно]-2-метилпіперидин-1карбоксилату (C10). Розчин бензил (2S)-2-метил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (дивись C. Coburn et al., PCT Patent Application Publication WO 2007011810 A1 20070125) (31 г, 125 ммоль) в оцтовій кислоті (250 мл) обробляли 3-фтораніліном (24,1 мл, 250 ммоль), потім ціанідом цинку (36,8 г, 313 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, після чого її охолоджували на водній бані і повільно підлуговували водним розчином гідроксиду амонію. Отриману суміш екстрагували тричі дихлорметаном, і комбіновані органічні шари висушували і концентрували у вакуумі. Очищення залишку хроматографією на силікагелі (елюент: 20 % - 40 % етилацетат у гептані) дало суміш C10 і його ізомеру бензил (2S,4S)-4ціано-4-[(3-фторфеніл)аміно]-2-метилпіперидин-1-карбоксилату (C11) у вигляді масла. Вихід: 36 г, 98 ммоль, 78 %. Після цього цей матеріал хроматографували, використовуючи колонку Chiralcel OJ-H, 5 мкм, 30250 мм (Мобільна фаза: 70/30 CO2/Метанол; Швидкість потоку: 120 г/хв) з одержанням 14,6 г (32 %) C10 у вигляді масла. Час утримання: 3,45-4,46 хв, MС (ХІАТ) + 1 m/z 341,1 (M-CN) . H ЯМР (400 MГц, CDCl3)  1,49 (д, J=7,3 Гц, 3H), 1,70 (ддд, J=13,3, 13,3, 4,4 Гц, 1H), 1,89 (дд, J=13,9, 6,6 Гц, 1H), 2,46 (м, 2H), 3,35 (м, 1H), 3,73 (ш с, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,63 (м, 1H), 5,16 (AB квартет, J=12,3 Гц, 2H), 6,60-6,67 (м, 3H), 7,21 (м, 1H), 7,37 (м, 5H). Стадія 2. Синтез бензил (2S,4R)-4-ціано-4-[(3-етокси-3-оксопропаноїл)(3-фторфеніл)аміно]2-метилпіперидин-1-карбоксилату (C12). 2,6-диметилпіридин (99 %, 4,80 мл, 40,8 ммоль) додавали до розчину C10 (10 г, 27 ммоль) у дихлорметані (136 мл). Етил 3-хлор-3оксопропаноат (4,48 мл, 35,4 ммоль) потім додавали краплями з додаткової лійки і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш розводили дихлорметаном (30 мл), промивали водою (80 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (80 мл), і потім висушували над сульфатом натрію. Фільтрували і видаляли розчинник у вакуумі, після чого очищали хроматографією на силікагелі (елюент: 30 % етилацетат у гептані) з одержанням C12 (6,64 г) у вигляді жовтого масла. Змішані фракції перехроматографували з одержанням додаткового C12. Загальний вихід: 8,24 г, 17,1 ммоль, 63 %. РХМС m/z 482,0 (M+1). 1 H ЯМР (500 MГц, CD3OD)  1,20 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,44 (2 дуплети, J=7,3, 7,3 Гц, 3H), 1,46 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 2,16 (м, 1H), 2,76 (м, 1H), 3,14 (с, 2H), 3,33 (м, передбачається 1H, частково схований піком розчинника), 4,09 (2 квартети, J=7,1, 7,1 Гц, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 5,10 (м, 2H), 7,16 (м, 2H), 7,29-7,35 (м, 6H), 7,53 (м, 1H). Стадія 3. Синтез 8-бензил 3-етил (5R,7S)-4-аміно-1-(3-фторфеніл)-7-метил-2-oксо-1,8діазаспіро[4,5]дец-3-eн-3,8-дикарбоксилату (C13). Натрій (426 мг, 18,5 ммоль, попередньо промивали гептаном) додавали до метанолу (12 мл) і дозволяли повністю прореагувати. Цей розчин метоксиду натрію потім додавали до 0 °С розчину C12 (6,64 г, 14,2 ммоль) у метанолі (45 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 45 хв і концентрували з одержанням C13 у вигляді жовтої пасти, що брали на наступну стадію без очищення. Вихід: 6,84 г, 14,2 ммоль, 100 %. 1 РХМС m/z 482,1 (M+1). H ЯМР (500 MГц, CD3OD)  1,02 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,01 (дд, J=14,7, 11,3 Гц, 1H), 2,12 (дд, J=14,6, 6,8 Гц, 1H), 2,19 (дд, J=15,4, 4,8 Гц, 1H), 2,56 (м, 1H), 3,18 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 3,97 (дд, J=14,0, 6,6 Гц, 1H), 4,27 (до, J=7,1 Гц, 2H), 4,71 (м, 1H), 4,95 (ш д, J=12,0 Гц, 1H), 7,05 (м, 1H), 7,10 (ш д, J=8,3 Гц, 2H), 7,26 (м, 2H), 7,28-7,37 (м, 4H). Стадія 4. Синтез (5R,7S)-1-(3-фторфеніл)-7-метил-1,8-діазаспіро[4,5]декан-2,4-діону гідрохлориду (C14). Сполуку C13 (8,0 г, 17 ммоль) частинами додавали до водного 6 N розчину хлорводневої кислоти (130 мл) і жовту суспензію кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 28 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш піддавали азеотропній перегонці з толуолом п'ять разів, потім висушували при високому вакуумі протягом 18 годин з одержанням C14 у вигляді сіро-зеленої твердої речовини. Вихід: 6,3 г, передбачувана кількість. РХМС m/z 277,1 (M+1). Стадія 5. Синтез бензил (5R,7S)-1-(3-фторфеніл)-7-метил-2,4-діоксо-1,8діазаспіро[4,5]декан-8-карбоксилату (C15). Розчин C14 з попередньої стадії (4,73 г,