Похідні 5,6-дигідро-2н-[1,4]оксазин-3-іламіну, корисні як інгібітори бета-секретази (bace)

Реферат: Даний винахід стосується нових похідних 5,6-дигідро-2Н-[1,4]оксазин-3-іламіну як інгібіторів бета-секретази, також відомих як фермент, що розщеплює амілоїд у бета-ділянці, ВАСЕ, ВАСЕ1, Asp2 або мемапсин 2. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, способів отримання таких сполук і композицій, а також застосування таких сполук і композицій для запобігання і лікування порушень, в які залучена бета-секретаза, таких як хвороба Альцгеймера (AD), помірне когнітивне порушення, старість, деменція, деменція з тільцями Леві, синдром Дауна, деменція, що асоціюється з інсультом, деменція, що асоціюється з хворобою Паркінсона, і деменція, що асоціюється з бета-амілоїдом. UA 108753 C2 (12) UA 108753 C2 UA 108753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Область винаходу Даний винахід відноситься до нових похідних 5,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іламіна як інгібіторів бета-секретази, також відомою як фермент, що розщеплює амілоїд по бета-ділянці, BACE, BACE1, Asp2 або мемапсин 2. Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, до способів отримання таких сполук і композицій для запобігання і лікування порушень, в які залучена бета-секретаза, таких як хвороба Альцгеймера (AD), помірне когнітивне порушення, старість, деменція, деменція з тільцями Леві, синдром Дауна, деменція, що асоціюється з інсультом, деменція, що асоціюється з хворобою Паркінсона, і деменція, що асоціюється з бета-амілоїдом. Рівень техніки, що передує винаходу Хворобою Альцгеймера (AD) є захворювання, що асоціюється із старінням. Пацієнти з AD страждають на дефіцит когнітивних функцій і втрату пам'яті, а також поведінкові проблеми, такі як тривожність. Більше 90% з уражених AD мають спорадичну форму порушення, тоді як менше 10% випадків є родинними або успадкованими. У Сполучених Штатах Америки приблизно 1 з 10 людей у віці 65 років страждає на AD, тоді як у віці 85 років, AD уражений 1 з кожних двох індивідуумів. Середня прогнозована тривалість життя від первинного діагнозу складає 7-10 років, а пацієнти з AD вимагають інтенсивного догляду або в будинках для літніх людей, що є дуже дорого, або членів сім'ї. Кількість літніх людей, що збільшується, в популяції AD, є зростаючою медичною проблемою. Способи лікування AD, що існують на даний час, лише лікують симптоми захворювання і включають інгібітори ацетилхолінестерази для поліпшення когнітивних властивостей, а також анксіолітики і антипсихотичні засоби для контролю поведінкових проблем, що асоціюються з цим захворюванням. Характерними патологічними ознаками в головному мозку пацієнтів з AD є нейрофібрилярні клубки, що утворюються внаслідок гіперфосфорилування тау-білка, і амілоїдні бляшки, що формуються при агрегації пептиду бети-амілоїда 1-42 (Абета 1-42). Абета 1-42 формує олігомери, а потім фібрили і, нарешті, амілоїдні бляшки. Вважають, що олігомери і фібрили є особливо нейротоксичними і можуть викликати більшу частину неврологічного пошкодження, асоційованого з AD. Засоби, що запобігають утворенню Абета 1-42, мають потенціал стати засобами, що модифікують захворювання, для лікування AD. Абета 1-42 утворюється з білкапопередника амілоїда (APP), що містить 770 амінокислот. N-кінець Абета 1-42 відщеплюється бета-секретазою (BACE), а потім гамма-секретаза відщеплює C-кінець. Окрім Абета 1-42, гамма-секретаза також вивільняє Абета 1-40, що є переважаючим продуктом розщеплювання, а також Абета 1-38 і Абета 1-43. Ці форми Абета також можуть агрегувати з формуванням олігомерів і фібрил. Таким чином, можна очікувати, що інгібітори BACE запобігатимуть формуванню Абета 1-42, а також Абета 1-40, Абета 1-38 і Абета 1-43 і можуть бути потенційними терапевтичними засобами для лікування AD. У WO-2011/009943 (Novartis) описані незаміщені і 2-заміщені похідні оксазина і їх застосування як інгібіторів BACE для лікування неврологічних порушень. У WO-2011/020806 (Hoffmann-LaRoche) описані похідні 2,6-незаміщеного 3-аміно-5-феніл-5,6-дигідро-2H[1,4]оксазина з властивостями інгібування BACE1 та∕або BACE2. Суть винаходу Даний винахід відноситься до похідних 5,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іламіна формули і їх таутомерним і стереоізомерним формам, де 1 2 3 4 R , R , R , R незалежно вибрані з групи, що складається з водню, фтору, ціано, C 1-3-алкіла, моно- і полігалоген-C1-3-алкіла і C3-6-циклоалкіла; або 1 2 3 4 R і R або R і R , взяті разом з атомом вуглецю, з яким вони пов'язані, можуть утворювати C3-6-циклоалкандіїльне кільце; 5 R вибраний з групи, що складається з водню, C 1-3-алкіла, циклопропіла, моно- і полігалогенC1-3-алкіла, гомоарила і гетероарила; 1 2 3 4 6 6 X , X , X , X незалежно є C(R ) або N, за умови, що не більше двох з них є N; кожен R 1 UA 108753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 вибраний з групи, що складається з водню, галогену, C 1-3-алкілу, моно- і полігалоген-C1-3-алкілу, ціано, C1-3-алкілокси, моно- і полігалоген-C1-3-алкілокси; 7 7 L є зв'язком або -N(R )CO-, де R є воднем або C1-3-алкілом; Ar є гомоарилом або гетероарилом; де гомоарил є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, C 1-3-алкілу, C1-3-алкілокси, моно- і полігалоген-C1-3-алкілу, моно- і полігалоген-C1-3-алкілокси; гетероарил вибраний з групи, що складається з піридила, піримідила, піразила, піридазила, фураніла, тієніла, пірроліла, піразоліла, імідазоліла, триазоліла, тетразоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксазоліла, ізоксазоліла і оксадіазоліла, де кожен необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, C1-3-алкілу, C2-3-алкінілу, C1-3-алкілокси, моно- і полігалоген-C1-3-алкілу, моно- і полігалоген-C1-3-алкілокси і C1-3-алкілокси-C1-3-алкілокси; і їх солям приєднання і сольватам. Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і будь-яку з описаних вище сполук. Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, що отримується за допомогою змішування будь-якої з описаних вище сполук і фармацевтично прийнятного носія. Ілюстрацією винаходу є спосіб отримання фармацевтичної композиції, що містить суміш будь-якої з описаних вище сполук і фармацевтично прийнятного носія. Прикладами винаходу є способи лікування порушення, опосредкованого ферментом бетасекретазою, що включають введення індивідуумові, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості будь-яких описаних вище сполук або фармацевтичних композицій. Додатковими прикладами винаходу є способи інгібування ферменту бета-секретази, що включають введення індивідуумові, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості будь-яких описаних вище сполук або фармацевтичних композицій. Прикладом винаходу є спосіб лікування порушення, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, помірного когнітивного порушення, старості, деменції, деменції з тільцями Леві, синдрому Дауна, деменції, що асоціюється з інсультом, деменції, що асоціюється з хворобою Паркінсона, і деменції, що асоціюється з бета-амілоїдом, бажано хворобою Альцгеймера, що включає введення індивідуумові, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості будь-яких описаних вище сполук або фармацевтичних композицій. Іншим прикладом винаходу є будь-яка з описаних вище сполук для застосування при лікуванні в індивідуума, що потребує цього: (a) хвороби Альцгеймера, (b) помірного когнітивного порушення, (c) старості, (d) деменції, (e) деменції з тільцями Леві, (f) синдрому Дауна, (g) деменції, що асоціюється з інсультом, (h) деменції, що асоціюється з хворобою Паркінсона, і (i) деменції, що асоціюється з бета-амілоїдом. Детальний опис винаходу Даний винахід відноситься до сполук формули (I), як визначено раніше в цьому документі, і до їх фармацевтично прийнятних солей. Сполуками формули (I) є інгібіторами ферменту бетасекретази (також відомою як фермент, що розщеплює ділянку бета, BACE, BACE1, Asp2 або мемапсин 2) і придатні при лікуванні хвороби Альцгеймера, помірного когнітивного порушення, старості, деменції, деменції, що асоціюється з інсультом, деменції з тільцями Леві, синдрому Дауна, деменції, що асоціюється з хворобою Паркінсона, і деменції, що асоціюється з бетаамілоїдом, бажано хвороби Альцгеймера, помірного когнітивного порушення або деменції, бажаніше хвороби Альцгеймера. Зокрема даний винахід відноситься до 6-заміщених похідних 5,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3іламіна формули (I) і їх таутомерним і стереоізомерним формам, де 1 2 3 R , R і R незалежно вибрані з групи, що складається з водню, фтору, ціано, C1-3-алкілу, моно- і полігалоген-C1-3-алкілу і C3-6-циклоалкілу; 2 UA 108753 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R є фтором або трифторметилом; або 1 2 3 4 R і R або R і R , взяті разом з атомом вуглецю, з яким вони пов'язані, можуть утворювати C3-6-циклоалкандіїльне кільце; 5 R вибраний з групи, що складається з водню, C1-3-алкіла, циклопропіла, моно- і полігалогенC1-3-алкіла, гомоарила і гетероарила; 1 2 3 4 6 6 X , X , X , X незалежно є C(R ) або N, за умови, що не більше двох з них є N; кожен R вибраний з групи, що складається з водню, галогену, C 1-3-алкілу, моно- і полігалоген-C1-3-алкілу, ціано, C1-3-алкілокси, моно- і полігалоген-C1-3-алкілокси; 7 7 L є зв'язком або -N(R )CO-, де R є воднем або C1-3-алкілом; Ar є гомоарилом або гетероарилом; де гомоарил є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, C 1-3-алкілу, C1-3-алкілокси, моно- і полігалоген-C1-3-алкілу, моно- і полігалоген-C1-3-алкілокси; гетероарил вибраний з групи, що складається з піридила, піримідила, піразила, піридазила, фураніла, тієніла, пірроліла, піразоліла, імідазоліла, триазоліла, тетразоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксазоліла, ізоксазоліла і оксадіазоліла, де кожен необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, C1-3-алкілу, C2-3-алкінілу, C1-3-алкілокси, моно- і полігалоген-C1-3-алкілу, моно- і полігалоген-C1-3-алкілокси і C1-3-алкілокси-C1-3-алкілокси; і до їх солей приєднання і сольватам. 4 Сполуки за винаходом, де R є електронегативною групою, такою як фтор або трифторметил, легше затримуються в головному мозку, ніж сполуки у відомому рівні техніки з відсутністю таких електронегативних груп у 6 положенні оксазина, оскільки вони є слабкішими субстратами для глікопротеїну проникності (PGP), що викачує ксенобіотики з головного мозку. В одному з варіантів здійснення L є прямим зв'язком. У одному з варіантів здійснення L є прямим зв'язком, а Ar є фенілом; фенілом, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з групи галогену, ціано, трифторметилу, трифторметокси і C1-3-алкілокси; піридиніла; піридиніла, заміщеного метилом, галогеном, метокси, етокси або ціано; або піримідинілом. 1 2 3 4 У одному з варіантів здійснення L є прямим зв'язком, X є N, CH або CF, і X , X і X є CH. 3 1 2 4 У одному з варіантів здійснення L є прямим зв'язком, X є N, X є CH або CF, X і X є CH. 5 У одному з варіантів здійснення L є прямим зв'язком, R є метилом. 5 У одному з варіантів здійснення L є прямим зв'язком, R є циклопропілом. 5 У одному з варіантів здійснення L є прямим зв'язком, R є етилом. 1 2 3 4 7 У одному з варіантів здійснення винаходу R , R і R є воднем, R є фтором, і L є -N(R )CO-, 7 де R є воднем. 1 2 3 4 7 У одному з варіантів здійснення винаходу R , R і R є воднем, R є фтором, L є -N(R )CO-, 7 5 де R є воднем, і R є метилом, етилом або циклопропілом. 1 2 3 4 7 У одному з варіантів здійснення винаходу R , R і R є воднем, R є фтором, L є -N(R )CO-, 7 5 2 3 4 1 де R є воднем, R є метилом, етилом або циклопропілом, X , X і X є CH, і X є CH, CF або N. 1 2 3 4 7 У одному з варіантів здійснення винаходу R , R і R є воднем, R є фтором, L є -N(R )CO-, 7 5 де R є воднем, R є метилом, етилом або циклопропілом, і Ar є піридилом або піразилом, де кожен необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з галогену, ціано, метокси, трифторетокси і дифторметилу. 1 2 3 4 7 У одному з варіантів здійснення винаходу R , R і R є воднем, R є фтором, L є -N(R )CO-, 7 5 де R є воднем, R є метилом, етилом або циклопропілом, і Ar є піридилом або піразилом, де кожен необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з галогену, ціано, метокси, трифторетокси і дифторметилу, і обидва положення 5 і 6 дигідро-2H-[1,4]оксазинового кільця знаходяться в R-конфігурації. 1 2 3 4 7 У одному з варіантів здійснення винаходу R , R і R є воднем, R є фтором, L є -N(R )CO-, 7 5 де R є воднем, R є метилом або циклопропілом, і Ar вибраний з групи, що складається з 5метоксипіразила, 5-етоксипіразила, 5-(2,2,2-трифторетокси)піразила, 5-ціанопіридин-2-іла, 5хлорпіридин-2-іла, 3,5-дихлорпіридин-2-іла, 3-фтор-5-хлорпіридин-2-іла, 3-хлор-5-ціанопіридин2-іла і 5-ціанопіридин-3-іла. 1 2 3 4 В одному з варіантів здійснення винаходу R , R і R є воднем, R є трифторметилом, і L є 7 7 N(R )CO-, де R є воднем. 1 2 3 4 У одному з варіантів здійснення винаходу R , R і R є воднем, R є трифторметилом, L є 7 7 5 N(R )CO-, де R є воднем, і R є метилом, етилом або циклопропілом. 1 2 3 4 У одному з варіантів здійснення винаходу R , R і R є воднем, R є трифторметилом, L є 7 7 5 2 3 4 1 N(R )CO-, де R є воднем, R є метилом, етилом або циклопропілом, X , X і X є CH, і X є CH, 3 UA 108753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CF або N. 1 2 3 4 У одному з варіантів здійснення винаходу R , R і R є воднем, R є трифторметилом, L є 7 7 5 N(R )CO-, де R є воднем, R є метилом, етилом або циклопропілом, і Ar є піридилом або піразилом, де кожен необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з галогену, ціано, метокси, трифторетокси і дифторметилу, і обидва положення 5 і 6 дигідро-2H[1,4]оксазинового кільця знаходяться в R-конфігурації. 1 2 3 4 У одному з варіантів здійснення винаходу R , R і R є воднем, R є трифторметилом, L є 7 7 5 N(R )CO-, де R є воднем, R є метилом або циклопропілом, і Ar вибраний з групи, що складається з 4-піримідила, 5-метоксипіразила, 5-етоксипіразила, 5-(2,2,2-трифторетокси) піразила, 5-ціанопіридин-2-іла, 5-хлорпіридин-2-іла, 3,5-дихлорпіридин-2-іла, 3-фтор-5хлорпіридин-2-іла, 3-хлор-5-ціанопіридин-2-іла, 5-метоксипіридин-3-іла і 5-ціанопіридин-3-іла. 1 2 3 4 У одному з варіантів здійснення винаходу R і R є воднем, R є фтором, R є 7 7 трифторметилом, і L є -N(R )CO-, де R є воднем. 1 2 3 4 У одному з варіантів здійснення винаходу R і R є воднем, R є фтором, R є 7 7 5 трифторметилом, L є -N(R )CO-, де R є воднем, і R є метилом, етилом або циклопропілом. 1 2 3 4 У одному з варіантів здійснення винаходу R і R є воднем, R є фтором, R є 7 7 5 2 трифторметилом, L є -N(R )CO-, де R є воднем, R є метилом, етилом або циклопропілом, X , 3 4 1 X і X є CH, і X є CH, CF або N. 1 2 3 4 У одному з варіантів здійснення винаходу R і R є воднем, R є фтором, R є 7 7 5 трифторметилом, L є -N(R )CO-, де R є воднем, R є метилом, етилом або циклопропілом, і Ar є піридилом або піразилом, де кожен необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з галогену, ціано, метокси, трифторетокси і дифторметилу, і обидва положення 5 і 6 дигідро-2H-[1,4]оксазинового кільця знаходяться в R-конфігурації. 1 2 3 4 В одному з варіантів здійснення винаходу R і R є воднем, R є фтором, R є 7 7 5 трифторметилом, L є -N(R )CO-, де R є воднем, R є метилом, етилом або циклопропілом, і Ar вибраний з групи, що складається з 4-піримідила, 5-метоксипіразила, 5-етоксипіразила, 5-(2,2,2трифторетокси)піразила, 5-ціанопіридин-2-іла, 5-хлорпіридин-2-іла, 3,5-дихлорпіридин-2-іла, 3фтор-5-хлорпіридин-2-іла, 3-хлор-5-ціанопіридин-2-іла, 5-метоксипіридин-3-іла і 5-ціанопіридин3-іла. 1 2 3 4 В одному з варіантів здійснення даного винаходу R , R , R , R незалежно вибрані з групи, що складається з водню, фтору, ціано, C1-3-алкілу, моно- і полігалоген-C1-3-алкілу і C3-6циклоалкіла; або 1 2 3 4 R і R або R і R , узяті разом з атомом вуглецю, з яким вони пов'язані, можуть утворювати C3-6-циклоалкандіїльне кільце; 5 R вибраний з групи, що складається з водню, C1-3-алкілу, циклопропілу, моно- і полігалогенC1-3-алкілу, гомоарилу і гетероарилу; 1 2 3 4 6 6 X , X , X , X незалежно є C(R ) або N, за умови, що не більше двох з них є N; кожен R вибраний з групи, що складається з водню, галогену, C1-3-алкілу, моно- і полігалоген-C1-3-алкілу, ціано, C1-3-алкілокси, моно- і полігалоген-C1-3-алкілокси; 7 7 L є зв'язком або -N(R )CO-, де R є воднем або C1-3-алкілом; Ar є гомоарилом або гетероарилом; гомоарил є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, C 1-3-алкілу, C1-3-алкілокси, моно- і полігалоген-C1-3-алкілу, моно- і полігалоген-C1-3-алкілокси; гетероарил вибраний з групи, що складається з піридила, піримідила, піразила, піридазила, фураніла, тієніла, пірроліла, піразоліла, імідазоліла, триазоліла, тетразоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксазоліла, ізоксазоліла і оксадіазоліла, кожного необов'язково заміщеного одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, C1-3-алкілу, C1-3-алкілокси, моно- і полігалоген-C1-3-алкілу; і їх солей приєднання і сольватів. 1 2 3 4 У одному з варіантів здійснення винаходу R , R , R , R незалежно вибрані з групи, що 1 2 складається з водню, фтору, ціано і полігалоген-C1-3-алкіла; або R і R , узяті разом з атомом вуглецю, з яким вони пов'язані, можуть утворювати C3-6-циклоалкандіїльне кільце; 5 R є C1-3-алкілом, циклопропілом або трифторметилом; 1 2 3 4 6 6 1 X , X , X , X незалежно є C(R ), де кожен R вибраний з водню і галогену; також X може бути N; 7 7 L є зв'язком або -N(R )CO-, де R є воднем; Ar є гомоарилом або гетероарилом; гомоарил є фенілом або фенілом, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, C1-3-алкілу і C1-3-алкілокси; 4 UA 108753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероарил вибраний з групи, що складається з піридила, піримідила і піразила, де кожен необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, C1-3-алкілу, C1-3-алкілокси, полігалоген-C1-3-алкілу і полігалоген-C1-3-алкілокси або їх солей приєднання або сольватів. 1 2 3 4 У одному з варіантів здійснення даного винаходу R , R , R , R незалежно вибрані з групи, що складається з водню, фтору, ціано і полігалоген-C1-3-алкілу; або 1 2 R і R , узяті разом з атомом вуглецю, з яким вони пов'язані, можуть утворювати C 3-6циклоалкандіїльне кільце; 5 R є C1-3-алкілом; 1 2 3 4 6 6 X , X , X , X незалежно є C(R ), де кожен R вибраний з водню і галогену; 7 7 L є зв'язком або -N(R )CO-, де R є воднем; Ar є гомоарилом або гетероарилом; гомоарил є фенілом або фенілом, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, C1-3-алкілу і C1-3-алкілокси; гетероарил вибраний з групи, що складається з піридила, піримідила і піразила, де кожен необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, C1-3-алкілу і C1-3-алкілокси; або їх солей приєднання або сольватів. 1 2 У іншому варіанті здійснення даного винаходу R і R незалежновибрані з групи, що 1 2 складається з водню, фтору, ціано і трифторметилу; або R і R , узяті разом з атомом вуглецю, з яким вони пов'язані, можуть утворювати циклопропільне кільце; 3 4 обидва, R і R є воднем; 5 R є метилом; 1 3 X і X є CH або CF; 2 4 X і X є CH; 7 7 L є зв'язком або -N(R )CO-, де R є воднем; Ar є гомоарилом або гетероарилом; гомоарил є фенілом або фенілом, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з хлору і ціано; гетероарил вибраний з групи, що складається з піридила, піримідила і піразила, де кожен необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з хлору, фтору, ціано, метила і метокси; або їх солей приєднання або сольватів. 1 2 У іншому варіанті здійснення даного винаходу R і R незалежно вибрані з групи, що 1 2 складається з водню, фтору, ціано і трифторметилу; або R і R , узяті разом з атомом вуглецю, з яким вони пов'язані, можуть утворювати циклопропільне кільце; 3 4 R і R , обидва є воднем; 5 R є метилом; 1 2 3 4 X , X , X , X є CH; 7 7 L є зв'язком або -N(R )CO-, де R є воднем; Ar є гомоарилом або гетероарилом; гомоарил є фенілом або фенілом, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з хлору і ціано; гетероарил вибраний з групи, що складається з піридила, піримідила і піразила, де кожен необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з хлору, фтору, ціано, метилу і метокси; або їх солей приєднання або сольватів. 1 2 3 4 У іншому варіанті здійснення даного винаходу R і R , обидва є воднем; R і R незалежно вибрані з групи, що складається з водню, фтору і трифторметилу; 5 R є метилом; 1 3 X і X є CH або CF; 2 4 X і X є CH; 7 7 L є зв'язком або -N(R )CO-, де R є воднем; Ar є гомоарилом або гетероарилом; гомоарил є фенілом або фенілом, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з хлору і ціано; гетероарил вибраний з групи, що складається з піридила, піримідила і піразила, де кожен необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з хлору, фтору, ціано, метилу і метокси; або їх солей приєднання або сольватів. 5 UA 108753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Визначення "Галоген" означає фтор, хлор і бром; "C1-3-алкіл" означає нерозгалужену або розгалужену насичену алкільну групу з 1, 2 або 3 атомами вуглецю, наприклад, метил, етил, 1-пропіл і 2пропіл; "C1-3-алкілокси" означає радикал простого ефіра, де C 1-3-алкіл є таким, як визначено раніше; "моно- і полігалоген-C1-3-алкіл" означає C1-3-алкіл, як визначено раніше, заміщений 1, 2, 3 або, коли можливо, більшою кількістю атомів галогенів, як визначено раніше; "моно- і полігалоген-C1-3-алкілокси" означає радикал простого ефіру, де моно- і полігалоген-C1-3-алкіл є таким, як визначено раніше; "C3-6-циклоалкіл" означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил; "C3-6-циклоалкандіїл" означає бівалентний радикал, такий як циклопропандіїл, циклобутандіїл, циклопентандіїл і циклогександіїл. Як застосовують у даному документі, термін "індивідуум" відноситься до тварини, бажано ссавцеві, найбажаніше до людини, яка є або був об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Як застосовують у даному документі, термін "терапевтично ефективна кількість" означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного засобу, яка викликає в тканинній системі у тварини або людини бажаний дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клінічним працівником біологічну або медичну відповідь, яка включає полегшення симптомів захворювання або порушення, що піддається лікуванню. Як застосовують у даному документі, термін "композиція" призначений для включення продукту, що містить вказані інгредієнти у вказаних кількостях, а також будь-який продукт, що є результатом безпосередніх або непрямих комбінацій вказаних інгредієнтів у вказаних кількостях. Вище і далі у даному документі термін "сполука формули (I)" призначений для включення його солей приєднання, сольватів і стереоізомерів. Вище або далі у даному документі терміни "стереоізомери" або "стереохімічно ізомерні форми" використовують взаємозамінно. Винахід включає всі стереоізомери сполуки формули (I) у вигляді чистого стереоізомера або у вигляді суміші двох або більше стереоізомерів. Енантіомерами є стереоізомери, які є неспівпадаючими при накладенні дзеркальними відображеннями один одного. Суміш пари енантіомерів 1:1 є рацематом або рацемічною сумішшю. Діастереомери (або діастереоізомери) є стереоізомерами, які не є енантіомерами, тобто вони не пов'язані як дзеркальні зображення. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, замісники можуть знаходитися в E- або Z-конфігурації. Якщо сполуки містить двозаміщену циклоалкільну групу, замісники можуть знаходитись у цис- або транс-конфігурації. Таким чином, винахід включає енантіомери, діастереомери, рацемати, E-ізомери, Z-ізомери, цис-ізомери, транс-ізомери і їх суміші. Абсолютна конфігурація вказана за системою Кана-Інгольда-Прелога. Конфігурація в асиметричного атома вказана за допомогою R або S. Сполуки, що розділяються, абсолютна конфігурація яких невідома, можна позначати (+) або (-) залежно від напряму, в якому вони обертають плоскополярізоване світло. Коли вказаний конкретний стереоізомер, це означає, що вказаний стереоізомер є в значній мірі очищеним, тобто асоційований менше ніж з 50%, бажано менше ніж з 20%, бажаніше менше ніж з 10%, навіть бажаніше менше ніж з 5%, зокрема менше ніж з 2%, а найбажаніше менше ніж з 1% інших ізомерів. Таким чином, коли сполука формули (I) вказана, наприклад як (R), це означає, що сполука в значній мірі очищена від (S)-ізомера; коли сполука формули (I) вказана, наприклад як E, це означає, що сполука в значній міри очищена від Z-ізомера; коли сполука формули (I) вказана, наприклад як цис, це означає, що сполука в значно міри очищена від транс-ізомера. Для застосування в медицині солі сполук за даним винаходом відносяться до нетоксичних "фармацевтично прийнятних солей". Проте інші солі можуть бути прийнятними для отримання сполук за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей. Прийятні фармацевтично прийнятні солі сполук включають солі приєднання кислот, які можна отримувати, наприклад, змішуючи розчин сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, винна кислота, вугільна кислота або фосфорна кислота. Крім того, коли сполуки за винаходом несуть кислотну групу, їх прийнятні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів, наприклад, солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію; і солі, що формуються з прийнятними органічними лігандами, наприклад, четвертинні аммонійні солі. Типові кислоти, які можна використовувати при отриманні фармацевтично прийнятних 6 UA 108753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 солей, як необмежуючі приклади включають наступні: оцтову кислоту, 2,2-дихлороцтову кислоту, ацильовані амінокислоти, адіпінову кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, Lаспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, 4-ацетамідобензойну кислоту, (+)-камфорну кислоту, камфарсульфонову кислоту, капринову кислоту, капроєву кислоту, каприлову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, цикламову кислоту, етан-1,2дисульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 2-гідроксиетансульфонову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, галактарову кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептонову кислоту, D-глюконову кислоту, D-глюкуронову кислоту, L-глутамінову кислоту, бета-оксоглутарову кислоту, гліколеву кислоту, гіппурову кислоту, бромистоводневу кислоту, соляну кислоту, (+)-Lмолочну кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобіонову кислоту, малеїнову кислоту, (-)-Lяблучну кислоту, малонову кислоту, (±)-DL-мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, нафталін-2-сульфонову кислоту, нафталін-1,5-дисульфонову кислоту, 1-гідроксі-2-нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, оротову кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кислоту, памову кислоту, фосфорну кислоту, L-піроглутамінову кислоту, саліцилову кислоту, 4-аміносаліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, сірчану кислоту, дубильну кислоту, (+) -L-винну кислоту, тіоціанову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, трифторметилсульфонову кислоту і ундеценову кислоту. Типові основи, які можна використовувати при отриманні фармацевтично прийнятних солей, як необмежуючі приклади включають наступні: аміак, L-аргінін, бенетамін, бензатин, гідроксид кальцію, холін, диметилетаноламін, діетаноламін, діетиламін, 2-(діетиламіно)етанол, етаноламін, етилендіамін, N-метилглюкамін, гідрабамін, 1H-імідазол, L-лізин, гідроксид магнію, 4-(2-гідроксиетил)морфолін, піперазин, гідроксид калія, 1-(2-гідроксиетил)пірролідин, вторинний амін, гідроксид натрію, триетаноламін, трометамін і гідроксид цинку. Хімічні найменування сполук за даним винаходом отримували за правилами номенклатури, прийнятої в Chemical Abstracts Service. Деякі із сполук за формулою (I) також можуть існувати в їх таутомерній формі. Такі форми, хоча вони явно не вказані в приведеній вище формулі, слід включати в обсяг даного винаходу. Отримання сполук Експериментальний спосіб 1 Кінцеві сполуки формули (I) можна отримувати взаємодією проміжної сполуки формули (II) з прийнятним джерелом аміаку, наприклад, таким як хлорид аммонію або водний аміак, за схемою реакції (1), реакцією, яку проводять у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як вода або метанол, у таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 60°C, наприклад, протягом 6 годин. На схемі реакції (1) всі змінні визначені як у формулі (I). Схема реакції 1 Експериментальний спосіб 2 7 Кінцеві сполуки формули (I-а), де L є -N(R )CO-, можна отримувати взаємодією проміжної сполуки формули (III-а) із сполукою формули (IV) за схемою реакції (2), реакцією, яку проводять у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як N,Nдиметилформамід, у присутності прийнятної основи, наприклад, такої як K3PO4, мідного каталізатора, наприклад, такого як CuI, і діаміна, наприклад, такого як (1R,2R)-(-)-1,2діаміноциклогексан, у таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 180°C, наприклад, протягом 135 хвилин, при мікрохвильовому випромінюванні. На схемі реакції (2) всі змінні визначені як у формулі (I), а W є галогеном. 7 UA 108753 C2 5 10 15 20 25 30 Схема реакції 2 Експериментальний спосіб 3 Крім того, кінцеві сполуки формули (I-а) можна отримувати взаємодією проміжної сполуки формули (III-b) із сполукою формули (V) за схемою реакції (3), реакцією, яку проводять у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як дихлорметан, у присутності прийнятної основи, наприклад, такої як триетиламін, у присутності конденсуючого засобу, наприклад, такого як гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-іл)N,N,N',N'-тетраметилуронію [HATU, CAS 148893-10-1], у таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 25°C, наприклад, протягом 2 годин. На схемі реакції (3) всі змінні визначені як у формулі (I). Схема реакції 3 Експериментальний спосіб 4 Крім того, кінцеві сполуки формули (I-а) можна отримувати взаємодією проміжної сполуки формули (III-b) із сполукою формули (VI) за схемою реакції (4), реакцією, яку проводять у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як дихлорметан, у присутності прийнятної основи, наприклад, такої як піридин, при кімнатній температурі протягом 2 годин. На схемі реакції (4) всі змінні визначені як у формулі (I), а Y є галогеном. Схема реакції 4 Експериментальний спосіб 5 Кінцеві сполуки формули (I-b), де L є зв'язком, можна отримувати взаємодією проміжної сполуки формули (III-а) із сполукою формули (VII) за схемою реакції (5), реакцією, яку проводять у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як етанол, або в сумішах інертних розчинників, наприклад, таких як 1,2-диметоксиетан/вода/етанол, у присутності прийнятної основи, наприклад, такої як водні K 3PO4 або Cs2CO3, каталізатора комплексу Pd, наприклад, такого як [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпалладій(II) [CAS 72287-26-4] або діацетат транс-бісдициклогексиламін)палладію [DAPCy, CAS 628339-96-8], у таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 80°C, наприклад, протягом 20 годин, або наприклад, нагрівання реакційної суміші при 130°C, наприклад, протягом 10 хвилин при мікрохвильовому випромінюванні. На схемі реакції (5) усі змінні визначені як у 8 UA 108753 C2 8 9 формулі (I), а W є галогеном. R і R можуть бути воднем або алкілом, або, узяті разом, можуть утворювати, наприклад, бівалентний радикал формул -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- або C(CH3)2C(CH3)2-. 5 10 15 20 25 30 Схема реакції 5 Експериментальний спосіб 6 3 4 Проміжні сполуки формули (I-с), де R є фтором, а R є трифторметилом, формули (I-d), де 3 4 3 4 R є фтором, а R є воднем, і формули (I-e), де R є воднем, а R є трифторметилом, можна отримувати з відповідних проміжних сполук формул (XXIII-а) і (XXIII-b) за схемою реакції (6), реакцією, яку проводять у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, дихлорметані, у присутності прийнятної кислоти, наприклад, трифтороцтової кислоти при кімнатній температурі, наприклад, протягом 2 годин. На схемі реакції (6) усі змінні визначені як у формулі (I). Схема реакції 6 Експериментальний спосіб 7 3 4 3 Кінцеві сполуки формули (I-d), де R є фтором, а R є воднем, і формули (I-e), де R є 4 воднем, а R є трифторметилом, можна отримувати з відповідних проміжних сполук формул (XXXII) і (XXVIII) із застосуванням прийнятного джерела аміаку, наприклад, такого як хлорид аммонію або водний аміак, за схемою реакції (7), реакцією, яку проводять у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як вода або метанол, у таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 60°C, наприклад, протягом 6 годин. На схемі реакції (7) усі змінні визначені як у формулі (I). Схема реакції 7 Експериментальний спосіб 8 Кінцеві сполуки формули (I-f), де L є зв'язком, можна отримувати взаємодією проміжної сполуки формули (XXV-b) із сполукою формули (VII) за схемою реакції (8), реакцією, яку проводять у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як, етанол, або в сумішах інертних розчинників, наприклад, таких як 1,2диметоксиетан/вода/етанол, у присутності прийнятної основи, наприклад, такої як водні K3PO4 або Cs2CO3, каталізатора комплексу Pd, наприклад, такого як [1,1' 9 UA 108753 C2 5 10 15 20 біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпалладій(II) [CAS 72287-26-4] або діацетат трансбісдициклогексиламін)палладію [DAPCy, CAS 628339-96-8], у таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 80°C, наприклад, протягом 20 годин, або наприклад, нагрівання реакційної суміші при 130°C, наприклад, протягом 10 хвилин при мікрохвильовому випромінюванні. На схемі реакції (8) усі змінні визначені як у формулі (I), а W є 8 9 галогеном. R і R можуть бути воднем або алкілом, або, узяті разом, можуть утворювати, наприклад, бівалентний радикал формул -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- або -C(CH3)2C(CH3)2-. Схема реакції 8 Ряд проміжних сполук і первинних речовин у вказаному вище отриманні є сполуками, які можна отримати відомими в даній галузі способами отримання вказаних або схожих сполук, а деякі проміжні сполуки є новими. Нижче в даному документі детальніше описаний ряд таких способів отримання. Експериментальний спосіб 9 Проміжні сполуки формули (II) можна отримувати взаємодією проміжної сполуки формули (VIII) з реагентом-донором сірки, прийнятним для синтезу тіоамідів, наприклад, таким як пентасульфід фосфора або 2,4-дисульфід 2,4-біс-(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетана [реагент Лоуссона, CAS 19172-47-5], в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, у таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 50°C, наприклад, протягом 50 хвилин. На схемі реакції (9) усі змінні визначені як у формулі (I). 30 Схема реакції 9 Експериментальний спосіб 10 Проміжні сполуки формули (VIII) можна отримувати взаємодією проміжної сполуки формули (IX) з проміжною сполукою формули (X) у присутності основи, такої як трет-бутоксид калію, або суміші основ, таких як трет-бутоксид калію/N,N-діізопропілетиламін, в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як тетрагідрофуран, при температурі від -80 до 100°C, бажано від -15 до 25°C, протягом періоду від 30 хвилин до 100 годин, бажано від 1 до 24 годин. На схемі реакції (10) усі змінні визначені як у формулі (I), а галогеном є хлор або бром. 35 Схема реакції 10 Експериментальний спосіб 11 2 Проміжні сполуки формули (VIII-а), де R є фтором, можна отримувати взаємодією 2 проміжної сполуки формули (VIII-b), де R є гідроксі, з фторуючим засобом, наприклад, таким як 25 10 UA 108753 C2 трифторид (діетиламіно) сірки [DAST, CAS 38078-09-0], в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як дихлорметан, при температурі від -80 до 100°C, бажано від 15 до 25°C, протягом періоду від 30 хвилин до 100 годин, бажано від 1 до 24 годин. На схемі реакції (11) усі змінні визначені як у формулі (I). 5 10 15 Схема реакції 11 Експериментальний спосіб 12 2 Проміжні сполуки формули (VIII-b), де R є гідроксі, можна отримувати взаємодією проміжної сполуки формули (IX), з проміжною сполукою формули (XI) у таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 70°C, наприклад, протягом 2 годин. На схемі реакції (12) усі змінні визначені як у формулі (I), а Alk є C 1-3-алкілом. Схема реакції 12 Експериментальний спосіб 13 Проміжні сполуки формул (III-а) і (III-b) в основному можна отримувати відповідно до етапів реакцій, представлених на схемі реакції (13) нижче. 11 UA 108753 C2 5 10 15 Схема реакції 13 A: перетворення тіоаміду в амідин B: перетворення аміда в тіоамід (тіонування) C: замикання кільця D: зв’язування типа Бухвальда-Хартвіга (коли W є галогеном) 7 E: відновлення нітро в аміно (коли R є H) 7 F: перетворення бромо в амін (коли R є H) Амідінові похідні на наведеній вище схемі реакції можна прийнятним способом отримувати з відповідних тіоамідних похідних відомими в даній галузі способами перетворення тіоамідів в амідини (етап реакції A). Вказане перетворення можна прийнятним способом проводити за допомогою обробки вказаних тіоамідів джерелом аміаку, наприклад, таким як хлорид аммонію або водний аміак, у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як вода або метанол і тому подібне, в таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 60°C, наприклад, протягом 6 годин. 7 Альтернативно, проміжні сполуки формули (III-b), де R на наведеній вище схемі реакції (13) є воднем, можна отримувати з відповідної проміжної сполуки формули (III-а) за допомогою типа 12 UA 108753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 способу зв’язування, що каталізується міддю (етап реакції F). Вказане зв’язування можна проводити за допомогою обробки вказаних проміжних сполук формули (III-а) азидом натрію у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як ДМСО, у присутності суміші прийнятних основ, наприклад, таких як диметилетилендіамін і Na 2CO3, і мідного каталізатора, такого як CuI, в таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 110°C, до завершення реакції, наприклад, 1 години. Тіоамідні похідні на наведеній вище схемі реакції (13) можна отримувати з амідних похідних описаними нижче відомими в даній галузі способами тіонування (етап реакції B). Вказане перетворення можна прийнятним способом проводити за допомогою обробки вказаних амідів тіонуючим засобом, наприклад, таким як пентасульфід фосфора або 2,4-дисульфід 2,4-біс-(4метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетана [реагент Лоуссона, CAS 19172-47-5], у інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як тетрагідрофуран або 1,4-діоксан і тому подібне, в таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 50°C, наприклад, протягом 50 хвилин. Амідні похідні на наведеній вище схемі реакції (13) можна отримувати з похідних бетааміноспиртів формули (XV) і проміжної сполуки формули (X) описаними нижче відомими в даній галузі способами замикання кільця (етап реакції C). Вказане замикання кільця можна відповідним способом проводити за допомогою обробки вказаних бета-аміноспиртів проміжною сполукою формули (X) у присутності основи, такої як трет-бутоксид калію, або суміші основ, таких як трет-бутоксид калію/N,N-діізопропілетиламін, в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як тетрагідрофуран і тому подібне, при температурі від -80 до 100°C, бажано від -15 до 25°C протягом періоду від 30 хвилин до 100 годин, бажано від 1 до 24 годин. Крім того, проміжні сполуки формул (XII-b) і (XIII-b) на наведеній вище схемі реакції (13) можна отримувати з відповідних проміжних сполук формул (XII-а) і (XIII-а), описаними нижче відомими в даній галузі способами зв’язування типа Бухвальда-Хартвіга (етап реакції D). Вказане зв’язування можна проводити за допомогою обробки проміжних сполук формул (XII-а) і (XIII-а) проміжною сполукою формули (XIV) у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як етанол, або суміші інертних розчинників, наприклад, таких як 1,2-диметоксиетан/вода/етанол, у присутності прийнятної основи, наприклад, такої як водні K3PO4 або Cs2CO3, каталізатора комплексу Pd, наприклад, такого як [1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпалладій(II) [CAS 72287-26-4] або діацетат трансбіс(дициклогексиламін)палладію [DAPCy, CAS 628339-96-8], у таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 80°C, наприклад, протягом 20 годин, або, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 130°C, наприклад, протягом 10 хвилин при мікрохвильовому випромінюванні. Крім того, проміжні сполуки формул (XII-b) і (XIII-b) на наведеній вище схемі реакції (13), де 7 R є H, можна отримувати з відповідних проміжних сполук формул (XII-с) і (XIII-с) описаними нижче відомими в даній галузі способами відновлення нітро в аміно (етап реакції E). Вказане відновлення можна прийнятним способом проводити описаними нижче відомими в даній галузі способами каталітичного гідрування. Наприклад, вказане відновлення можна проводити, перемішуючи речовини, що беруть участь у реакції, в атмосфері водню і у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, такого як палладій на вуглеці, платина на вуглеці, нікель Ренея і тому подібні каталізатори. Прийнятними розчинниками є, наприклад, вода, алканоли, наприклад, метанол, етанол і тому подібні, складні ефіри, наприклад, етилацетат і тому подібне. Для збільшення швидкості вказаної реакції відновлення бажаним може бути підвищення температури та/або тиску в реакційній суміші. Небажане додаткове гідрування певних функціональних груп у речовинах, що беруть участь у реакції, і продуктах реакції можна запобігати додаванням у реакційну суміш каталітичної отрути, наприклад, такої як тіофен і тому подібне. Проміжні сполуки формули (IX), (XV-а), (XV-b) і (XV-с) в основному можна отримувати описаними нижче відомими в даній галузі способами за типом реакції Штрекера, описаними в літературі, з подальшими стандартними хімічними перетвореннями ціаногрупи. Експериментальний спосіб 14 1 2 Проміжні сполуки формул (III-с) і (III-d), де R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони пов'язані, об'єднані з формуванням C3-6-циклоалкандіїльного кільця, в основному можна отримувати, відповідно до етапів реакцій, представлених на схемах реакцій (14) і (15) нижче. Індекс n на них може позначати 1, 2, 3 або 4. 13 UA 108753 C2 5 10 15 Схема реакції 14 A: перетворення тіоаміда в амідин B: перетворення аміда в тіоамід (тіонування) D: зв’язування за типом Бухвальда-Хартвіга (коли W є галогеном) 7 E: відновлення нітро в аміно (якщо R є H) G: зняття захисту з аміда Амідинові похідні на наведеній вище схемі реакції можна прийнятним способом отримувати з відповідних тіоамідних похідних відомими в даній галузі способами перетворення тіоаміду в амідин (етап реакції A). Вказане перетворення можна прийнятним способом проводити за допомогою обробки вказаних тіоамідів джерелом аміаку, наприклад, таким як хлорид аммонію або водний аміак, у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як вода або метанол і тому подібне, в таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 60°C, наприклад, протягом 6 годин. Тіоамідні похідні на наведеній вище схемі реакції (14) можна отримувати з амідних похідних описаними нижче відомими в даній галузі способами тіонування (етап реакції B). Вказане перетворення можна прийнятним способом проводити за допомогою обробки вказаних амідів 14 UA 108753 C2 5 10 15 20 тіонуючим засобом, наприклад, таким як пентасульфід фосфору або 2,4-дисульфід 2,4-біс-(4метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетана [реагент Лоуссона, CAS 19172-47-5], в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як тетрагідрофуран або 1,4-діоксан і тому подібне, в таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 50°C, наприклад, протягом 50 хвилин. Амідні похідні на наведеній вище схемі реакції (14) можна отримувати з N-захищених амідних похідних, де захисна група аміда може бути, наприклад, п-метоксибензильною групою, описаними нижче відомими у даній галузі способами зняття захисту з N-групи амідів (етап реакції G). Вказане перетворення можна прийнятним способом проводити за допомогою обробки вказаних N-заміщених амідів прийнятним засобом зняття захисту амідної функціональної групи, наприклад, таким як аммоній нітрату церію (IV), у суміші інертних розчинників, наприклад, таких як ацетонітрил/вода, при помірно високій температурі, наприклад, такій як 25°C, наприклад, протягом 4 годин. Крім того, проміжні сполуки формул (XII-e), (XIII-e) і (XVI-b) на наведеній вище схемі реакції (14) можна отримувати з відповідних проміжних сполук формул (XII-d), (XIII-d) і (XVI-а) описаними нижче відомими у даній галузі способами зв’язування типа Бухвальда-Хартвіга, такими як способи, описані на схемі реакції (13) (етап реакції D). Крім того, проміжні сполуки формул (XII-e), (XIII-e) і (XVI-b) на наведеній вище схемі реакції 7 (14), де R є H, можна отримувати з відповідних проміжних сполук формул (XII-f), (XIII-f) і (XVI-с) описаними нижче відомими у даній галузі способами відновлення нітро в аміно, такими як способи, описані на схемі реакції (13) (етап реакції E). Експериментальний спосіб 15 15 UA 108753 C2 5 10 15 Схема реакції 15 C: замикання кільця H: внутрішньомолекулярне замикання кільця I: сульфонілування спирта J: C-алкілування Проміжні сполуки формул (XVI-а), (XVI-b) і (XVI-с) на наведеній вище схемі реакції (15) можна отримувати з відповідних проміжних сполук формул (XVII-а), (XVII-b) і (XVII-с) описаними нижче відомими у даній галузі способами внутрішньомолекулярного замикання кільця (етап реакції H). Вказане внутрішньомолекулярне замикання кільця можна прийнятним способом проводити за допомогою обробки вказаних проміжних сполук формул (XVII-а), (XVII-b) і (XVII-с) у присутності прийнятної основи, наприклад, такої як діізопропіламід літію, в інертному розчиннику, наприклад, такому як тетрагідрофуран, при низькій температурі, наприклад, такий як 0°C, наприклад, протягом 30 хвилин. Проміжні сполуки формул (XVII-а), (XVII-b) і (XVII-с) на наведеній вище схемі реакції (15) можна отримувати з відповідних проміжних сполук формул (XVIII-а), (XVIII-b) і (XVIII-с) описаними нижче відомими у даній галузі способами сульфонілування спиртів (етап реакції I). Вказане перетворення можна прийнятним способом проводити за допомогою обробки вказаних проміжних сполук формул (XVIII-а),(XVIII-b) і (XVIII-с) проміжною сполукою формули (XIX), 16 UA 108753 C2 5 10 15 20 25 30 35 такою як, наприклад, метансульфонілхлорид або п-толуолсульфонілхлорид, у присутності прийнятної основи, наприклад, такої як N,N-діізопропілетиламін, в інертному розчиннику, наприклад, такому як дихлорметан, при низькій температурі, наприклад, такій як 0°C, наприклад, протягом 15 хвилин. Проміжні сполуки формул (XVIII-а), (XVIII-b) і (XVIII-с) на наведеній вище схемі реакції (15) можна отримувати з відповідних проміжних сполук формул (XX-а), (XX-b) і (XX-с) описаними нижче відомими у даній галузі способами C-алкілування (етап реакції J). Вказане перетворення можна прийнятним способом проводити за допомогою обробки вказаних проміжних сполук 2 формул (XX-а), (XX-b) і (XX-с) проміжною сполукою формули (XXI), де Z є прийнятною спиртовою захисною групою, наприклад, такою як тетрагідропіранільна група, а Y є галогеном, у присутності прийнятної основи, наприклад, такої як діізопропіламід літію, в інертному розчиннику, наприклад, такому як тетрагідрофуран, при низькій температурі, наприклад, такій як 0°C, наприклад, протягом 2 годин. Проміжні сполуки формул (XX-а), (XX-b) і (XX-с) на наведеній вище схемі реакції (15) можна отримувати з відповідних проміжних сполук формул (XXII-а), (XXII-b) і (XXII-с) описаними нижче відомими у даній галузі способами замикання кільця (етап реакції C). Вказане замикання кільця можна прийнятним способом проводити за допомогою обробки вказаних проміжних сполук формул (XXII-а), (XXII-b) і (XXII-с) проміжною сполукою формули (X) у присутності основи, такої як трет-бутоксид калію, або суміші основ, таких як трет-бутоксид калію/N,N-діізопропілетиламін, в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як тетрагідрофуран і тому подібне, при температурі від -80 до 100°C, бажано від -78 до 25°C, протягом періоду від 30 хвилин до 100 годин, бажано від 1 до 24 годин. Крім того, проміжні сполуки формул (XVIII-b) і (XX-b) на схемі реакції (15) можна отримувати з відповідних проміжних сполук формул (XVIII-а) і (XX-а), де W є галогеном, описаними нижче відомими у даній галузі способами зв’язування типа Бухвальда-Хартвіга, такими як способи, описані на схемі реакції (13) (етап реакції D). Крім того, проміжні сполуки формул (XVII-b), (XVIII-b) і (XX-b) на наведеній вище схемі 7 реакції (15), де R є H, можна отримувати з відповідних проміжних сполук формул (XVII-с), (XVIII-с) і (XX-с) описаними нижче відомими у даній галузі способами відновлення нітро в аміно, такими як способи, описані на схемі реакції (13) (етап реакції E). 1 Проміжні сполуки формул (XXII-а), (XXII-b) і (XXII-с), де Z є прийнятною захисною групою Nгрупи, наприклад, таку як п-метоксибензильна група, в основному можна отримувати описаними нижче відомими у даній галузі способами за типом реакції Штрекера, описаними в літературі. Експериментальний спосіб 16 Проміжні сполуки формул (XXIII-а), (XXIII-b) і (XXXII) в основному можна отримувати відповідно до етапів реакцій, представлених на схемі реакції (16) нижче. 17 UA 108753 C2 5 10 Схема реакції 16 A: перетворення тіоаміда в амідин B: перетворення аміда в тіоамід (тіонування) K: зв’язування за типом Сузукі L: захист N-Boc Проміжні сполуки формули (XXIII-а) на наведеній вище схемі реакції (16) можна отримувати взаємодією проміжної сполуки формули (XXIV-а) з прийнятним арилборонатом або арилбороновою кислотою в реакції за типом Сузукі (етап реакції K). Таким чином, проміжні сполуки формули (XXIV-а) можуть вступати в реакцію у прийнятному інертному по відношенню 18 UA 108753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 до реакції розчиннику, наприклад, такому як 1,4-діоксан, етанол, або в сумішах інертних розчинників, наприклад, таких як 1,2-диметоксиетан/вода/етанол, у присутності прийнятної основи, наприклад, такої як водні K3PO4, Na2CO3 або Cs2CO3, каталізатора комплекса Pd, наприклад, такого як [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен] дихлорпалладій(II) [CAS 72287-26-4] або діацетат транс-біс(дициклогексиламін)палладію [DAPCy, CAS 628339-96-8], або (тетракистрифенілфосфін)палладій [CAS 14221-01-3], у таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 80°C, наприклад, протягом періоду часу від 2 до 20 годин, або, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 130°C, наприклад, протягом 10 хвилин при мікрохвильовому випромінюванні. Амідинові похідні на наведеній вище схемі реакції (16) можна захищати захисною групою NBoc, описаними нижче відомими у даній галузі способами захисту N-групи (етап реакції L). Указане перетворення можна прийнятним способом проводити за допомогою обробки вказаних проміжних сполук формули (XXV-а) ди-трет-бутилдикарбонатом, у присутності основи, наприклад, такої як діізопропілетиламін, у суміші інертних розчинників, наприклад, таких як 1,4діоксан/вода, перемішуючи реакційну суміш при прийнятній температурі, наприклад, такій як 25°C, протягом потрібного для витрачання первинної речовини періоду часу. Тіоамідні похідні на наведеній вище схемі реакції (16) можна отримувати з амідних похідних описаними нижче відомими у даній галузі способами тіонування (етап реакції B). Вказане перетворення можна прийнятним способом проводити за допомогою обробки вказаних амідів тіонуючим засобом, наприклад, таким як пентасульфід фосфора або 2,4-дисульфід 2,4-біс-(4метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетана [реагент Лоуссона, CAS 19172-47-5], в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як тетрагідрофуран або 1,4-діоксан і тому подібні, в таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при температурі від 50 до 70°C, наприклад, протягом 50-240 хвилин. Амідінові похідні на наведеній вище схемі реакції можна прийнятним способом отримувати з відповідних тіоамідних похідних, описаними нижче відомими у даній галузі способами перетворення тіоаміда в амідин (етап реакції A). Вказане перетворення можна прийнятним способом проводити за допомогою обробки вказаних тіоамідів джерелом аміаку, наприклад, таким як, хлорид аммонію або водний аміак, у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як вода або метанол і тому подібні, в таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при температурі від 60 до 80°C, наприклад, протягом 6-24 годин. Експериментальний спосіб 17 Проміжні сполуки формули (XXVIII) в основному можна отримувати відповідно до етапів реакцій, представлених на схемі реакції (17) нижче. Схема реакції 17 B: перетворення аміда в тіоамід (тіонування) K: зв’язування за типом Сузукі M: гідрування Тіоамідні похідні на приведеній вище схемі реакції (17) можна отримувати з амідних 19 UA 108753 C2 5 10 15 20 25 30 похідних описаними нижче відомими у даній галузі способами тіонування (етап реакції B). Вказане перетворення можна прийнятним способом проводити за допомогою обробки вказаних амідів тіонуючим засобом, наприклад, таким як пентасульфід фосфора або 2,4-дисульфід 2,4біс-(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетана [реагент Лоуссона, CAS 19172-47-5], у інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як тетрагідрофуран або 1,4діоксан і тому подібні, в таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при температурі від 50 до 70°C, наприклад, протягом 50-240 хвилин. Проміжні сполуки формули (XXIX) можна отримувати з проміжних сполук формули (XXVII-с) описаними нижче відомими у даній галузі способами гідрування (етап реакції M). Вказане перетворення можна проводити за допомогою обробки проміжної сполуки формули (XXX) воднем у присутності ацетату калію, каталізатора, наприклад, такого як Pd-C (10%), в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як метанол. Суміш перемішують в атмосфері водню при прийнятній температурі, як правило, кімнатній температурі, протягом періоду часу, потрібного для завершення реакції, як правило, протягом 1 години. Проміжні сполуки формули (XXX) на наведеній вище схемі реакції (17) можна отримувати реакцією проміжних сполук формули (XXX) з прийнятним арилборонатом або арилбороновою кислотою в реакції за типом Сузукі (етап реакції K). Таким чином, проміжні сполуки формули (XXVII-с) можуть взаємодіяти з арилборонатом або арилбороновою кислотою у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як 1,4-діоксан, етанол, або в суміші інертних розчинників, наприклад, таких як 1,2-диметоксиетан/вода/етанол, у присутності прийнятної основи, наприклад, такої як водні K3PO4, Na2CO3 або Cs2CO3, каталізатора комплекса Pd, наприклад, такого як [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпалладій(II) [CAS 72287-26-4] або діацетат транс-біс(дициклогексиламін)палладію [DAPCy, CAS 628339-96-8], або тетракис(трифенілфосфін) паладій (0) [CAS 14221-01-3], у таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 80°C, наприклад, протягом періоду часу від 2 до 20 годин, або наприклад, нагрівання реакційної суміші при 130°C, наприклад, протягом 10 хвилин при мікрохвильовому випромінюванні. Експериментальний спосіб 18 Проміжні сполуки формул (XXVII-а), (XXVII-b) і (XXVII-с) в основному можна отримувати відповідно до етапів реакцій, представлених на схемі реакції (18) нижче. Схема реакції 18 35 N: фторування O: хлорування P: трифторметилування Q: відновлення R: замикання кільця 20 UA 108753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Проміжні сполуки формул (XXVII-а) і (XXVII-b) на наведеній вище схемі реакції (18) можна отримувати з проміжних сполук формул (XXVIII-а) і (XXVIII-b) описаними нижче відомими у даній галузі способами фторування (етап реакції N). Указане перетворення можна проводити за допомогою обробки проміжних сполук формул (XXVIII-а) і (XXVIII-b) у присутності фторуючого засобу, наприклад, такого як трифторид діетиламіносірки (DAST) у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як дихлорметан. Реакційну суміш перемішують при прийнятній температурі, наприклад, 0°C, протягом періоду часу, потрібного для завершення реакції, наприклад, 20-40 хвилин. Проміжну сполуку формули (XXVII-с) на наведеній вище схемі реакції (18) можна отримувати з проміжних сполук формули (XXVIII-а) описаними нижче відомими у даній галузі способами хлорування (етап реакції O). Вказане перетворення можна проводити за допомогою обробки проміжної сполуки формули (XXVII-а) прийнятним хлоруючим засобом, наприклад, таким як тіонілхлорид, у присутності основи, наприклад, такої як піридин, в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як дихлорметан. Реакційну суміш перемішують при прийнятній температурі, наприклад, 0°C, протягом періоду часу, потрібного для завершення реакції, наприклад, 30-60 хвилин. Проміжні сполуки формули (XXVIII-а) на наведеній вище схемі реакції (18) можна отримувати з проміжних сполук формули (XXXIII) описаними нижче відомими у даній галузі способами трифторметилування (етап реакції P). Указане перетворення можна проводити за допомогою обробки проміжної сполуки формули (XXIII) у присутності фториду тетрабутиламмонію (TBAF), трифторметилуючим засобом, наприклад, таким як (трифторметил)триметилсилан, у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як тетрагідрофуран. Реакційну суміш перемішують при прийнятній температурі, наприклад, кімнатній температурі, протягом періоду часу, потрібного для завершення реакції, наприклад, двох годин. Проміжні сполуки формули (XXVIII-b) на наведеній вище схемі реакції (18) можна отримувати з проміжних сполук формули (XXXIII) описаними нижче відомими у даній галузі способами відновлення (етап реакції Q). Указане перетворення можна проводити за допомогою обробки проміжної сполуки формули (XXXIII) відновником, наприклад, таким як гідрид діізобутилалюмінію, у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як тетрагідрофуран. Реакційну суміш перемішують при прийнятній температурі, як правило, від -78°C до кімнатної температури, протягом періоду часу, потрібного для завершення реакції, наприклад, двох годин. Проміжні сполуки формули (XXXIII) на наведеній вище схемі реакції (18) можна отримувати з проміжних сполук формули (XXXIV) описаними нижче відомими у даній галузі способами двохетапного замикання кільця (етап реакції R). Указане перетворення можна проводити спочатку за допомогою обробки проміжних сполук формули (XXXIV) проміжною сполукою формули (X), наприклад, такою як хлорацетилхлорид, у присутності основи, наприклад, такої як NaOH, у прийнятній суміші інертних розчинників, наприклад, таких як вода і 1,4-діоксан або вода і ТГФ. pH реакційної суміші доводять до прийнятного значення pH, наприклад, 10-11, додаючи прийнятну основу, наприклад, таку як NaOH. Реакційну суміш перемішують при прийнятній температурі, наприклад, від 0 до 25°C, протягом періоду часу, потрібного для завершення реакції, наприклад, 1-4 годин. Потім отриманий неочищений осад можна перетворювати в цикл, отримуючи проміжну сполуку (XXXIII), додаючи прийнятну основу, наприклад, таку як K 2CO3, Cs2CO3, N,N-діізопропілетиламін або NaHCO3, у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як ацетонітрил або ДМФА. Реакційну суміш перемішують в таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при температурі від 25 до 80°C протягом 2-24 годин або, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 140°C протягом 15-30 хвилин при мікрохвильовому випромінюванні. Це перетворення також можна проводити при відсутності основи у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як ацетонітрил або ДМФА, при прийнятній температурі, як правило, від 40 до 110°C, протягом періоду, наприклад, 24-48 годин. Експериментальний спосіб 19 21 UA 108753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Схема реакції 19 T: формування сульфоніліміно S: приєднання по Гриньяру з подальшим відновленням 3 4 5 Проміжну сполуку формули (XV-d) на наведеній вище схемі реакції (19), де R і R є H, а R є C1-3-алкілом або циклопропілом, можна отримувати з проміжних сполук формули (XXXV), де R є C1-4-алкілом, за допомогою приєднання по Гриньяруз подальшим відновленням карбоксильної групи до відповідної спиртної функціональної групи (етап реакції S). Вказане перетворення можна проводити за допомогою обробки проміжної сполуки формули (XXXV) відповідним реактивом Гриньяра, наприклад, таким як бромід метилмагнію, в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як ТГФ. Реакційну суміш перемішують при прийнятній температурі, наприклад -10°C, протягом періоду часу, потрібного для витрачання первинної речовини, наприклад, одну годину. Потім додають відновник, наприклад, такий як гідрид алюмінію літію, і реакційну суміш повільно нагрівають до 0°C і перемішують протягом періоду часу, потрібного для завершення реакції відновлення, як правило, 1 годину. Проміжні сполуки формули (XXXV) на приведеній вище схемі реакції (19) можна отримувати взаємодією між проміжною сполукою формули (XXXVI) і трет-бутилсульфінамідом (етап реакції T) у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як гептан, у присутності тетраетоксида титана в таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 80°C, наприклад, протягом періоду 2 годин. На схемі реакції (19) R визначений як C1-4-алкіл, а всі інші змінні визначені як у формулі (I), 3 4 5 R і R є H, R є C1-3-алкілом або циклопропілом, а W є галогеном. Проміжні сполуки формули (XXXVI) є комерційно доступними або їх можна синтезувати відомими у даній галузі реакційними способами. Експериментальний спосіб 20 Схема реакції 20 U: гідроліз V: формування оксазолідинона W: приєднання по Гриньяру 3 4 Проміжні сполуки формули (XV-e) на наведеній вище схемі реакції (20), де R і R є воднем, 5 а R є CF3, можна отримувати з проміжних сполук формули (XXXIX) відомими у даній галузі реакціями гідролізу карбаматної функціональної групи (етап реакції U). Вказане перетворення можна проводити за допомогою обробки проміжної сполуки формули (XXXIX) водною основою, наприклад, такою як гідроксид натрію (50% у воді), в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як етанол, при прийнятній температурі, як правило, при кип’ятинні із зворотним холодильником протягом періоду часу, потрібного для завершення реакції, наприклад, 24 години. 5 Проміжні сполуки формули (XXXIX) на наведеній вище схемі реакції (20), де R є CF3, можна отримувати з проміжної сполуки формули (XXXVIII) за допомогою відновлення ефіру карбонової 22 UA 108753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 кислоти з подальшим замиканням кільця в основних умовах (етап реакції V). Указане перетворення можна проводити за допомогою обробки проміжної сполуки формули (XXXVIII) відновником, наприклад, таким як гідрид алюмінію літію, в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як ТГФ. Реакційну суміш перемішують при прийнятній температурі, наприклад, 0°C, протягом періоду часу, потрібного для витрачання первинної речовини, наприклад, 24 години. Потім, після виділення продукту реакції, неочищену речовину повторно розчиняють в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як етанол, і гідролізують водною неорганічною основою, такою як гідроксид натрію, при прийнятній температурі, як правило, при кип’ятинні із зворотним холодильником, протягом періоду часу, потрібного для завершення реакції, як правило, протягом 1 години. Проміжні сполуки формули (XXXVIII) на наведеній вище схемі реакції (20) можна отримувати з проміжних сполук формули (XXXVII) відомими у даній галузі реакціями приєднання Гриньяра (етап реакції W). Вказане перетворення можна проводити за допомогою обробки проміжної сполуки формули (XXXVII) прийнятним арильним реактивом Гриньяра, наприклад, таким як бромід 3-хлорфенілмагнію, в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як тетрагідрофуран. Реакційну суміш перемішують при прийнятній температурі, як правило, від -78°C до кімнатної температури, протягом періоду часу, потрібного для завершення реакції, наприклад, двох годин. 3 4 5 На схемі реакції (20) усі змінні визначені як у формулі (I), R і R є H, R є CF3, а W є галогеном. Проміжні сполуки формули (XXXVII) є комерційно доступними (наприклад, CAS 128970-26-3) або їх можна синтезувати описаними нижче відомими у даній галузі способами з літератури. Експериментальний спосіб 21 Схема реакції 21 X: гідроліз складного ефіру і видалення сульфінільної групи Y: приєднання по Гриньяру 5 Проміжну сполуку формули (XXXIV) на наведеній вище схемі реакції (21), де R є C1-3-алкіл або циклопропіл, можна отримувати з проміжних сполук формули (XXXX), де R визначений як C1-4-алкіл, відомими у даній галузі реакціями гідролізу функціональної групи ефіру карбонової кислоти, з подальшим видаленням сульфінільної групи (етап реакції X). Вказане перетворення можна проводити за допомогою обробки проміжної сполуки формули (XXXX) водною основою, наприклад, такою як гідроксид натрію (1M у воді), в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як метанол, при прийнятній температурі, як правило, при кип’ятинні із зворотним холодильником протягом періоду часу, потрібного для завершення реакції, наприклад, 4 годин. Потім проводять видалення сульфінільної групи за допомогою додавання прийнятного інертного розчинника, наприклад, такого як 1,4-діоксан, у присутності прийнятної кислоти, наприклад, такої як соляна кислота, при кімнатній температурі протягом періоду часу, потрібного для завершення реакції, наприклад, 30 хвилин. 5 Проміжну сполуку формули (XXXX) на наведеній вище схемі реакції (21), де R є C1-3алкілом або циклопропілом, можна отримувати з проміжних сполук формули (XXXXI) за допомогою приєднання по Гриньяру (етап реакції Y). Вказане перетворення можна проводити за допомогою обробки проміжної сполуки формули (XXXXI) прийнятним реактивом Гриньяра, наприклад, таким як бромід циклопропілмагнію, в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як дихлорметан. Реакційну суміш перемішують при прийнятній температурі, наприклад -40°C, протягом періоду часу, потрібного для витрачання первинної речовини, наприклад, однієї години. На схемі реакції (21) R визначений як C1-4-алкіл, а всі інші змінні визначені як у формулі (I), 5 R є C1-3-алкілом або циклопропілом, а W є галогеном. Проміжні сполуки формули (XXXXI) можна синтезувати відомими у даній галузі способами, такими як способи, описані на схемі реакції (19) (етап реакції T). Експериментальний спосіб 22 23 UA 108753 C2 Сполуки формули (I-b) в основному можна отримувати відповідно до етапів реакцій, представлених на схемі реакції (22) нижче. 5 10 15 20 25 Схема реакції 22 A: перетворення тіоаміда в амідин B: перетворення аміда в тіоамід (тіонування) G: зняття захисту з аміда K: зв’язування за типом Сузукі Z: перетворення галогеніду в складний боронатний ефір AA: захист аміда Сполуки формули (I-b) можна отримувати з проміжної сполуки формули (XXXXIV) способом з двома етапами (етапи A і B), як описано в експериментальних способах 9 (етап B) і 1 (етап A). Проміжні сполуки формули (XXXXIV) на наведеній вище схемі реакції (22) можна 1 отримувати з проміжної сполуки формули (XXXXV), де Z є прийнятною захисною групою аміду, наприклад, таку як п-метоксибензильна група, описаними нижче відомими у даній галузі способами зняття захисту з N-групи амідів такими, як способи, описані на схемі реакції (14) (етап реакції G). Проміжні сполуки формули (XXXXV) на наведеній вище схемі реакції (22) можна отримувати з проміжної сполуки формули (XXXXVI) з використанням прийнятного арилгалогеніда описаними нижче відомими у даній галузі способами зв’язування за типом Сузукі, такими як способи, описані на схемі реакції (16) (етап реакції K). Проміжні сполуки формули (XXXXVI) на наведеній вище схемі реакції (22) можна отримувати з проміжної сполуки формули (XXXXVII) описаними нижче відомими у даній галузі способами перетворення галогеніда в складний боронатний ефір (етап реакції Z). Указане перетворення можна проводити за допомогою обробки проміжної сполуки формули (XXXXVII), наприклад, тетра(алкоксо)дибором, наприклад, таким як біс(пинаколато)дибор [CAS 73183-343], у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як 1,4діоксан, або в суміші інертних розчинників, наприклад, такій як ДМФА і 1,4-діоксан, у присутності 24 UA 108753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 прийнятної основи, наприклад, такого як KOAc, каталізатора комплексу Pd, наприклад, такого як [1,1'-біс(дифенілфосфіно) фероцен]дихлорпалладій(II) [CAS 72287-26-4] у таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 150°C, наприклад, протягом 20 хвилин при мікрохвильовому випромінюванні. 1 Проміжні сполуки формули (XXXXVII) на наведеній вище схемі реакції (22), де Z є прийнятною захисною групою аміда, наприклад, таку як п-метоксибензильна група, можна отримувати з проміжних сполук формул (XIII-а), (XXXVII-а), (XXXVII-b) або (XXVII-с) описаними нижче відомими у даній галузі способами захисту аміда амідів (етап реакції AA). Вказане перетворення можна проводити за допомогою обробки проміжної сполуки формули (XIII-а) захисною групою N-PMB, наприклад, такою як 4-метоксибензилхлорид, у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як ДМФА, у присутності прийнятної основи, наприклад, такої як гідрид натрію, при кімнатній температурі протягом періоду часу, потрібного для завершення реакції, наприклад, 3 годин. 5 На схемі реакції (22) всі змінні визначені, як у формулі (I), R є C1-3-алкілом або циклопропілом, а W є галогеном. Експериментальний спосіб 23 2 4 1 3 Проміжну сполуку формули (XXXIII), де X і X є CH, і де один з X або X є N, а інший є CH, так звану проміжну сполуку формули (XXXXVII), в основному можна отримувати відповідно до етапів реакцій, представлених на схемі реакції (23) нижче. Схема реакції 23 AB: замикання кільця AC: гідроліз AD: алкілування Проміжну сполуку формули (XXXXVII) на наведеній вище схемі реакції (23) можна отримувати з проміжної сполуки формули (XXXXVI) описаними нижче відомими у даній галузі способами замикання кільця (етап реакції AB). Вказане перетворення можна проводити за допомогою обробки проміжної сполуки формули (XXXXVI) прийнятним конденсуючим засобом, наприклад, таким як гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію [HATU, CAS 148893-10-1] або хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-іл)-4-метилморфоліна [DMTMM, CAS 3945-69-5], у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як диметилформамід, у присутності прийнятної основи, наприклад, такої як діізопропілетиламін, при відповідній температурі, як правило, при кімнатній температурі, протягом періоду часу, потрібного для завершення реакції, наприклад, 15-60 хвилин. 1 Проміжну сполуку формули (XXXXVI) на наведеній вище схемі реакції (23), де один з X або 3 11 X є N, а інший є CH, можна отримувати з проміжної сполуки формули (XXXXV), де R визначений як алкільна або бензильна група, наприклад, така як трет-бутильна група, описаними нижче відомими у даній галузі способами гідролізу складноефірної функціональної групи (етап реакції AC). Указане перетворення можна проводити за допомогою обробки проміжної сполуки формули (XXXXV) прийнятною кислотою, наприклад, такою як трифтороцтова кислота, в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як дихлорметан, при прийнятній температурі, як правило, при кімнатній температурі, протягом періоду часу, потрібного для завершення реакції, наприклад, 15-60 хвилин. 1 Проміжну сполуку формули (XXXXV) на наведеній вище схемі реакції (23), де один з X або 3 X є N, а інший є CH, можна отримувати з відповідної проміжної сполуки формули (XXXXIII) описаними нижче відомими у даній галузі способами алкілування кислотної функціональної групи (етап реакції AD). Вказане перетворення можна прийнятним способом проводити за допомогою обробки проміжної сполуки формули (XXXXIII) проміжною сполукою формули (XXXXIV), наприклад, такою як трет-бутилхлорацетат у присутності основи, наприклад, такої як K2CO3 або Cs2CO3, і прийнятного інертного по відношенню до реакції розчинника, наприклад, такого як ацетонітрил або ДМФА. Реакційну суміш перемішують при прийнятній температурі, як правило, при кімнатній температурі, протягом періоду часу, потрібного для завершення реакції, 25 UA 108753 C2 5 наприклад, 2-6 годин. 1 3 На схемі реакції (23) всі змінні визначені як у формулі (I), і один з X або X є N, а інший є 11 CH. R може бути C1-6-алкілом або бензилом. Експериментальний спосіб 24 1 3 Сполуки формули (LVI), де один з X або X є N, а інший є CH, в основному можна отримувати відповідно до етапів реакцій, представлених на схемі реакції (24) нижче. X1 або X3=N) 10 15 20 25 Схема реакції 24 A: перетворення тіоаміду в амідин AE: зняття захисту N-Boc AF: зв’язування аміда AG: відновне дегалогенування 7 F: перетворення галогена в амін (коли R є H, W є галогеном) B: перетворення аміда в тіоамід (тіонування) L: захист N-Boc P: трифторметилування O: хлорування Сполуки формули (LVI) на наведеній вище схемі реакції (24) можна отримувати з проміжної 1 сполуки формули (LV), де Z є прийнятною амідиновою захисною групою, наприклад, такою як група N-Boc, описаними нижче відомими у даній галузі способами зняття захисту з N-групи (етап реакції AE). Вказане перетворення можна прийнятним способом проводити за допомогою обробки проміжної сполуки формули (LV) у присутності прийнятної кислоти, наприклад, такої як трифтороцтова кислота, у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, дихлорметані, при кімнатній температурі, наприклад, протягом періоду від 15 хвилин до 2 годин. Проміжну сполуку формули (LV) на наведеній вище схемі реакції (24) можна отримувати з 26 UA 108753 C2 5 10 15 20 25 30 проміжної сполуки формули (LIV), описаними нижче відомими у даній галузі способами зв’язування (етап реакції AF). Указане перетворення можна відповідним способом проводити взаємодією проміжної сполуки формули (LIV) з проміжною сполукою формули (V) у прийнятному інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому як метанол, у присутності конденсуючого засобу, наприклад, такого як хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин2-іл)-4-метилморфоліна [DMTMM, CAS 3945-69-5], при прийнятній температурі, наприклад, такій як 25°C, протягом періоду часу, потрібного для витрачання первинної речовини, наприклад, 2-6 годин. 1 Проміжне сполуки формули (LIV) на наведеній вище схемі реакції (24), де Z є прийнятною амідиновою захисною групою, наприклад, такою як група N-Boc, можна отримувати з проміжних сполук формули (LIII) описаними нижче відомими у даній галузі способами захисту N-групи (етап реакції L). Вказане перетворення можна прийнятним способом проводити за допомогою обробки вказаних проміжних сполук формули (LIII) прийнятною захисною групою для N-групи, наприклад, такою як ди-трет-бутилдикарбонат, у присутності основи, наприклад, такої як діізопропілетиламін або триетиламін, у прийнятному інертному розчиннику, такому як ТГФ, перемішуючи реакційну суміш при прийнятній температурі, наприклад, такій як 25°C, протягом періоду часу, потрібного для витрачання первинної речовини. Проміжну сполуку формули (LIII) на наведеній вище схемі реакції (24) можна отримувати з проміжної сполуки формули (L), де W є галогеном, триетапним (етапи F, A і B) способом, як описано в експериментальних способах 13 (етап F), 9 (етап B) і 1 (етап A). Проміжні сполуки формули (L) на наведеній вище схемі реакції (24) можна отримувати з проміжної сполуки формули (XXXXIX) описаними нижче відомими у даній галузі способами відновного дегалогенування (етап реакції AG). Вказане перетворення можна проводити за допомогою обробки проміжної сполуки формули (XXXXIX) прийнятним відновником, наприклад, таким як цинковий пил і оцтова кислота, при прийнятній температурі, наприклад, 80°C, протягом періоду часу, потрібного для досягнення завершення часу реакції, наприклад, 1-12 годин. Проміжну сполуку формули (XXXXIX) на наведеній вище схемі реакції (24) можна отримувати з проміжної сполуки формули (XXXXVII) двохетапним (етапи P і O) способом, як описано в експериментальному способі 17 (етапи P і O). 1 3 На схемі реакції (24) всі змінні визначені як у формулі (I), і один з X або X є N, а інший є CH. Експериментальний спосіб 25 1 3 Сполуки формули (LXIV), де один з X або X є N, а інший є CH, в основному можна отримувати відповідно до етапів реакцій, представлених на схемі реакції (25) нижче. 27 UA 108753 C2 5 10 15 20 25 Схема реакції 25 A: перетворення тіоаміда в амідин AE: зняття захисту N-Boc AF: зв’язування аміда 7 F: перетворення галогена в амін (коли R є H, W є галогеном) B: перетворення аміда в тіоамід (тіонування) L: захист N-Boc N: фторування Q: відновлення Сполуки формули (LXIV) на наведеній вище схемі реакції (25) можна отримувати з проміжної сполуки формули (LXI) триетапним способом (етапи AD, AE і L), як описано в експериментальному способі 24 (етапи AE, AF і L). Проміжну сполуку формули (LXI) на наведеній вище схемі реакції (25) можна отримувати з проміжної сполуки формули (LVIII), де W є галогеном триетапним (етапи F, A і B) способом, як описано в експериментальних способах 13 (етап F), 9 (етап B) і 1 (етап A). Проміжну сполуку формули (LVIII) на наведеній вище схемі реакції (25) можна отримувати з проміжної сполуки формули (XXXXVIII) двоетапним (етапи N і Q) способом, як описано в експериментальному способі 18 (етапи N і Q). 1 3 На схемі реакції (25) всі змінні визначені як у формулі (I), і один з X або X є N, а інший є CH. Фармакологія Сполуки за даним винаходом і їх фармацевтично прийнятні композиції інгібують BACE, і таким чином, вони можуть бути придатними при лікуванні або запобіганні хворобі Альцгеймера (AD), помірного когнітивного порушення (MCI), старості, деменції, деменції з тільцями Леві, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктної деменції, синдрому Дауна, деменції, що асоціюється з хворобою Паркінсона, і деменції, що асоціюється з бета-амілоїдом. Винахід відноситься до сполуки загальної формули (I), до форми її стереоізомера або до її 28