Похідні 5,6-дигідроімідазо[1,2-a]піразин-8-іламіну, придатні як інгібітори бета-секретази (bace)
Номер патенту: 109459
Опубліковано: 25.08.2015
Автори: Тресарден Гарі Джон, Гійсен Хенрікус Якобус Марія, Вега Раміро Хуан Антоніо, Дельгадо-Хіменес Франциска, Трабанко-Суарес Андрес Авеліно, Ульріх Даніель
Формула / Реферат
1. Сполука формули (І)
або її таутомер або стереоізомерна форма, де
R1 і R2 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, ціаногрупи, С1-3алкілу, моно- і полігалогенС1-3алкілу і С3-6циклоалкілу;
R3 вибраний з групи, що складається з водню, С1-3алкілу, С3-6циклоалкілу, моно- і полігалогенС1-3алкілу, гомоарилу і гетероарилу;
X1, X2, X3, X4 незалежно є C(R4) або N, за умови, що не більше двох з них є N;
кожен R4 вибраний з групи, що складається з водню, галогену, С1-3алкілу, моно- і полігалогенС1-3алкілу, ціаногрупи, С1-3алкоксигрупи, моно- і полігалогенС1-3алкоксигрупи;
L є зв'язком або -N(R5)СО-, в якій R5 є воднем або С1-3алкілом;
Аr є гомоарилом або гетероарилом;
причому гомоарил є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціаногрупи, С1-3алкілу, С1-3алкоксигрупи, моно- і полігалогенС1-3алкілу;
гетероарил вибраний з групи, що складається з піридилу, піримідилу, піразилу, піридазилу, фуранілу, тієнілу, пірролілу, піразолілу, імідазолілу, триазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксазолілу і оксадіазолілу, кожен з яких необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціаногрупи, С1-3алкілу, С1-3алкоксигрупи, моно- і полігалогенС1-3алкілу;
або її адитивна сіль або сольват.
2. Сполука за п. 1, в якій
R1 і R2 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, моно-, ди- і трифторметилу, хлору, брому і ціаногрупи;
R3 є С1-3алкілом або моно-, ди- і трифторметилом;
X1 і X3 незалежно є СН або CF; X2 і X4 є СН;
L є -N(R5)CO-, де R5 є воднем;
Аr є гомоарилом або гетероарилом;
причому гомоарил є фенілом, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціаногрупи, С1-3алкілу і С1-3алкоксигрупи;
гетероарил вибраний з групи, що складається з піридилу, піримідилу, піридазилу, піразолілу, оксазолілу і ізотіазолілу, причому кожен необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціаногрупи, С1-3алкілу, С1-3алкоксигрупи і моно-, ди- і трифторметилу;
або її адитивна сіль або сольват.
3. Сполука за п. 1, в якій
R1 є воднем, моно-, ди- і трифторметилом, хлором, бромом або ціаногрупою;
R2 є воднем, хлором, ціаногрупою, моно-, ди- і трифторметилом;
R3 є метилом, моно-, ди- і трифторметилом;
X1 є CF; X2, X3, X4 є СН;
L є -N(R5)CO-, де R5 є воднем;
Аr є гетероарилом;
причому гетероарил вибраний з групи, що складається з піридилу, піразилу і піразолілу, причому кожен заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з хлору, фтору, ціаногрупи, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, моно-, ди- і трифторметилу;
або її адитивна сіль або сольват.
4. Сполука за п. 1, в якій атом вуглецю, заміщений R3, має R-конфігурацію.
5. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-4 і фармацевтично прийнятний носій.
6. Спосіб отримання фармацевтичної композиції за п. 5, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій ретельно змішують з терапевтично ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-4.
7. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-4 у лікуванні або профілактиці хвороби Альцгеймера, помірних когнітивних порушень, старіння, деменції, деменції з тільцями Леві, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктної деменції, синдрому Дауна, деменції, що асоціюється з інсультом, деменції, що асоціюється з хворобою Паркінсона, або деменції, що асоціюється з бета-амілоїдом.
8. Спосіб лікування захворювання, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, помірних когнітивних порушень, старіння, деменції, деменції з тільцями Леві, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктної деменції, синдрому Дауна, деменції, що асоціюється з інсультом, деменції, що асоціюється з хворобою Паркінсона, або деменції, що асоціюється з бета-амілоїдом, що передбачає введення суб'єктові, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-4 або фармацевтичної композиції за п. 5.
Текст
Реферат: Даний винахід стосується нових похідних 5,6-дигідроімідазо[1,2-а]піразин-8-іламіну як інгібіторів бета-секретази, також відомої як фермент розщеплювання амілоїду по бета-сайту, ВАСЕ, ВАСЕ1, Asp2 або мемапсин 2. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, способів отримання таких сполук і композицій і застосування таких сполук і композицій для профілактики і лікування захворювань, в які залучена бета-секретаза, таких як хвороба Альцгеймера (AD), помірні когнітивні порушення, старіння, деменція, деменція з тільцями Леві, церебральна амілоїдна ангіопатія, мультиінфарктна деменція, синдром Дауна, деменція, що асоціюється з інсультом, деменція, що асоціюється з хворобою Паркінсона, або деменція, що асоціюється з бета-амілоїдом. UA 109459 C2 (12) UA 109459 C2 UA 109459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ Даний винахід відноситься до нових похідних 5,6-дигідроімідазо[1,2-а]піразин-8-іламіна як інгібіторів бета-секретази, також відомої як фермент розщеплювання амілоїда по бета-сайту, ВАСЕ, BACE1, Asp2 або мемапсин 2. Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, способам отримання таких сполук і композицій і до застосування таких сполук і композицій для профілактики і лікування захворювань, в які залучена бета-секретаза, таких як хвороба Альцгеймера (AD), помірні когнітивні порушення, старіння, деменція, деменція з тільцями Леві, церебральна амілоїдна ангіопатія, мультиінфарктна деменція, синдром Дауна, деменція, що асоціюється з інсультом, деменція, що асоціюється з хворобою Паркінсона, або деменція, що асоціюється з бета-амілоїдом. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Хвороба Альцгеймера (AD) є нейродегенеративним захворюванням, пов'язаним із старінням. Пацієнти з хворобою Альцгеймера страждають від когнітивних порушень і втрати пам'яті, а також від поведінкових проблем, таких як занепокоєння. Більше 90 % людей, яких торкнулась AD, мають спорадичну форму захворювання, тоді як менше 10 % випадків є родинними або спадковими. У Сполучених Штатах приблизно 1 з 10 людей у віці 65 років має AD, тоді як у віці 85 років кожна друга людина страждає на AD. Середня тривалість життя від первинної постановки діагнозу складає 7-10 років, і пацієнтам з AD необхідний повноцінний догляд або в спеціалізованій установі (що є вельми витратним), або за участю членів родини. Із зростанням числа літніх людей у населенні, AD стає зростаючою медичною проблемою. Доступні на сьогоднішній день методи лікування AD направлені лише на симптоми захворювання і включають інгібітори ацетилхолінестерази для поліпшення когнітивних властивостей, а також анксіолітики і антипсихотики для контролю поведінкових проблем, що асоціюються з цим захворюванням. Відмінною рисою патологічних ознак у мозку пацієнтів з хворобою Альцгеймера є нейрофіблярні тяжи, які генеруються в результаті гіперфосфорилювання тау-білка, і амілоїдні бляшки, що виникають унаслідок агрегації бета-амілоїдного пептиду 1-42 (Abeta 1-42). Abeta 142 утворює олігомери і потім фібрилли, і зрештою - амілоїдні бляшки. Вважають, що олігомери і фібрилли особливо нейротоксичні і можуть викликати більшу частину неврологічних порушень, що асоціюються з AD. Агенти, що запобігають утворенню Abeta 1-42, можуть стати базисними препаратами для лікування хвороби Альцгеймера. Abeta 1-42 утворюється з білка-попередника амілоїда (APP), що складається з 770 амінокислот. N-кінець Abeta 1-42 відщеплюється за допомогою бета-секретази (ВАСЕ), а потім гамма-секретаза відщеплює С-кінець. На додаток до Abeta 1-42, гамма-секретаза також вивільняє Abeta 1-40, який є переважаючим продуктом розщеплювання, а також Abeta 1-38 і Abeta 1-43. Ці форми Abeta також можуть агрегувати з утворенням олігомерів і фібрилл. Таким чином, можна було б чекати, що інгібітори ВАСЕ запобігали б утворенню Abeta 1-42, а також Abeta 1-40, Abeta 1-38 і Abeta 1-43 і могли б бути потенційними терапевтичними агентами для лікування AD. КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до сполуки формули (I) або її таутомеру або стереоізомерній формі, де 1 2 R і R незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогена, ціаногрупи, C1-3алкіла, моно- і полігалогенC1-3алкіла і С3-6циклоалкіла; 3 R вибраний з групи, що складається з водню, C1-3алкілу, С3-6циклоалкілу, моно- і полігалогенC1-3алкілу, гомоарилу і гетероарилу; 1 2 3 4 4 4 Х , Х , Х , Х незалежно є C(R ) або N, за умови, що не більше двох з них є N; кожен R вибраний з групи, що складається з водню, галогену, C1-3алкіла, моно- і полігалогенC1-3алкіла, ціаногрупи, C1-3алкоксигрупи, моно- і полігалогенC1-3алкоксигрупи; 1 UA 109459 C2 5 5 10 15 2025 30 35 40 45 50 55 60 5 L є зв'язком або -N(R )CO-, де R є воднем або C1-3алкілом; Ar є гомоарилом або гетероарилом; причому гомоарил є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціаногрупи, C1-3алкіла, C1-3алкоксигрупи, моно- і полігалогенC1-3алкіла; гетероарил вибраний з групи, що складається з піридила, піримідила, піразила, піридазила, фураніла, тієніла, пірроліла, піразоліла, імідазоліла, триазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксазоліла і оксадіазоліла, кожен з яких необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, ціаногрупи, C1-3алкіла, C1-3алкоксигрупи, моно- і полігалогенC1-3алкіла; або до її аддитивної солі або сольвату. Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і будь-яку із сполук, описаних у даному документі. Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, отримана змішуванням будь-якої з описаних в даному документі сполук і фармацевтично прийнятного носія. Ілюстрацією винаходу є спосіб отримання фармацевтичної композиції, що включає змішування будь-якої із сполук, описаних у даному документі, і фармацевтично прийнятного носія. Прикладами винаходу є способи лікування розладу, опосередкованого ферментом бетасекретазою, що включають введення суб'єктові, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості будь-якої із сполук або фармацевтичних композицій, описаних у даному документі. Додатковими прикладами винаходу є способи інгібування ферменту бета-секретази, які включають введення суб'єктові, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості будьякої із сполук або фармацевтичних композицій, описаних у даному документі. Прикладом винаходу є спосіб лікування розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, помірних когнітивних порушень, старіння, деменції, деменції з тільцями Леві, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктной деменції, синдрому Дауна, деменції, що асоціюється з інсультом, деменції, що асоціюється з хворобою Паркінсона, і деменції, що асоціюється з бета-амілоїдом, бажано хвороби Альцгеймера, що включає введення суб'єктові, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості будь-якої із сполук або фармацевтичних композицій, описаних у даному документі. Ще одним прикладом даного винаходу є будь-яка з описаних у даному документі сполук для застосування в лікуванні: (а) хвороби Альцгеймера, (b) помірних когнітивних порушень, (c) старіння, (d) деменції, (e) деменції з тільцями Леві, (f) синдрому Дауна, (g) деменції, що асоціюється з інсультом, (h) деменції, що асоціюється з хворобою Паркінсона, і (i) деменції, що асоціюється з бета-амілоїдом, у суб'єкта, який потребує цього. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до сполук формули (I), вказаних вище, і їх фармацевтично прийнятним солям і сольватам. Сполуки формули (I) є інгібіторами ферменту бета-секретази (також відомого як фермент розщеплювання амілоїда по бета-сайту, ВАСЕ, BACE1, Asp2 або мемапсин 2) і корисні при лікуванні хвороби Альцгеймера, помірних когнітивних порушень, старіння, деменції, деменції, що асоціюється з інсультом, деменції з тільцями Леві, синдрому Дауна, деменції, що асоціюється з хворобою Паркінсона, і деменції, що асоціюється з бетоюамілоїдом, бажано хвороби Альцгеймера, помірних когнітивних порушень або деменції, бажаніше хвороби Альцгеймера. 1 2 У варіанті здійснення даного винаходу R і R незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, ціаногрупи, C1-3алкіла, моно- і полігалогенC1-3алкіла і С3-6циклоалкіла; 3 R вибраний з групи, що складається з водню, C1-3алкіла, С3-6циклоалкіла, моно- і полігалогенC1-3алкіла, гомоарила і гетероарила; 1 2 3 4 4 4 Х , Х , Х , Х незалежно є C(R ) або N, за умови, що не більше двох з них є N; кожен R вибраний з групи, що складається з водню, галогену, C1-3алкіла, моно- і полігалогенC1-3алкіла, ціаногрупи, C1-3алкоксигрупи, моно- і полігалогенC1-3алкоксигрупи; 5 5 L є зв'язком або -N(R )CO-, де R є воднем або C1-3алкілом; Ar є гомоарилом або гетероарилом; причому гомоарил є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціаногрупи, C1-3алкіла, C1-3алкоксигрупи, моно- і полігалогенC1-3алкіла; гетероарил вибраний з групи, що складається з піридила, піримідила, піразила, піридазила, фураніла, тієніла, пірроліла, піразола, імідазоліла, триазоліла, тіазоліла, тіадіазоліла, оксазоліла і оксадіазоліла, кожен з яких необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціаногрупи, C1-3алкіла, 2 UA 109459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C1-3алкоксигрупи, моно- і полігалогенC1-3алкіла; або їх аддитивної солі або сольвата. 1 2 У варіанті здійснення даного винаходу R і R незалежно вибрані з водню і C1-3алкіла; 3 R є C1-3алкілом; 1 2 3 4 4 4 Х , Х , Х , Х незалежно є C(R ), причому кожен R вибраний з водню і галогену; 5 5 L є зв'язком або -N(R )CO-, де R є воднем; Ar є гомоарилом або гетероарилом; причому гомоарил є фенілом або фенілом, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціаногрупи, C1-3алкіла і C1-3алкоксигрупи; гетероарил вибраний з групи, що складається з піридила, піримідила, піридазила і піразила, кожен з яких необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціаногрупи, C1-3алкіла, C1-3алкоксигрупи; або їх аддитивної солі або сольвата. 1 2 3 1 2 3 4 В іншому варіанті здійснення даного винаходу R і R є воднем; R є метилом; Х , Х , Х , Х є CH або CF; 5 5 L є зв'язком або -N(R )CO-, де R є воднем; Ar є гомоарилом або гетероарилом; причому гомоарил є фенілом, заміщеним хлором; гетероарил вибраний з групи, що складається з піридила, піразила, піридазила і піримідила, кожен з яких необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з хлору, фтору, ціаногрупи, метила і метоксигрупи; або їх аддитивної солі або сольвата. 1 2 В іншому варіанті здійснення даного винаходу R і R незалежно вибрані з групи, що складається з водню, моно-, ди- і трифторметила, хлору, брому і ціаногрупи; 3 R є C1-3алкілом або моно-, ди- і трифторметилом; 1 3 2 4 Х і Х незалежно є CH або CF; X і X є CH; 5 5 L є -N(R )CO-, де R є воднем; Ar є гомоарилом або гетероарилом; причому гомоарил є фенілом, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціаногрупи, C1-3алкіла і C1-3алкоксигрупи; гетероарил вибраний з групи, що складається з піридила, піримідила, піридазила, піразола, оксазоліла і ізотіазоліла, причому кожен необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціаногрупи, C1-3алкіла, C1-3алкоксигрупи, моно-, ди- і трифторметила; або їх аддитивної солі або сольвата. 1 В іншому варіанті здійснення винаходу R є воднем, моно-, ди- і трифторметилом, хлором, бромом або ціаногрупою; 2 R є воднем, хлором, ціаногрупою, моно-, ди- і трифторметилом; 3 R є метилом, моно-, ди- і трифторметилом; 1 2 3 4 X є CF; X , X , X є СН; 5 5 L є -N(R )CO-, причому R є воднем; Ar є гетероарилом; причому гетероарил вибраний з групи, що складається з піридила, піразила і піразоліла, причому кожен заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з хлору, фтору, ціаногрупи, метила, метоксигрупи, етоксигрупи, моно-, ди- і трифторметила; або їх аддитивної солі або сольвата. 1 2 В іншому варіанті здійснення винаходу R і R незалежно вибрані з групи, що складається з водню, моно-, ди- або трифторметила, хлору, брому і ціаногрупи; 3 R є C1-3алкілом або моно-, ди- або трифторметилом; 1 3 2 4 X і X є незалежно СН або CF; X і X є СН; 5 5 L є -N(R )CO-, причому R є воднем; Ar є гетероарилом; причому гетероарил вибраний з групи, що складається з 5-хлор-2-піридила, 5-фтор-2піридила, 5-ціано-2-піридила, 3,5-дихлор-2-піридила, 3-фтор-5-хлор-2-піридила, 3-фтор-5-ціано2-піридила, 3-хлор-5-ціано-2-піридила, 5-метокси-2-піразила, 5-етокси-2-піразила, 1дифторметил-3-піразоліла, 2-метил-4-оксазоліла, 2,5-диметил-4-оксазоліла, 2-метил-5трифторметил-4-оксазоліла, 3-ізотіазоліла, або їх аддитивної солі або сольвата. 3 В іншому варіанті атом вуглецю, заміщений R , має R-конфігурацію. ВИЗНАЧЕННЯ 3 UA 109459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 "Галоген" повинен означати фтор, хлор і бром; "C1-3алкіл" повинен означати лінійну або розгалужену насичену алкільну групу, що містить 1, 2 або 3 атоми вуглецю, наприклад, метил, етил, 1-пропіл і 2-пропіл; "C1-3алкоксигрупа" повинна означати радикал простого ефіру, в якому C1-3алкіл визначений вище; "моно- і полігалогенC1-3алкіл" повинен означати C1-3алкіл, визначений вище, заміщений 1, 2, 3 або, де це можливо, більшим числом атомів галогену, описаних вище; "моно- і полігалогенC1-3алкоксигрупа" повинна означати радикал простого ефіру, в якому моно- і полігалогенC1-3алкіл визначений вище; "C3-6циклоалкіл" повинен означати циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил; "C3-6циклоалкандіїл" повинен означати двовалентний радикал, такий як циклопропандіїл, циклобутандіїл, циклопентадіїлдіацетат і циклогександіїл. Термін "суб'єкт" у контексті даного винаходу відноситься до тварини, бажано ссавцю, найбажаніше людині, яка є або була об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Термін "терапевтично ефективна кількість", що використовується в даному документі, означає таку кількість діючої сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або медичну відповідь у тканинній системі, у тварини або людини, якої домагається дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист, що включає послаблення симптомів захворювання або розладу, проти якого проводиться лікування. У контексті даного винаходу передбачається, що термін "композиція" охоплює продукт, що містить визначені інгредієнти в визначених кількостях, а також будь-який продукт, який виходить, прямо або побічно, в результаті об'єднання визначених інгредієнтів у визначених кількостях. Слід мати на увазі, що деякі із сполук формули (I) і їх солі, гідрати і сольвати можуть містити один або декілька центрів хіральності і можуть існувати в стереоізомерних формах. У даному документі передбачається, що термін "сполука формули (I)" включає її аддитивні солі, сольвати і стереоізомери. Терміни "стереоізомери" або "стереохімічно ізомерні форми" в даному документі використовуються взаємозамінно. Даний винахід включає всі стереоізомери сполук формули (I), або у вигляді чистого стереоізомера, або у вигляді суміші двох або більше стереоізомерів. Енантіомерами є стереоізомери, які є не поєднуваними в просторі дзеркальними відображеннями один одного. Суміш 1:1 пари енантіомерів є рацематом або рацемічною сумішшю. Діастереомерамі (або діастереоізомерами) є стереоізомери, які не є енантіомерами, тобто вони не пов'язані як дзеркальні відображення. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, то замісники можуть бути в Е- або Z-конфігурації. Якщо сполуки містить дизаміщену циклоалкільну групу, то замісники можуть бути в цис- або транс-конфігурації. Таким чином, винахід включає енантіомери, діастереомери, рацемати, Е-ізомери, Z-ізомери, цис-ізомери, транс-ізомери і їх суміші. Абсолютна конфігурація вказана за системою Кана-Інгольда-Прелога. Конфігурація асиметричного атома визначається як R або S. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть бути позначені (+) або (-) залежно від напрямку, в якому вони обертають плоско полярізоване світло. Коли вказаний конкретний стереоізомер, це означає, що вказаний стереоізомер по суті вільний, тобто пов'язаний менше ніж з 50 %, бажано менше ніж з 20 %, бажаніше менше ніж з 10 %, ще бажаніше менше ніж з 5 %, зокрема, менше ніж з 2 %, і найбажаніше менше ніж з 1 % інших ізомерів. Таким чином, коли сполука формули (I) вказана, наприклад, як (R), то це означає, що сполука по суті вільна від (S)-ізомера; коли сполука формули (I) вказана, наприклад, як Е, то це означає, що сполука по суті вільна від Z-ізомера; коли сполука формули (I) вказана, наприклад, як цис-, то це означає, що сполука по суті вільна від транс-ізомера; Сполуки формули (I) співіснують у динамічній рівновазі з таутомерами формули (I-а). 50 4 UA 109459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Крім того, деякі з кристалічних форм сполук за даним винаходом можуть існувати у вигляді поліморфів і як такі мають бути включені в даний винахід. Додатково, деякі із сполук за даним винаходом можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або звичайними органічними розчинниками, і такі сольвати також мають бути включені в обсяг даного винаходу. При використанні в медицині солі сполук за даним винаходом відносяться до нетоксичних "фармацевтично прийнятним солям". Інші солі, проте, можуть бути придатними для отримання сполук за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей. Прийнятні фармацевтично прийнятні солі сполук включають кислотно-аддитивні солі, які можуть, наприклад, бути утворені шляхом змішування розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, винна кислота, вугільна кислота або фосфорна кислота. Крім того, коли сполуки за винаходом несуть кислотну групу, прийнятні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів, наприклад, солі натрію або калію, солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію, і солі, утворені з прийнятними органічними лігандами, наприклад, солі четвертинного аммонію. Типові кислоти, які можна використовувати для отримання фармацевтично прийнятних солей, включають наступні кислоти, але не обмежуються ними: оцтову кислоту, 2,2дихлороцтову кислоту, ацильовані амінокислоти, адіпінову кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, L-аспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, 4ацетамідобензоєву кислоту, (+)-камфорну кислоту, камфорсульфонову кислоту, капринову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, цикламінову кислоту, етан-1,2-дисульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 2-гідроксіетансульфонову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, галактарову кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептонову кислоту, D-глюконову кислоту, D-глюкуронову кислоту, L-глутамінову кислоту, бета-оксоглутарову кислоту, гліколеву кислоту, гіппурову кислоту, бромистоводневу кислоту, хлористоводневу кислоту, (+)-L-молочну кислоту, (±)-DL-молочну кислоту, лактобіонову кислоту, малеїнову кислоту, (-)-L-яблучну кислоту, малонову кислоту, (±) -DL-мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, нафталін-2-сульфонову кислоту, нафталін-1,5-дисульфокислоти, 1гідрокси-2-нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, оротову кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кислоту, памовую кислоту, фосфорну кислоту, Lпіроглутамінову кислоту, саліцилову кислоту, 4-аміносаліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, сірчану кислоту, дубильну кислоту, (+)-L-винну кислоту, тіоціанову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, трифторметилсульфонову кислоту і ундециленову кислоту. Типові основи, які можна використовувати для отримання фармацевтично прийнятних солей, включають наступні, але не обмежуються ними: аміак, Lаргінін, бенетамін, бензатин, гідроксид кальцію, холін, диметиламінетаноламін, діетаноламін, діетиламін, 2-(діетиламіно)етанол, етаноламін, етилендіамін, N-метил-глюкамін, гідрабамін, 1Hімідазол, L-лізин, гідроксид магнію, 4-(2-гідроксіетил)морфолін, піперазин, гідроксид калію, 1-(2гідроксіетил)пірролідин, вторинний амін, гідроксид натрію, триетаноламін, трометамін і гідроксид цинку. Сполуки за даним винаходом названі відповідно до правил номенклатури згідно Chemical Abstрацts Service (CAS) з використанням програмного забезпечення від Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 грудня 2006) або відповідно до правил номенклатури згідно з Міжнародним союзом теоретичної і прикладної хімії (IUPAC) з використанням програмного забезпечення від Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Name product version 10.01.0.14105, жовтень 2006). У разі таутомерних форм приводили назву 5 UA 109459 C2 5 10 зображеної таутомерної форми структури. Інші незображені таутомерні форми також включені в обсяг даного винаходу. A. Отримання кінцевих сполук Експериментальна методика 1 Кінцеві сполуки формули (I) можна отримати шляхом реакції проміжної сполуки формули (II) з прийнятним джерелом аміаку, таким як, наприклад, хлорид аммонію або водний аміак, відповідно до схеми реакції (1), причому реакцію проводять у відповідному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, вода або метанол, за температурних умов, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші від 60 до 90 °C, на протязі, наприклад, від 6 до 100 годин. У реакційній схемі (1) усі змінні визначені у формулі (I). Реакційна схема 1 15 20 25 30 35 Експериментальна методика 2 5 Кінцеві сполуки формули (I-а), де L є -N(R )CO-, можна отримати реакцією проміжної сполуки формули (III-а) з проміжною сполукою формули (IV) за схемою реакції (2), причому реакцію проводять у прийнятному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, N,Nдиметилформамід, у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, K3PO4, мідного каталізатора, такого як, наприклад, CuI, і діаміна, такого як, наприклад, (1R,2R)-(-)-1,2діаміноциклогексан, за температурних умов, таких як, наприклад, нагрів реакційної суміші при 180 °C, протягом приблизно 135 хвилин в умовах мікрохвильового опромінення. У схемі реакції (2) всі змінні визначені у формулі (I), а W є галогеном. Реакційна схема 2 Експериментальна методика 3 Додатково, кінцеві сполуки формули (I-а) можна отримати реакцією проміжної сполуки формули (III-b) з проміжною сполукою формули (V) згідно схемі реакції (3), причому реакцію проводять у відповідному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан або метанол, необов'язково у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, Ν,Νдіізопропілетиламін, і у присутності конденсуючого агента, такого як, наприклад, гексафторфосфат 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію [HATU, CAS 148893-10-1] і хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-іл)-4-метилморфолінію [DMTMM, CAS 3945-69-5], за температурних умов, таких як, наприклад, перемішування реакційної суміші при 25 °C, протягом, наприклад 2-18 годин. У схемі реакції (3) всі змінні визначені у формулі (I). 6 UA 109459 C2 Реакційна схема 3 5 10 Експериментальна методика 4 Додатково, кінцеві сполуки формули (I-а) можна отримати реакцією проміжної сполуки формули (III-b) з проміжною сполукою формули (VI) згідно схемі реакції (4), причому реакцію проводять у відповідному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, піридин, за температурних умов, таких як, наприклад, перемішування реакційної суміші при 25 °C, наприклад, протягом 2 годин. У реакційній схемі (4) всі змінні визначені у формулі (I), а Y є галогеном. Реакційна схема 4 15 20 25 Експериментальна методика 5 Кінцеві сполуки формули (I-b), де L є зв'язком, можна отримати реакцією проміжної сполуки формули (III-а) з проміжною сполукою формули (VII) за реакційною схемою (5), причому реакцію проводять у відповідному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, суміші інертних розчинників, таких як, наприклад, 1,4-діоксан/етанол, у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, K2CО3, каталізатора на основі комплексу Pd, такого як, наприклад, тетракис(трифенілфосфін) палладій(0) [CAS 14221-01-3], за температурних умов, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 80 °C протягом, наприклад, 20 годин або, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 150 °C протягом 10-30 хвилин в умовах мікрохвильового опромінення. У реакційній схемі (5) усі змінні визначені у формулі (I), а W є 6 7 галогеном. R і R можуть бути воднем або алкілом, або спільно можуть утворювати, наприклад, двовалентний радикал формули -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- або -С(СН3)2С(СН3)2-. 7 UA 109459 C2 Реакційна схема 5 5 10 15 20 25 Ряд проміжних сполук і первинних речовин у наведених вище схемах отримання є відомими сполуками, які можуть бути отримані за відомими в даній області методиками отримання вказаних або аналогічних сполук, а деякі проміжні є новими. Ряд таких способів отримання буде описаний нижче детальніше. Експериментальна методика 6 1 Додатково, кінцеві сполуки формули (I-а), де R є CN, названі в даному документі сполуками формули (I-d), можна отримати реакцією сполуки формули (I-с), де Y є Вr або I, з ціанідом цинку і ціанідом натрію за реакційною схемою (6), причому реакцію проводять у відповідному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, суміш диметилформаміду і толуолу, у присутності прийнятного конденсуючого реагенту, такого як, наприклад, тетракис(трифенілфосфін)палладій(0), за температурних умов, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 110 °C, наприклад, від 16 до 21 години. У реакційній схемі (6) усі змінні 1 визначені у формулі (I), а Z є захисною групою для амінів, таку як, наприклад, третбутоксикарбонільна група. Реакційна схема 6 Експериментальна методика 7 Додатково, кінцеві сполуки формули (I-а) можна отримати зняттям захисної групи з проміжної сполуки формули (I-e) з використанням відповідної кислоти, такої як, наприклад, трифтороцтова кислота, за реакційною схемою (7), причому реакцію проводять у відповідному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, за температурних умов, таких як, наприклад, перемішування реакційної суміші при 25 °C, наприклад, протягом 30 1 хвилин. У реакційній схемі (7) усі змінні визначені у формулі (I), а Z є захисною групою для амінів, такою як, наприклад, трет-бутоксикарбонільна група. 30 8 UA 109459 C2 Реакційна схема 7 5 10 15 20 25 B. Отримання проміжних сполук Експериментальна методика 8 Проміжні сполуки формули (II) можна отримати реакцією проміжної сполуки формули (VIII) з прийнятним донором атому сірки для синтезу тіоамідів, таким як, наприклад, пентасульфід фосфору або 2,4-біс-(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфід [реагент Лоуссона, CAS 19172-47-5] за реакційною схемою (8), причому реакцію проводять у відповідному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран або толуол, необов'язково у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, піридин, за температурних умов, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 90 °C, наприклад, протягом 18 годин. У реакційній схемі (6) усі змінні визначені у формулі (I). Реакційна схема 8 Експериментальна методика 9 Проміжні сполуки формули (VIII), де L є зв'язком, названі в даному документі проміжними сполуками формули (VIII-а), можна отримати взаємодією проміжної сполуки формули (IX-а) з проміжною сполукою формули (VII) за реакційною схемою (9), причому реакцію проводять у прийнятній суміші інертних розчинників, наприклад, 1,4-діоксан/вода, у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, водний Na2CО3, каталізатора на основі комплексу Pd, такого як, наприклад, тетракис(трифенілфосфін) палладій(0) [CAS 14221-01-3], за температурних умов, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 80 °C, наприклад, протягом 20 годин або, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 150 °C, наприклад, від 15 до 30 хвилин в умовах мікрохвильового опромінення. У реакційній схемі (7) усі змінні визначені у формулі (I), а W є 6 7 галогеном. R і R можуть бути воднем або алкілом, або спільно можуть утворювати, наприклад, двовалентний радикал формули -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- або -С(СН3)2С(СН3)2-. 30 9 UA 109459 C2 Реакційна схема 9 5 10 15 20 25 30 Експериментальна методика 10 Проміжні сполуки формули (III-b) можна отримати з відповідних проміжних сполук формули (III-а), слідуючи відомій у даній області методиці конденсації за Бухвальдом-Хартвігом відповідно до реакційної схеми (10). Вказану конденсацію можна провести шляхом обробки проміжної сполуки формули (III-а) проміжною сполукою формули (Х-а) у прийнятному реакційноінертному розчиннику, такому як, наприклад, етанол, або суміші інертних розчинників, такий як, наприклад, 1,2-диметоксиетан/вода/етанол, у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, водний K3PО4 або Cs2CО3, каталізатора на основі комплексу Pd, такого як, наприклад, [1,1'-біс(дифенілфосфіно)ферроцен]дихлорпалладій (II) [CAS 72287-26-4] або трансбіс(дициклогексиламін) діацетат палладію [DAPCy, CAS 628339-96-8], за температурних умов, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 80 °C, наприклад, протягом 20 годин або, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 130 °C, наприклад, протягом 10 хвилин в умовах мікрохвильового опромінення. У реакційній схемі (8) усі змінні визначені у формулі (I), а W є 5 галогеном. R є воднем або С1-3алкілом. Реакційна схема 10 Експериментальна методика 11 5 Додатково, проміжні продукти формули (III-b), де R є воднем, можна отримати з відповідних проміжних сполук формули (III-с), слідуючи відомим у даній області методикам відновлення нітрогруп до аміногруп відповідно до схеми реакції (11). Вказане відновлення без проблем проводять, слідуючи відомим у даній області методикам каталітичного гідрування. Наприклад, вказане відновлення можна проводити шляхом перемішування реагентів в атмосфері водню і у присутності відповідного каталізатора, такого як, наприклад, палладій на вугіллі, платина на вугіллі, нікель Ренея і аналогічні каталізатори. Прийнятними розчинниками є, наприклад, вода, спирти, наприклад, метанол, етанол і тому подібне, складні ефіри, наприклад, етилацетат і тому подібне. З метою підвищення швидкості вказаної реакції відновлення може бути бажаним підвищення температури та/або тиску в реакційній суміші. Небажане додаткове гідрування деяких функціональних груп у реагентах і продуктах реакції можна попередити додаванням антикаталізаторів, таких як, наприклад, тіофен і тому подібне, до реакційної суміші. У реакційній схемі (11) усі змінні визначені у формулі (I). 35 10 UA 109459 C2 Реакційна схема 11 5 10 15 20 Експериментальна методика 12 Проміжні сполуки формули (III-b) можна отримати з відповідної проміжної сполуки формули (III-а), слідуючи відомій у даній області методиці конденсації по Бухвальду-Хартвігу між проміжною сполукою формули (III-а) і (Xb), із отриманням проміжної сполуки формули (III-d), з подальшим гідролізом (III-d) до (III-а) відповідно до реакційної схеми (12). Вказану конденсацію Бухвальда-Хартвіга можна провести шляхом обробки проміжної сполуки формули (III-а) проміжною сполукою формули (Х-b) у прийнятному інертному розчиннику, такому як, наприклад, толуол, у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, трет-бутоксид натрію, каталізатора на основі комплексу Pd, такого як, наприклад, трис(дибензиліденацетон)дипалладій(0) [Pd2(dba)3, CAS 51364-51-3], фосфін-ліганда, такого як, наприклад, рацемічний 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил [рац-BINAP, CAS 98327-87-8], за температурних умов, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 90 °C, наприклад, протягом 18 годин. Гідроліз (III-d) до (III-а) можна проводити в кислих умовах, наприклад, шляхом обробки НСl у 2-пропанолі при кімнатній температурі протягом 1-4 годин. У реакційній 5 схемі (12) усі змінні визначені у формулі (I), а W є галогеном. R є дифенілметиліденом. Реакційна схема 12 11 UA 109459 C2 5 Експериментальна методика 13 Проміжні сполуки формули (III-b) можна отримати з відповідних проміжних сполук формули (III-а) відповідно до реакційної схеми (13), причому реакцію проводять у відповідному реакційноінертному розчиннику, такому як, наприклад, диметилсульфоксид, у присутності азиду натрію [CAS 26628-22-8], прийнятної солі міді, такій як, наприклад, йодид міді(I) [CAS 7681-65-4], прийнятної основи, такої як, наприклад, Na2CО3, і прийнятного діамінового ліганда, такого як, наприклад, N,N'-диметилетилендіамін [CAS 110-70-3], за температурних умов, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 110 °C, наприклад, протягом від 3 до 6 годин. У реакційній схемі (13) усі змінні визначені у формулі (I), а W є галогеном. 10 Реакційна схема 13 15 Експериментальна методика 14 Проміжні сполуки формул (III-а) і (III-с) можна загалом отримати, слідуючи реакційним стадіям, показаним нижче в реакційних схемах (14) і (15). 12 UA 109459 C2 5 Реакційна схема 14 A: Перетворення тіоаміда на амідин B: Перетворення аміда на тіоамід (тіонування) C і H: Циклізація 1 D: Зняття будь-якої з N-защитних груп Z E: Алкілування 13 UA 109459 C2 5 10 15 20 25 30 35 Амідинові похідні в наведеній вище реакційній схемі (14) можна без проблем отримати з відповідних тіоамідних похідних, слідуючи відомим у даній області методикам перетворення тіоаміду в амідин (реакційна стадія А). Вказане перетворення можна без проблем провести шляхом обробки вказаних тіоамідів джерелом аміаку, таким як, наприклад, хлорид аммонію або водний аміак, у прийнятному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, вода або метанол і тому подібне, за температурних умов, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші від 60 до 90 °C, наприклад, від 6 до 100 годин. У альтернативному варіанті амідинові похідні в наведеній вище схемі реакції (14) можна отримати з відповідних проміжних сполук формули (XIII-d), слідуючи відомим в даній області методикам циклізації (реакційна стадія H). Указану циклізацію можна без проблем провести шляхом обробки проміжних сполук формули (XIII-d) прийнятною кислотою, такою як 4М соляна кислота в діоксані або трифтороцтова кислота, в температурних умовах, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 25-70 °C, наприклад, від 2 до 5 годин. Тіоамідні похідні в наведеній вище реакційній схемі (14) можна отримати з амідних похідних, слідуючи відомим в даній області методикам тіонування (реакційна стадія В). Вказане перетворення можна без проблем провести шляхом обробки вказаних амідів тіонуючим агентом, таким як, наприклад, пентасульфід фосфору або 2,4-біс-(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа2,4-дифосфетан-2,4-дисульфід [реагент Лоуссона, CAS 19172-47-5], у реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран або 1,4-діоксан і тому подібне, у присутності прийнятної основи, такої як піридин, за температурних умов, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші від 50 до 100 °C, наприклад, протягом 24 годин. Амідні похідні формул (IХ-а) і (IX-с) у наведеній вище схемі реакції (14) можна отримати з відповідних проміжних сполук формул (XII-а) і (XII-с), слідуючи відомим у даній області методикам циклізації (реакційна стадія С). Указану циклізацію можна без проблем провести шляхом обробки проміжних сполук формул (XII-а) і (XII-с) відповідною основою, такою як метоксид натрію або карбонат калію, у прийнятному для реакції розчиннику, такому як, наприклад, метанол і тому подібне, при температурі від -80 °C до 100 °C, бажано від -15 °C до 60 °C, протягом інтервалу від 30 хвилин до 100 годин, бажано від 1 години до 24 годин. У альтернативному варіанті можна використовувати стандартні умови для утворення амідів із складних ефірів шляхом обробки проміжних сполук формул (XII-а) і (XII-с) кислотою Льюїса, такий як, наприклад, триметилалюміній, у відповідному інертному розчиннику, такою як, наприклад, тетрагідрофуран, у температурних умовах, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 120 °C протягом 30 хвилин в умовах мікрохвильового опромінення. Проміжні сполуки формул (XII-а) і (XII-с) у наведеній вище схемі реакції (14) можна отримати 1 з відповідних проміжних сполук формул (XIII-а) і (XIII-с) зняттям захисної групи Z , що проводиться відповідно до способів, відомих у даній області. 14 UA 109459 C2 Реакційна схема 15 5 10 E: Алкілування F: Окислення оксатіазолідина G: Утворення оксатіазолідина Проміжні сполуки формул (XIII-а), (XIII-с) і (XIII-d) у наведених вище схемах реакції (14) і (15) 1 можна отримати з відповідних проміжних сполук формул (XV-а) і (XV-с), де Z є захисною групою для амінів, такою як, наприклад, трет-бутоксикарбонільна група, слідуючи відомим у даній області методикам алкілування (реакційна стадія Е). Вказане алкілування можна без проблем провести шляхом обробки XIV або XVIII відповідними проміжними сполуками формул 15 UA 109459 C2 5 10 15 20 25 (XV-а) і (XV-с) з прийнятною основою, такою як, наприклад, гідрид натрію, карбонат цезію, карбонат калію або 1,8-діазабіцикло[5.4.0]-ундец-7-ен, у прийнятному інертному розчиннику, такому як, наприклад, Ν,Ν-діметилформамід, ацетонітрил або тетрагідрофуран, при низькій температурі, такій як, наприклад, 0 °C, протягом 30 хвилин і потім при температурі, такій як, наприклад, від 60 °C до 100 °C, протягом інтервалу від 24 годин до 100 годин, або, наприклад, нагріванням реакційної суміші при 130 °C, наприклад, від 30 хвилин до 45 хвилин в умовах мікрохвильового опромінення. Проміжні сполуки формул (XV-а) і (XV-с) у наведеній вище схемі реакції (15) можна отримати реакцією проміжних сполук формул (XVI-а) і (XVI-с), слідуючи відомим у даній області методикам окислення (реакційна стадія F). Вказане окислення можна без проблем провести шляхом обробки відповідних проміжних сполук формул (XVI-а) і (XVI-с) окислювачем, таким як, наприклад, перйодат натрію, у прийнятному інертному розчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил/вода, у присутності хлориду рутенію(III) [CAS: 10049-08-8] при температурі, такій як, наприклад, 25 °C, наприклад, протягом 2 годин. Проміжні сполуки формул (XVI-а) і (XVI-с) у наведеній вище схемі реакції (15) можна отримати реакцією проміжних сполук формул (XVII-а) і (XVII-с), слідуючи відомим у даній області методикам утворення сульфамідатів (реакційна стадія G). Вказане перетворення можна без проблем провести шляхом обробки відповідних проміжних сполук формул (XVII-а) і (XVII-у) тіонілхлоридом у присутності основи, такої як, наприклад, піридин, у прийнятному реакційноінертному розчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил, при низькій температурі, такій як, наприклад -40 °C, наприклад, протягом 30 хвилин і потім при температурі, такій як, наприклад, 25 °C, наприклад, від 24 до 72 годин. 1 Проміжні сполуки формул (XVII-а) і (XVII-с), де Z є захисною групою для амінів, таку як, наприклад, трет-бутоксикарбонільна група, можна загалом отримати, слідуючи відомій у даній області реакції Штреккера, описаній у літературі. Експериментальна методика 16 Проміжні сполуки формули (XVIII) можна загалом отримати, слідуючи реакційним стадіям, показаним на схемі реакції (16), наведеній нижче. 30 Реакційна схема 16 35 Ціанопохідні формули (XVIII) у наведеній вище схемі реакції (16) можна без проблем 2 отримати зняттям захисної групи з проміжних сполук формули (XIX) (де Z є захисною групою для імідазолів, такою як, наприклад, 2-(триметилсиліл)етоксиметил), слідуючи відомим у даній області методикам. Вказане зняття захисної групи можна без проблем провести шляхом 16 UA 109459 C2 5 10 15 20 25 30 обробки фторидом тетрабутиламмонію за температурних умов, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 65 °C, наприклад, протягом 4 годин. Проміжні сполуки формули (XIX) у наведеній вище реакційній схемі (16) можна отримати реакцією проміжної сполуки формули (XX) з прийнятною кислотою, такою як, наприклад, оцтовий ангідрид, за температурних умов, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 140 °C, наприклад, протягом 6 годин. Проміжні сполуки формули (XX) у наведеній вище реакційній схемі (16) можна отримати реакцією проміжної сполуки формули (XXI) з гідрохлоридом гідроксиламіну у присутності відповідного реакційно-інертного розчинника, такого як, наприклад, дистильована вода, за температурних умов, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 70 °C, наприклад, протягом 1 години. Проміжні сполуки формули (XXI) у наведеній вище схемі реакції (16) можна отримати реакцією проміжної сполуки формули (XXII), слідуючи відомим у даній області методикам карбонілювання. Вказане карбонілювання можна без проблем провести шляхом обробки відповідної проміжної сполуки формули (XXII) диметилформамідом у присутності основи, такої як, наприклад, бутиллітій або діізопропіламід літію, у прийнятному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, за температурних умов, таких як, наприклад, охолоджування реакційної суміші при -78 °C, наприклад, від 1 до 2 годин. Проміжні сполуки формули (XXII) у наведеній вище схемі реакції (16) можна отримати шляхом приєднання захисних груп до проміжних сполук формули (XXIII). Вказане приєднання захисних груп можна без проблем провести шляхом обробки відповідної проміжної сполуки формули (XXIII) 2-(триметилсиліл) етоксиметилхлоридом у прийнятному інертному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, у температурних умовах, таких як, наприклад, перемішування реакційної суміші при 25 °C, наприклад, протягом 30 хвилин. Проміжні сполуки формули (XХIII) у приведеній вище реакційній схемі (16) можна придбати у продажу. Експериментальна методика 17 1A Проміжні сполуки формули (ІІІ-b), де R є Н або Cl, а R2 є CN, і названі в даному документі проміжною сполукою формули (III-е), можна загалом отримати, слідуючи стадіям, показаним на наведеній нижче реакційній схемі (17). Реакційна схема 17 35 Проміжні сполуки формули (ІІІ-е) у наведенійвище реакційній схемі (17) можна без проблем 1 отримати зняттям захисної групи з проміжних сполук формули (XXIV) (де Z є захисною групою амінів, такою як, наприклад, трет-бутоксикарбонільна група), слідуючи відомим у даній області методикам. Вказане зняття захисної групи можна провести шляхом обробки трифтороцтовою кислотою у присутності відповідного реакційно-інертного розчинника, такого як, наприклад, 17 UA 109459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 дихлорметан, за температурних умов, таких як, наприклад, перемішування реакційної суміші при 25 °C, наприклад протягом 30 хвилин. Проміжні сполуки формули (XXIV) можна отримати реакцією проміжної сполуки формули (XXV) з ціанідом цинку і цинком відповідно до реакційної схеми (17), причому реакцію проводять у присутності прийнятного конденсуючого реагенту, такого як, наприклад, трис(дибензиліденацетон)палладій(0), у присутності прийнятного ліганда, такого як, наприклад, 1,1'-біс(дифенілфосфіно)ферроцен, у прийнятному інертному розчиннику, такому як, наприклад, диметилацетамід, за температурних умов, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 150 °C, наприклад, протягом 30 хвилин в умовах мікрохвильового опромінення. Проміжні сполуки формули (XXV) у наведеній вище схемі реакцій (17) можна без проблем отримати шляхом йодування проміжних сполук формули (III-f), слідуючи відомим у даній області методикам. Вказане галогенування можна без проблем провести шляхом обробки йодом, у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, N-бутиллітій, у реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, за температурних умов, таких як, наприклад, охолоджування реакційної суміші при -78 °C, наприклад, протягом 10 хвилин. Проміжні сполуки формули (III-f) у наведеній вище схемі реакції (17) можна отримати шляхом захисту проміжних сполук формули (XXVI). Вказане приєднання захисної групи можна без проблем провести шляхом обробки відповідної проміжної сполуки формули (XXVI) ди-третбутилдикарбонатом у присутності основи, такої як, наприклад, N,N-діізопропілетиламін, у прийнятному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, за температурних умов, таких як, наприклад, перемішування реакційної суміші при 25 °C, наприклад, протягом 24 годин. 1A У реакційній схемі (17) R є H, Cl, а всі інші змінні визначені у формулі (I). Експериментальна методика 18 1 2 Проміжні сполуки формули (III-b), де R є Н, R є СF2, названі в даному документі проміжними сполуками формули (III-g), загалом можна отримати, слідуючи стадіям, показаним на наведеній нижче схемі реакцій (18). Реакційна схема 18 Проміжні сполуки формули (III-g) у наведеній вище схемі реакцій (18) можна без проблем 1 отримати зняттям захисної групи з проміжних сполук формули (XXVII) (де Z є захисною групою амінів, такою як, наприклад, трет-бутоксикарбоніл) відповідно до відомих процедур. Указане зняття захисної групи можна провести шляхом обробки трифтороцтовою кислотою у присутності відповідного реакційно-інертного розчинника, такого як, наприклад, дихлорметан, за температурних умов, таких як, наприклад, перемішування реакційної суміші при 25 °C, наприклад, протягом 30 хвилин. Проміжні сполуки формули (XXVII) можна отримати реакцією проміжної сполуки формули (XXVIII) з трифторидом діетиламіносірки за схемою реакції (18) у прийнятному інертному 18 UA 109459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, за температурних умов, таких як, наприклад, перемішування реакційної суміші при 25 °C, наприклад, протягом 16 годин. Проміжні сполуки формули (XXVIII) у наведеній вище схемі реакції (18) можна без проблем отримати окисленням проміжних сполук формули (XXIX), слідуючи відомим у даній області методикам. Вказане окислення можна без проблем провести шляхом обробки діоксидом марганцю в реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, за температурних умов, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 25 °C, наприклад, протягом 2 годин. Проміжні сполуки формули (XXIX) у наведеній вище схемі реакцій (18) можна без проблем отримати шляхом гідроксиметилування проміжних сполук формули (XXX), слідуючи відомим у даній області методикам. Вказане гідроксиметилування можна без проблем провести шляхом обробки параформальдегідом у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, Nбутиллітій, у реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, за температурних умов, таких як, наприклад, охолоджування реакційної суміші при -78 °C, наприклад, протягом 10 хвилин. Проміжні сполуки формули (XXX) у наведеній вище схемі реакцій (18) можна отримати шляхом приєднання захисної групи до проміжних сполук формули (III-h). Указане приєднання захисної групи можна без проблем провести шляхом обробки відповідної проміжної сполуки формули (III-h) ди-трет-бутилдикарбонатом у присутності основи, такої як, наприклад, N,Nдіізопропілетиламін, у прийнятному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, за температурних умов, таких як, наприклад, перемішування реакційної суміші при 25 °C, наприклад, протягом 24 годин. 1 У реакційній схемі (18) Z є захисною групою для амінів, такою як, наприклад, третбутоксикарбоніл, а всі решта змінних визначені у формулі (I). Експериментальна методика 19 Проміжні сполуки формули (I-e) загалом можна отримати, слідуючи стадіям реакції, показаним на наведеній нижче реакційній схемі (19). Реакційна схема 19 Проміжні сполуки формули (XXXI) у наведеній вище схемі реакцій (19) можна отримати шляхом приєднання захисної групи до проміжних сполук формули (III-b). Вказане приєднання захисної групи можна без проблем провести шляхом обробки відповідної проміжної сполуки формули (III-b) ди-трет-бутилдикарбонатом у прийнятному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, за температурних умов, таких як, наприклад, перемішування реакційної суміші при 25 °C, наприклад, протягом 24 годин. Проміжні сполуки формули (I-e) у наведеній вище реакційній схемі (19) можна отримати реакцією проміжної сполуки формули (XXXI) з проміжною сполукою формули (V) відповідно до реакційної схеми (19), причому реакцію проводять у прийнятному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан або метанол, у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, N,N-діізопропілетиламін, у присутності конденсуючого агента, такого як, наприклад, гексафторфосфат 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію [HATU, CAS 148893-10-1] і хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-іл)-4-метилморфолінію [DMTMM, CAS 3945-69-5], за температурних умов, таких як, наприклад, перемішування 1 реакційної суміші при 25 °C, наприклад, від 2 до 18 годин. У реакційній схемі (19) Z є прийнятною N-захисною групою, а всі решта змінних визначені у формулі (I). Експериментальна методика 20 19 UA 109459 C2 1 2 Проміжну сполуку формули (ІІІ-b), де R є Cl, R є Cl, названу в даному документі проміжною сполукою формули (ІІІ-j), загалом можна отримати, слідуючи реакції, показаній на наведеній нижче реакційній схемі (20). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Реакційна схема 20 Проміжні сполуки формули (ІII-j) у наведеній вище схемі реакції (20) можна отримати шляхом хлорування проміжних сполук формули (III-i). Вказане хлорування можна без проблем провести шляхом обробки відповідної проміжної сполуки формули (III-i) N-хлорсукцинімідом у прийнятному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, оцтова кислота, за температурних умов, таких як, наприклад, нагрівання реакційної суміші при 80 °C, наприклад, протягом 16 годин. У реакційній схемі (20) усі змінні визначені у формулі (I). ФАРМАКОЛОГІЯ Сполуки за даним винаходом і їх фармацевтично прийнятні композиції інгібують BACE і тому можуть бути корисні для лікування або профілактики хвороби Альцгеймера (AD), помірних когнітивних порушень (MCI), старіння, деменції, деменції з тільцями Леві, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктної деменції, синдрому Дауна, деменції, що асоціюється з інсультом, деменції, що асоціюється з хворобою Паркінсона, або деменції, що асоціюється з бета-амілоїдом. Винахід відноситься до сполуки загальної формули (I), її стереоізомерної форми або її фармацевтично прийнятної кислотно-аддитивної або основно-аддитивної солі або сольвату для застосування як лікарського засобу. Винахід також відноситься до сполуки загальної формули (I), її стереоізомерної форми або її фармацевтично прийнятної кислотно-аддитивної або основно-аддитивної солі або сольвату для застосування в лікуванні або профілактиці захворювань або станів, вибраних з групи, що складається з AD, MCI старіння, деменції, деменції з тільцями Леві, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктної деменції, синдрому Дауна, деменції, що асоціюється з інсультом, деменції, що асоціюється з хворобою Паркінсона, або деменції, що асоціюється з бетаамілоїдом. Винахід також відноситься до застосування сполуки загальної формули (I), її стереоізомерної форми або її фармацевтично прийнятної кислотно-аддитивної або основноаддитивної солі або сольвата для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики будь-якого одного із захворювань, вказаних вище. Відносно застосування сполуки формули (I) запропонований спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи людину, страждаючих від будь-якого одного з захворювань, вказаних вище, або спосіб профілактики цих захворювань для теплокровних тварин, включаючи людину. Вказані способи включають введення, тобто системне або місцеве введення, бажано пероральне введення, ефективної кількості сполуки формули (I), її стереоізомерної форми або її фармацевтично прийнятної кислотно-аддитивної або основно-аддитивної солі або сольвата теплокровній тварині, включаючи людину. Спосіб лікування може включати також введення діючого інгредієнта за схемою від одного до чотирьох раз на день. У цих способах лікування сполуки за винаходу бажано ввести у фармацевтичний склад перед введенням. Як описано нижче, прийнятні фармацевтичні склади отримують відомими способами з використанням добре відомих і легко доступних інгредієнтів. Сполуки за даним винаходом, які можуть бути корисні для лікування або профілактики хвороби Альцгеймера або її симптомів, можна вводити окремо або в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними агентами. Комбінована терапія включає введення 20 UA 109459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 загального фармацевтичного дозованого складу, що містить сполуку формули (I) і один або декілька додаткових терапевтичних агентів, а також введення сполуки формули (I) і кожного з додаткових терапевтичних агентів у їх власних окремих фармацевтичних дозованих складах. Наприклад, сполуку формули (I) і терапевтичний агент можна вводити пацієнтові спільно в одній пероральній дозованій композиції, такій як пігулка або капсула, або кожен агент можна вводити в окремих пероральних дозованих складах. ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ Даний винахід також відноситься до композицій для профілактики або лікування захворювань, при яких інгібування бета-секретази є корисним, таких як хвороба Альцгеймера (AD), помірні когнітивні порушення, старіння, деменція, деменція з тільцями Леві, церебральна амілоїдна ангіопатія, мультиінфарктная деменція, синдром Дауна, деменція, що асоціюється з інсультом, деменція, що асоціюється з хворобою Паркінсона, або деменція, що асоціюється з бета-амілоїдом. Вказані композиції містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I) і фармацевтично прийнятний носій або розчинник. Хоча можливе окреме введення діючого інгредієнта, бажано представити його у вигляді фармацевтичної композиції. Відповідно, даний винахід додатково відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку за даним винаходом спільно з фармацевтично прийнятним носієм або розчинником. Носій або розчинник має бути "прийнятним" у сенсі сумісності з іншими інгредієнтами композиції і не має бути шкідливим для реципієнта. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна отримати будь-якими способами, добре відомими в області фармацевтики. Терапевтично ефективна кількість конкретної сполуки у вигляді основи або її аддитивної солі як діючого інгредієнта об'єднують у тонко перемішану суміш з фармацевтично прийнятним носієм, який може мати різні форми залежно від форми препарату, бажаної для введення. Ці фармацевтичні композиції бажані в одиничній дозованій формі, бажано, для системного введення, такого як пероральне, черезшкірне або парентеральне введення, або місцевого введення, такого як за допомогою інгаляції, назального спрея, очних крапель або за допомогою крему, гелю, шампуня або т.п. Наприклад, при отриманні композицій у пероральній дозованій формі, можна використовувати будь-які із звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти і тому подібне в разі пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири і розчини, або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змащуючі речовини, зв'язуючі речовини, речовини, що сприяють розпадаємості і т. п. у разі порошків, пілюль, капсул і пігулок. Завдяки легкості свого введення пігулки і капсули є найбільш бажаною пероральною одиничною дозованою формою, для чого, природньо, використовують тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій зазвичай містить стерильну воду, щонайменше в більшій частині, хоча можуть бути включені і інші інгредієнти, наприклад, сприяючі розчинності. Наприклад, можна отримати розчини для ін'єкцій, в яких носій містить сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину і розчину глюкози. Також, можна отримати суспензії для ін'єкцій, для чого можна використовувати прийнятні рідкі носії, суспендуючі агенти, і тому подібне. У композиціях, прийнятних для черезшкірного введення, носій необов'язково включає агент, що підсилює проникнення та∕або прийнятний змочуючий агент, необов'язково, у поєднанні з прийнятними добавками будь-якої природи в незначних кількостях, причому ці добавки не спричиняють значної шкідливої дії на шкіру. Вказані добавки можуть полегшувати введення в шкіру та/або можуть бути корисними для отримання цільових композицій. Ці композиції можна вводити різними способами, наприклад у вигляді трансдермального пластиру, точковим нанесенням або у вигляді мазі. Особливо переважно отримувати вищезгадані фармацевтичні композиції в одиничній дозованій формі для простоти введення і однорідності дозування. одинична дозована форма в контексті даного опису і формули винаходу відноситься до фізично дискретних одиниць, прийнятних як одиничні дози, причому кожна одиниця містить задану кількість діючого інгредієнта, розраховану на отримання бажаного терапевтичного ефекту у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних дозованих форм є пігулки (включаючи пігулки з насічками або з оболонкою), капсули, пілюлі, пакетовані порошки, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій, повна чайна ложка, повна столова ложка і тому подібне, і їх роздільні кратні форми. Точне дозування і частота введення залежать від конкретної використаної сполуки формули (I), конкретного стану, що підлягає лікуванню, важкості стану, що підлягає лікуванню, від віку, ваги, статі, міри захворювання і загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також від інших лікарських препаратів, які може приймати індивідуум, що добре відоме фахівцям у даній області. Крім того, очевидно, що вказана ефективна добова кількість може бути зменшена або 21 UA 109459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 збільшена залежно від реакції суб'єкта, який піддається лікуванню та∕або залежно від оцінки лікаря, який призначає сполуки за даним винаходом. Залежно від способу введення фармацевтична композиція міститиме від 0,05 до 99 % по вазі, бажано від 0,1 до 70 % по вазі, бажаніше від 0,1 до 50 % по вазі діючого інгредієнта і від 1 до 99,95 % по вазі, бажано від 30 до 99,9 % по вазі, бажаніше від 50 до 99,9 % по вазі фармацевтично прийнятного носія, причому всі відсотки вказані від загальної ваги композиції. Сполуки за даним винаходом можна використовувати для системного введення, такого як пероральне, черезшкірне або парентеральне введення, або для місцевого введення, такого як за допомогою інгаляції, назального спрея, очних крапель або за допомогою крему, гелю, шампуня або т.п. Сполуки бажано вводити перорально. Точне дозування і частота введення залежать від конкретної сполуки формули (I), конкретного стану, що підлягає лікуванню, важкості стану, що підлягає лікуванню, від віку, ваги, статі, міри захворювання і загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також від інших лікарських препаратів, які може приймати індивідуум, що добре відоме фахівцям у даній області. Крім того, очевидно, що вказана ефективна добова кількість може бути зменшене або збільшене залежно від реакції суб'єкта, який піддається лікуванню та/або залежно від оцінки лікаря, що призначає сполуки за даним винаходом. Кількість сполуки формули (I), яке можна об'єднати з речовиною-носієм для отримання одиничної дозованої форми, варіюватиме залежно від захворювання, що піддається лікуванню, виду ссавців і конкретного шляху введення. Проте, як загальне керівництво, прийнятні одиничні дози для сполук за даним винаходом можуть, наприклад, бажано містити від 0,1 мг до приблизно 1000 мг діючої сполуки. Бажана одинична доза складає від 1 мг до приблизно 500 мг. Бажаніша одинична доза складає від 1 мг до приблизно 300 мг. Ще бажаніша одинична доза складає від 1 мг до приблизно 100 мг. Такі одиничні дози можна вводити більше одного разу на день, наприклад, 2, 3, 4, 5 або 6 раз на день, але, бажано, 1 або 2 рази на день, так що загальна доза для дорослих вагою 70 кг знаходиться в діапазоні від 0,001 до приблизно 15 мг на кг маси тіла суб'єкта на введення. Бажана доза складає від 0,01 до приблизно 1,5 мг на кг маси тіла суб'єкта на введення, і тривалість такого лікування може складати декілька тижнів або місяців, а у деяких випадках - декілька років. Проте слід розуміти, що конкретні дозування для будь-якого конкретного пацієнта залежатимуть від безлічі чинників, що включають дію конкретного використовуємої сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать і дієту індивідуума, який піддається лікуванню, час і шлях введення, швидкість екскреції, інших лікарських засобів, що раніше вводились, і важкість конкретного захворювання, що піддається лікуванню, що добре відомо фахівцям у даній області. Для досвідчених фахівців у даній області очевидно, що в деяких випадках може бути необхідним використання дозувань поза межами даних діапазонів. Крім того, слід зазначити, що клініцист або лікар, що лікує, знатимуть, як і коли почати, перервати, регулювати або припинити терапію залежно від індивідуальної реакції пацієнта. Наступні приклади призначені для ілюстрації, а не для обмеження обсягу даного винаходу. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА Надалі термін "т.пл." означає температуру плавлення, "THF" означає тетрагідрофуран, DIPE означає діізопропіловий ефір, "DMF" означає N,N-диметилформамід, "DCM" означає дихлорметан, "EtOAc" означає етилацетат, "AcOH" означає оцтову кислоту, "МеОН" означає метанол, "EtOH" означає етанол, "рац" означає рацемічний. SFC означає надкритичну рідинну хроматографію, "PFA" означає перфторалкоксигрупу. "DIPEA" означає N,N-діізопропілетиламін, "DIPE" означає діізопропіловий ефір, "DMA" означає диметилацетамід, "DAST" означає трифторид діетиламіносірки. Тонкошарову хроматографію (ТШХ) проводили на силікагелевих пластинах 60 F254 (Merck) з використанням розчинників ч.д.а. Автоматізовану колонкову флеш-хроматографію проводили з використанням готових до підключення картриджів від Merck, на несферичному силікагелі з розміром часток 15-40 мкм (одноразові флеш-колонки для нормальної фази) на системі SPOT або FLASH від Armen Instrument. Реакції в умовах мікрохвильового опромінення проводили в однорежимному реакторі: мікрохвильовому реакторі Emrys™ Optimizer (Personal Chemistry A.B., на даний час - Biotage). Реакції гідрування проводили в апараті для гідрування в безперервному потоці H-CUBE® від ThalesNano Nanotechnology Inc. Проточні реакції проводили в доступному у продажу модульному пристрої Vapourtec R2+R4 з охолоджуваним реакторним модулем. Веб-сайт: http://www.vapourtec.co.uk. Для ключових проміжних сполук, а також деяких кінцевих сполук, абсолютні конфігурації хіральних центрів (вказані як Р та/або S) встановлювали шляхом порівняння із зразками відомої 22 UA 109459 C2 5 10 15 20 25 30 35 конфігурації, або використовуючи аналітичні методики, прийнятні для визначення абсолютної конфігурації, такі як VCD (коливальний круговий дихроїзм) або рентгенівська кристалографія. Якщо абсолютна конфігурація хірального центру невідома, то її довільно позначали *R або *S. A. Отримання проміжних сполук Приклад А1 Отримання рац-2-аміно-2-(3-бромфеніл)пропіонітрила Тріметилсилілціанід (20 г, 200 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 3бромацетофенона (20 г, 100 ммоль) і NH4Cl (11 г, 200 ммоль) у NH3/MeOH (400 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів. Розчинник випарювали у вакуумі, і залишок розчиняли в EtOAc (100 мл). Тверду речовину фільтрували, і фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи рац-2-аміно-2-(3-бромфеніл)пропіонітрил (20 г, вихід 86 %), який використовували в наступній стадії без додаткового очищення. Приклад А2 Отримання метилового ефіру рац-2-аміно-2-(3-бромфеніл)пропіонової кислоти Рац-2-аміно-2-(3-бромфеніл)пропіонітрил (20 г, 88,9 ммоль) розчиняли в суміші HCl/MeOH (500 мл) і суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 4 днів. Після охолоджування до кімнатної температури додавали EtOAc (100 мл) і воду (100 мл), і суміш екстрагували етилацетатом (2 × 100 мл). Об'єднані водні шари підлужували водним розчином аміаку до рН 8 і екстрагували етилацетатом (5 × 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили (Na2SО4), фільтрували, і розчинник випарювали у вакуумі, отримуючи метиловий ефір рац-2-аміно-2-(3бромфеніл)пропіонової кислоти (10,6 г, вихід 46 %) у вигляді масла. Приклад А3 Отримання рац-2-аміно-2-(3-бромфеніл)пропан-1-ола Алюмогідрид літію (1М в THF, 22 мл, 22 ммоль) по краплях додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру рац-2-аміно-2-(3-бромфеніл)пропіонової кислоти (7,5 г, 29,1 ммоль) у THF (200 мл) при -15 °C. Суміш залишали нагріватись до 0 °C протягом 1 години. Додавали ще THF (150 мл) і додавали по краплях насичений розчин Na2SО4 до припинення виділення водню. Додавали безводні Na2SО4 і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш фільтрували через діатоміт, промивали THF, і розчинник випарювали у вакуумі. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією (на силікагелі, 7 М розчин аміаку в MeOH у DCM від 0/100 до 3/97). Цільові фракції збирали і концентрували у вакуумі, отримуючи рац-2-аміно-2-(3-бромфеніл)пропан-1-ол (5,70 г, вихід 85 %) у вигляді масла. Приклад А4 Отримання (R)-2-аміно-2-(3-бромфеніл)пропан-1-ола 23 UA 109459 C2 5 10 15 20 25 30 35 Зразок рац-2-аміно-2-(3-бромфеніл)пропан-1-ола (15,4 г) розділяли на відповідні енантіомери за допомогою препаративної SFC на Chiralpak® Daicel AD х 250 мм, рухома фаза (СО2, MeOH з 0,2 % iPrNH2), отримуючи (R)-2-аміно-2-(3-бромфеніл)пропан-1-ол (7,21 г, вихід 40 %). αD: -14,9° (589 нм, c=0,2946 % (маса/об'єм), MeOH, 20 °C). Приклад А5 Отримання трет-бутилового ефіру рац-[1-(3-бромфеніл)-2-гідрокси-1метилетил]карбамінової кислоти Ди-трет-бутилдикарбонат (4,84 г, 22,16 ммоль) додавали частинами до перемішуваного розчину рац-2-аміно-2-(3-бромфеніл)пропан-1-ола (1,7 г, 7,39 ммоль) у суміші насиченого NaHCО3 (15 мл) і THF (15 мл) при 0 °C. Отриману суміш перемішували при 0 °C протягом 10 хвилин, і при кімнатній температурі протягом 15 годин. Суміш охолоджували на бані крига/вода і підкислювали до рН 1-2 за допомогою KHSO4. Органічний шар відокремлювали, і водний шар додатково екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні шари сушили (MgSО4), фільтрували, і розчинник випарювали у вакуумі. Неочищений продукт очищали колонковою флешхроматографією (на силікагелі, EtOAc в DCM від 0/100 до 20/80). Цільові фракції збирали і концентрували у вакуумі, отримуючи трет-бутиловий ефір рац-[1-(3-бромфеніл)-2-гідрокси-1метилетил]карбамінової кислоти (2,36 г, вихід 93 %) у вигляді безбарвного масла. Наступну проміжну сполуку отримували відповідно до методів синтезу, аналогічних описаним у прикладах А1-А5. Приклад А6 Отримання (R)-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфеніл)-2-гідрокси-1-метилетил]карбамата З 1-(5-бром-2-фторфеніл)етанона. Приклад А7 Отримання 4-(трифторетил)-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-імідазола Гідрид натрію (60 % у мінеральному маслі, 0,4 г, 10 ммоль) додавали частинами до перемішуваного розчину 4-(трифторметил)-1H-імідазола (1,15 г, 8,45 ммоль) у THF (19 мл) при 0 °C. Після перемішування при 0 °C протягом 30 хвилин додавали 2(триметилсиліл)етоксиметилхлорид (1,69 г, 10 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали воду, і продукт екстрагували EtOAc. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSО4), фільтрували, і розчинник випарювали у вакуумі, отримуючи 4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсиліл) етокси]метил}-1H-імідазол (2,2 г, вихід 98 %), який використовували в наступній стадії без подальшого очищення. 24 UA 109459 C2 5 10 15 20 25 30 35 Наступну проміжну сполуку отримували відповідно до методу синтезу, аналогічного описаному в прикладі А7. Приклад A8 Отримання суміші 4-йод-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-імідазола і 5-йод-1-{[2(триметилсиліл)]метил}-1H-імідазола З 4-йодімідазола. Приклад A9 Отримання карбальдегіда 4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-імідазол-2 н-бутиллітій (1,6 М розчин у гексані, 7,74 мл, 12,4 ммоль) по краплях додавали до перемішуваного розчину 4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-імідазола (2,75 г, 10,33 ммоль) у THF (76,5 мл) при -78 °C у атмосфері азоту. Суміш перемішували при 78 °C протягом 10 хвилин і потім додавали DMF (5,74 мл, 74,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 °C протягом 30 хв., і при 0 °C протягом 1 години. Суміш розбавляли водою і екстрагували EtOAc. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSО4), фільтрували, і розчинник випарювали у вакуумі. Неочищений продукт очищали колонковою флешхроматографією (на силікагелі, DCM у гептані від 0/100 до 60/40). Цільові фракції збирали і концентрували у вакуумі, отримуючи 4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1Hімідазол-2-карбальдегід (1,6 г, вихід 53 %). Приклад A10 Отримання 4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-імідазол-2карбальдегідоксима Na2CО3 (0,54 г, 5,1 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 4-(трифторметил)-1-{[2(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-імідазол-2-карбальдегіда (1,5 г, 5,1 ммоль) і гідрохлорида гідроксиламіну (0,71 г, 10,2 ммоль) у дистильованій воді (10,2 мл). Суміш перемішували при 70 °C протягом 1 години, і після охолоджування осад, що утворився, фільтрували і промивали додатковою кількістю води, отримуючи 4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}1H-імідазол-2-карбальдегідоксим (1,5 г, вихід 95 %). Наступну проміжну сполуку отримували відповідно до методу синтезу, аналогічного описаному в прикладі А10. Приклад A11 Отримання 4-йод-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1Н-імідазол-2-карбальдегідоксима 25 UA 109459 C2 5 10 15 20 25 30 З 4-йод-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1Н-імідазол-2-карбальдегіда. Приклад A12 Отримання 4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-імідазол-2карбонітрила Розчин 4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-імідазол-2-карбальдегіда (1,4 г, 4,53 ммоль) у оцтовому ангідриді (16,7 мл, 176,23 ммоль) перемішували при 140 °C протягом 6 годин. Розчинник концентрували у вакуумі, і залишок розчиняли в EtOAc і промивали Na2CО3 (насич.). Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSО4), фільтрували, і розчинник випарювали у вакуумі, отримуючи 4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1Hімідазол-2-карбонітрил (1,15 г, вихід 87 %). Цей продукт використовували в наступній реакції без додаткового очищення. Приклад A13 Отримання 4-(трифторметил)-1H-імідазол-2-карбонітрила Розчин 4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-імідазол-2-карбонітрила (1,15 г, 3,95 ммоль) у фториді тетрабутиламмонію (1 М у THF, 25,6 мл, 25,6 ммоль) перемішували в запаяній трубці при 65 °C протягом 4 годин. Суміш розбавляли EtOAc і обробляли буферним розчином K2HPO4/KH2PO4. Органічний шар відокремлювали, і водну фазу промивали додатковим EtOAc. Об'єднані органічні шари сушили (MgSО4), фільтрували, і розчинник випарювали у вакуумі. Неочищений продукт очищали колонковою флешхроматографією (на силікагелі, 7 М розчин аміаку в MeOH у DCM від 0/100 до 2/98, а потім МеОН у DCM від 0/100 до 1/99). Цільові фракції збирали і концентрували у вакуумі, отримуючи 4-(трифторметил)-1H-імідазол-2-карбонітрил (0,26 г, вихід 41 %). Наступні проміжні сполуки отримували відповідно до методів синтезу, аналогічних описаним у прикладах A7-A13. Приклад A14 Отримання 4-хлор-1H-імідазол-2-карбонітрила З 4-(хлор)-1H-імідазола. Приклад A15 Отримання 4-бром-1H-імідазол-2-карбонітрила 26 UA 109459 C2 5 10 15 20 25 30 35 З 4-(бром)-1H-імідазола. Приклад A16 Отримання суміші 4-йод-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-імідазол-2-карбальдегіда і 5йод-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-імідазол-2-карбальдегіда Діізопропіламід літію (1,8 М, 57,6 мл, 103,6 ммоль) додавали по краплях до розчину суміші 4йод-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-імідазола і 5-йод-1-{[2(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-імідазола (28 г, 86,4 ммоль) у THF (640 мл) при -78 °C у атмосфері азоту. Суміш перемішували при -78 °C протягом 20 хвилин і потім додавали DMF (48 мл, 620 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 °C протягом 30 хв. і при 0 °C протягом 2 годин. Суміш розбавляли EtOAc і промивали водою і сольовим розчином. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSО4), фільтрували, і розчинник випарювали у вакуумі, отримуючи суміш 4-йод-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-імідазол-2-карбальдегіда і 5-йод-1-{[2(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-імідазол-2-карбальдегіда (45 г, кількісний вихід). Приклад A17 Отримання 4-йод-1H-імідазол-2-карбонітрила Розчин 4-йод-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-імідазол-2-карбальдегідоксима (20 г, 54,5 ммоль) у фториді тетрабутиламмонію (1 М у THF, 200,5 мл, 2,12 моль) перемішували із зворотним холодильником протягом 6 годин. Суміш випарювали у вакуумі, і залишок розчиняли в EtOAc і промивали насич. Na2CО3. Органічні шари сушили (MgSО4), фільтрували, і розчинник випарювали у вакуумі. Залишок розчиняли в оцтовому ангідриді і перемішували при 65 °C протягом 4 годин. Суміш розбавляли EtOAc і обробляли буферним розчином K2HPO4/KH2PO4. Органічний шар відокремлювали, і водну фазу промивали додатковим EtOAc. Об'єднані органічні шари сушили (MgSО4), фільтрували, і розчинник випарювали у вакуумі. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією (на силікагелі, MeOH у DCM від 0/100 до 5/95). Цільові фракції збирали і концентрували у вакуумі, отримуючи 4-йод-1H-імідазол-2карбонітрил (3 г, вихід 25 %). Приклад A18 Отримання 1Н-імідазол-2-карбонітрила Гідрохлорид гідроксиламіну (7,96 г, 110 ммоль) додавали частинами до перемішуваної суспензії 2-імідазолкарбоксальдегіда (10 г, 100 ммоль) у піридині (27,85 мл) при -5 °C. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім суміш нагрівали при 80 °C, і додавали по краплях оцтовий ангідрид (18,7 мл, 200 ммоль) протягом 40 хвилин, щоб температура не перевищувала 110 °C. Після додавання реакційну суміш перемішували при 27 UA 109459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 80 °C протягом 45 хвилин, а потім охолоджували до 5 °C і підлужували до рН 8 за допомогою NaOH (25 %). Суміш розбавляли EtOAc, органічний шар відокремлювали, сушили (Na2SО4), фільтрували, і розчинник випарювали у вакуумі. Неочищений продукт розбавляли DCM і перемішували протягом 18 годин. Тверду речовину фільтрували і сушили під вакуумом, отримуючи 1H-імідазол-2-карбонітрил (7,5 г, вихід 77 %), який використовували в наступній реакції без додаткового очищення. Приклад A19 Отримання 4-форміл-N,N-диметил-1H-імідазол-1-сульфонаміда 1,4-діазабицикло[2.2.2]октан (21 г, 187,33 ммоль) і диметилсульфамоїлхлорид (18,4 мл, 171,72 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 1H-імідазол-4-карбальдегіда (15 г, 156,11 ммоль) в ацетонітрилі (300 мл) при 0 °C. Суміші давали можливість нагрітись до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Отриману суміш концентрували у вакуумі, і залишок розбавляли водою і екстрагували EtOAc. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSО4), фільтрували, і розчинник випарювали у вакуумі. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією (на силікагелі, EtOAc в DCM від 0/100 до 60/40). Цільові фракції збирали і концентрували у вакуумі, отримуючи 4-форміл-N,N-диметил-1H-імідазол-1сульфонамід (27,2 г, вихід 86 %) у вигляді твердої речовини кремового кольору. Приклад A20 Отримання 4-(дифторметил)-N,N-диметил-1Н-імідазол-1-сульфонаміда Колекторну систему (насоси, клапани, PFA-трубки і спіраль реактора) з системи Vapourtec R2+R4 сушили в ізопропіловому спирті (2 мл/хв., 15 хв.) і безводому THF (0,5 мл/хв., 20 хв.). Розчин 4-форміл-N,N-диметил-1H-імідазол-1-сульфонаміда (0,5 г, 2,46 ммоль) у DCM завантажували в петлю для внесення зразка (10 мл) на Vapourtec R2+R4. Розчин трифторида діетиламіносірки (0,65 мл, 4,92 ммоль) у DCM був завантажений у другу петлю для внесення зразка (10 мл). Дві петлі для внесення зразків об'єднували в потоці DCM, кожен із швидкістю 0,110 мл/хв., і змішували в реакторі при 80 °C. Потім суміш витримували в реакторі, використовуючи спіраль 10 мл. Продукт після спіралі потім збирали безпосередньо над CaCО3. Розчин фільтрували через діатоміт, і розчинник випарювали у вакуумі. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією (на силікагелі, в DCM). Цільові фракції збирали і концентрували у вакуумі, отримуючи 4-(дифторметил)-N,N-диметил-1H-імідазол-1-сульфонамід (0,41 г, вихід 73 %) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. Приклад A21 Отримання етил 4-(дифторметил)-1-(диметилсульфамоїл)-1H-імідазол-2-карбоксилата Біс(триметилсиліл)амід калію (1М у THF, 7,66 мл, 7,66 ммоль) по краплях додавали до перемішуваного розчину 4-(дифторметил)-N,N-диметил-1Н-імідазол-1-сульфонаміда (1,5 г, 6,66 ммоль) у THF (30 мл) при -78 °C в атмосфері азоту. Суміш перемішували при -78 °C протягом 1 години і додавали етилціаноформіат (0,76 г, 7,66 ммоль) в THF (7 мл). Суміш перемішували при -78 °C протягом 1 години і потім при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш розбавляли 28
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійською5,6-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
Автори англійськоюTrabanco-Suarez, Andres, Avelino, Delgado-Jimenez, Francisca, Vega Ramiro, Juan, Antonio, Tresadern, Gary, John, Gijsen, Henricus, Jacobus, Maria, Oehlrich, Daniel
Автори російськоюТрабанко-Суарес Андрес Авелино, Дельгадо-Хименес Франциска, Вега Рамиро Хуан Антонио, Тресарден Гари Джон, Гийсен Хенрикус Якобус Мария, Ульрих Даниель
МПК / Мітки
МПК: A61P 25/00, C07D 487/04, A61K 31/5025
Мітки: 5,6-дигідроімідазо[1,2-a]піразин-8-іламіну, придатні, інгібітори, похідні, бета-секретази, bace
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/87-109459-pokhidni-56-digidroimidazo12-apirazin-8-ilaminu-pridatni-yak-ingibitori-beta-sekretazi-bace.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні 5,6-дигідроімідазо[1,2-a]піразин-8-іламіну, придатні як інгібітори бета-секретази (bace)</a>
Попередній патент: Захоплюючий пристрій для бурової свердловини до джерела флюїду
Наступний патент: N-гетарилметилпіразолілкарбоксаміди
Випадковий патент: Спосіб ототожнення, перевірки оригінальності та автентичності магнітних сигналограм