Стійка до маніпуляцій трансдермальна дозована форма, яка містить компонент активної речовини та компонент протидіючої речовини на дистальній ділянці шару активної речовини

1. Дозована форма для трансдермального введення, що включає компонент активної речовини, що містить активну речовину і має проксимальну поверхню і дистальну поверхню; і компонент протидіючої речовини, що містить протидіючу речовину і розташований дистально від компонента активної речовини; і бар'єр розташований між компонентом активного агента і компонентом протидіючої речовини; в якій компонент активної речовини має принаймні один канал, що проходить по суті від проксимальної поверхні до дистальної поверхні. 2. Дозована форма для трансдермального введення за п. 1, в якій компонент активної речовини також містить полімерний матеріал і активна речовина диспергована в полімерному матеріалі. 3. Дозована форма для трансдермального введення за п. 2, в якій активна речовина гомогенно диспергована в полімерному матеріалі. 4. Дозована форма для трансдермального введення за п. 1, яка включає бар'єр, розташований між дистальною поверхнею компонента активної речовини і компонентом протидіючої речовини, і де бар'єр є непроникним для дифузії активної речовини і протидіючої речовини. 5. Дозована форма для трансдермального введення за п. 4, яка також включає клейкий компо 2 (19) 1 3 82880 4 понента активної речовини є контактуючою зі шкі24. Дозована форма для трансдермального вверою поверхнею. дення за п. 22, в якій в одному або кількох каналах 16. Дозована форма для трансдермального ввезнаходиться повітря. дення за п. 1, в якій активною речовиною є опіоїд25. Дозована форма для трансдермального ввений агоніст і протидіючою речовиною є опіоїдний дення за п. 22, в якій бар'єр містить плівку, крізь антагоніст. яку проходить принаймні один бар'єрний канал. 17. Дозована форма для трансдермального вве26. Дозована форма для трансдермального введення за п. 1, в якій активну речовину вибирають із дення за п. 25, в якій принаймні один бар'єрний групи, що складається з альфентанілу, алілпродиканал як мінімум частково сполучений із принаймні ну, альфапродину, анілеридину, бензилморфіну, одним каналом у компоненті активної речовини. безитраміду, бупренорфіну, бутор фанолу, клоніта27. Дозована форма для трансдермального ввезену, кодеїну, дезоморфіну, декстромораміду, дедення за п. 26, в якій компонент протидіючої речозоцину, діампроміду, діаморфону, дигідрокодеїну, вини має принаймні один канал протидіючої речодигідроморфіну, дименоксадолу, димефептанолу, вини, що проходить по суті через компонент диметилтіамбутену, діоксафетилбутирату, дипіпапротидіючої речовини, де принаймні один канал нону, ептазоцину, етогептазину, етилметилтіамбупротидіючої речовини принаймні частково сполутену, е тилморфіну, етонітазену, еторфіну, дигідчений хоча б з одним каналом бар'єра. роеторфіну, фентанілу, гідрокодону, 28. Дозована форма для трансдермального ввегідроморфону, гідроморфодону, гідроксипетидину, дення за п. 22, в якій компонент протидіючої речоізометадону, кетобемідону, леворфанолу, левовини містить пористу плівку. фенацилморфану, лофентанілу, меперидину, ме29. Дозована форма для трансдермального ввептазинолу, метазоцину, метадону, метопону, мордення за п. 22, в якій компонент протидіючої речофіну, мірофіну, нарцеїну, нікоморфіну, вини містить чутливий до тиску клей. норлеворфанолу, норметадону, налорфіну, нал30. Дозована форма для трансдермального ввебуфену, норморфіну, норпіпанону, опіуму, оксикодення за п. 22, в якій полімерний матеріал комподону, оксиморфону, пантопону, папаверетуму, нента активної речовини містить акрилатний чутболезаспокійливого, пентазоцину, фенадоксону, ливий до тиску клей. фендиметразину, фендиметразону, феноморфа31. Дозована форма для трансдермального ввену, феназоцину, феноперидину, пімінодину, піритдення за п. 22, що також включає клейкий компораміду, профептазину, промедолу, проперидину, нент, що з'єднує компонент протидіючої речовини і пропоксифену, пропілгекседрину, суфентанілу, бар'єр. тилідину, трамадолу, їх фармацевтично прийнят32. Дозована форма для трансдермального ввених солей і сумішей двох або більше з названих дення за п. 22, що також включає підкладинку, в речовин. якій компонент протидіючої речовини розташова18. Дозована форма для трансдермального ввений між бар'єром і підкладинкою. дення за п. 1, в якій протидіючу речовину вибира33. Дозована форма для трансдермального ввеють із групи, що складається з налоксону, налтредення за п. 32, в якій підкладинка являє собою ксону, налмефену, налбуфіну, налорфіну, накладну підкладинку, що містить суцільну поліциклазацину, циклазоцину, леваллорфану, їх фамерну плівку. рмацевтично прийнятних солей і сумішей двох чи 34. Дозована форма для трансдермального ввебільше з названих речовин. дення за п. 32, що також включає клей підкладин19. Дозована форма для трансдермального ввеки, нанесений на частину проксимальної поверхні дення за п. 1, в якій активною речовиною є фентапериферійної частини підкладинки; де підкладинка ніл або його фармацевтично прийнятна сіль. має таку конфігурацію і розміри, щоб мати пери20. Дозована форма для трансдермального ввеферійний канал між: а) периферійною частиною дення за п. 1, в якій протидіючою речовиною є компонента активної речовини і компонентом проналтрексон або його фармацевтично прийнятна тидіючої речовини; і b) підкладинкою, де клей підсіль. кладинки приклеюється до місця застосування. 21. Дозована форма для трансдермального вве35. Дозована форма для трансдермального введення за п. 20, в якій активною речовиною є фендення за п. 22, в якій активною речовиною є опіоїтаніл або його фармацевтично прийнятна сіль. дний агоніст, а протидіючою речовиною є опіоїд22. Дозована форма для трансдермального ввений антагоніст. дення, що включає: компонент активної речовини, 36. Дозована форма для трансдермального ввещо містить полімерний матеріал і активну речовидення за п. 35, в якій активну речовину вибирають ну, дисперговану в полімерному матеріалі; компоіз групи, що складається з альфентанілу, алілпронент протидіючої речовини, що містить протидіючу дину, альфапродину, анілеридину, бензилморфіречовину; і переривчастий бар'єр, непроникний ну, безитраміду, бупренорфіну, буторфанолу, клодля дифузії активної речовини і протидіючої речонітазену, кодеїну, дезоморфіну, декстромораміду, вини і розташований між компонентом активної дезоцину, діампроміду, діаморфону, дигідрокодеїречовини і компонентом протидіючої речовини; де ну, ди гідроморфіну, дименоксадолу, димефептакомпонент активної речовини має принаймні один нолу, диметилтіамбутену, діоксафетилбутирату, канал, що проходить по суті через компонент акдипіпанону, ептазоцину, етогептазину, етилметилтивної речовини. тіамбутену, е тилморфіну, етонітазену, еторфіну, 23. Дозована форма для трансдермального введигідроеторфіну, фентанілу, гідрокодону, гідромодення за п. 22, в якій компонент активної речовини рфону, гідроморфодону, гідроксипетидину, ізомемає поверхню, що контактує із шкірою. тадону, кетобемідону, леворфанолу, лево фенаци 5 82880 6 лморфану,лофентанілу, меперидину, мептазинотидіючої речовини; і b) підкладинкою, де клей підлу, метазоцину, метадону, метопону, морфіну, кладинки приклеюється до місця застосування. мірофіну, нарцеїну, нікоморфіну, норлеворфанолу, 46. Дозована форма для трансдермального ввенорметадону, налорфіну, налбуфен у, норморфіну, дення за п. 41, в якій активною речовиною є опіоїнорпіпанону, опіуму, оксикодону, оксиморфону, дний агоніст, а протидіючою речовиною є опіоїдпантопону, папаверетуму, болезаспокійливого, ний антагоніст. пентазоцину, фенадоксону, фендиметразину, фе47. Дозована форма для трансдермального ввендиметразону, феноморфану, феназоцину, фенодення за п. 46, в якій активну речовину вибирають перидину, пімінодину, піритраміду, профептазину, із групи, що складається з альфентанілу, алілпропромедолу, проперидину, пропоксифену, пропілгедину, альфапродину, анілеридину, бензилморфікседрину, суфентанілу, тилідину, трамадолу, їх ну, безитраміду, бупренорфіну, буторфанолу, клофармацевтично прийнятних солей і сумішей двох нітазену, кодеїну, дезоморфіну, декстромораміду, або більше з названих речовин. дезоцину, діампроміду, діаморфону, дигідрокодеї37. Дозована форма для трансдермального ввену, ди гідроморфіну, дименоксадолу, димефептадення за п. 35, в якій протидіючу речовину вибинолу, диметилтіамбутену, діоксафетилбутирату, рають із групи, що складається з налоксону, налтдипіпанону, ептазоцину, етогептазину, етилметилрексону, налмефену, налбуфін у, налорфіну, тіамбутену, е тилморфіну, етонітазену, еторфіну, циклазацину, циклазоцину, леваллорфану, їх фадигідроеторфіну, фентанілу, гідрокодону, гідромормацевтично прийнятних солей і сумішей двох або рфону, гідроморфодону, гідроксипетидину, ізомебільше з названих речовин. тадону, кетобемідону, леворфанолу, лево фенаци38. Дозована форма для трансдермального ввелморфану, лофентанілу, меперидину, дення за п. 35, в якій активною речовиною є фенмептазинолу, метазоцину, метадону, метопону, таніл або його фармацевтично прийнятна сіль. морфіну, мірофіну, нарцеїну, нікоморфіну, норле39. Дозована форма для трансдермального ввеворфанолу, норметадону, налорфіну, налбуфену, дення за п. 35, в якій протидіючою речовиною є норморфіну, норпіпанону, опіуму, оксикодону, окналтрексон або його фармацевтично прийнятна симорфону, пантопону, папаверетуму, болезаспосіль. кійливого, пентазоцину, фенадоксону, фендимет40. Дозована форма для трансдермального вверазину, фендиметразону, феноморфану, дення за п. 39, в якій активною речовиною є фенфеназоцину, феноперидину, пімінодину, піритратаніл або його фармацевтично прийнятна сіль. міду, профептазину, промедолу, проперидину, 41. Дозована форма для трансдермального ввепропоксифену, пропілгекседрину, суфентанілу, дення, що включає: компонент, що контактує із тилідину, трамадолу, їх фармацевтично прийнятшкірою, що включає полімерний матеріал і активну них солей і сумішей двох або більше з названих речовину, в якій компонент, що контактує із шкіречовин. рою, має першу поверхню, що контактує із шкірою, 48. Дозована форма для трансдермального ввеі другу поверхню напроти поверхні, що контактує із дення за п. 46, в якій протидіючу речовину вибишкірою; підкладинку; і резервуарний компонент, рають із групи, що складається з налоксону, налтрозташований між контактуючим зі шкірою компорексону, налмефену, налбуфін у, налорфіну, нентом і підкладинкою, причому резервуарний циклазацину, циклазоцину, леваллорфану, їх факомпонент містить протидіючу речовину, де прормацевтично прийнятних солей і сумішей двох або тидіюча речовина в резервуарному компоненті не більше з названих речовин. має дифузійного сполучення з контактуючим зі 49. Дозована форма для трансдермального ввешкірою компонентом; активна речовина в контакдення за п. 46, в якій активною речовиною є фентуючому зі шкірою компоненті не має дифузійного таніл або його фармацевтично прийнятна сіль. сполучення з резервуарним компонентом; бар'єр 50. Дозована форма для трансдермального вверозташований між компонентом активного агента і дення за п. 46, в якій протидіючою речовиною є компонентом протидіючої речовини; і дозована налтрексон або його фармацевтично прийнятна форма містить принаймні один канал, що прохосіль. дить по суті між контактуючою зі шкірою поверх51. Дозована форма для трансдермального ввенею і резервуарним компонентом. дення за п. 50, в якій активною речовиною є фен42. Дозована форма для трансдермального вветаніл або його фармацевтично прийнятна сіль. дення за п. 41, в якій в принаймні одному каналі 52. Дозована форма для трансдермального ввезнаходиться повітря. дення за п. 41, в якій резервуарний компонент міс43. Дозована форма для трансдермального вветить чутливий до тиску клей. дення за п. 41, в якій підкладинка являє собою 53. Дозована форма для трансдермального ввесуцільну полімерну плівку. дення за п. 41, в якій полімерний матеріал контак44. Дозована форма для трансдермального вветуючого зі шкірою компонента містить акрилатний дення за п. 41, в якій підкладинка являє собою чутливий до тиску клей. накладну підкладинку. 54. Дозована форма для трансдермального вве45. Дозована форма для трансдермального введення за п. 41, в якій дозована форма містить дення за п. 41, що також включає клей підкладинмножину каналів, що проходять між контактуючою ки, нанесений на частину проксимальної поверхні зі шкірою поверхнею і резервуарним компонентом. периферійної частини підкладинки; де підкладинка 55. Спосіб трансдермальної доставки активної має таку конфігурацію і розміри, щоб мати периречовини зі стійкої до маніпуляцій дозованої форферійний канал між: а) периферійною частиною ми, що включає: компонента активної речовини і компонентом про 7 82880 8 (a) одержання дозованої форми для трансдермаїдним антагоністом є налтрексон або його льного введення за п. 1; і фармацевтично прийнятна сіль. (b) накладання дозованої форми на ділянку шкіри 63. Набір для лікування болю у пацієнта, що вклюабо слизової оболонки пацієнта на час, достатній чає: для досягнення бажаного терапевтичного ефекту. (a) дозовану форму для трансдермального вве56. Спосіб трансдермальної доставки активної дення за п. 22, в якій активною речовиною є опіоїречовини зі стійкої до маніпуляцій дозованої фордний агоніст, а протидіючою речовиною є опіоїдми, що включає: ний антагоніст; і (a) одержання дозованої форми для трансдерма(b) друковані інструкції із застосування трансдерльного введення за п. 22; і мальної дозованої форми для лікування болю. (b) накладання дозованої форми на ділянку шкіри 64. Дозована форма для трансдермального ввеабо слизової оболонки пацієнта на час, достатній дення, що включає: для досягнення бажаного терапевтичного ефекту. компонент активної речовини, що містить активну 57. Спосіб трансдермальної доставки активної речовину; речовини зі стійкої до маніпуляцій дозованої форкомпонент протидіючої речовини, що містить проми, що включає: тидіючу речовину і розташований дистально від (a) одержання дозованої форми для трансдермакомпонента активної речовини; льного введення за п. 41; і бар'єр розташований між компонентом активної (b) накладання дозованої форми на ділянку шкіри речовини і компонентом протидіючої речовини; і або слизової оболонки пацієнта на час, достатній засоби для створення капілярних сил на поверхні для досягнення бажаного терапевтичного ефекту. шару протидіючої речовини в присутності рідини. 58. Дозована форма для трансдермального вве65. Дозована форма для трансдермального введення, що включає: дення за п. 64, в якій компонент активної речовини компонент активної речовини, що містить активну також містить полімерний матеріал. речовину і має проксимальну поверхню і дисталь66. Дозована форма для трансдермального ввену поверхню; дення за п. 65, в якій засоби для створення капікомпонент протидіючої речовини, що містить пролярних сил мають рідинний зв'язок із засобами, тидіючу речовину; де компонент протидіючої речопризначеними для того, щоб, по суті, запобігти вини розташований дистально від дистальної подифузії. верхні компонента активної речовини; 67. Дозована форма для трансдермального ввебар'єр розташований між компонентом активного дення за п. 66, в якій активною речовиною є опіоїагента і компонентом протидіючої речовини; і дний агоніст, а протидіючою речовиною є опіоїдпринаймні один засіб забезпечення рідинного зв'яний антагоніст. зку між проксимальною поверхнею компонента 68. Дозована форма для трансдермального ввеактивної речовини і компонентом протидіючої редення за п. 67, в якій опіоїдним агоністом є фентачовини. ніл або його фармацевтично прийнятна сіль, а 59. Дозована форма для трансдермального ввеопіоїдним антагоністом є налтрексон або його фадення за п. 58, в якій принаймні один засіб забезрмацевтично прийнятна сіль. печення рідинного зв'язку між проксимальною по69. Набір для лікування болю в пацієнта, що вклюверхнею компонента активної речовини і чає: компонентом протидіючої речовини розташовано в (a) дозовану форму для трансдермального ввенепериферійній частині дозованої форми. дення за п. 65, в якій активна речовина є опіоїдним 60. Дозована форма для трансдермального ввеагоністом, а протидіюча речовина є опіоїдним андення за п. 59, що також включає засоби що, по тагоністом; і суті, запобігають дифузії активної речовини в ком(b) друковані інструкції з застосування трансдерпонент протидіючої речовини і дифузії протидіючої мальної дозованої форми для лікування болю. речовини в компонент активної речовини при від70. Дозована форма для трансдермального ввесутності розчинника. дення за п. 1, де згадана дозована форма може у 61. Дозована форма для трансдермального ввевипадку проведення маніпуляції з нею вивільняти дення за п. 59, в якій компонент активної речовини протидіючу речовину й активну речовину в співтакож містить полімерний матеріал, активною ревідношенні від приблизно 1 до приблизно 10 - від човиною є опіоїдний агоніст, а протидіючою речоприблизно 1 до приблизно 1. виною є опіоїдний антагоніст. 71. Дозована форма для трансдермального вве62. Дозована форма для трансдермального введення за п. 70, в якій згаданою активною речовидення за п. 61, в якій опіоїдним агоністом є фентаною є фентаніл, і згаданою протидіючою речовиніл або його фармацевтично прийнятна сіль; опіоною є налтрексон. Даний винахід стосується дозованих форм для трансдермального введення, які можуть використовуватися для запобігання або перешкоджання маніпуляціям, зловживанням, застосуванню не за призначенням або неправильному застосуванню дозованої форми, що містить активну фармацевтичну речовину, таку як опіоїд. Цей винахід також стосується способів лікування пацієнта за допомогою такої дозованої форми. Обсяг вимог даної заявки включає переваги [Попередньої заявки на 9 82880 10 патент США №60/467,235, поданої 30 квітня етанол, простий ефір і їх суміші і/або є проникним 2003p., і Попередньої заявки на патент США для них. У той самий час бар'єр залишається не№60/467,243, поданої 30 квітня 2003p.], що вклюпроникним для дифузії активної речовини і протичені сюди шляхом посилання у всій їх повноті. діючої речовини за відсутності придатного розчинТрансдермальна доставка лікарських засобів ника. добре відомий спосіб введення лікарських препаВ іншому варіанті здійснення даний винахід ратів. Хоча дозована форма для трансдермальностосується дозованої форми для трансдермального введення призначена для доставки лікарського го введення, що включає компонент активної резасобу через шкіру, зловживання або застосуванчовини, що містить полімерний матеріал і активну ня такої дозованої форми не за призначенням моречовину, компонент протидіючої речовини, що же мати місце при використанні інших способів містить протидіючу речовину, і переривчастий бавведення, у т.ч. перорального, букального і внутр'єр. Компонент активної речовини визначає, прирішньовенного. Зазначене застосування не за наймні, один канал компонента активної речовини, призначенням може здійснюватися після виконанщо проходить по суті через компонент активної ня процедури виділення речовини, що включає речовини. Переривчастий бар'єр розташований занурення дозованої форми для трансдермальноміж компонентом активної речовини і компонентом го введення в розчинник, такий як вода, спирт, протидіючої речовини. Матеріал бар'єра непрониетанол або простий ефір. кний для дифузії активної речовини і протидіючої Дозовані форми для трансдермального вверечовини. дення, що містять лікарський засіб і антагоніст до У ще одному варіанті здійснення даний винацього лікарського засобу, уже пропонувалися рахід стосується дозованої форми для трансдерманіше. У [патенті США №5,236,714 (Lee і ін.)] описального введення, що включає контактуючий зі шкіна дозована форма для трансдермального вверою компонент, що містить полімерний матеріал і дення, що містить суміш лікарського засобу й активну речовину, основу і резервуарний компоантагоніста до цього лікарського засобу. У [патенті нент, що містить протидіючу речовину. КонтактуюСША №5,149,538 (Granger і ін.)] описана дозована чий зі шкірою компонент має першу контактуючу зі форма для трансдермального введення, що місшкірою поверхню і другу поверхню напроти контатить опіоїд, антагоніст цього опіоїду, що вивільняктуючої зі шкірою поверхні. Резервуарний компоється після прийняття усередину або занурення нент розташований між контактуючим зі шкірою дозованої форми в розчин, а також поділяючі закомпонентом і основою. Протидіюча речовина в соби і непроникний бар'єр, що відокремлює опіоїд резервуарному компоненті не має дифузійного від антагоніста. сполучення з контактуючим зі шкірою компоненВ галузі техніки існує необхідність у поліпшетом. Активна речовина в контактуючому зі шкірою них стр уктурах дозованих форм для трансдермакомпоненті не має дифузійного сполучення з резельного введення, що зможуть забезпечити краще рвуарним компонентом. Дозована форма містить, вивільнення протидіючої речовини у випадку принаймні, один канал, що проходить між контаквпливу на дозовану форму таких розчинників, як туючою зі шкірою поверхнею і резервуарним комвода, спирт або простий ефір. понентом. В одному варіанті здійснення даний винахід У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується дозованої форми для трансдермальностосується дозованої форми для трансдермального введення, що складається з компонента, що го введення, що включає компонент активної ремістить активну речовину ("компонент активної човини, що містить активну речовину і має прокречовини"), який має проксимальну і дистальну симальну поверхню і дистальну поверхню, поверхню, а також компонента, що містить протикомпонент протидіючої речовини, що містить продіючу речовину ("компонент протидіючої речовитидіючу речовину, причому компонент протидіючої ни"), розташованого дистально від компонента речовини розташовується дистально від дистальактивної речовини, причому компонент активної ної поверхні компонента активної речовини, і, приречовини визначає, принаймні, один канал, який наймні, один засіб для забезпечення рідинного проходить по суті від проксимальної поверхні до зв'язку між проксимальною поверхнею компонента дистальної поверхні. активної речовини і компонентом протидіючої реВ одному варіанті здійснення даний винахід човини. стосується дозованої форми для трансдермальноВ одному варіанті здійснення даний винахід го введення, що включає компонент активної рестосується дозованої форми для трансдермальночовини, що містить полімерний матеріал і активну го введення, що включає компонент активної реречовину, компонент протидіючої речовини, що човини, що містить множину стр уктурованих елемістить протидіючу речовину, і бар'єр, розташоваментів активної речовини, які містять полімерний ний між компонентом активної речовини і компоматеріал і активну речовину, причому структуронентом протидіючої речовини. Компонент активної вані елементи активної речовини мають першу, речовини має проксимальну поверхню, дистальну контактуючу зі шкірою поверхню і другу поверхню поверхню і, принаймні, один канал компонента напроти першої, і компонент протидіючої речовиактивної речовини, що проходить між проксимальни, що містить протидіючу речовину, а також баною і дистальною поверхнями. Бар'єр розташовар'єр, розташований між компонентом активної рений між дистальною поверхнею компонента активчовини і компонентом протидіючої речовини, ної речовини і компонентом протидіючої речовини. причому бар'єр не є проникним для дифузії активЦей бар'єр, принаймні, частково розчиняється в ної речовини і протидіючої речовини, зазначений присутності багатьох розчинників, таких як вода, бар'єр проходить до першої, контактуючої зі шкі 11 82880 12 рою поверхні структурованих елементів активної го введення, яка включає компонент активної реречовини й упирається в неї в точках між сусідніми човини, що містить активну речовину, компонент елементами структури активної речовини. протидіючої речовини, що містить протидіючу реУ деяких варіантах здійснення даний винахід човину і розташований дистально від компонента стосується дозованої форми для трансдермальноактивної речовини, і засобу для прикладання капіго введення, що включає компонент, що містить лярних сил до поверхні шару протидіючої речовиактивну речовину ("компонент активної речовини"), ни в присутності рідини. компонент, що містить протидіючу речовину ("комУ деяких варіантах здійснення даний винахід понент протидіючої речовини"), і пористий матерістосується дозованої форми для трансдермальноал, що прилягає до частини компонента протидіюго введення, яка є стійкою до маніпуляцій у вигляді чої речовини. виділення активної речовини з дозованої форми, В одному варіанті здійснення даний винахід завдяки наявності протидіючої речовини, що також стосується дозованої форми для трансдермальновиділяється в процесі виконання зазначених маніго введення, яка включає компонент активної репуляцій. Зазначене виділення може здійснюватичовини, що містить активну речовину, причому ся, наприклад, in vitro, у наближених до лаборатокомпонент активної речовини має проксимальну рних умовах (наприклад, шляхом повного поверхню і дистальну поверхню напроти проксизанурення дозованої форми в розчинник або шлямальної поверхні, накладну основу, компонент хом поверхневої екстракції речовини, якою можуть протидіючої речовини, що містить протидіючу резловживати, з компонента активної речовини). човину, причому компонент протидіючої речовини Слід також розуміти, що виділення протидіючої розташовується між дистальною поверхнею комречовини й активної речовини може відбуватися in понента активної речовини і накладною основою, і vi vo, тобто в слині в ротовій порожнині або в шлунпористий матеріал, розташований поруч з компоковому соку після проковтування. нентом протидіючої речовини, причому пористий У деяких варіантах здійснення предметом даматеріал має рідинний зв'язок із проксимальною ного винаходу є стійка до маніпуляцій дозована поверхнею компонента активної речовини. форма для трансдермального введення, що вклюВ одному варіанті здійснення даний винахід чає протидіючу речовину до активної речовини, стосується дозованої форми для трансдермальнопричому значна кількість протидіючої речовини не го введення, що включає вивільнюючу накладку, доставляється на поверхню слизової оболонки накладну основу, компонент активної речовини, шкіри при використанні за призначенням, однак у розташований між вивільнюючою накладкою і навипадку маніпуляції з дозованої форми разом з кладною основою, причому активна речовина має активною речовиною вивільнюється достатня кільдифузійне сполучення з вивільнюючою накладкою, кість протидіючої речовини, яка притупляє або бар'єр, розташований між компонентом активної блокує, принаймні, одну біологічну дію активної речовини і накладною основою, компонент протиречовини, таку як ейфористичний ефект опіоїдної діючої речовини, що містить протидіючу речовину, активної речовини, або викликає одну чи кілька причому компонент протидіючої речовини розтанеприємних фізіологічних реакцій, таких як нудота. шований між бар'єром і накладною основою, і поДаний винахід також стосується способів лікуристий матеріал, розташований поруч з компоненвання пацієнта, який включає застосування дозотом протидіючої речовини, причому пористий ваної форми відповідно до винаходу на шкірі або матеріал має рідинний зв'язок з вивільнюючою слизовій оболонці пацієнта. В одному варіанті накладкою. здійснення винаходу пацієнта лікують від болю. У деяких варіантах здійснення даний винахід Даний винахід також включає спосіб зменшенстосується дозованої форми для трансдермальноня можливостей зловживань, застосування не за го введення, яка включає компонент активної репризначенням або неправильного застосування човини, що містить полімерний матеріал і активну дозованої форми для лікування болю, що включає речовину, компонент протидіючої речовини або застосування дозованої форми відповідно до вирезервуар з нею, що містить протидіючу речовину, находу на шкірі або слизовій оболонці пацієнта, і пористий матеріал або середовище, розташоваякий потребує лікування. ний (у) поруч з компонентом протидіючої речовиУ ще одному варіанті здійснення винахід також ни. В одному варіанті здійснення винаходу порисстосується набору для лікування болю в пацієнта, те середовище має рідинний зв'язок з частиною що включає, принаймні, одну дозовану форму відкомпонента активної речовини. В одному варіанті повідно до винаходу й інструкції з застосування здійснення винаходу компонент протидіючої речодозованої форми для лікування пацієнта. В одновини розташований між компонентом активної му варіанті здійснення винаходу набір призначеречовини й основою. ний для лікування пацієнта від болю. В одному варіанті здійснення винаходу, приДаний винахід стане більш зрозумілим після наймні, частина протидіючої речовини міститься в прочитання наведеного далі докладного опису і пористому середовищі. В іншому варіанті здійсприкладів, поданих з метою ілюстрації варіантів нення предмет винаходу також містить бар'єрний здійснення винаходу, не обмежуючих його обсягів. компонент поруч з дистальною поверхнею компоНаведений вище короткий опис винаходу не станента активної речовини. У ще одному варіанті вить за мету описати кожен розкритий варіант або здійснення винаходу пористе середовище містить здійснення даного винаходу. полімерну плівку. Тепер будуть більш докладно описані деякі У деяких варіантах здійснення даний винахід варіанти здійснення винаходу з посиланням на стосується дозованої форми для трансдермальнокреслення, що додаються, де: 13 82880 14 На Фіг.1а, b наведені схематичні зображення в контактуючий зі шкірою компонент містить розчинрозрізі (1а) і виді зверху (1b) варіанта здійснення ні кульки, що забезпечують канали між контактуюданого винаходу, де контактуючий зі шкірою комчою зі шкірою поверхнею і бар'єром. понент містить смуги, розділені повітряними канаНа Фіг.13а, b наведені схематичні зображення лами. в розрізі (13а) і виді зверху (13b) варіанта здійсНа Фіг.2а, b наведені схематичні зображення в нення даного винаходу, де контактуючий зі шкірою розрізі (2а) і виді зверху (2b) варіанта здійснення компонент містить диск із множиною циліндричних даного винаходу, де контактуючий зі шкірою комповітряних каналів, бар'єр містить диск із множипонент містить плоске кільце з повітряним кананою циліндричних повітряних каналів, і бар'єр сулом у центрі. міщений з контактуючим зі шкірою компонентом На Фіг.3а, b наведені схематичні зображення в (як на Фіг.6а, b). У цьому варіанті здійснення оснорозрізі (3а) і виді зверху (3b) варіанта здійснення ва і накладний PSA проходять за резервуар, баданого винаходу, де контактуючий зі шкірою комр'єр і контактуючі зі шкірою компоненти. понент містить диск із множиною циліндричних На Фіг.14 наведене схематичне зображення в повітряних каналів. розрізі варіанта здійснення даного винаходу, анаНа Фіг.4а, b наведені схематичні зображення в логічного Фіг.13а, за винятком того, що накладний розрізі (4а) і виді зверху (4b) варіанта здійснення PSA нанесений рівномірно по основі, замість того, даного винаходу, де контактуючий зі шкірою комщоб бути присутнім тільки на зовнішніх краях оспонент містить смуги, розділені повітряними кананови. лами. У цьому варіанті здійснення бар'єр містить На Фіг.15а, b наведені схематичні зображення смуги, розділені повітряними каналами, і бар'єр в розрізі (15а) і виді зверху (15b) варіанта здійссуміщений з контактуючим зі шкірою компонентом. нення даного винаходу, аналогічного зображеному На Фіг.5а, b наведені схематичні зображення в на Фіг.1а, b, за винятком того, що пористе середорозрізі (5а) і виді зверху (5b) варіанта здійснення вище розташованеміж резервуарним компоненданого винаходу, де контактуючий зі шкірою комтом і основою. понент містить плоске кільце з повітряним канаНа Фіг.16 наведене схематичне зображення в лом у центрі. У цьому варіанті здійснення бар'єр розрізі варіанта здійснення даного винаходу з бамістить плоске кільце з повітряним каналом у р'єром між компонентом активної речовини і резецентрі, і бар'єр суміщений з контактуючим зі шкірвуаром із протидіючою речовиною, де пористе рою компонентом. середовище розташовується поруч з накладною На Фіг.6а, b наведені схематичні зображення в основою. розрізі (6а) і виді зверху (6b) варіанта здійснення На Фіг.17 наведене схематичне зображення в даного винаходу, де контактуючий зі шкірою комрозрізі варіанта здійснення даного винаходу з бапонент містить диск із множиною циліндричних р'єром між компонентом активної речовини і пориповітряних каналів. У цьому варіанті здійснення стим середовищем, де резервуар із протидіючою бар'єр містить диск із множиною циліндричних речовиною розташовується поруч з накладною повітряних каналів, і бар'єр суміщений з контактуосновою. ючим зі шкірою компонентом. На Фіг.18 наведене схематичне зображення в На Фіг.7а, b наведені схематичні зображення в розрізі варіанта здійснення даного винаходу, анарозрізі (7а) і виді зверху (7b) варіанта здійснення логічного Фіг.16, за винятком того, що накладний даного винаходу, де контактуючий зі шкірою комPSA нанесений рівномірно по накладній основі, понент містить диск із множиною циліндричних замість того, щоб бути присутнім тільки на зовнішповітряних каналів. У цьому варіанті здійснення ніх краях накладної основи. бар'єр і резервуар містять диск із множиною циліНа Фіг.19 наведене схематичне зображення в ндричних повітряних каналів. Бар'єр і резервуар розрізі варіанта здійснення даного винаходу з басуміщені з контактуючим зі шкірою компонентом. р'єром між компонентом активної речовини і резеНа Фіг.8а, b наведені схематичні зображення в рвуаром із протидіючою речовиною, де пористе розрізі (8а) і виді зверху (8b) варіанта здійснення середовище служить резервуаром із протидіючою даного винаходу, де контактуючий зі шкірою комречовиною. понент містить диск із множиною циліндричних На Фіг.20 наведене схематичне зображення в каналів, причому ці канали містять розчинний марозрізі варіанта здійснення даного винаходу з батеріал. р'єром між резервуаром з активною речовиною і На Фіг.9 наведене схематичне зображення в резервуаром із протидіючою речовиною, де резерозрізі варіанта здійснення даного винаходу, де рвуар з активною речовиною розташовується поконтактуючий зі шкірою компонент має структуроруч з бар'єром і вивільнюючою накладкою. вану поверхню, звернену до бар'єра. На Фіг.21 наведене схематичне зображення в На Фіг.10 наведене схематичне зображення в розрізі варіанта здійснення даного винаходу, де розрізі варіанта здійснення даного винаходу, де пористе середовище розташовується поруч з комконтактуючий зі шкірою компонент має структуропонентом активної речовини. вану поверхню, звернену від бар'єра. На Фіг.22 показане середнє значення (+/-) конНа Фіг.11 наведене схематичне зображення в центрації фентанілу в плазмі самців пацюків розрізі варіанта здійснення даного винаходу, анаsprague dawley після однократного внутрішньочелогічного Фіг.10, де також є структурована вивільревного введення фентанілу в дозі 125мкг/кг із нююча накладка. налтрексоном у різних співвідношеннях. На Фіг.12 наведене схематичне зображення в На Фіг.23 показане середнє значення (+/-) конрозрізі варіанта здійснення даного винаходу, де центрації налтрексону в плазмі самців пацюків 15 82880 16 sprague dawley після однократного внутрішньочепісля внутрішньовенного спільного введення ревного введення разом з фентанілом. 45мкг/кг фентанілу і налтрексону. На Фіг.24 показане середнє значення (+/-) конНа Фіг.38 показані окремі концентрації фентацентрації норфентанілу в плазмі самців пацюків нілу і налтрексону в плазмі самців гончих собак sprague dawley після однократного внутрішньочепісля внутрішньовенного спільного введення ревного введення фентанілу (125мкг/кг) з налтрек45мкг/кг фентанілу і налтрексону. соном. На Фіг.39 показані окремі концентрації фентаНа Фіг.25 показані окремі концентрації в плазмі нілу і налтрексону в плазмі самців гончих собак фентанілу (А) і налтрексону (В) у групі 1 самців після внутрішньовенного спільного введення пацюків sprague dawley після однократного внут45мкг/кг фентанілу і налтрексону. рішньочеревного спільного введення фентанілу і На Фіг.40 показані середні значення концентналтрексону (125мкг/кг для кожного). рації норфентанілу в плазмі самців гончих собак На Фіг.26 показані окремі концентрації в плазмі після однократного введення фентанілу. фентанілу (А) і налтрексону (В) у групі 2 самців Докладний опис винаходу пацюків sprague dawley після однократного внутВизначення рішньочеревного спільного введення фентанілу Словосполучення "дозована форма для (125мкг/кг) і налтрексону (31,25мкг/кг). трансдермального введення" і "дозована форма", На Фіг.27 показані окремі концентрації в плазмі які вживаються тут, означають будь-яку дозовану фентанілу (А) і налтрексону (В) у групі 3 самців форму, яка при досить тривалому контакті з шкіпацюків sprague dawley після однократного внутрою або слизовою оболонкою пацієнта може дорішньочеревного спільного введення фентанілу ставляти крізь шкіру або слизову оболонку пацієн(125мкг/кг) і налтрексону (12,5мкг/кг). та ефективну кількість будь-якої біологічно На Фіг.28 показане співвідношення середніх активної речовини, такої як фармацевтична речоконцентрацій у плазмі фентанілу і налтрексону в вина, наприклад, опіоїд. Термін "трансдермальсамців пацюків sprague dawley після однократного ний", що вживається тут, означає черезшкірний, внутрішньочеревного спільного введення фентатрансмукозальний, букальний, під'язичний, топічнілу і налтрексону. ний, ректальний і/або вагінальний. На Фіг.29 показані окремі концентрації фентаБудь-яке згадування будь-якої фармацевтичнілу в плазмі самців гончих собак після букального ної речовини, що міститься тут, включаючи (але не введення 30мкл (приблизно 0,9мг основи без фенобмежуючись названим) активну речовину, протидіючу речовину, опіоїдний агоніст або опіоїдний танілу) гелю DuragesicÒ. антагоніст, має (якщо тільки не зазначене іншого) На Фіг.30 показані окремі концентрації фентанілу в плазмі самців гончих собак через 30 хвилин включати будь-яку фармацевтично прийнятну форму такої фармацевтичної речовини, таку як непісля застосування 2см 2 пластинки DuragesicÒ на зв'язана форма, форма будь-якої фармацевтично слизовій оболонці щоки. прийнятної солі, форма будь-якої фармацевтично На Фіг.31 показані окремі концентрації фентаприйнятної основи, будь-який фармацевтично нілу в плазмі самців гончих собак через 30 хвилин прийнятний гідрат, будь-який фармацевтично припісля застосування 2см 2 композиції U2b для йнятний сольват, будь-який стереоізомер, будьтрансдермального введення на слизовій оболонці який оптичний ізомер, а також будь-які проліки щоки. такої фармацевтичної речовини і будь-який фарНа Фіг.32 показані окремі концентрації фентамацевтично активний аналог такої фармацевтичнілу і налтрексону в плазмі самців гончих собак ної речовини і суміші будь-яких з названих вище через 30 хвилин після застосування 2см 2 композиречовин. ції 2Di для трансдермального введення на слизоСловосполучення "фармацевтично прийнятна вій оболонці щоки. сіль", що вживається тут, може означати сіль, На Фіг.33 показане співвідношення окремих утворену кислотою й основною групою, такою як концентрацій фентанілу і налтрексону в плазмі азотна група, активної речовини або протидіючої самців гончих собак через 30 хвилин після засторечовини. У цілому, приклади зазначених солей сування 2см 2 композиції 2Di для трансдермальновключають (але не обмежуються названим): суго введення на слизовій оболонці щоки. льфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромід, На Фіг.34 показані окремі концентрації фентайодид, нітрат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, нілу і налтрексону в плазмі самців гончих собак ізонікотинат, лактат, саліцилат, кислий цитрат, через 30 хвилин після застосування 2см 2 композитартрат, олеат, танат, пантотенат, бітартрат, аскоції 1Ci для трансдермального введення на слизорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глювій оболонці щоки. конат, глюкаронат, сахарат, форміат, бензоат, На Фіг.35 показані співвідношення окремих глутамат, метансульфонат, етансульфонат, бенконцентрацій фентанілу і налтрексону в плазмі золсульфонат, р-толуолсульфонат, глубіонат і самців гончих собак через 30 хвилин після застопамоат (тобто, 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-3сування 2см 2 композиції 1Ci для трансдермальнонафтоат)). Термін "фармацевтично прийнятна го введення на слизовій оболонці щоки. сіль" може також означати сіль, отриману з активНа Фіг.36 показані середні концентрації фенної речовини або протидіючої речовини, що має танілу і налтрексону в плазмі самців гончих собак кислотну функціональну груп у, таку як функціонапісля внутрішньовенного спільного введення льна група карбонової кислоти або сульфонової 45мкг/кг фентанілу і налтрексону. кислоти, і фармацевтично прийнятної неорганічної На Фіг.37 показані окремі концентрації фентаабо органічної основи. У цілому, приклади таких нілу і налтрексону в плазмі самців гончих собак 17 82880 18 основ включають (але не обмежуються названим): цюги, що містять більше трьох різних мономерних гідроксиди лужних металів, таких як натрій, калій і ланок. літій; гідроксиди лужноземельних металів, таких як Уживаний тут термін "диспергований" означає кальцій і магній; гідроксиди інших металів, таких як диспергований, змішаний і/або розчинений, гомоалюміній і цинк; аміак і органічні аміни, такі як негенно і/або гетерогенно. заміщені або гідрокси-заміщені моно-, ди-або триУживаний тут термін "компонент" означає шар, алкіламіни; дициклогексиламін; трибутиламін; піпокриття, лист, плівку, відкладення, осад, відстій ридин; N-метил, N-етиламін; діетиламін; і/або покрив. триетиламін; моно-, біс- або трис-(2-гідрокси-нижчі Уживаний тут термін "проксимальний" означає алкіламіни), такі як моно-, біс- або трис-(2місце розташування розглянутого як єдине ціле гідроксіетил)амін, 2-гідрокси-трет-бутиламін або компонента, що знаходиться ближче до місця затрис-(гідроксиметил)метиламін, N, N,-ди-нижчий стосування дозованої форми для трансдермальалкіл -N-(гідрокси нижчий алкіл)-аміни, такі як N, ного введення. Уживаний тут термін "проксимальN,-диметил-N-(2-гідроксіетил)амін або три-(2на поверхня" означає поверхню розглянутого як гідроксіетил)амін; N-метил-D-глюкамін; і амінокисєдине ціле компонента, що знаходиться ближче до лоти, такі як аргінін, лізин тощо. місця застосування дозованої форми для транс"Пацієнт" або "тварина" більш прийнятно є дермального введення порівняно з іншими поверссавцем і включає (не обмежуючи загальний спихнями компонента. У деяких варіантах здійснення сок названим): корів, мавп, коней, овець, свиней, винаходу проксимальна поверхня компонента мокурей, індичок, перепелів, кішок, собак, мишей, же бути суцільною або переривчастою. пацюків, кроликів і морських свинок), а найбільш Уживаний тут термін "дистальний" означає міприйнятно - людини. сце розташування розглянутого як єдине ціле комСловосполучення "лікування болю" або "лікупонента, що знаходиться далі від місця застосуючий біль" включає поліпшення стану у випадку вання дозованої форми для трансдермального болю, припинення болю або запобігання виниквведення. Уживаний тут термін "дистальна повернення болю у пацієнта або тварини. хня" означає поверхню розглянутого як єдине ціле Вживане тут словосполучення "активна речокомпонента, що знаходиться далі від місця застовина" означає фармацевтичну речовину, лікарсьсування дозованої форми для трансдермального кий засіб і/або агоніст, що викликає біологічний введення порівняно з іншими поверхнями компоефект при абсорбції в кровотік пацієнта. нента. У деяких варіантах здійснення винаходу Вживане тут словосполучення "протидіюча репроксимальна поверхня компонента може бути човина" означає фармацевтичну речовину, лікарсуцільною або переривчастою. ський засіб і/або антагоніст, що частково або цілУживаний тут стосовно до двох поверхонь ком запобігає, зводить до мінімуму, послабляє, компонента термін "навпроти" означає розташузатримує або змінює на протилежну, принаймні, вання двох поверхонь, при якому вони звернені у одну біологічну дія активної речовини, що міститьпротилежних напрямках, незалежно від того, чи є ся в дозованій формі, наприклад, ейфористичний одна з них або обидві плоскими і/або паралельниефект, або викликає одну чи кілька неприємних ми одна одній. фізіологічних реакцій, наприклад, блювоту, нудоту, Уживані тут терміни "пористе середовище" і діарею, неприємний смак при абсорбції достатньої "пористий матеріал" є взаємозамінними. її кількості в кровотік пацієнта або тварини. Уживаний тут термін "контактуючий зі шкірою" Уживане тут словосполучення "опіоїдний аговключає як "контактуючий зі шкірою", так і "контакніст" або "опіоїд" означає активну речовину, яка туючий зі слизовою оболонкою". виявляє подібні до опіуму або морфію властивості Дозована форма при абсорбції достатньої її кількості в кровотік паВ одному з варіантів здійснення, зображеному цієнта. Опіоїдні агоністи зв'язуються, необов'язкона Фіг.1а і 1b, цей винахід стосується дозованої во стереоспецифічно, з одним або кількома підвиформи для трансдермального введення 100, що дами опіоїдних рецепторів і виявляють дію включає компонент, який містить активну речовину агоніста. 110 ("компонент активної речовини"), що містить Уживане тут словосполучення "опіоїдний антаполімерний матеріал 115 і активну речовину, комгоніст" означає протидіючу речовину, яка частково понент, який містить протидіючу речовину 160 або цілком запобігає, зводить до мінімуму, посла("компонент протидіючої речовини"), що містить бляє, затримує або змінює на протилежну, припротидіючу речовину, і бар'єр 150. Компонент акнаймні, одну біологічну дію опіоїдного агоніста, тивної речовини має проксимальну поверхню 120, наприклад, ейфористичний ефект, при абсорбції що може бути контактуючою зі шкірою поверхнею, достатньої її кількості в кровотік пацієнта або твадистальну поверхню 130 навпроти, тобто розтарини. шовану навпроти або протилежну проксимальній Уживаний тут термін "канал" означає канал, поверхні, і канали 140, що проходять між проксизасіб сполучення, отвір, пору, проріз, простір, замальною і дистальною поверхнями. Бар'єр 150 зор, пропуск, порожнину, тріщину і/або щілину. розташований між дистальною поверхнею компоУживаний тут термін "співполімер" означає нента активної речовини 130 і компонентом прополімер, що включає, принаймні, дві різні монометидіючої речовини 160. Основа 170 розташовуєтьрні ланки. Таким чином, полімерний ланцюг, склася поруч з компонентом протидіючої речовини 160 дений із трьох різних мономерів (також називаєтьу місці, що забезпечує зовнішню поверхню 190 ся потрійним співполімером), також включений у дозованої форми 100. поняття "співполімер", так само як і полімерні лан 19 82880 20 Як показано на Фіг.1а і 1b, компонент активної проксимальної поверхні компонента активної реречовини 110 включає множину смужок активної човини. В іншому варіанті здійснення винаходу речовини 115, що містять полімерний матеріал і загальна площа поверхні відкритих каналів на активну речовину, причому смужки активної речопроксимальній поверхні компонента активної ревини розділені з утворенням каналів 140 поруч зі човини менша, ніж приблизно 20% загальної площі смужками. У цьому варіанті здійснення канали 140 проксимальної поверхні компонента активної резаповнені повітрям або будь-яким інертним газом. човини. В іншому варіанті здійснення винаходу В одному варіанті здійснення ширина смужок акзагальна площа поверхні відкритих каналів на тивної речовини 115 більша, ніж приблизно 0,1см. проксимальній поверхні компонента активної реВ іншому варіанті здійснення ширина смужок актичовини менша, ніж приблизно 10% загальної площі вної речовини 115 більша, ніж приблизно 0,2см. В проксимальної поверхні компонента активної реіншому варіанті здійснення ширина смужок активчовини. ної речовини 115 більша, ніж приблизно 0,4см. В Більш прийнятним є те, щоб загальна площа іншому варіанті здійснення ширина смужок, що поверхні відкритих каналів на дистальній поверхні містять контактуючу зі шкірою полімерну матрицю компонента активної речовини знаходилася в тих 115 і активну речовину, менша, ніж приблизно самих межах. 2,0см. В іншому варіанті здійснення ширина смуХоча вище були описані кілька конкретних жок, що містять контактуючу зі шкірою полімерну конфігурацій, слід розуміти, що канали можуть матрицю 115 і активну речовину, менша від 1,0см. мати будь-яку форму, таку як (не обмежуючи загаВ іншому варіанті здійснення ширина смужок, що льний список названим) квадрат, ромб, овал, тримістять контактуючу зі шкірою полімерну матрицю кутник, п'ятикутник або шестикутник. Канали мо115 і активну речовину, менша від 0,6см. жуть також бути нелінійними і/або зв'язаними між В іншому аспекті, як показано на Фіг.2а і 2b, собою з утворенням "напівострівців" контактуючої компонент активної речовини 110, що може бути зі шкірою полімерної матриці усередині контактуюконтактуючою зі шкірою поверхнею, являє собою чого зі шкірою компонента. плоске кільце, що містить полімерний матеріал і Компонент активної речовини містить полімеактивну речовину і має конфігурацію з каналом у рний матеріал і активну речовину. Активна речоцентрі 140, заповненим повітрям або будь-яким вина більш прийнятно рівномірно диспергована в інертним газом. полімерному матеріалі, а в ще більш прийнятному У ще одному аспекті, як показано на Фіг.3а і варіанті - розчинена в полімерному матеріалі. 3b, компонент активної речовини 110 включає поПроксимальна поверхня компонента активної релімерний диск, що має конфігурацію з множиною човини може бути контактуючою зі шкірою поверхциліндричних повітряних каналів 140. В одному нею, що повинна бути досить податлива при приваріанті здійснення винаходу діаметр циліндричміщенні на поверхню шкіри так, щоб досягти них повітряних каналів 140 більший, ніж приблизно тісного контакту, принаймні, з частиною поверхнею 0,015см. В іншому варіанті здійснення винаходу шкіри. В одному варіанті здійснення по суті весь діаметр циліндричних повітряних каналів 140 біполімерний матеріал проксимальної поверхні комльший, ніж приблизно 0,05см. В іншому варіанті понента активної речовини буде мати тісний конздійснення винаходу діаметр циліндричних повіттакт із поверхнею шкіри пацієнта. ряних каналів 140 більший, ніж приблизно 0,1см. В В одному варіанті здійснення винаходу компоіншому варіанті здійснення винаходу діаметр цилінент активної речовини має товщину не менше, ндричних повітряних каналів 140 менший, ніж приніж приблизно 10мкм. В іншому варіанті здійсненблизно 1,0см. В іншому варіанті здійснення винаня винаходу компонент активної речовини має ходу діаметр циліндричних повітряних каналів 140 товщин у не менше, ніж приблизно 20мкм. В іншоменший, ніж приблизно 0,5см. В іншому варіанті му варіанті здійснення винаходу компонент активздійснення винаходу діаметр циліндричних повітної речовини має товщину не менше, ніж приблизряних каналів 140 менший, ніж приблизно 0,2см. но 50мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу В одному варіанті здійснення винаходу загакомпонент активної речовини має товщину не більна площа поверхні відкритих каналів на проксильше, ніж приблизно 250мкм. В іншому варіанті мальній поверхні компонента активної речовини здійснення винаходу компонент активної речовини перевищує приблизно 0,5% загальної площі прокмає товщину не більше, ніж приблизно 200мкм. В симальної поверхні компонента активної речовиіншому варіанті здійснення винаходу компонент ни. В іншому варіанті здійснення винаходу загальактивної речовини має товщину не більше, ніж на площа поверхні відкритих каналів на приблизно 150мкм. проксимальній поверхні компонента активної реПолімерний матеріал компонента активної речовини перевищує приблизно 1% загальної площі човини більш прийнятно містить полімер, вибрапроксимальної поверхні компонента активної рений із групи, що складається з акрилатів, натурачовини. В іншому варіанті здійснення винаходу льних каучуків, поліізобутиленів, поліізопренів, загальна площа поверхні відкритих каналів на стиролових блок-співполімерів, полівінілефірів, проксимальній поверхні компонента активної ресиліконових полімерів, поліуретанів, сечовин або човини перевищує приблизно 2% загальної площі їх сумішей. Полімерний матеріал може необов'язпроксимальної поверхні компонента активної реково містити інші добавки, добре відомі фахівцям у човини. В іншому варіанті здійснення винаходу цій галузі техніки, наприклад, речовини, що поліпзагальна площа поверхні відкритих каналів на шують проникнення, речовини для підвищення проксимальній поверхні компонента активної реклейкості, пластифікатори, антиоксиданти, барвчовини менша, ніж приблизно 40% загальної площі ники, інгібітори кристалізації тощо. 21 82880 22 В одному варіанті здійснення винаходу поліполікарбонати; політетрафторетилен; і їх поєднанмерний матеріал може містити чутливий до тиску ня. В одному варіанті здійснення полімерна матклей. Більш прийнятні чутливі до тиску клеї для риця має температуру склування нижчу від кімнавикористання в дозованих формах відповідно до тної температури. Полімер може, хоча і не даного винаходу включають акрилати, поліізобуобов'язково, мати деякий ступінь кристалічності тилени, силіконові полімери та їх суміші. Приклади при кімнатній температурі. Полімери можуть містикорисних поліізобутиленових чутливи х до тиску ти утворюючі поперечні зв'язки мономерні ланки клеїв описані в [патенті США №5,985,317 або вузли утворення поперечних зв'язків. Напри(Venkateshwaran і ін.)], розкриття якого включено клад, поліакрилатні полімери можуть містити утвосюди у всій його повноті і для всіх цілей шляхом рюючі поперечні зв'язки мономери. Утворюючі посилання. Приклади корисних акрилатних і силіпоперечні зв'язки мономери забезпечують вузли конових полімерних чутливих до тиску клеїв і їх для зшивання полімерної матриці після мікродиссумішей описані в [патенті США №5,474,783 пергування активної речовини в полімері. Відомі (Miranda і ін.)], розкриття якого включено сюди у утворюючі поперечні зв'язки мономери для поліаквсій його повноті і для всіх цілей шляхом посиланрилатних полімерів включають, але не обмежуня. ються названим: поліметакрилові складні ефіри Акрилатні полімери і співполімери є особливо поліолей, такі як бутилендіакрилат і диметакрилат, прийнятними чутливими до тиску клеями. Приклатриметилолпропантриметакрилат тощо. Інші моди придатних мономерів для використання в акриномери, що забезпечують вузли для зшивання, латних співполімерух включають: алкілакрилати, включають алілакрилат, алілметакрилат, діалілтакі як ізооктил, 2-етилгексил, n-бутил, етил, метил малеат тощо. і диметилгексил, та алкілметакрилати, такі як лауАктивна речовина буде присутня у такій кільрил, ізодецил і тридецил. В акрилатний співполікості, що композиція забезпечує доставку терапевмер можуть входити мономери, що містять функтично ефективної кількості для стану, який лікуціональні групи, такі як карбонова кислота, ють. Ця кількість буде різною, залежно від типу гідрокси, амід і аміно. Приклади придатних моновикористовуваної активної речовини, стану, лікумерів, що містять функціональні групи, включають вання якого проводять, часу, протягом якого комакрилову кислоту, гідроксіалкілакрилати, що міспозиція може контактувати зі шкірою пацієнта, та тять 2-4 атоми вуглецю в гідроксіалкільній групі, інших факторів, відомих фахівцям у цій галузі техакриламід, N-вініл-2-піролідон, вінілацетат та алніки. Наприклад, інформація про дозування і кількоксіетилакрилати. кість активної речовини - опіоїдного агоніста - у Акрилатні співполімери можуть необов'язково дозувальній формі для трансдермального введентакож містити по суті лінійний макромономер, що ня зазначені в [опублікованій патентній заявці може співполімеризуватись з іншими мономерами. США №2002/0119187 А1 "Композиція для трансПридатні макромономери включають поліметилдермальної доставки фентанілу", поданій 26 вереметакрилат, стирол/акрилонітриловий співполімер, сня 2001p. Cantor та ін., і опублікованій патентній простий поліефір і полістиролові макромономери. заявці США №2003/0026829 А1 "Трансдермальне Приклади макромономерів, що можуть застосовувведення фентанілу та його аналогів", поданій 15 ватися, та їх одержання описані в [патенті США березня 2002р. Venkatraman та ін.], кожна з який №4,693,776 (Krampe і ін.)], розкриття якого вклювключена сюди у всій її повноті і для всіх цілей чено сюди у всій його повноті і для всіх цілей шляшляхом посилання. В одному варіанті здійснення хом посилання. винаходу кількість активної речовини, що наявна у Інші полімерні матеріали компонента активної композиції для трансдермальної доставки лікарсьречовини можуть включати (не обмежуючи список кого засобу відповідно до даного винаходу, переназваним): поліетилен; поліпропілен; співполімери вищує приблизно 0,01мас.%, виходячи з загальної етилену/пропілену; співполімери етилемаси композиції компонента активної речовини. В ну/етилакрилату; співполімери етилеіншому варіанті здійснення винаходу кількість акну/вінілацетату; силіконові еластомери, особливо тивної речовини, наявної у композиції для трансполідиметилсилоксани для медичного застосувандермальної доставки лікарського засобу відповідня; неопреновий каучук; поліізобутилен; хлорполіно до даного винаходу, перевищує приблизно етилен; полівінілхлорид; співполімер вінілхлориду1,0мас.%, виходячи з загальної маси композиції вінілацетату; поліметакрилатний полімер (гідрокомпонента активної речовини. В іншому варіанті гель); полівініліденхлорид; полі(етиленздійснення винаходу кількість активної речовини, терефталат); бутилкаучук; епіхлоргідриновий каунаявної у композиції для трансдермальної доставчук; співполімер етилену-вінілового спирту; співки лікарського засобу відповідно до даного винаполімер етилену-вінілоксіетанолу; силіконові співходу, менша, ніж приблизно 40мас.%, виходячи з полімери, наприклад, співполімери полісилоксанузагальної маси композиції компонента активної полікарбонату, співполімери полісилоксануречовини. В іншому варіанті здійснення винаходу поліетиленоксиду, співполімери полісилоксанукількість активної речовини, наявної у композиції поліметакрилату, співполімери полісилоксанудля трансдермальної доставки лікарського засобу алкілену (наприклад, співполімери полісилоксанувідповідно до даного винаходу, менша, ніж приетилену), співполімери полісилоксанублизно 20,0мас.%, виходячи з загальної маси комалкіленсилану (наприклад, співполімери полісилопозиції компонента активної речовини. ксану-етиленсилану) тощо; целюлозні полімери, Анальгетично ефективна кількість опіоїду, що наприклад, метил- або етилцелюлоза, гідроксипнаявна у доз увальній формі для трансдермальноропілметилцелюлоза і складні ефіри целюлози; го введення, звичайно знаходиться в діапазоні від 23 82880 24 приблизно 0,01 до приблизно 50мг/см 2 в одному у порах у будь-якій формі, включаючи (але не обваріанті здійснення, від приблизно 0,05 до приблимежуючись названим) рідку, гель або тверду речозно 15мг/см 2 в іншому варіанті здійснення і від вину, таку як твердий кристалічний або порошкоприблизно 0,05 до приблизно 5,0мг/см 2 в іншому подібний матеріал. Наприклад, протидіюча варіанті здійснення. Фахівець у цій галузі техніки речовина може бути змішана з носієм, таким як зможе без зайвих зусиль визначити анальгетично в'язкий рідкий, напівтвердий або гелевий матеріал. ефективну кількість опіоїду, необхідного для тих Приклади придатних матеріалів для введення в або інших показань. компонент протидіючої речовини включають (не На Фіг.1, 2 і 3 компонент протидіючої речовини обмежуючи список названим) мікропористі плівки, 160 з'єднаний з однієї сторони з бар'єрним компоотримані шляхом екструзії поліетилену або полінентом 150, а з іншого боку - основою 170. Компопропілену з мінеральним маслом, як описано в нент протидіючої речовини 160 може бути поліме[патенті США №4,539,256 (Shipman)], розкриття рним матеріалом, пористою плівкою або іншим якого включено у всій повноті і для всіх цілей шляматеріалом, що підходить для того, щоб у ньому хом посилання. містилася протидіюча речовина. Більш прийнятІнші полімерні матеріали компонента протидіним є те, щоб резервуарний компонент 160 міг ючої речовини можуть включати (не обмежуючи містити достатню кількість протидіючої речовини, список названим): поліетилен; поліпропілен; співщоб притупити або заблокувати, принаймні, одну полімери етилену/пропілену; співполімери етилебіологічну дію активної речовини або викликати, ну/етилакрилату; співполімери етилепринаймні, одну чи кілька неприємних побічних ну/вінілацетату; силіконові еластомери, особливо ефектів для пацієнта або тварини, в організмі якополідиметилсилоксани для медичного застосуванго відбулася абсорбція всієї кількості активної реня; неопреновий каучук; поліізобутилен; хлорполічовини в дозованій формі 100. Ця кількість може етилен; полівінілхлорид; співполімер вінілхлоридузмінюватися залежно від кількості і типу активної вінілацетату; поліметакрилатний полімер (гідроречовини в дозованій формі. Компонент протидіюгель); полівініліденхлорид; почої речовини містить протидіючу речовину в будьлі(етилентерефталат); бутилкаучук; епіхлоргідриякій формі або композиції або резервуарі, що доновий каучук; співполімер етилену-вінілового зволяє, принаймні, часткове виділення протидіюспирту; співполімер етилену-вінілоксіетанолу; сичої речовини в присутності розчинника, включаючи ліконові співполімери, наприклад, співполімери (але не обмежуючись названим) воду, е танол або полісилоксану-полікарбонату, співполімери поліпростий ефір чи їх суміші. У деяких варіантах здійсилоксану-поліетиленоксиду, співполімери полісиснення винаходу протидіюча речовина може бути локсану-поліметакрилату, співполімери полісилокдиспергована, змішана і/або розчинена в полімерсану-алкілену (наприклад, співполімери ному матеріалі, включаючи (але не обмежуючись полісилоксану-етилену), співполімери полісилокназваним) полімерні матеріали, придатні для ввесану-алкіленсилану (наприклад, співполімери подення в компонент активної речовини. лісилоксану-етиленсилану) тощо; целюлозні поліПридатні полімерні матеріали або матриці для мери, наприклад, метил- або етилцелюлоза, використання в компоненті протидіючої речовини гідроксипропілметилцелюлоза і складні ефіри цевключають (не обмежуючи список названим): аклюлози; полікарбонати; політетрафторетилен; і їх рилати, натуральні каучуки, поліізобутилени, поліпоєднання. В одному варіанті здійснення полімерізопрени, стиролові блок-співполімери, полівінілена матриця має температур у склування нижчу від фіри, силіконові полімери, поліуретани, кімнатної температури. Полімер може, хоча і не поліуретани-сечовини. В одному варіанті здійсобов'язково, мати деякий ступінь кристалічності нення винаходу протидіюча речовина більш припри кімнатній температурі. Полімери можуть містийнятно диспергована по суті гомогенно в полімерти утворюючі поперечні зв'язки мономерні ланки ному матеріалі. В одному варіанті здійснення або вузли утворення поперечних зв'язків. Напривинаходу протидіюча речовина розчинена в поліклад, поліакрилатні полімери можуть містити утвомерному матеріалі. В іншому варіанті здійснення рюючі поперечні зв'язки мономери. Утворюючі винаходу компонент протидіючої речовини вклюпоперечні зв'язки мономери забезпечують вузли чає тверді кристали протидіючої речовини, диспедля зшивання полімерної матриці після мікродисрговані в полімерному матеріалі. У деяких варіанпергування протидіючої речовини в полімері. Вітах здійснення винаходу полімерна матриця більш домі утворюючі поперечні зв'язки мономери для прийнятно є чутливим до тиску клеєм. Придатні поліакрилатних полімерів включають, але не обчутливі до тиску клеї включають речовини, що підмежуються названим: поліметакрилові складні ходять для використання в якості полімерного маефіри поліолей, такі як бутилендіакрилат і диметатеріалу компонента активної речовини. Крім того, крилат, триметилолпропантриметакрилат тощо. чутливі до тиску клеї, що не підходять для безпоІнші мономери, що забезпечують вузли для зшисереднього контакту зі шкірою, можуть бути привання, включають алілакрилат, алілметакрилат, датними для застосування як полімерний матеріал діалілмалеат тощо. В одному варіанті здійснення протидіючої речовини. винаходу полімерна матриця не дозволяє жодній Компонент протидіючої речовини може також або будь-якій кількості, що може виявлятись, промістити пористе середовище, таке як ткане полоттидіючої речовини дифундувати з неї, зокрема но, пориста або мікропориста плівка або інший тоді, коли протидіюча речовина може проникати матеріал, що має отвори і схожий на сітку, у якому, крізь шкіру пацієнта. принаймні, частина пір містить протидіючу речоВ одному варіанті здійснення винаходу комповину. Протидіюча речовина може бути присутньою нент протидіючої речовини має товщину не мен 25 82880 26 ше, ніж приблизно 10мкм. В іншому варіанті здійсняються залежно від конкретної сполуки і терапевнення винаходу компонент протидіючої речовини тичного призначення дозованої форми, однак слід має товщину не менше, ніж приблизно 20мкм. В розуміти, що вони включають будь-які кількості іншому варіанті здійснення винаходу компонент активної речовини або протидіючої речовини, які протидіючої речовини має товщину не менше, ніж значною мірою не змінюють лікувальну дію дозоприблизно 50мкм. В іншому варіанті здійснення ваної форми (наприклад, концентрація активної винаходу компонент протидіючої речовини має речовини в контактуючому зі шкірою компоненті не товщин у не більше, ніж приблизно 250мкм. В інзмінюється значною мірою внаслідок дифузії актишому варіанті здійснення винаходу компонент вної речовини через бар'єр, а фармакологічно протидіючої речовини має товщину не більше, ніж ефективна кількість протидіючої речовини не диприблизно 200мкм. В іншому варіанті здійснення фундує через бар'єр і у контактуючий зі шкірою винаходу компонент протидіючої речовини має компонент). Будь-які незначні кількості активної товщин у не більше, ніж приблизно 150мкм. речовини, що можуть дифундува ти через бар'єр, Бар'єр 150, як показано на Фіг.1, 2 і 3, є по суті більш прийнятно, складають менше 5%, ще більш суцільним компонентом поруч з дистальною повеприйнятно - менше 1% і найбільш прийнятно - мерхнею компонента активної речовини 130 з однієї нше 0,1% по масі від загальної кількості активної сторони і компонентом протидіючої речовини 160 речовини в дозованій формі. Можлива дифузія з іншої сторони будь-яких незначних кількостей активної речовини Проникність бар'єра для розчинника така, що через бар'єр більш прийнятно відбувається за перозчинник може пройти через бар'єр або зруйнуріод часу, що перевищує 1 місяць, ще більш привати, принаймні, частину бар'єра, таким чином, йнятно - за більше ніж 6 місяців, а найбільш прищо, принаймні, частина активної речовини і/або йнятно - за більше ніж 2 роки. протидіючої речовини може пройти через бар'єр У більш прийнятному варіанті здійснення виабо канал, виконаний у бар'єрі, у присутності рознаходу при звичайному використанні активна речинника. Переміщення активної речовини і/або човина не має дифузійного сполучення з резервупротидіючої речовини через бар'єр і/або канал, арним компонентом. Під дифузійним сполученням утворений розчиненням бар'єра в присутності розрозуміємо те, що речовина, така як активна речочинника, буде відбуватися в кількостях і зі швидківина, може дифундува ти з однієї частини в іншу, стю, що будуть відрізнятися залежно від конкретпроходячи через або крізь одне чи кілька твердих ної сполуки і конфігурації дозованої форми, або рідких середовищ. наприклад, співвідношення кількостей активної Придатні бар'єри можуть включати, наприречовини і протидіючої речовини і їх типів. Однак, клад, розчинні плівки, такі як полівініловий спирт у більш прийнятному варіанті, достатня кількість або модифіковані полівінілові спирти. Придатні протидіючої речовини, включаючи і кількість, що бар'єри можуть також включати пористі або мікропроходить через бар'єр, буде виділятися з дозовапористі плівки. ної форми, щоб викликати неприємну біологічну Придатні бар'єри можуть являти собою плівки, дію або притупити чи заблокувати, принаймні, одщо включають (без обмеження списку названим) ну біологічну дію тієї кількості активної речовини, складні поліефіри, такі як поліетилентерефталат, що також виділяється під дією розчинника, коли й поліпропілени і поліетилени, такі як поліетилен активна речовина, і протидіюча речовина будуть високої щільності. Придатними бар'єрами можуть абсорбовані в кровотік тварини. Більш прийнятним також бути багатокомпонентні плівки, що включає те, щоб після того, як бар'єр піддасться дії розють (без обмеження загального списку названим) чинника, принаймні, частина протидіючої речовини поліетилентерефталат-алюміній-поліетиленові проходила через бар'єр протягом періоду часу або композити поліетилентерефталат-етилен вініменше 30 хвилин, більш прийнятно - менше 15 лацетатні композити. Також бар'єри можуть склахвилин і найбільш прийнятно - менше 5 хвилин. датися з поліперфторвуглецю. Придатні бар'єри Кількість протидіючої речовини, що проходить чеможуть також включати матеріал на основі полірез бар'єр у присутності розчинника становить меру, включаючи (без обмеження загального спибільш прийнятно більш 10мкг, ще більш прийнятно ску названим) целюлозний полімер, такий як гідро- понад 50мкг і найбільш прийнятно - понад ксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза 200мкг. або гідроксіетилцелюлоза, і/або полівінілпіролідин. Хоча виділення може здійснюватися in vitro, у У якості гідроксіетилцелюлози може використовунаближених до лабораторних умовах (наприклад, ватися NATROSOL Ò 250 HNF (доступний від шляхом занурення дозованої форми в хімічну Aqualon Division of Hercules Inc , Уілмінгтон, Деласклянку з розчинником), варто також розуміти, що вер). У якості гідроксипропілцелюлози може виковиділення протидіючої речовини й активної речористовуватися KLUCELÒ HXAF (доступний від вини може відбуватися in vi vo, тобто в слині в роAqualon Division of Hercules Inc.). У бар'єр можна товій порожнині або в шлунковому соку в шлунку. ввести придатний пластифікатор, такий як (без Непроникність бар'єра для дифузії активної обмеження загального списку названим) триетаречовини і протидіючої речовини при відсутності ноламін, триацетин, гліцеролмоноолеат, поліетирозчинника така, що при нормальних умовах збеленгліколь 600, левулінова кислота і суміші двох реження або використання дозованої форми через або більшого числа названих ви ще речовин. бар'єр дифундує менша, ніж значна кількість актиБар'єри відповідно до даного винаходу можуть вної речовини або протидіючої речовини, а більш мати переривчасту стр уктуру, яка згодом може прийнятно - такої дифузії взагалі не відбувається. наноситися шаром або іншим способом прикріпТочні кількості, що є меншими, ніж значні, відрізлюватися до переривчастої структури контактую 27 82880 28 чого зі шкірою компонента. Більш прийнятним є те, форми для трансдермального введення 200, яка щоб бар'єр і полімерний матеріал або матриця включає компонент активної речовини, що є конкомпонента активної речовини були цілком сумітактуючим зі шкірою компонентом 210, що містить щені. Однак не є обов'язковим, щоб ці два компоконтактуючу зі шкірою полімерну матрицю 215 і ненти були точно пригнані. Головне, щоб бар'єр активну речовину, резервуар або компонент провиконував функцію запобігання дифузії активної тидіючої речовини 260, що містить протидіючу речовини і протидіючої речовини через бар'єрний речовину до активної речовини, і бар'єр 250. Конкомпонент. Переривчасті бар'єри відповідно до тактуючий зі шкірою компонент має проксимальну даного винаходу можуть також формуватися одконтактуючу зі шкірою поверхню 220, дистальну ночасно з формуванням розривів у полімерному поверхню напроти контактуючої зі шкірою поверхматеріалі або матриці компонента активної речонею 230 і канали 240, що проходять через проксивини. Наприклад, плівка суцільного бар'єра може мальну і дистальну поверхні. Бар'єр 250 є присутбути покрита суцільною контактуючою зі шкірою нім як переривчастий компонент і розташований полімерною матрицею або наноситися шаром на поруч з дистальною поверхнею контактуючого зі суцільну контактуючу зі шкірою полімерну матришкірою компонента 230 і резервуарним компоненцю. Канали чи отвори в шаруватому матеріалі мотом 260. Основа 270 розташовується поруч з пожуть виконуватися за допомогою будь-якого приверхнею резервуара 260 і забезпечує зовнішню датного способу формування отворів, такого як поверхню 290 дозованої форми 200. В одному перфорування. Таким чином, суміщені канали буваріанті здійснення винаходу поверхня резервуардуть одночасно виконуватися і у бар'єрі, і в контакного компонента, що прилягає до основи, розтатуючій зі шкірою полімерній матриці. шовується напроти поверхні резервуарного комБар'єри відповідно до даного винаходу можуть понента, що розташований поруч. також включати непроникне поверхневе покриття, Як показано на Фіг.4а і 4b, контактуючий зі нанесене на одну з інших поверхонь дозованої шкірою компонент 210 включає множину смужок, форми, таку як дистальна поверхня компонента що містять контактуючу зі шкірою полімерну матактивної речовини або контактуючого зі шкірою рицю 215 і активну речовину, причому смужки розкомпонента напроти контактуючої зі шкірою поверділені каналами 240. У цьому варіанті здійснення хні або протидіючого речовини або поверхні резевинаходу канали 240 заповнені повітрям. Перерирвуарного компонента, зверненого до контактуювчастий бар'єр суміщений з контактуючою зі шкічого зі шкірою компоненту. Приклади придатних рою полімерною матрицею 215 таким чином, що, покрить включають фторполімери, такі як полімепринаймні, один суцільний повітряний канал 240 ри або співполімери тетрафторетилену, гексафтопроходить від площини, визначеної сусідньою прорпропілену і/або вініліденфториду. Потрійні співксимальною, контактуючою зі шкірою поверхнею полімери тетрафторетилену, гексафторпропілену і 220, до резервуарного компонента 260. В одному вініліденфторилу, такі як фтортермопластики варіанті здійснення ширина смужок, що містять контактуючу зі шкірою полімерну матрицю 215 і DyneonÔ THV, є більш прийнятними покриттями. В активну речовину, більша, ніж приблизно 0,1см. В одному варіанті здійснення винаходу товщина непроникного поверхневого покриття становить від іншому варіанті здійснення ширина смужок, що містять контактуючу зі шкірою полімерну матрицю приблизно 0,5 до приблизно 10мкм. В іншому ва215 і активну речовину, більша, ніж приблизно ріанті здійснення винаходу товщина непроникного 0,2см. В іншому варіанті здійснення ширина смуповерхневого покриття становить від приблизно 1 жок, що містять контактуючу зі шкірою полімерну до приблизно 5мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу товщина непроникного поверхневого матрицю 215 і активну речовину, більша, ніж приблизно 0,4см. В іншому варіанті здійснення ширипокриття становить від приблизно 2 до приблизно на смужок, що містять контактуючу зі шкірою полі4мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу бамерну матрицю 215 і активну речовину, менша, ніж р'єр являє собою тонке покриття на поверхні мікприблизно 2,0см. В іншому варіанті здійснення ропористого резервуарного компонента або компонента протидіючої речовини. ширина смужок, що містять контактуючу зі шкірою полімерну матрицю 215 і активну речовину, менВ одному варіанті здійснення винаходу товщиша, ніж приблизно 1,0см. В іншому варіанті здійсна бар'єра перевищує приблизно 1мкм. нення ширина смужок, що містять контактуючу зі В іншому варіанті здійснення винаходу товщишкірою полімерну матрицю 215 і активну речовина бар'єра перевищує приблизно 10мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу товщину, менша, ніж приблизно 0,6см. В іншому варіанті здійснення, як показано на на бар'єра перевищує приблизно 20мкм. Фіг.5а і 5b, активна речовина або контактуючий зі В іншому варіанті здійснення винаходу товщишкірою компонент 210 являє собою плоске кільце, на бар'єра менша, ніж приблизно 100мкм. що містить контактуючу зі шкірою полімерну матВ іншому варіанті здійснення винаходу товщина бар'єра менша, ніж приблизно 80мкм. рицю 215 і активну речовину, з каналом у центрі 240, заповненим повітрям. В іншому варіанті здійснення винаходу товщиУ ще одному варіанті здійснення винаходу, як на бар'єра менша, ніж приблизно 75мкм. показано на Фіг.6а і 6b, активна речовина або конВ іншому варіанті здійснення винаходу товщитактуючий зі шкірою компонент 210 являє собою на бар'єра менша, ніж приблизно 60мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу товщидиск із множиною циліндричних повітряних каналів 240. В одному варіанті здійснення винаходу діана бар'єра менша, ніж приблизно 50мкм. метр циліндричних повітряних каналів 240 більВ іншому варіанті здійснення, як показано на ший, ніж приблизно 0,015см. В іншому варіанті Фіг.4а і 4b, даний винахід стосується дозованої 29 82880 30 здійснення винаходу діаметр циліндричних повітконтактуючу зі шкірою полімерну матрицю 415 і ряних каналів 240 більший, ніж приблизно 0,05см. активну речовину, протидіючу речовину або резеВ іншому варіанті здійснення винаходу діаметр рвуарний компонент 460, що містить протидіючу циліндричних повітряних каналів 240 більший, ніж речовину до активної речовини, і бар'єр 450. Конприблизно 0,1см. В іншому варіанті здійснення тактуючий зі шкірою компонент має проксимальну винаходу діаметр циліндричних повітряних каналів контактуючу зі шкірою поверхню 420, дистальну 240 менший, ніж приблизно 1,0см. В іншому варіаповерхню напроти контактуючої зі шкірою поверхні нті здійснення винаходу діаметр циліндричних 430 і канали 440, що проходять через проксимальповітряних каналів 240 менший, ніж приблизно ну і дистальну поверхні. Бар'єр 450 є присутнім як 0,5см. В іншому варіанті здійснення винаходу діакомпонент, що розташований поруч з дистальною метр циліндричних повітряних каналів 240 менповерхнею контактуючого зі шкірою компонента ший, ніж приблизно 0,2см. 430 і резервуарним компонентом 460. Основа 470 В одному варіанті здійснення винаходу загарозташовується поруч з резервуаром 460 і забезльна площа поверхні каналів 240 перевищує припечує зовнішню поверхню 490 дозованої форми близно 0,5% від загальної площі контактуючої зі 400. шкірою поверхні 220. В іншому варіанті здійснення Як показано на Фіг.8а і 8b, контактуючий зі винаходу загальна площа поверхні каналів 240 шкірою компонент 410 являє собою диск із множиперевищує приблизно 1% від загальної площі конною циліндричних каналів 440. Канали 440 заповтактуючої зі шкірою поверхні 220. В іншому варіаннені матеріалом, що розчиняється, руйнується або ті здійснення винаходу загальна площа поверхні пористим матеріалом, таким що канали 440 є проканалів 240 перевищує приблизно 2% від загальникними для розчинника, вибраного з групи, що ної площі контактуючої зі шкірою поверхні 220. В складається з води, етанолу, простого ефіру та їх іншому варіанті здійснення винаходу загальна сумішей, і канали 440 є непроникними для дифузії площа поверхні каналів 240 менша, ніж приблизно активної речовини і протидіючої речовини при від40% від загальної площі контактуючої зі шкірою сутності зазначеного розчинника. Придатні матеріповерхні 220. В іншому варіанті здійснення винаали для використання в якості каналів 440 можуть ходу загальна площа поверхні каналів 240 менша, включати, наприклад, розчинні плівки, такі як полініж приблизно 20% від загальної площі контактуювініловий спирт або модифіковані полівінілові чої зі шкірою поверхні 220. В іншому варіанті здійспирти. Придатні матеріали можуть також включаснення винаходу загальна площа поверхні каналів ти пористі або мікропористі плівки. 240 менша, ніж приблизно 10% від загальної площі В одному варіанті здійснення винаходу діаконтактуючої зі шкірою поверхні 220. метр циліндричних повітряних каналів 440 більБар'єр 250, як показано на Фіг.4, 5 і 6, є переший, ніж приблизно 0,015см. В іншому варіанті ривчастим компонентом поруч з дистальною поздійснення винаходу діаметр циліндричних повітверхнею компонента активної речовини або контаряних каналів 440 більший, ніж приблизно 0,05см. ктуючого зі шкірою компонента 230 з однієї В іншому варіанті здійснення винаходу діаметр сторони і компонентом протидіючого речовини або циліндричних повітряних каналів 440 більший, ніж резервуарним компонентом 260 - з іншої сторони. приблизно 0,1см. В іншому варіанті здійснення Бар'єр є непроникним для дифузії активної речовинаходу діаметр циліндричних повітряних каналів вини і протидіючої речовини при відсутності при440 менший, ніж приблизно 1,0см. В іншому варіадатного розчинника. нті здійснення винаходу діаметр циліндричних Розчинні плівки, такі як плівки, описані у варіаповітряних каналів 440 менший, ніж приблизно нтах здійснення, зображених на Фіг.1, 2 і 3 можуть 0,5см. В іншому варіанті здійснення винаходу діатеж використовуватися, хоча не обов'язково. метр циліндричних повітряних каналів 440 менКанали 340 можуть також бути присутніми у ший, ніж приблизно 0,2см. компоненті протидіючої речовини або резервуарВ одному варіанті здійснення винаходу заганому компоненті 360. Як показано на Фіг.7а і 7b, льна площа поверхні каналів 440 перевищує приканали 340 являють собою множину каналів, по близно 0,5% від загальної площі контактуючої зі суті суміщених з каналами в бар'єрі 350 і контакшкірою поверхні 420. В іншому варіанті здійснення туючій зі шкірою полімерній матриці 315. Канали в винаходу загальна площа поверхні каналів 440 резервуарному компоненті 360 можуть бути сфорперевищує приблизно 1% від загальної площі конмовані в такий саме спосіб, як і канали в інших тактуючої зі шкірою поверхні 420. В іншому варіанкомпонентах, тобто незалежно з подальшим етаті здійснення винаходу загальна площа поверхні пом нанесення шару/суміщення або одночасно, каналів 440 перевищує приблизно 2% від загальпісля нанесення суцільних шарів компонентів. ної площі контактуючої зі шкірою поверхні 420. В У варіантах здійснення, зображених на Фіг.4, іншому варіанті здійснення винаходу загальна 5, 6 і 7, підхожі контактуючі зі шкірою компоненти, площа поверхні каналів 440 менша, ніж приблизно контактуючі зі шкірою полімерні матриці, активні 40% від загальної площі контактуючої зі шкірою речовини, резервуарні компоненти і протидіючі поверхні 420. В іншому варіанті здійснення винаречовини є такими, як описано у варіантах здійсходу загальна площа поверхні каналів 440 менша, нення, зображених на Фіг.1, 2 і 3. ніж приблизно 20% від загальної площі контактуюВ іншому варіанті здійснення, як показано на чої зі шкірою поверхні 420. В іншому варіанті здійФіг.8а і 8b, цей винахід стосується дозованої форснення винаходу загальна площа поверхні каналів ми для трансдермального введення 400, що вклю440 менша, ніж приблизно 10% від загальної площі чає компонент активної речовини, який є контакконтактуючої зі шкірою поверхні 420. туючим зі шкірою компонентом 410, що містить 31 82880 32 У варіанті здійснення винаходу, зображеному приблизно 5мкм. В іншому варіанті здійснення на Фіг. 8, підхожі контактуючі зі шкірою компоненвинаходу з'єднання між сусідніми виступами або ти, контактуючі зі шкірою полімерні матриці, активпірамідами має товщину меншу, ніж приблизно ні речовини, резервуарні компоненти і протидіючі 1мкм. речовини є такими, як описані у варіантах здійсУ цьому варіанті здійснення придатні контакнення, зображених на Фіг.1, 2 і 3. туючі зі шкірою компоненти, контактуючі зі шкірою В іншому варіанті здійснення, як показано на полімерні матриці, активні речовини, резервуарні Фіг. 9, цей винахід стосується дозованої форми компоненти і протидіючі речовини є такими, як для трансдермального введення 500, яка включає описані у варіантах здійснення, зображених на компонент активної речовини, що є контактуючим Фіг.1, 2 і 3. зі шкірою компонентом 510, що містить контактуюВ іншому варіанті здійснення, як показано на чу зі шкірою полімерну матрицю 515 і активну реФіг.10, цей винахід стосується дозованої форми човину, протидіючу речовину або резервуарний для трансдермального введення 600, яка включає компонент 560, що містить протидіючу речовину компонент активної речовини, що є контактуючим до активної речовини, і бар'єр 550. зі шкірою компонентом 610, що містить контактуюКонтактуючий зі шкірою компонент має прокчу зі шкірою полімерну матрицю 615 і активну ресимальну, контактуючу зі шкірою поверхню 520 і човину, протидіючу речовину або резервуарний дистальну поверхню напроти контактуючої зі шкікомпонент 660, що містить протидіючу речовину рою поверхні 530. Як показано на Фіг.9, дистальна до активної речовини, і бар'єр 650. Контактуючий поверхня напроти контактуючої зі шкірою поверхні зі шкірою компонент має проксимальну контактую530 є структурованою поверхнею, що складається чу зі шкірою поверхню 620, дистальну поверхню з ряду виступів або пірамід. Бар'єр 550 є присутнім напроти контактуючої зі шкірою поверхні 630 і каяк компонент, що розташований поруч з дистальнали 640, що проходять через проксимальну і дисною поверхнею контактуючого зі шкірою компонетальну поверхні. Як показано на Фіг.10, контактуюнта 530 і має фіксуючий зразок з виступів або піча зі шкірою полімерна матриця 615 є рамід. Сторона бар'єра без зазначеного зразка структурованим компонентом, що включає виступи розташована поруч з резервуарним компонентом або усічені піраміди. 560. Основа 570 розташовується поруч з резервуКанали 640 забезпечують відкритий рідинний аром 560 і забезпечує зовнішню поверхню 590 зв'язок між контактуючою зі шкірою поверхнею 620 дозованої форми 500. і бар'єром 650. Виступи і піраміди контактуючого зі Виступи або піраміди можуть бути сформовані шкірою компонента 610 більш прийнятно формуза допомогою добре відомих способів одержання ються таким чином, щоб між сусідніми виступами і рельєфних або мікрореплікованих компонентів, пірамідами залишався невеликий отвір. Як покатаких як описані в [патенті США №6,123,890 зано на Фіг.10, виступи або піраміди упираються (Ma zurek та ін.)], розкриття якого включено сюди у одні в одних в точці контакту. Слід розуміти, що всіййого повноті і для всіх цілей шляхом посиланточка контакту між сусідніми виступами може ефеня. ктивно забезпечувати рідинний зв'язок для розПридатні бар'єри включають матеріали бар'єчинника між контактуючою зі шкірою поверхнею рів, описані у варіантах здійснення, зображених на 620 і бар'єром 650. Також слід розуміти, що канал Фіг.1, 2 і 3. може містити незначну кількість контактуючої зі Канали 540 виконані таким чином, що вони шкірою полімерної матриці, але все-таки може по з'єднують контактуючу зі шкірою поверхню 520 з суті забезпечувати відкритий прохід для розчиннирезервуарним компонентом 560. Як показано на ка. В одному варіанті здійснення винаходу з'єдФіг.9, канали 540 заповнені бар'єром 550. Бар'єр є нання між сусідніми виступами або пірамідами проникним для і/або, принаймні, частково розчинявляє собою незначну кількість з товщиною менним у розчиннику, вибраному з групи, що складаше, ніж приблизно 5мкм. В іншому варіанті здійсється з води, етанолу, простого ефір у та їх сумінення винаходу з'єднання між сусідніми виступами шей, і бар'єр є по суті непроникними для дифузії або пірамідами має товщину меншу, ніж приблизактивної речовини і протидіючої речовини при відно 1мкм. сутності зазначеного розчинника. Виступи і піраміЯк показано на Фіг.11, дозована форма згідно ди контактуючої зі шкірою полімерної матриці 515 з Фіг.10 може також містити структурован у вивільбільш прийнятно формуються таким чином, щоб нюючу накладку, 680, що служить для того, щоб між сусідніми виступами і пірамідами залишався захищати структуровану поверхню контактуючої зі невеликий отвір. Як показано на Фіг.9, виступи або шкірою полімерної матриці 615 до початку викорипіраміди упираються одні в одних в точці контакту. стання дозованої форми. Слід розуміти, що точка контакту між сусідніми У цьому варіанті здійснення придатні контаквиступами може ефективно забезпечувати рідинтуючі зі шкірою компоненти, контактуючі зі шкірою ний зв'язок для розчинника між контактуючою зі полімерні матриці, активні речовини, резервуарні шкірою поверхнею 520 і резервуарним компоненкомпоненти, бар'єри і протидіючі речовини є такитом 560. Також слід розуміти, що канал може місми, як описані у варіантах здійснення, зображених тити незначну кількість контактуючої зі шкірою пона Фіг.1, 2 і 3. лімерної матриці, але все-таки може по суті В іншому варіанті здійснення, як показано на забезпечувати відкритий прохід для розчинника. В Фіг.12, цей винахід стосується дозованої форми одному варіанті здійснення винаходу з'єднання для трансдермального введення 700, яка включає між сусідніми виступами або пірамідами являє компонент активної речовини, що є контактуючим собою незначну кількість з товщиною менше, ніж зі шкірою компонентом 710, що містить контактую 33 82880 34 чу зі шкірою полімерну матрицю 715 і активну релінійний поліетилен низької щільності, металоцечовину, протидіючу речовину або резервуарний нові поліетилени і поліетилен високої щільності; компонент 760, що містить протидіючу речовину полівінілхлорид; складний поліефір (наприклад, до активної речовини, і бар'єр 750. Контактуючий поліетилентерефталат); співполімер етиленузі шкірою компонент має проксимальну, контактувінілацетату; поліуретан; ацетат целюлози; і етилючу зі шкірою поверхню 720, дистальну поверхню целюлоза. Придатними є і основи, що складаютьнапроти контактуючої зі шкірою поверхні 730 і кася з кількох компонентів, такі як поліетилентерефнали 740, що проходять по суті цілком між прокситалат-алюміній-поліетиленові композити. Можуть мальною і дистальною поверхнями. Канали 740, використовува тися також тканини і неткане полотщо з'єднують контактуючу зі шкірою поверхню 720 но. У більш прийнятному варіанті здійснення наз резервуарним компонентом 760, можуть бути кладна основа являє собою суцільну полімерну сформовані з однієї або кількох розчинних кульок, плівку, що запобігає проникненню до резервуарнокульок, що руйн уються, або пористих кульок, які го компонента вологи ззовні під час, наприклад, знаходяться усередині контактуючої зі шкірою покупання або прийняття душу. Приклади таких сулімерною матрицею 715. Одна чи кілька таких цільних плівок включають поліуретан, поліетилен і кульок можуть проходити цілком через контактуюскладний поліефір. чий зі шкірою компонент 710. В альтернативному У деяких варіантах здійснення винаходу наваріанті одна чи кілька кульок можуть розташовукладна основа 870 досить велика для того, щоб ватися одна поруч з іншою, щоб ефективно забезвизначити повітряний канал 890 між периферією печуватиканал через контактуючий зі шкірою комкомпонента протидіючої речовини, бар'єром і компонент 710 у присутності розчинника. Кульки більш понентом активної речовини і внутрішньою периприйнятно проходять від проксимальної, контакферійною частиною шару PSA 880. туючої зі шкірою поверхні 720 до дистальної повеЯк показано на Фіг.14, накладна основа 870 рхні напроти контактуючої зі шкірою поверхні 730, покрита суцільним шаром чутливого до тиску клею однак слід розуміти, що незначні кількості контак(PSA) 880, що служить для прикріплення країв туючої зі шкірою полімерної матриці можуть бути накладної основи 870 до поверхні шкіри. Додаткоприсутніми на одній або обох сторонах кульки вий необов'язковий елемент - пористе середови(кульок). Таким чином, канал може містити невеще 865 - включене між резервуаром 860 і шаром лику кількість контактуючої зі шкірою полімерної PSA 880. У цьому варіанті здійснення винаходу матриці 715, але все-таки може по суті забезпечушар PSA 880 виконує дві функції. Область шару вати відкритий прохід для розчинника. В одному PSA 880, що проходить за межі резервуарного варіанті здійснення винаходу кількість контактуюкомпонента 860, бар'єра 850 і активної речовини чої зі шкірою полімерної матриці 715 у каналі 740 є або контактуючого зі шкірою компонента 810, слунезначною кількістю з товщиною менше 5мкм. В жить для прикріплення дозованої форми до повеіншому варіанті здійснення винаходу кількість конрхні шкіри і визначає повітряний канал 890. Обтактуючої зі шкірою полімерної матриці 715 у каласть шару PSA 880, що не виходить за межі налі 740 становить менше, ніж приблизно 1мкм. резервуарного компонента 860, забезпечує надійУ будь-який з описаних тут варіантів здійсненне ламінування накладної основи 870 до пористоня винаходу можна включити ряд додаткових елего середовища 865 (або, в альтернативному варіментів, таких як (без обмеження загального списку анті, до резервуарного компонента 860 у названим) накладна основа, пористе середовище, дозованих формах без пористого компонента). мембрану, що контролює швидкість вивільнення, Також, додатковий канал або канали можуть бути додаткові компоненти і/або додаткові канали. присутнім в області між накладною основою 870 і Як показано на Фіг.13а і 13b, накладна основа протидіючою речовиною або резервуарним ком870 проходить за межі області протидіючої речопонентом 860, бар'єром 850, активною речовиною вини або резервуарного компонента 860, бар'єра або контактуючим зі шкірою компонентом 810 і/або 850 і активної речовини або контактуючого зі шкіпористим середовищем 865. рою компонента 810 достатньою мірою для того, Пористе середовище 865 може бути будь-яким щоб периферійні краї накладної основи 870 контапористим середовищем, таким як ткане полотно, ктували з поверхнею шкіри пацієнта. Додатковий мікропориста плівка або інший матеріал, що має канал або канали можуть також бути присутнім в отвори і схожий на сітку. Якщо дозовану форму області між накладною основою 870 і протидіючою 800 занурюють у ванну з розчинником, пористе речовиною або резервуарним компонентом 860, середовище 865 створює рідинний зв'язок для бар'єром 850 і/або активною речовиною або контарозчинника з верхньою поверхнею резервуара ктуючим зі шкірою компонентом 810. 860. Краї накладної основи 870 покриті чутливим Пористе середовище 865 може використовудо тиску клеєм (PSA) 880, що служить для прикріватися разом з накладною основою 870, але споплення країв накладної основи 870 до поверхні лучення цих додаткових елементів не є обов'язкошкіри. Будь-який чутливий до тиску клей, придатвим. Наприклад, пористе середовище 865 може ний для контакту зі шкірою, як описувалося ранітакож бути присутнім у дозованій формі, як покаше, може використовуватися в якості шару PSA зано на Фіг.15а і 15b, де всі елементи такі ж, як 880. Типові приклади матеріалів гнучкої основи, зображені на Фіг.1а і 1b, крім того, що пористе сещо застосовуються як звичайні основи для стрічки редовище 865 знаходиться між основою 170 і проі можуть використовуватися в даному винаході, тидіючою речовиною або резервуарним компоненвключають полімерні плівки, такі як поліпропілен; том 160. поліетилен, зокрема, поліетилен низької щільності, 35 82880 36 Компонент активної речовини, що може бути званим) нанесення покриття ножем або покриття контактуючим зі шкірою компонентом, може містиза допомогою екструзійної голівки) для забезпети ряд додаткових компонентів, крім полімерного чення попередньо визначеної рівномірної товщини матеріалу або матриці й активної речовини. Додакомпозиції покриття. Покриття, що не є суцільними ткові компоненти активної речовини або контактуабо є переривчастими, можуть бути отримані з ючого зі шкірою компонента можуть включати ревикористанням таких методів, як покриття смугачовини, що поліпшують проникнення крізь шкіру, ми, трафаретний друк і струминний друк. солюбілізатори лікарських засобів, пластифікатоПридатні вивільнюючі накладки включають ри, антиоксиданти, барвники тощо. звичайні вивільнюючі накладки, що містять відоПриклади наповнювачів, що можуть викорисмий листовий матеріал, такий як сітка зі складного товуватися як речовини, що поліпшують проникполіефіру, поліетилену, полістиролу або покритий нення крізь шкіру, або солюбілізаторів у трансдерполіетиленом папір з покриттям із придатного мальних системах доставки лікарських засобів фтор полімеру або покриттям на основі силікону. включають С 8-С24 жирні кислоти, такі як ізостеариВивільнюючу накладку, покриту композицією, понова кислота, тім висушують і наносять шаром на компонент, октанова кислота й олеїнова кислота; C8-C24 використовуючи звичайні методи. Для з'єднання жирні спирти, такі як олеїловий спирт і лауриловий контактуючого зі шкірою компонента з бар'єрним спирт; складні ефіри нижчих алкілів і C8-C24 жиркомпонентом можуть використовуватися необов'яних кислот, такі як етилолеат, ізопропілміристат, зкові сполучні компоненти, нагрівання і/або тиск. бутилстеарат і метиллаурат; моногліцериди C8-C24 Крім того, композиції контактуючого зі шкірою комжирних кислот, такі як гліцерилмонолаурат; тетрапонента можуть безпосередньо наноситися на гліколь (простий ефір тетрагідрофурфурилового бар'єрний компонент, потім висушува тися і ламіспирту і поліетиленгліколю); тетраетиленгліколь нуватись на вивільнюючу накладку. (етанол,2,2'-(оксибіс(етиленокси))дигліколь); поліУ випадку, якщо протидіюча речовина або реетиленгліколь; пропіленгліколь; N,Nзервуарний компонент містить чутливий до тиску диметилдодециламін-N-оксид; терпени, такі як dклей або аналогічний полімерний матеріал або лимонен, ментол і терпінеол. матрицю, то композиції протидіючої речовини або У композиціях активної речовини або контакрезервуарного компонента відповідно до даного туючого зі шкірою компонента даного винаходу винаходу можуть бути отримані методами, аналоречовини, що поліпшують проникнення крізь шкіру, гічними способам одержання активної речовини солюбілізатори лікарських засобів, пластифікатори або контактуючого зі шкірою компонента, за винятй інші добавки можуть бути дисперговані або зміком того, що для одержання композиції покриття шані, більш прийнятно, по суті рівномірно, а ще замість активної речовини використовується пробільш прийнятно - розчинені в композиції. У випадтидіюча речовина. В альтернативному варіанті ку, якщо добавкою є речовина, що поліпшує пропротидіюча речовина або резервуарний компонент никнення крізь шкіру, вона присутня в кількості, що може містити пористе середовище, таке як порисзабезпечує поліпшення проникнення активної рета або мікропориста плівка. Протидіюча речовина човини крізь шкіру порівняно з аналогічною компоможе бути розчинена в розчині, що просочує, а зицією, що не містить речовини (речовин), що попориста або мікропориста плівка - приміщена в ліпшує (поліпшуючи х) проникнення, коли цей розчин на досить тривалий час для того, щоб зазначене явище вимірюють із застосуванням стапротидіюча речовина змогла проникнути в пори ндартної моделі проникнення крізь шкіру, як та, що плівки. Потім розчинник висушують, а протидіюча описана в [патенті США №5,585,111 (Peterson)], речовина залишається диспергованою або змішарозкриття якого включене сюди в усій його повноті ною у плівці. Резервуарний компонент наноситься шляхом посилання. В одному варіанті здійснення шаром на бар'єрну сторону бар'єрновинаходу загальна кількість речовини, що поліпго/контактуючого зі шкірою багатошарового матешує проникнення, і солюбілізатора менша, ніж ріалу, необов'язково, з використанням нагрівання, приблизно 40мас.%, виходячи з загальної маси тиску і/або додаткового сполучного компонента композиції. В іншому варіанті здійснення винаходу для забезпечення адекватного контакту між резезагальна кількість речовини, що поліпшує проникрвуарним компонентом і бар'єром. нення, і солюбілізатора менша, ніж приблизно 30% Основа наноситься шаром на поверхню провід загальної маси композиції. тидіючої речовини або резервуарного компонента Композиції активної речовини або контактуюнапроти бар'єра, необов'язково, з використанням чого зі шкірою компонента відповідно до даного нагрівання, тиску і/або додаткового сполучного винаходу можуть бути отримані шляхом комбінукомпонента для забезпечення адекватного контаквання полімерної матриці, активної речовини і нету між резервуарним компонентом і основою. Фаобов'язкових добавок, таких як речовини, що похівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що ліпшують проникнення, з органічним розчинником може бути більш прийнятним змінювати порядок (наприклад, етилацетат, ізопропанол, метанол, етапів нанесення шарів, залежно від типів і товацетон, 2-бутанон, етанол, толуол, алкани і їх сущини компонентів, що входять до складу дозоваміші) для забезпечення композиції покриття. Суної форми. міш струшують або перемішують до одержання Дозовані форми для трансдермального ввегомогенної композиції покриття. Потім отриману дення відповідно до даного винаходу можуть бути композицію наносять на вивільнюючу накладку, за виготовлені у формі таких виробів, як стрічка, надопомогою звичайних методів нанесення покриття клейка, лист, перев'язний матеріал або будь-якій (таких як (без обмеження загального списку наіншій формі, відомій фахівцям у цій галузі те хніки. 37 82880 38 У загальному випадку дозована форма буде мати рму занурюють у рідину таким чином, що форму наклейки, розмір якої достатній для доставпроксимальна поверхня контактує з рідиною, то ки попередньо вибраної кількості активної речовирідина також зможе контактувати з пористим сени через шкіру. редовищем 165. Двостороння стрілка 185 на Фіг.16 В одному варіанті здійснення винаходу площа показує область рідинного зв'язку між проксимаповерхні дозованої форми перевищує приблизно льною поверхнею 120 і пористим середовищем 1см 2. В іншому варіанті здійснення винаходу пло165. Однією з функцій пористого середовища або ща поверхні дозованої форми перевищує приблиматеріалу 165 може бути забезпечення капілярних зно 5см 2. В іншому варіанті здійснення винаходу сил на поверхні шару протидіючої речовини в приплоща поверхні дозованої форми перевищує присутності рідини. близно 10см 2. В іншому варіанті здійснення винаКомпонент активної речовини 110 містить походу площа поверхні дозованої форми менша, ніж лімерний матеріал і активну речовину. Активна приблизно 100см 2. В іншому варіанті здійснення речовина більш прийнятно рівномірно дисперговавинаходу площа поверхні дозованої форми менна в полімерному матеріалі, а в ще більш прийняша, ніж приблизно 40см 2. тному варіанті - розчинена в полімерному матеріДозовані форми даного винаходу звичайно алі. Проксимальна або контактуюча зі шкірою включають вивільнюючу накладку, що покриває і поверхня 120 повинна бути досить податлива при захищає контактуючу зі шкірою поверхнею до моприміщенні на поверхню шкіри так, щоб досягти менту використання пацієнтом. Придатні вивільтісного контакту, принаймні, з частиною поверхнею нюючі накладки, включають звичайні вивільнюючі шкіри. В одному варіанті здійснення по суті весь накладки, що містять відомий листовий матеріал, полімерний матеріал на проксимальній поверхні такий як сітка зі складного поліефіру, поліетилену, 120 буде мати тісний контакт із поверхнею шкіри. поліпропілену або покритий поліетиленом папір з В одному варіанті здійснення винаходу компопокриттям із придатного фторполімеру або понент активної речовини має товщину не менше, криттям на основі силікону. Дозовані форми відпоніж приблизно 10мкм. В іншому варіанті здійсненвідно до даного винаходу звичайно упаковуються ня винаходу компонент активної речовини має окремо в пакети з покриттям з фольги для зберітовщин у не менше, ніж приблизно 20мкм. В іншогання. Дозовані форми відповідно до даного винаму варіанті здійснення винаходу компонент активходу можуть в альтернативному варіанті пропонуної речовини має товщину не менше, ніж приблизватися у вигляді рулонів або стопки, що підходять но 50мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу для використання в дозуючому пристрої. компонент активної речовини має товщину не біУ деяких варіантах здійснення дозовані форми льше, ніж приблизно 250мкм. В іншому варіанті відповідно до даного винаходу звичайно упаковуздійснення винаходу компонент активної речовини ються окремо в пакети з покриттям з фольги для має товщину не більше, ніж приблизно 200мкм. В зберігання. Дозовані форми відповідно до даного іншому варіанті здійснення винаходу компонент винаходу можуть в альтернативному варіанті проактивної речовини має товщину не більше, ніж понуватися у вигляді рулонів або стопки, що підприблизно 150мкм. ходять для використання в дозуючому пристрої. В одному варіанті здійснення компонент актиВ одному варіанті здійснення, як показано на вної речовини відповідно до даного винаходу явФіг.16, цей винахід стосується дозованої форми ляє собою суцільний плоский компонент у формі для трансдермального введення 100, яка включає пластини. В іншому варіанті здійснення компонент компонент активної речовини 110, що може бути активної речовини може бути структурованим або контактуючим зі шкірою компонентом, що містить включати канали, таким чином, що полімерний контактуючий зі шкірою полімерний матеріал і акматеріал компонента активної речовини є переритивну речовина, резервуар з антагоністом або вчастим. Придатні компоненти активної речовини протидіючою речовиною 160, що містить протидіможуть включати множину смужок, причому смужючу речовину до активної речовини, бар'єр 150 і ки розділені каналами; плоске кільце з каналом у пористе середовище або матеріал 165. Компонент центрі, заповненим повітрям або будь-яким інертактивної речовини визначає проксимальну або ним газом; і диск із множиною циліндричних повітконтактуючу зі шкірою поверхню 120 і має дистаряних каналів. льну поверхню 130 навпроти, тобто, розташовану Полімерний матеріал компонента активної ренавпроти або протилежну проксимальній поверхні. човини містить полімер, прийнятно - полімер, вибБар'єр 150 є присутнім як компонент, що розташораний із групи, що складається з акрилатів, натуваний поруч з дистальною поверхнею компонента ральних каучуків, поліізобутиленів, поліізопренів, активної речовини 130 і резервуаром із протидіюстиролових блок-співполімеров, полівінілефірів, чою речовиною 160. Пористе середовище або силіконових полімерів, поліуретанів, поліуретанівматеріал 165 розташований(е) поруч з резервуасечовин та їх сумішей. Полімери можуть бути приром із протидіючою речовиною 160. Накладна оссутнім по одному або в поєднанням. Полімерний нова 170 розташовується поруч з пористим серематеріал може необов'язково містити інші добавдовищем 165 і забезпечує зовнішню поверхню 190 ки, добре відомі фахівцям у цій галузі техніки, надозованої форми 100. приклад, речовини, що поліпшують проникнення, Пористе середовище 165 має рідинний зв'язок речовини для підвищення клейкості, пластифікаіз проксимальною поверхнею 120. Під рідинним тори, антиоксиданти, барвники тощо. зв'язком розуміють те, що рідина може вільно проВ одному варіанті здійснення винаходу політікати між проксимальною поверхнею 120 і порисмерний матеріал компонента активної речовини тим середовищем 165. Тобто, якщо дозовану фоможе містити чутливий до тиску клей. Більш при 39 82880 40 йнятні чутливі до тиску клеї для використання в полікарбонати; політетрафторетилен; і їх поєднандозованих формах відповідно до даного винаходу ня. В одному варіанті здійснення полімерна матвключають акрилати, поліізобутилени, силіконові риця має температуру склування нижче кімнатної полімери і їх суміші. Приклади корисних поліізобутемператури. Полімер може, хоча і не обов'язково, тиленових чутли вих до тиску клеїв описані в [памати деякий ступінь кристалічності при кімнатній тенті США №5,985,317 (Venkateshwaran і ін.)], розтемпературі. Полімери можуть містити утворюючі криття якого включено сюди у всій його повноті і поперечні зв'язки мономерні ланки або вузли для всіх цілей шляхом посилання. Приклади кориутворення поперечних зв'язків. Наприклад, поліаксних акрилатних і силіконових полімерних чутлирилатні полімери можуть містити утворюючі попевих до тиску клеїв та їх сумішей описані в [патенті речні зв'язки мономери. Утворюючі поперечні зв'яСША № 5,474,783 (Miranda і ін.), опублікованій зки мономери забезпечують вузли для зшивання патентній заявці США №2002/0119187 А1 (Cantor і полімерної матриці після мікродиспергування акін.) і опублікованій патентній заявці США тивної речовини в полімері. Відомі утворюючі по№2003/0026829 А1 (Venkatraman і ін.)], розкриття перечні зв'язки мономери для поліакрилатних пояких включено сюди у всій їх повноті і для всіх цілімерів включають, але не обмежуються лей шляхом посилання. названим: поліметакрилові складні ефіри поліоАкрилатні полімери і співполімери є особливо лей, такі як бутилендіакрилат і диметакрилат, триприйнятними чутливими до тиску клеями. Прикламетилолпропантриметакрилат тощо. Інші мономеди придатних мономерів для використання в акрири, що забезпечують вузли для зшивання, латних співполімерух включають: алкілакрилати, включають алілакрилат, алілметакрилат, діалілтакі як ізооктил, 2-етилгексил, n-бутил, етил, метил малеат тощо. і диметилгексил, і алкілметакрилати, такі як лауАктивною речовиною відповідно до даного вирил, ізодецил і тридецил. В акрилатний співполінаходу може бути будь-яка лікарська речовина, мер можуть входити мономери, що містять функякою можуть зловживати. Існує можливість злоціональні групи, такі як карбонова кислота, вживання багатьма лікарськими засобами, серед гідрокси, амід і аміно. Приклади придатних монояких, наприклад, наркотичні засоби, такі як мормерів, що містять функціональні групи, включають фій, фентаніл, кодеїн, суфентаніл і оксикодон; акрилову кислоту, гідроксіалкілакрилати, що міспсихостимулятори, такі як амфетамін, метамфетять 2-4 атоми вуглецю в гідроксіалкільній групі, тамін і метилфенідат; метокси-заміщені амфетаакриламід, N-вініл-2-піролідон, вінілацетат і алкокміни, такі як 3,4-метилендіоксиметамфетамін сіетилакрилати у всій їх повноті і для всіх цілей. (MD MA); і бензодіазепіни, такі як діазепам, оксазеАкрилатні співполімери можуть необов'язково пам і лоразепам. також містити по суті лінійний макромономер, що Активна речовина буде присутньою у такій кіможе співполімеризуватись з іншими мономерами. лькості, що композиція забезпечує доставку тераПридатні макромономери включають поліметилпевтично ефективної кількості для стану, який ліметакрилат, стирол/акрилонітриловий співполімер, кують. Ця кількість буде різною, залежно від типу простий поліефір і полістиролові макромономери. використовуваної активної речовини, стану, лікуПриклади макромономерів, що можуть застосовування якого проводять, часу, протягом якого комватися, і їх одержання описані в [патенті США позиція може контактувати зі шкірою пацієнта, та №4,693,776 (Krampe і ін.)], розкриття якого вклюінших факторів, відомих фахівцям у цій галузі техчено сюди у всій його повноті і для всіх цілей шляніки. Наприклад, інформація про дозування і кільхом посилання. кість активної речовини - опіоїдного агоніста - у Інші полімерні матеріали компонента активної дозованій формі для трансдермального введення речовини можуть включати (не обмежуючи список зазначені в [опублікованій патентній заявці США названим): поліетилен; поліпропілен; співполімери №2002/0119187 А1 "Композиція для трансдермаетилену/пропілену; співполімери етилельної доставки фентанілу", поданій 26 вересня ну/етилакрилату; співполімери етиле2001p. Cantor та ін., і опублікованій патентній зану/вінілацетату; силіконові еластомери, особливо явці США №2003/0026829 А1 "Трансдермальне полідиметилсилоксани для медичного застосуванвведення фентанілу і його аналогів", поданій 15 ня; неопреновий каучук; поліізобутилен; хлорполіберезня 2002р. Venkatraman і ін.], кожна з який етилен; полівінілхлорид; співполімер вінілхлоридувключена сюди у всій їх повноті і для всіх цілей вінілацетату; поліметакрилатний полімер (гідрошляхом посилання. В одному варіанті здійснення гель); полівініліденхлорид; полі(етиленвинаходу кількість активної речовини, наявної у терефталат); бутилкаучук; епіхлоргідриновий каукомпозиції для трансдермальної доставки лікарсьчук; співполімер етилену-вінілового спирту; співкого засобу відповідно до даного винаходу, переполімер етилену-вінілоксіетанолу; силіконові співвищує приблизно 0,01мас.%, виходячи з загальної полімери, наприклад, співполімери полісилоксанумаси композиції компонента активної речовини. В полікарбонату, співполімери полісилоксануіншому варіанті здійснення винаходу кількість акполіетиленоксиду, співполімери полісилоксанутивної речовини, наявної у композиції для трансполіметакрилату, співполімери полісилоксанудермальної доставки лікарського засобу відповідалкілену (наприклад, співполімери полісилоксануно до даного винаходу, перевищує приблизно етилену), співполімери полісилоксану1,0мас.%, виходячи з загальної маси композиції алкіленсилану (наприклад, співполімери полісилокомпонента активної речовини. В іншому варіанті ксану-етиленсилану) тощо; целюлозні полімери, здійснення винаходу кількість активної речовини, наприклад, метил- або етилцелюлоза, гідроксипнаявної у композиції для трансдермальної доставропілметилцелюлоза і складні ефіри целюлози; ки лікарського засобу відповідно до даного вина 41 82880 42 ходу, менша, ніж приблизно 40мас.%, виходячи з або інший матеріал, що має отвори і схожий на загальної маси композиції компонента активної сітку, у якому, принаймні, частина пір містить проречовини. В іншому варіанті здійснення винаходу тидіючу речовину. Протидіюча речовина може букількість активної речовини, наявної у композиції ти присутньою у порах у будь-якій формі, включадля трансдермальної доставки лікарського засобу ючи (але не обмежуючись названим) рідку, гель відповідно до даного винаходу, менша, ніж приабо тверду речовину, таку як твердий кристалічблизно 20,0мас.%, виходячи з загальної маси 16 ний або порошкоподібний матеріал. Наприклад, композиції компонента активної речовини. протидіюча речовина може бути змішана з носієм, На Фіг.1, резервуар із протидіючою речовиною таким як в'язкий рідкий, напівтвердий або гелевий 160 з'єднаний з однієї сторони з бар'єрним компоматеріал. Приклади придатних матеріалів для нентом 150, аз іншого боку - з пористим середовведення в компонент протидіючої речовини вищем 165. Резервуар може бути полімерним мавключають (не обмежуючи список названим) міктеріалом, пористою плівкою або іншим ропористі плівки, отримані шляхом екструзії полікомпонентом, що підходить для того, щоб у ньому етилену або поліпропілену з мінеральним маслом, містилася протидіюча речовина. Більш прийнятяк описано в [патенті США №4,539,256 (Shipman)], ним є те, щоб резервуар із протидіючою речовирозкриття якого включено у всій повноті і для всіх ною 160 міг містити достатню кількість протидіючої цілей шляхом посилання. речовини, щоб притупити або заблокувати, приІнші полімерні матеріали компонента протидінаймні, одну біологічну дію активної речовини або ючої речовини можуть включати (не обмежуючи викликати, принаймні, один чи кілька неприємних список названим): поліетилен; поліпропілен; співпобічних ефектів для пацієнта або тварини, в орполімери етилену/пропілену; співполімери етилеганізмі якого відбулася абсорбція всієї кількості ну/етилакрилату; співполімери етилеактивної речовини в дозованій формі 100. Ця кільну/вінілацетату; силіконові еластомери, особливо кість може змінюватися залежно від кількості і типу полідиметилсилоксани для медичного застосуванактивної речовини в дозованій формі. Компонент ня; неопреновий каучук; поліізобутилен; хлорполіпротидіючої речовини містить протидіючу речовиетилен; полівінілхлорид; співполімер вінілхлоридуну в будь-якій формі або композиції або резервуавінілацетату; поліметакрилатний полімер (гідрорі, що забезпечує, принаймні, часткове виділення гель); полівініліденхлорид; попротидіючої речовини в присутності розчинника, лі(етилентерефталат); бутилкаучук; епіхлоргідривключаючи (але не обмежуючись названим) воду, новий каучук; співполімер етилену-вінілового етанол або простий ефір чи їх суміші. У деяких спирту; співполімер етилену-вінілоксіетанолу; сиваріантах здійснення винаходу протидіюча речоліконові співполімери, наприклад, співполімери вина може бути диспергована в полімерному маполісилоксану-полікарбонату, співполімери політеріалі, включаючи (але не обмежуючись назвасилоксану-поліетиленоксиду, співполімери полісиним) полімерні матеріали, придатні для введення локсану-поліметакрилату, співполімери полісилокв компонент активної речовини. сану-алкілену (наприклад, співполімери Придатні полімерні або матеріали матриці для полісилоксану-етилену), співполімери полісилоквикористання в компоненті протидіючої речовини сану-алкіленсилану (наприклад, співполімери повключають (не обмежуючи список названим): аклісилоксану-етиленсилану) тощо; целюлозні полірилати, натуральні каучуки і/або поліізобутилени, мери, наприклад, метил- або етилцелюлоза, поліізопрени, стиролові блок-співполімери, полівігідроксипропілметилцелюлоза і складні ефіри ценілефіри, силіконові полімери, поліуретани, полілюлози; полікарбонати; політетрафторетилен; і їх уретани-сечовини та їх суміші. В одному варіанті поєднання. В одному варіанті здійснення полімерздійснення винаходу протидіюча речовина більш на матриця має температур у склування нижче прийнятно диспергована по суті гомогенно в полікімнатної температури. Полімер може, хоча і не мерному матеріалі. В одному варіанті здійснення обов'язково, мати деякий ступінь кристалічності винаходу протидіюча речовина більш прийнятно при кімнатній температурі. Полімери можуть містидиспергована по суті гомогенно в полімерному ти утворюючі поперечні зв'язки мономерні ланки матеріалі. В одному варіанті здійснення винаходу або вузли утворення поперечних зв'язків. Наприпротидіюча речовина розчинена в полімерному клад, поліакрилатні полімери можуть містити утвоматеріалі. В іншому варіанті здійснення винаходу рюючі поперечні зв'язки мономери. Утворюючі компонент протидіючої речовини включає тверді поперечні зв'язки мономери забезпечують вузли кристали протидіючої речовини, дисперговані в для зшивання полімерної матриці після мікродисполімерному матеріалі. У деяких варіантах здійспергування протидіючої речовини в полімері. Вінення винаходу полімерна матриця більш прийнядомі утворюючі поперечні зв'язки мономери для тно є чутливим до тиску клеєм. Придатні чутливі поліакрилатних полімерів включають, але не обдо тиску клеї включають речовини, що підходять межуються названим: поліметакрилові складні для використання як полімерний матеріал компоефіри поліолей, такі як бутилендіакрилат і диметанента активної речовини. Крім того, чутливі до крилат, триметилолпропантриметакрилат тощо. тиску клеї, що не підходять для безпосереднього Інші мономери, що забезпечують вузли для зшиконтакту зі шкірою, можуть бути придатними для вання, включають алілакрилат, алілметакрилат, застосування як полімерний матеріал протидіючої діалілмалеат тощо. В одному варіанті здійснення речовини. винаходу полімерна матриця не дозволяє жодній Компонент протидіючої речовини може також або будь-якій кількості, що може виявлятись, промістити пористе середовище або матеріал, такий тидіючої речовини дифундувати з неї, зокрема як ткане полотно, пориста або мікропориста плівка 43 82880 44 тоді, коли протидіюча речовина може проникати плівки, що включають (без обмеження загального через шкіру пацієнта. списку названим) поліетилентерефталат-алюмінійВ одному варіанті здійснення винаходу компополіетиленові композити або поліетилентерефтанент протидіючої речовини має товщину не менлат-етилен вінілацетаті композити. Інші бар'єри ше, ніж приблизно 10мкм. В іншому варіанті здійсможуть складатися з поліперфторвуглецю. Інші нення винаходу компонент протидіючої речовини бар'єри можуть включати пластифікатор і/або мамає товщину не менше, ніж приблизно 20мкм. В теріал на основі полімеру, включаючи (без обмеіншому варіанті здійснення винаходу компонент ження загального списку названим) целюлозний протидіючої речовини має товщину не менше, ніж полімер, такий як гідроксипропілметилцелюлоза, приблизно 50мкм. В іншому варіанті здійснення гідроксипропілцелюлоза або гідроксіетилцелюловинаходу компонент протидіючої речовини має за, і/або полівінілпіролідин. У якості гідроксіетилтовщин у не більше, ніж приблизно 250мкм. В інцелюлози може використовуватися NATROSOLÒ шому варіанті здійснення винаходу компонент 250 HNF (доступний від Aqualon Division of протидіючої речовини має товщину не більше, ніж Hercules Inc., Уїлмінгтон, Делавер). У якості гідроприблизно 200мкм. В іншому варіанті здійснення ксипропілцелюлози може використовуватися винаходу компонент протидіючої речовини має KLUCELÒ HXAF (доступний від Aqualon Division of товщин у не більше, ніж приблизно 150мкм. Hercules Inc.). Пластифікатором може бути сполуБар'єр 150, як показано на Фіг.16, є компоненка, така як (без обмеження загального списку натом поруч з дистальною поверхнею компонента званим) триетаноламін, триацетин, гліцеролмоноактивної речовини 130 з однієї сторони і резервуаолеат, поліетиленгліколь 600, левулінова кислота ром із протидіючою речовиною 160-з іншої стороі/або їх суміші. ни. Бар'єр є проникним для і/або, принаймні, частВ одному варіанті здійснення винаходу товщиково розчинним у розчиннику, вибраному з групи, на бар'єра перевищує приблизно 1мкм. що складається з води, етанолу, простого ефіру та В іншому варіанті здійснення винаходу товщиїх сумішей, і бар'єр є по суті непроникними для на бар'єра перевищує приблизно 10мкм. дифузії активної речовини і протидіючої речовини В іншому варіанті здійснення винаходу товщипри відсутності зазначеного розчинника. У деяких на бар'єра перевищує приблизно 20мкм. варіантах здійснення винаходу бар'єр може бути В іншому варіанті здійснення винаходу товщирозчинною плівкою. на бар'єра менша, ніж приблизно 100мкм. Стосовно до даного винаходу непроникність В іншому варіанті здійснення винаходу товщибар'єра для дифузії активної речовини і протидіюна бар'єра менша, ніж приблизно 80мкм. чої речовини визначається таким чином, що при В іншому варіанті здійснення винаходу товщинормальних умовах збереження або використання на бар'єра менша, ніж приблизно 75мкм. дозованої форми через бар'єр дифундує менше, В іншому варіанті здійснення винаходу товщиніж значна кількість активної речовини або протина бар'єра менша, ніж приблизно 60мкм. діючої речовини, а прийнятно - такої дифузії взаВ іншому варіанті здійснення винаходу товщигалі не відбувається. Точні кількості, що є незначна бар'єра менша, ніж приблизно 50мкм. ними, відрізняються залежно від конкретного Бар'єри відповідно до даного винаходу можуть застосування дозованої форми, однак варто розумати переривчасту стр уктуру, що згодом може міти, що вони включають будь-які кількості активнаноситися шаром або іншим способом прикріпної речовини або протидіючої речовини, що значлюватися до переривчастої структури компонента ною мірою не змінюють лікувальну дію дозованої активної речовини. Більш прийнятним є те, щоб форми (наприклад, концентрація активної речовибар'єр і полімерний матеріал або матриця компони в компоненті активної речовини не змінюється нента активної речовини були цілком суміщені. значною мірою внаслідок дифузії активної речовиОднак не є обов'язковим, щоб ці два компоненти ни через бар'єр, а фармакологічно ефективна кібули точно пригнані. Головне, щоб бар'єр виконулькість протидіючої речовини не дифундує через вав функцію запобігання дифузії активної речовибар'єр і в компонент активної речовини). Будь-які ни і протидіючої речовини через бар'єрний компонезначні кількості активної речовини або протидінент. Переривчасті бар'єри відповідно до даного ючої речовини, що можуть дифундувати через винаходу можуть також формуватися одночасно з бар'єр, більш прийнятно, складають менше 5%, формуванням розривів у полімерному матеріалі ще більш прийнятно - менше 1% і найбільш приабо матриці компонента активної речовини. Найнятно - менше 0,1% по масі від загальної кількосприклад, плівка суцільного бар'єра може бути поті активної речовини в дозованій формі. Можлива крита суцільною контактуючою зі шкірою полімердифузія будь-яких незначних кількостей активної ною матрицею або наноситися шаром на суцільну речовини або протидіючої речовини через бар'єр контактуючу зі шкірою полімерну матрицю. Отвори більш прийнятно відбувається за період часу, що в шар уватому матеріалі можуть виконуватися за перевищує 1 місяць, більш прийнятно - за більше допомогою будь-якого придатного способу формуніж 6 місяців, а найбільш прийнятно - за більше ніж вання отворів, такого як перфорування. Таким 2 роки. чином, суміщені отвори будуть одночасно виконуПридатні бар'єри можуть являти собою плівки, ватися й у бар'єрі, і в контактуючій зі шкірою поліщо складаються з (без обмеження загального спимерній матриці. ску названим) складних поліефірів, таких як поліБар'єри відповідно до даного винаходу можуть етилентерефталат; поліпропілени; і поліетилени, також включати непроникне поверхневе покриття, такі як поліетилен високої щільності. Придатними нанесене на одну з інших поверхонь дозованої бар'єрами можуть також бути багатокомпонентні форми, таку як дистальна поверхня компонента 45 82880 46 активної речовини, розташована напроти контакетилцелюлоза. Придатними є і основи, які склатуючої зі шкірою поверхні, або поверхня компонедаються з кількох компонентів, такі як поліетиленнта протидіючої речовини, звернена до контактуютерефталат-алюміній-поліетиленові композити. чого зі шкірою компоненту. Приклади придатних Можуть використовуватися також тканини і неткапокрить включають фторполімери, такі як полімене полотно. У більш прийнятному варіанті здійсри або співполімери тетрафторетилену, гексафтонення накладна основа являє собою суцільну порпропілену і/або вініліденфториду. Потрійні співлімерну плівку, що запобігає проникненню в полімери тетрафторетилену, гексафторпропілену і компонент протидіючої речовини вологи ззовні під вініліденфторилу, такі як фтортермопластики час, наприклад, купання або прийняття душу. Приклади таких суцільних плівок включають поліуреDyneonÔ THV, є більш прийнятними покриттями. В тан, поліетилен і складний поліефір. одному варіанті здійснення винаходу товщина неУ деяких варіантах здійснення винаходу напроникного поверхневого покриття складає від приблизно 0,5 до приблизно 10мкм. В іншому вакладна основа 170 досить велика для того, щоб визначити повітряний канал між периферією комріанті здійснення винаходу товщина непроникного понента протидіючої речовини, бар'єром і компоповерхневого покриття складає від приблизно 1 до нентом активної речовини і внутрішньою перифеприблизно 5мкм. В іншому варіанті здійснення рійною частиною шару PSA 180. винаходу товщина непроникного поверхневого покриття складає від приблизно 2 до приблизно Як показано на Фіг.18, накладна основа 170 покрита суцільним шаром чутливого до тиску клею 4мкм. В іншому варіанті здійснення винаходу ба(PSA) 180, що служить для прикріплення країв р'єр являє собою тонке покриття на поверхні резенакладної основи 170 до поверхні шкіри. У цьому рвуара з мікропористої плівки або компонента варіанті здійснення винаходу шар PSA 180 викопротидіючої речовини. В одному варіанті здійснення бар'єр відповіднує дві функції. Область шару PSA 880, що проходить за межі пористого середовища 165, резервуно до даного винаходу являє собою суцільний ара з протидіючою речовиною 160, бар'єра 150 і плоский компонент у формі пластини. В іншому компонента активної речовини 110, служить для варіанті здійснення винаходу бар'єр може мати прикріплення дозованої форми до поверхні шкіри. упорядковану структур у або містити канали, таким чином, що бар'єр є переривчастим. Придатні баОбласть шару PSA 180, що не виходить за межі протидіючої речовини або резервуарного компор'єри можуть включати множину смужок, причому нента 160, забезпечує надійне ламінування накласмужки розділені каналами, плоске кільце з канадної основи 170 до пористого середовища 165. лом у центрі, заповненим повітрям або будь-яким Необов'язково бар'єрний компонент можна розтаінертним газом, і диск із множиною циліндричних повітряних каналів. шувати між шаром PSA 180 і пористим середовищем 165 для запобігання взаємодії між шаром У кожній з описаних тут варіантів здійснення PSA 180 і пористим середовищем 165. Цей необовинаходу можна включити ряд додаткових елемев'язковий компонент у більш прийнятному варіанті нтів, таких як (без обмеження загального списку є гнучким матеріалом основи, описаним вище, а названим) накладна основа, мембрана, що контролює швидкість вивільнення, канали і/або додатще більш прийнятно - поліетиленовою плівкою. Пористе середовище 165 - це матеріал або кові компоненти. структура, що характеризується наявністю в ній Як показано на Фіг.16, накладна основа 170 отворів, що дозволяють проникати або абсорбувапроходить за межі області протидіючої речовини тися рідинам. Приклади пористого середовища або резервуарного компонента 160, бар'єра 150 і компонента активної речовини 110 достатньою включають мікропористі плівки, такі як мікропористі плівки, отримані шляхом екструзії поліетилену мірою для того, щоб периферійні краї накладної або поліпропілену з мінеральним маслом, як опиоснови 170 контактували з поверхнею шкіри пацієсано в [патенті США №4,539,256 (Shipman)]; волонта. Додатковий канал або канали можуть також книсті сітки; ткане полотно і текстиль; поропласт із бути присутніми в області між накладною основою 170 і периферією протидіючої речовини або резевідкритими порами; плівки з жолобками; і інші матеріали, які мають отвори і схожі на сітку. Пористе рвуарного компонента 160, бар'єром 150 і/або середовище може мати вигляд твердої матриці з компонентом активної речовини 110. дрібною сіткою мікроскопічних отворів. В іншому Периферійні краї накладної основи 170 покриті аспекті вона може являти собою структуровану чутливим до тиску клеєм (PSA) 180, що служить для прикріплення країв накладної основи 170 до пластину або плівку з каналами або жолобками, що забезпечують проходження рідини. Слід розуповерхні шкіри. Будь-який чутливий до тиску клей, міти, що деякі структури з відкритими каналами придатний для контакту зі шкірою, як описувалося або жолобками будуть виконувати роль пористого раніше, може використовуватися в якості шару середовища, коли ці відкриті канали або жолобки PSA 180. Типові приклади матеріалів гнучкої основи, що застосовуються як звичайні основи для розташовуються поруч з іншим компонентом, таким як резервуар із протидіючою речовиною. стрічки і можуть використовуватися в даному виЯк показано на Фіг.16, пористе середовище наході, включають полімерні плівки, такі як полі165 прилягає до резервуара з протидіючою речопропілен; поліетилен, зокрема, поліетилен низької виною 160, таким чином, що якщо дозовану форму щільності, лінійний поліетилен низької щільності, металоценові поліетилени і поліетилен високої 100 занурюють у ванну з розчинником, пористе середовище 165 створює рідинний зв'язок для щільності; полівінілхлорид; складний поліефір (нарозчинника з верхньою поверхнею резервуара приклад, поліетилентерефталат); співполімер ети160. Пористе середовище 165 може бути суміщене лену-вінілацетату; поліуретан; ацетат целюлози; і 47 82880 48 з резервуаром із протидіючою речовиною 160. В поверхні вивільнення 245 зможе контактувати з альтернативному варіанті пористе середовище пористим середовищем 265. Двостороння стрілка 165 може виходити за межі резервуара з протиді285 показує область рідинного зв'язку між поверхючою речовиною 160 і заповнювати частину або нею вивільнення 245 і пористим середовищем усю вільну область, зображену наФіг.16, де має 265. місце рідинний зв'язок між пористим середовищем В іншому варіанті здійснення, зображеному на 165 і контактуючою зі шкірою поверхнею 120. Фіг.21, цей винахід стосується дозованої форми В альтернативному варіанті здійснення, зодля трансдермального введення 300, що включає браженому на Фіг.19, пористе середовище і резекомпонент активної речовини 310, що містить конрвуар із протидіючою речовиною можуть формутактуючий зі шкірою полімерний матеріал і активну вати єдиний складовий компонент 175 дозованої речовину, резервуар із протидіючою речовиною форми. Пористе середовище може служити мат360, що містить протидіючу речовину до активної рицею-носієм для резервуара з протидіючою реречовини, і пористе середовище 365. Компонент човиною. активної речовини визначає проксимальну, контаЯк показано на Фіг.17, резервуар із протидіюктуючу зі шкірою поверхню 320 і має дистальну чою речовиною 160 може розташовуватися поруч поверхню 330 напроти контактуючої зі шкірою поз накладною основою 170, а пористе середовище верхні. Пористе середовище 365 розташовується 165 - безпосередньо між резервуаром із протидіюпоруч з дистальною поверхнею напроти контактучою речовиною 160 і бар'єром 150. Більше того, ючою зі шкірою поверхнею 330 і резервуаром із пористе середовище не обов'язково повинне бути протидіючою речовиною 360. Накладна основа присутнім як окремий компонент, що контактує з 370 із шаром PSA 380 розташовується поруч з основною поверхнею резервуара з протидіючою резервуаром із протидіючою речовиною 360 і заречовиною, головне, щоб пористе середовище безпечує зовнішню поверхню 390 дозованої форрозташовувалося поруч з резервуаром із протидіми 300. ючою речовиною і мало рідинний зв'язок з компоПористе середовище 365 має рідинний зв'язок нентом активної речовини. Таким чином, наприз контактуючою зі шкірою поверхнею 320. Під ріклад, пористе середовище може являти собою динним зв'язком розуміють те, що рідина може плоске кільце, що оточує розташований у центрі вільно протікати між контактуючою зі шкірою поверезервуар із протидіючою речовиною, сутку, що рхнею 320 і пористим середовищем 365. Тобто, проходить через резервуар із протидіючою речоякщо дозовану форму занурюють у рідину таким виною, або інші аналогічні конфігурації. чином, що контактуюча зі шкірою поверхня контакВ іншому варіанті здійснення, як показано на тує з рідиною, то рідина також зможе контактувати Фіг.20, цей винахід стосується дозованої форми з пористим середовищем 365. для трансдермального введення 200, що включає У цьому варіанті здійснення винаходу при новивільнюючу накладку, 240, накладну основу 270, рмальних умовах збереження і використання прорезервуар з активною речовиною 210, резервуар тидіюча речовина в резервуарі з протидіючою реіз протидіючою речовиною 260, бар'єр 250 і порисчовиною 360 і активна речовина в компоненті те середовище 265. Бар'єр 250 є присутнім як активної речовини 310 не повинні мати дифузійнокомпонент, що розташований поруч з резервуаром го сполучення одна з одною. з активною речовиною 210 і резервуаром із протиКомпонент активної речовини може містити діючою речовиною 260. Пористе середовище 265 ряд додаткових компонентів, крім полімерного розташоване поруч з резервуаром із протидіючою матеріалу й активної речовини. Додаткові компоречовиною 260. Накладна основа 270 розташовуненти компонента активної речовини можуть ється поруч з пористим середовищем 265 і забезвключати речовини, що поліпшують проникнення печує зовнішню поверхню 290 дозованої форми крізь шкіру, солюбілізатори лікарських засобів, 200. Як показано на малюнку, вивільнююча наклапластифікатори, антиоксиданти, барвники тощо. дка 240 має поверхню вивільнення 245 поруч з Приклади наповнювачів, що можуть викорисрезервуаром з активною речовиною 210. В альтетовуватися як речовини, що поліпшують проникрнативних варіантах здійснення один чи кілька нення крізь шкіру, або солюбілізаторов у дозовакомпонентів, таких як контактуючий зі шкірою клей них формах для трансдермального введення і/або обмежуюча швидкість вивільнення мембрану, лікарських засобів, включають C8-C24 жирні кисломожуть розташовуватися між резервуаром з актити, такі як ізостеаринова кислота, октанова кисловною речовиною 210 і поверхнею вивільнення 245. та й олеїнова кислота; C8-C24 жирні спирти, такі як Активна речовина усередині резервуара 210 має олеїловий спирт і лауриловий спирт; складні ефіри дифузійне сполучення з поверхнею вивільнення. нижчих алкілів і C8-C24 жирних кислот, такі як етиПід "дифузійним сполученням" розуміємо те, що лолеат, ізопропілміристат, бутилстеарат і метилречовина, таке як активна речовина, може дифунлаурат; моногліцериди C8-C24 жирних кислот, такі дува ти з однієї області в іншу, проходячи через як гліцерилмонолаурат; тетрагліколь (простий або крізь одне чи кілька твердих або рідких сереефір тетрагідрофур фурилового спирту і поліетидовищ. ленгліколю); тетраетиленгліколь (етанол,2,2'Пористе середовище 265 має "рідинний зв'я(оксибіс(етиленокси))дигліколь); поліетиленглізок" з поверхнею вивільнення 245. Під рідинним коль; пропіленгліколь; N,N-димeтилдoдeцилaмiнзв'язком розуміємо те, що рідина може вільно проN-oкcид; терпени, такі як d-лимонен, ментол і тертікати між двома областями, такими як контактуюпінеол. ча зі шкірою поверхня 220 і поверхня вивільнення У композиціях компонента активної речовини 245. Це означає, що рідина на відкритих областях відповідно до даного винаходу речовини, що по 49 82880 50 ліпшують проникнення крізь шкіру, солюбілізатори матрицю, то композиції протидіючої речовини або лікарських засобів, пластифікатори й інші добавки резервуарного компонента відповідно до даного дисперговані, більш прийнятно, по суті рівномірно, винаходу можуть бути отримані методами, аналоа ще більш прийнятно - розчинені в композиції. У гічними способам одержання компонента активної випадку, якщо добавкою є речовина, що поліпшує речовини, за винятком того, що для одержання проникнення крізь шкіру, вона присутня в кількості, композиції покриття замість активної речовини що забезпечує поліпшення проникнення лікарської використовується протидіюча речовина. В альтерречовини через шкіру порівняно з аналогічною нативному варіанті протидіюча речовина або рекомпозицією, що не містить речовини (речовин), зервуарний компонент може містити пористе сещо поліпшує (поліпшують) проникнення, коли заредовище, таке як пориста або мікропориста значене явище вимірюють із застосуванням станплівка. Протидіюча речовина може бути розчинена дартної моделі проникнення крізь шкіру, як та, що і в розчині, що просочує, а пориста або мікропорисописана в [патенті США №5,585,111 (Peterson)], та плівка - приміщена в цей розчин на досить трирозкриття якого включене сюди шляхом посиланвалий час для того, щоб протидіюча речовина ня. В одному варіанті здійснення винаходу загальзмогла проникнути в пори плівки. Потім розчинник на кількість речовини, що поліпшує проникнення, і вилучають, а протидіюча речовина залишається солюбілізатора менша, ніж приблизно 40мас.%, диспергованою у плівці. виходячи з загальної маси композиції. В іншому Залежно від конкретної структури дозованої варіанті здійснення винаходу загальна кількість форми і застосовуючи звичайні способи формують речовини, що поліпшує проникнення, і солюбілізашари висушеного компонента активної речовини, тора менша, ніж приблизно 30% від загальної марезервуара з протидіючою речовиною, пористого си композиції. середовища, накладної основи і, необов'язково, Композиції компонента активної речовини відбар'єра. Для з'єднання одного чи кількох компонеповідно до даного винаходу можуть бути отримані нтів можуть використовува тися необов'язкові спошляхом комбінування полімерної матриці, активлучні компоненти або нагрівання. В альтернативної речовини і необов'язкових добавок, таких як ному варіанті композиції компонента активної речовини, що поліпшують проникнення, з органічречовини і композиції резервуара з протидіючою ним розчинником (наприклад, етилацетат, ізопроречовиною можуть безпосередньо наноситися панол, метанол, ацетон, 2-бутанон, етанол, толушаром на один з інших компонентів дозованої фоол, алкани та їх суміші) для забезпечення рми, висушува тися, а потім ламінуватись до іншокомпозиції покриття. Суміш струшують або перего компоненту або вивільнюючої накладки. мішують до одержання гомогенної композиції поНакладна основа наноситься шаром на поверкриття. Потім отриману композицію наносять на хню пористого середовища або резервуара з провивільнюючу накладку, за допомогою звичайних тидіючою речовиною для забезпечення верхньої методів нанесення покриття (наприклад, нанесенповерхні дозованої форми, необов'язково, з виконя покриття ножем або покриття за допомогою ристанням нагрівання, тиску і/або додаткового екструзійної голівки) для забезпечення попересполучного компонента для досягнення необхіднодньо визначеної рівномірної товщини композиції го контакту. покриття. Покриття, що не є суцільними або є пеФахівцю у цій галузі техніки буде зрозуміло, реривчастими, можуть бути отримані з викорисщо може бути більш прийнятним змінювати порятанням таких методів, як покриття смугами, традок етапів нанесення шарів, залежно від типів і фаретний друк і струминний друк. товщини компонентів, що входять до складу дозоДозовані форми даного винаходу звичайно ваної форми. включають вивільнюючу накладку, що покриває і В одному варіанті здійснення винаходу площа захищає контактуючу зі шкірою поверхнею до моповерхні дозованої форми перевищує 5см 2. В інменту використання пацієнтом. Придатні вивільшому варіанті здійснення винаходу площа поверхнюючі накладки, включають звичайні вивільнюючі ні дозованої форми перевищує 10см 2. В іншому накладки, що містять відомий листовий матеріал, варіанті здійснення винаходу площа поверхні дотакий як сітка зі складного поліефіру, поліетилену, зованої форми не менша, ніж 100см 2. В іншому полістиролу або покритий поліетиленом папір з варіанті здійснення винаходу площа поверхні допокриттям із придатного фторполімеру або позованої форми не менша, ніж 40см 2. криттям на основі силікону. Вивільнюючу накладДозовані форми відповідно до даного винахоку, покриту композицією, потім висушують з одерду звичайно упаковуються окремо в пакети з пожанням компонента активної речовини і наносять криттям з фольги для зберігання. Дозовані форми шаром на інші компоненти дозованої форми, виковідповідно до даного винаходу можуть в альтернаристовуючи для цього звичайні методи. Для з'єдтивному варіанті пропонуватися у вигляді рулонів нання компонента активної речовини з бар'єрним або стопки, що підходять для використання в докомпонентом можуть використовуватися необов'язуючому пристрої. зкові сполучні компоненти, нагрівання і/або тиск. У дозованих формах даного винаходу може Крім того, композиції компонента активної речовивикористовува тися активна речовина будь-якого ни можуть безпосередньо наноситися бар'єрний типу. Приклади активних речовин, що можуть викомпонент, потім висушува тися і ламінуватись на користовуватися, включають (без обмеження завивільнюючу накладку. гального списку названим): анальгетики, протизаУ випадку, якщо протидіюча речовина або репальні засоби, антигельмінтні засоби, засоби від зервуарний компонент містить чутливий до тиску аритмії, антибактеріальні засоби, противірусні заклей або аналогічний полімерний матеріал або соби, антикоагулянти, антидепресанти, засоби від 51 82880 52 діабету, засоби від епілепсії, протигрибкові засоби, дипіпанону, героїну, трамадолу, еторфіну, дигідзасоби від подагри, антигіпертензивні засоби, зароеторфіну, бутор фанолу, леворфанолу та їх сусоби від малярії, засоби від мігрені, мускаринові мішей. В одному варіанті здійснення винаходу холіноблокатори, антибластомні засоби, засоби опіоїдним агоністом є оксикодон, гідроморфон або від порушень ерекції, імунодепресанти, протипрогідрокодон. тозойні засоби, антитиреоїдні засоби, анксіолітичні У деяких варіантах здійснення винаходу дозозасоби, седативні засоби, снотворні засоби, нейвана форма для трансдермального введення може містити фармакологічно активну речовину, здаролептики, b-блокатори, серцеві іонотропічні засотну викликати бажаний біологічний або би, кортикостероїди, діуретики, засоби від хвороби фармакологічний ефект, включаючи (але не обПаркінсона, шлунково-кишкові засоби, антагоністи межуючи загальний список названим): (1) вплив на гістамінового рецептора, засоби для кератолізу, життєвий процес; (2) профілактична дія на тварину засоби для регулювання вмісту ліпідів, антиангінальні засоби, інгібітори сох-2, інгібітори лейкотріі запобігання небажаному ефекту, таке як запобігання інфекції; (3) полегшення стану, що викликаєну, макроліди, міорелаксанти, живильні речовини, ний захворюванням або є його симптомом, наприопіоїдні анальгетики, інгібітори протеази, полові клад, болю або запалення; і/або (4) полегшення, гормони, стимулятори, м'язові релаксанти, засоби пригнічення або усунення захворювання, умови проти остеопорозу, засоби проти ожиріння, речовини, що поліпшують когнітивні здібності, засоби або симптому в організмі тварини. Дія активної речовини може бути локальною, такою як анестевід нетримання сечі, харчові олії, засоби від добзія, або може бути системною чи поєднанням зароякісної гіпертрофії простати, жирні незамінні значених дій. Загальні категорії активних речовин кислоти і жирнi замінні кислоти. Дозована форма в одному з варіантів здійснення винаходу можуть може містити кілька активних речовин. Більш конкретні приклади активних речовин включати (не обмежуючи список названим): інгібітори АСЕ (ангіотензин перетворюючого ферменвключають (не обмежуючи загальний список нату); гормони аденогіпофізу; блокуючі адренергічзваним): опіоїди, бензодіазепіни, барбітурати і ний нейрон агенти; адренокортикостероїди; стимулятори, такі як метилфенідат і амфетаміни, інгібітори біосинтезу адренокортикостероїдів; дронабінол, глютетимід, метилфенідат, набілон, анаболічні стероїди, метилприлон, етхлорвінол, альфа-адренергічні агоністи; альфа-адренергічні антагоністи; селективні альфа-два-адренергічні етинамат, фенфлурамін, мепробамат, пемолін, агоністи; чоловічі полові гормони; засоби проти левометадил, бензфетамін, хлорфентермін, діезвикання; антиандрогени; протиінфекційні засоби, тилпропіон, фентермін, мебутамат, хлортермін, такі як антибіотики, протимікробні і противірусні фенілацетон, дронабінол, набілон, бенфетамін, хлорал-гідрат, етхлорвінол, паральдегід, мідазозасоби; анальгетики й анальгетичні сполучення; засоби від анорексії; протиглістні засоби; засоби лам і детропропоксифен. від артриту; протиастматичні засоби; протисудомні У деяких варіантах здійснення винаходу актизасоби; антидепресанти; протидіабетичні засоби; вною речовиною є опіоїдний агоніст (або "опіоїд"). протидіарейні засоби; протиблювотні і прокінетичні Використовувані опіоїдні агоністи включають (без обмеження загального списку названим): альфензасоби; протиепілептичні засоби; антиестрогени; протигрибкові засоби; антигістамінні засоби; протаніл, алілпродин, альфапродин, анілеридин, бентизапальні засоби; препарати проти мігрені; мусзилморфін, безитрамід, бупренорфін, буторфанол, каринові холіноблокатори; засоби від нудоти; анклонітазен, кодеїн, дезоморфін, декстроморамід, тибластомні засоби; протипаразитарні засоби; дезоцин, діампромід, діаморфон, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дигідроморфон, дигідроїзоморфін, протипаркінсоничні засоби; антитромбоцитарні засоби; антипрогестини; протизудні засоби; антидименоксадол, димефептанол, диметилтіамбутен, психотичні засоби; антипіретики; антиспазматичні діоксафетилбутират, дипіпанон, ептазоцин, етогезасоби; антихолінергічні засоби; антитиреоїдні птазин, етилметилтіамбутен, етилморфін, етонітазасоби; протикашлеві засоби; азаспіродекандіони; зен, еторфін, дигідроеторфін, фентаніл, героїн, гідрокодон, гідроморфон, гідроморфодон, гідросимпатоміметики; похідні ксантину; серцевосудинні препарати, включаючи блокатори калієвих ксипетидин, ізометадон, кетобемідон, леворфаі кальцієвих каналів, альфа блокатори, бета блонол, левофенацилморфан, лофентаніл, меперикатори й антиаритмічні засоби; антигіпертензивні дин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, засоби; діуретики й антидіуретики; судинорозшиморфін, мірофін, нарцеїн, нікоморфін, норлеворфанол, норметадон, налорфін, налбуфен, норморювальні засоби, у тому числі загальної коронарної, периферичної і церебральної дії; стимулятори рфін, норпіпанон, опіум, оксикодон, оксиморфон, центральної нервової системи; судинозвужуючі пантопон, папаверетум, болезаспокійливий, пензасоби; препарати від кашлю і застуди, включаючи тазоцин, фенадоксон, фендиметразин, фендиметпротизастійні засоби; гормони, такі як естрадіол і разон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пімінодин, піритрамід, профептазин, промедол, інші стероїди, включаючи кортикостероїди; снотворні засоби; імунодепресивні засоби; мюрелакпроперидин, пропоксифен, пропілгекседрин, сусанти; парасимпатолітичні засоби; психостимуляфентаніл, тилідин, трамадол, їх фармацевтично тори; седативні засоби; транквілізатори; нікотин і прийнятні солі та їх суміші. його кислі адитивні солі; бензодіазепіни; барбітуУ деяких варіантах здійснення винаходу опіоїдний агоніст вибирають із групи, що складається з рати; бензотіадіазиди; бета-адренергічні агоністи; бета-адренергічні антагоністи; селективні бетагідрокодону, морфіну, гідроморфону, оксикодону, один-адренергічні антагоністи; селективні бетакодеїну, леворфанолу, меперидину, метадону, два-адренергічні антагоністи; жовчні солі; засоби, оксиморфону, бупренорфіну, фентанілу і похідних, 53 82880 54 що впливають на об'єм і склад рідин в організмі; гіпотензивний діуретик, наприклад, бендрофлумебутирофенони; засоби, що впливають на кальцитіазид, політіазид, метилхлортіазид, трихлорметіафікацію; катехоламіни; холінергічні агоністи; реакзид, циклопентіазид, бензилгідрохлортіазид, гідротиватори холінестерази; дерматологічні засоби; хлортіазид, буметанід або аналогічні, або їх дифенілбутилпіперидини; алкалоїди ріжка; гангліпоєднання; g) антибіотик, наприклад, пеніцилін, облокуючі засоби; гідантоїни; засоби для контролю тетрациклін, окситетрациклін, метациклін, доксикислотності шлункового соку і лікування виразки циклін, міноциклін, фрадіоміцинсульфат, еритрошлунка і дванадцятипалої кишки; гемопоетичні міцин, хлорамфенікол або аналогічні, або їх поєдзасоби; гістаміни; антагоністи 5нання; h) анестетик, наприклад, л ідо каїн, гідрокситриптаміну; лікарські засоби для лікування бензокаїн, етиламінобензоат або аналогічні, або їх гіперліпіпротеїнемії; проносні засоби; метилксанпоєднання; і) інший анальгетичний засіб, напритини; інгібітори моноаміноксидази; нервово-м'язові клад, ацетилсаліцилова кислота, холінмагнійтриблокатори; органічні нітрати; ферменти підшлунсаліцилат, ацетамінофен, ібупрофен, фенопрокової залози; фенотіазіни; простагландини; ретифен, дифлузинал, напроксен тощо; j) протизудний ноїди; засоби від спастичности і гострих м'язових засіб, наприклад, бізаболол, олія ромашки, хамаспазмів; сукциніміди; тіоксантини; тромболітичні зулен, алантоїн, D-пантенол, гліциретенова кислозасоби; тиреоїдні засоби; інгібітори канальцевого та, кортикостероїд, антигістамінні засоби тощо; k) транспорту органічних речовин; лікарські засоби, протимікробний засіб, наприклад, метилгідроксищо впливають на рухливість матки; вітаміни; тощо; бензоат, пропілгідроксибензоат, хлоркрезол, бенабо їх поєднання. залконійхлориди, нітрофуразон, ністатин, сульфаДозована форма для трансдермального ввецетамід, клотриамазол або аналогічні, або їх дення може включати активний компонент, що поєднання; І) протигрибковий засіб, наприклад, може містити (не обмежуючи загальний список пентаміцин, амфотерицин В, піролнітрин , клотриназваним): флурогестонацетат, гідроксипрогестемазол або аналогічні, або їх поєднання; m) вітамін, рон, гідроксипрогестеронацетат, гідроксипрогестенаприклад, вітамін А, ергокальциферол, вітамін ронкапроат, медроксипрогестеронацетат, норетиD3, октотриамін, складний ефір рибофлавіну і мандрон, норетиндронацетат, норетистерон, сляної кислоти або аналогічні, або їх поєднання; n) норетинодрел, дезогестрел, 3-кето дезогестрел, проти епілептичний засіб, наприклад, нітразепам, гестаден, левоноргестрел, естрадіол, естрадіолмепробамат, клоназепам або аналогічні, або їх бензоат, естрадіолвалерат, естрадіолципріонат, поєднання; о) антигістамінний засіб, наприклад, естрадіолдеканоат, естрадіолацетат, етинілестрадифенгідрамінгідрохлорид, хлорфенірамін, дифедюл, естріол, естрон, местранол, бетаметазон, нілімідазол або аналогічні, або їх поєднання; р) бетаметазонацетат, кортизон, гідрокортизон, гідпротикашлевий засіб, наприклад, декстрометоррокортизонацетат, кортикостерон, флуоцинолонафан, тербуталин, е федрин, ефедрин гідрохлорид цетонід, преднізолон, преднізон, триамцинолон, або аналогічні, або їх поєднання; q) половий горальдостерон, андростерон, тестостерон, метилтемон, наприклад, прогестерон, естрадіол, естріол, стостерон або їх поєднання. естрон або аналогічні, або їх поєднання; r) антидеДозована форма для трансдермального ввепресант, наприклад, доксепін; s) судинорозширюдення може включати активний компонент, що вальний засіб, наприклад, нітрогліцерин, ізосорбідможе містити (не обмежуючи загальний список нітрат, нітрогліколь, пентаеритритол тетранітрат, названим): а) кортикостероїд, наприклад, кортидипіридамол або аналогічні, або їх поєднання; t) зон, гідрокортизон, преднізолон, беклометазонпінший лікарський засіб, наприклад, 5-фторурацил, ропіонат, дексаметазон, бетаметазон, флуметадигідроерготамін, десмопресин, дігоксин, метоклозон, триамцинолон, триамцинолонацетонід, прамід, домперідон, скополамін, скополамін гідрофлуоцинолон, флуоцинолонацетонід, флуоцинохлорид або аналогічні, або їх поєднання; або аналонацетат, клобетазолпропіонат або аналогічні, логічні; або їх поєднання. або їх поєднання; b) анальгетичний протизапальТермін "бензодіазепіни" позначає бензодіазений засіб, наприклад, ацетамінофен, мефенамова пін і активні речовини, що є похідними від бензодікислота, флуфенамова кислота, індометацин, диазепіну і здатні пригнічувати центральну нервову клофенак, диклофенак-натрій, алклофенак, ібуфесистему. Бензодіазепіни включають (не обмежуюнак, оксифенбутазон, фенілбутазон, ібупрофен, чи загального списку названим): альпразолам, флурбіпрофен, кетопрофен, саліцилова кислота, бромазепам, хлордіазепоксид, клоразепат, діаземетилсаліцилат, ацетилсаліцилова кислота, 1пам, естазолам, флуразепам, галазепам, кетазоментол, камфора, слиндак, толметин-натрій, налам, лоразепам, нітразепам, оксазепам, празепам, проксен, фенбуфен або аналогічні, або їх поєдквазепам, темазепам, триазолам, метилфенідат та нання; с) снотворний заспокійливий засіб, наприїх суміші. клад, фенобарбітал, амобарбітал, циклобарбітал, Барбітурати означають заспокійливі-снотворні лоразепам, галоперидол або аналогічні, або їх активні речовини, що є похідними барбітурової поєднання; d) транквілізатор, наприклад, фулфекислоти (2, 4, 6,-тріоксогексагідропіримідин). Барназин, тіоридазин, діазепам, флуразепам, хлорпбітурати включають (не обмежуючи загального ромазин або аналогічні, або їх поєднання; e) антисписку названим): амобарбітал, апробарботал, гіпертензивний засіб, наприклад, клонідин, бутабарбітал, буталбітал, метогекситал, мефобаклонідин гідрохлорид, бопінідол, тимолол, піндорбітал, метарбітал, пентобарбітал, фенобарбітал, лол, пропранолол, пропранолол гідрохлорид, бупсекобарбітал та їх суміші. ранолол, інденолол, букумолол, ніфедипін, бунітСтимулятори - це активні речовини, що стимуролол або аналогічні, або їх поєднання; f) люють центральну нервову систему. Стимулятори 55 82880 56 включають (не обмежуючи загальний список навина в дозованій формі відповідно до даного визваним): амфетаміни, такі як амфетамін, комплекс находу використовується барбітурат, то як протидекстроамфетамінової смоли, декстроамфетамін, діюча речовина може використовуватися метамфетамін, метилфенідат, метокси-заміщені антагоніст барбітурату. Якщо як активна речовина амфетаміни, такі як 3,4в дозованій формі відповідно до даного винаходу метилендіоксиметамфетамін (MDMA) та їх суміші. використовується амфетамін, то як протидіюча Активна речовина може бути фармацевтичним речовина може використовуватися антагоніст ампрепаратом, призначеним для доставки в товсту фетаміну. Якщо активна речовина є токсичним у кишку, включаючи (без обмеження загального дозі понад звичайний терапевтичний діапазон, списку названим) засоби, що справляють місцеву тобто при наявності значного потенціалу для педію в області товстої кишки для лікування таких редозування, як протидіюча речовина може викозахворювань товстої кишки, як синдром підвищеристовуватися антидот до токсичної активної реної подразливості кишки, хвороба подразливої човини. кишки, хвороба Крона, запор, післяопераційна В одному варіанті здійснення винаходу протиатонія, шлунково-кишкові інфекції, і терапевтичнидіюча речовина є опіоїдним антагоністом. Опіоїдні ми засобами, що доставляють антигенний матеріантагоністи, що можуть використовуватися в даал у лімфоїдну тканина. Активні речовини для ліному винаході, включають (без обмеження загалькування захворювань товстої кишки включають (не ного списку названим): налоксон, налтрексон, наобмежуючи список названим): 5-ASA; стероїди, лмефен, налбуфін, налорфін, циклазацин, такі як гідрокортизон і будесонід; проносні засоби; циклазоцин, леваллорфан, їх фармацевтично засоби для розрідження стула; октреотид; цизапприйнятні солі і суміші. рид; антихолінергічні засоби; опіоїди; блокатори У деяких варіантах здійснення винаходу опіоїкальцієвих каналів; ДНК для доставки в клітини дний антагоніст є налмефеном, налоксоном, налткишки; глюкозамін; інгібітори тромбоксан А2 синтерексоном або фармацевтично прийнятною сіллю. тази, такі як Ridogrel (Ридогрель); антагоністи В іншому варіанті здійснення винаходу опіоїдний 5НТ3, такі як ондансетрон; антитіла проти інфекантагоніст є сіллю налтрексону, такою як налтрекційних бактерій, яких як Clostridium difficile; і протисону гідрохлорид. вірусні засоби, наприклад, для профілактики ВІЛ. Використовувані солі опіоїдних антагоністів Активна речовина може також бути фармацевключають солі, утворені кислотою й основною втичним препаратом, що виявляє системну активазотною групою опіоїдного антагоніста. Приклади ність і абсорбція якого поліпшена в області товстої солей опіоїдних антагоністів включають (але не кишки. Такі активні речовини включають полярні обмежуються названим): сульфат, ци трат, ацетат, сполуки, такі як: гепарини; інсулін; кальцитоніни; оксалат, хлорид, бромід, йодид, нітрат, бісульфат, гормон росту людини (HGH); гормон, що стимулює фосфа т, кислий фосфат, ізонікотинат, лактат, савиділення гормону росту (GHRH); інтерферони; ліцилат, кислий цитрат, тартрат, олеат, таннат, соматостатин і аналоги, такі як октреотид і вапреопантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, тид; еритропоетин (ЕРО); колонієстимулюючий гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахагранулоцитарний фактор (GCSF); паратиреоїдний рат, форміат, бензоат, глутамат, метансульфонат, гормон (PTH); рилізинг-фактор лютенізиючого гоетансульфонат, бензолсульфонат, ррмону (LHRH) і його аналоги; атриальний натрійутолуолсульфонат і памоат (тобто 1,1'-метилен-бісретичний пептид (ANF); вазопресин; десмопресин; (2-гідрокси-3-нафтоат)). генетично споріднений кальцитоніну пептид Інші солі опіоїдних антагоністів включають со(CGRP); і анальгетики. лі, отримані з антагоніста, що має кислотну функПротидіюча речовина ціональну груп у, таку як функціональна група карПротидіючою речовиною може бути будь-яка бонової кислоти або сульфонової кислоти, і фармацевтична активна речовина, що, принаймні, фармацевтично прийнятної неорганічної або оргачастково послабляє або блокує хоча б одну біолонічної основи. Придатні основи включають (не обгічну дію принаймні однієї активної речовини, намежуючи загальний список названим) зазначені явної у дозованій формі, або яка створює непривище в Розділі 5.1 в абзаці, присвяченому терміну ємну дія при абсорбції достатньої її кількості в "фармацевтично прийнятна сіль". кровотік тварини або пацієнта. Приклади протидіАнтагоністи бензодіазепіну, що можуть викоючих речовин включають (але не обмежуються ристовуватися як протидіюча речовина відповідно названим) антагоністи будь-якого терапевтично до даного винаходу, включають (не обмежуючи активного агоніста. Антагоністи можуть запобігати, список названим) флумазеніл. послабляти або затримувати фармакологічну дію Антагоністи барбітуратів, що можуть викорисактивної речовини. Крім того, антагоністами мотовуватися як протидіюча речовина відповідно до жуть бути гіркі на смак речовини, речовини, що даного винаходу, включають (не обмежуючи спивикликають нудоту і/або блювоту. Якщо як активна сок названим) описані тут амфетаміни. речовина в дозованій формі відповідно до даного Антагоністи стимуляторів, що можуть викорисвинаходу використовується опіоїдний агоніст, то як товуватися як протидіюча речовина відповідно до протидіюча речовина може використовуватися даного винаходу, включають (не обмежуючи спиопіоїдний антагоніст. Аналогічно, якщо як активна сок названим) описані тут бензодіазепіни. речовина в дозованій формі відповідно до даного В іншому варіанті здійснення даного винаходу винаходу використовується бензодіазепін, те як протидіюча речовина є речовиною, що викликає протидіюча речовина може використовуватися небажану фізіологічну реакцію, таку як блювота. антагоніст бензодіазепіну. Якщо як активна речоЦей тип протидіючої речовини може використову 57 82880 58 ватися з будь-яким типом терапевтичної речовини, гою однієї з описаних тут дозованих форм, причовключаючи опіоїд, бензодіазепін, барбітурат або му дозована форма може забезпечити відношення стимулятор. Приклади викликаючих блювоту репротидіючої речовини до активної речовини, вивічовин, придатних для використання в якості прольненої або іншим способом абсорбованої в кротидіючої речовини відповідно до даного винаходу, вотік, що складає від приблизно 1:10 до приблизно включають будь-який лікарський засіб, що після 10:1 у випадку, якщо дозована форма застосовувведення безпечно й ефективно викликає блювоється не за призначенням. Наприклад, може бути ту, у т.ч. (без обмеження загального списку назваздійснена спроба добути активну речовину з дозоним) іпекакуану й апоморфін. ваної форми розчинником, таким як рідина або газ. В одному варіанті здійснення даного винаходу У деяких варіантах здійснення винаходу дозована дозована форма виконана таким чином, що відформа, з якою виконують подібні маніпуляції, буде ношення протидіючої речовини до активної речовивільняти як протидіючу, так і активну речовину. вини, вивільненої або іншим способом абсорбоваУ деяких варіантах здійснення винаходу у випадку ної у кровотік, складає від приблизно 1:10 до проведення маніпуляцій з дозованою формою приблизно 10:1. В інших варіантах здійснення вивідношення протидіючої речовини до активної ренаходу відношення протидіючої речовини до актичовини при вивільненні складає приблизно 1:5, вної речовини складає приблизно 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 1:4, 1:3, 1:2 або 1:1. В інши х варіантах здійснення або 1:1. В інших варіантах здійснення винаходу винаходу спосіб лікування болю припускає застодозована форма виконана таким чином, що відсування описаної тут дозованої форми, у якій відношення протидіючої речовини до активної речоношення протидіючої речовини до активної речовини в дозованій формі складає від приблизно вини складає від приблизно 1:10 до приблизно 1:10 до приблизно 10:1. В інших варіантах здійс10:1. В інших варіантах здійснення винаходу віднення винаходу відношення протидіючої речовини ношення протидіючої речовини до активної речодо активної речовини складає приблизно 1:5, 1:4, вини складає приблизно 1:5, 1:4,1:3,1:2, або 1:1. 1:3, 1:2 або 1:1. В іншому варіанті здійснення виНабори находу відношення протидіючої речовини до актиДаний винахід також стосується набору, що вної речовини, вивільненої з дозованої форми у включає, принаймні, одну дозовану форму відповипадку проведення маніпуляцій з нею, напривідно до винаходу. В одному варіанті здійснення клад, розжовуванні, виділенні, механічному руйнувинаходу дозована форма знаходиться в контейванні, складає від 1:5, 1:4, 1:3,1:2 або 1:1. нері, наприклад, пляшці або коробці. В іншому Способи лікування або запобігання болю варіанті здійснення винаходу набір також містить Відповідно до даного винаходу дозована форінструкції з застосування дозованої форми для ма для трансдермального введення може викорилікування пацієнта, наприклад, від болю. В одному стовуватися для введення пацієнту, наприклад, варіанті здійснення винаходу інструкції можуть людині анальгетично ефективної кількості опіоїду міститися на приклеєній до контейнера етикетці для лікування або запобігання болю. Дозована або бути надруковані прямо на контейнері. В інформа для трансдермального введення може вишому варіанті здійснення інструкції можуть містикористовуватися для лікування або запобігання тися на листку, складеному в контейнер або в упагострому або хронічному болю. Наприклад, дозокування, усередині якого знаходиться контейнер. В вана форма для трансдермального введення моінструкціях також може вказуватися, що дозована же використовуватися для (без обмеження загаформа і/або її застосування розроблені з метою льного списку названим) лікування або зниження можливостей зловживання, неправильзапобігання болю при раку, центральному болі, ного використання або використання дозованої болі при пологах, болі при інфаркті міокарду, болю форми не за призначенням. в підшлунковій залозі, колік, післяопераційного Приклади болю, головного болю, м'язового болю, болю в Наведені далі приклади мають допомогти в кістках і болю, пов'язаного з інтенсивною терапією. розумінні винаходу і не повинні тлумачитись як Згідно з способами даного винаходу в одному такі, що обмежують винахід, описаний тут і у форз варіантів його здійснення дозована форма для мулі винаходу. Варіанти винаходу, включаючи трансдермального введення контактує зі шкірою взаємозамінне використання всіх еквівалентів, пацієнта, і дозована форма для трансдермального відомих зараз або тих, котрі будуть розроблені в введення вивільняє опіоїд, що абсорбується через майбутньому, що відповідають знанням фахівців у шкіру. Кількість абсорбованого в організм пацієнт даній області техніки, зміни в складі і незначні зміопіоїду відповідає анальгетично ефективному. ни в проведенні експериментів повинні вважатися Дозована форма для трансдермального введення такими, що входять до обсягів даного винаходу. може забезпечувати уповільнену і безперервну Способи випробувань і компоненти дозованих доставку анальгетично ефективної кількості опіоїформ ду. В іншому варіанті здійснення винаходу при Спосіб випробування проникнення крізь шкіру нанесенні на шкіру дозована форма для трансдеin vitro рмального введення забезпечує в сталому стані Зазначені в наведених нижче прикладах дані потік лікарського засобу приблизно 10мкг/см 2/год, проникнення через шкіру були отримані в такий як описано в публікації [патентної заявки США спосіб випробування. 5,0см 2 трансдермальної на№2003/0026829 А1 (Venkatraman і ін.)], розкриття кладки вирізували за допомогою матриці з якої включено сюди шляхом посилання. центральної частини 10,0см 2 накладки (активна В одному варіанті здійснення даного винаходу область 5,0см 2) для використання в якості тестозапропонований спосіб лікування болю за допомового зразка. Вивільнюючу накладку вилучали, і 59 82880 60 накладку прикладали до шкіри з трупа людини і Тестові зразки являли собою 10,0см 2 накладки притискали для досягнення рівномірного контакту для трансдермального введення (активна область зі шкірою. Отриманий шаруватий матеріал наклад5,0см 2). Випробування кожної з накладок того або ки/шкіри поклали накладкою нагору на отвір у ниіншого типу проводили десять чоловік. Учасники жній частині вертикального дифузійного елемента. випробування отримали схеми, на яких були поДифузійний елемент зібрали і нижню частину зазначені окремі компоненти накладки. Випробувачі повнили 25мл теплою (32°С) рецепторною рідитакож мали у своєму розпорядженні інструменти: ною (0,1M фосфатний буфер, рН 6,8) так, щоб скальпелі, пінцети і липку стрічку. Кожен випробурецепторна рідина контактувала зі шкірою. Отвір вач одержав інструкції спробувати протягом однієї для відбирання проб було закрито за винятком години механічно розділити накладку на частини моментів, коли він використовувався. для того, щоб відокремити активну речовину, наПротягом всього експерименту елементи триприклад, фентаніл, від протидіючої речовини, намали при температурі 32±2°С. Рецепторну рідину приклад, налтрексону. Відділений матеріал, що перемішували магнітною мішалкою протягом всьоповинен був містити фентаніл і не містити налтрего експерименту для забезпечення рівномірності ксону, поміщали в 40мл посудину, екстрагували проби і зниження дифузійного бар'єра на дермаприблизно 5мл метанолу і випробували за допольній стороні шкіри. Весь об'єм рецепторної рідини могою ВЕРХ на наявність фентанілу і налтрексону. вилучали у визначені проміжки часу і негайно заРезультати представляли у вигляді середньої кіміняли новою рідиною. Відібрану рідину фільтрулькості фентанілу, отриманого з кожної накладки, і вали через 0,45мкм фільтр. Потім останні 1-2мл відношення фентанілу до налтрексону у виділеноаналізували на вміст активної речовини, наприму матеріалі. клад, фентанілу, використовуючи звичайні методи Співполімер А. Одержання розчину співполівисокоефективної рідинної хроматографії (колонмеру ізооктилакрилату/2ка: Zorbax SB AQ, 50 х4,6мм, розмір частинок 5мкм; гідроксіетилакрилату/El vaciteÔ 1010 Рухлива фаза: 3-20% ізопропанол у 22мМ фосфаМаточн у суміш одержували шляхом об'єднантному буфері; Швидкість потоку: 1,5 мл/хв; Датчик: ня ізооктилакрилату (714,00г), 2УФ при 230 нм; Об'єм упорскування: 10 мкл; Час гідроксіетилакрилату (523,00г), макромономера проведення: 6 хвилин). Загальна кількість фентаполіметилметакрилату (52,00г) з ELVACITEÔ 1010 нілу, що проникає через шкіру, розраховували і (доступного від ICI Acrylics), 2,2'-азобіс(2реєстрували в мкг/см 2. Якщо не зазначено іншого, метилбутиронітрилу) (2,60г), етилацетату отримані результати являють собою середнє зна(1245,50г) і ізопропанолу (45,50г). Отриманий розчення 8 повторень досліду. чин розділили на рівні частини і примістили в шість Спосіб виділення розчинником 1 квартових (0,95л) пляшечок з бурштинового 2 Тестові зразки являли собою 3,5см накладки скла. Пляшечки продували протягом 2 хвилин азодля трансдермального введення. Розчинник для том зі швидкістю потоку 1л на хвилину. Пляшечки виділення вибирали з таких розчинників: забуфезапечатували і поміщали в обертову водяну баню рений сольовий розчин (PBS, 0,1M фосфатний при 57°С на 24 години. Через 24 години пляшечки буфер для рН 6,5, 0,5M хлориду натрію); діетиловиймали з обертової водяної бані, розпечатували, вий ефір (чистий для аналізу з консервантом розбавляли 76г метанолу на пляшечку, змішували BHT); деіонізована (Dl) вода; етанол (USP, абсодо однорідності і рекомбінували в 1 галоновій лютний); етилацетат (якість для ВЕРХ). (3,8л) скляній посудині. Відсоток твердих речовин 15мл розчину для виділення налили в 40мл в отриманому співполімері складав 40,5%. Притапосудину. Сторону накладки, що прилипає до шкіманна в'язкість (0,15г/дл розчину полімеру в е тири, приклали до ободка посудини таким чином, що лацетаті, вимірювана при 27°С) становила накладка цілком закрила отвір посудини. Для за0,77дл/г. криття посудини на накладку установили тефлоСпівполімер В. Одержання розчину співполінову кришку, що закручується, з діафрагмою. Замеру 2криту посудину тримали у вертикальному етилгексилакрилату/диметиламіноетилакрилат положенні протягом не більше однієї години перед метилхлориду четвертиннострушуванням. го/метоксиполіетиленгліколь 400 акрилату Посудину струшували на вібростолі (IKA Маточн у суміш одержували шляхом об'єднанLabortechnik 501 Digital Shaker) при 250об/хв. У ня 2-етилгексилакрилату (234г), диметиламіноетивизначені інтервали часу - 5, 15 і 30 хвилин - відлакрилату метилхлориду четвертинного (90г), бирали 0,5мл аліквоти через гумову кришку шприметоксиполіетиленгліколю 400 акрилату (54г), цем. Кожну аліквоту поміщали в 1 мл посудину. У метанолу (200,84г) і ацетону (221,14г). Отриманий випадку, коли розчинником для виділення був розчин розділили на рівні частини і примістили в етилацетат або ефір, його випаровували досуха. дві 1 квартові (0,95л) пляшечки з бурштинового Метанол (0,5мл, якість для ВЕРХ) додавали в зраскла. Пляшечки продували протягом 2 хвилин азозок, перемішували й аналізували на вміст активної том зі швидкістю потоку 1л на хвилину. Пляшечки і протидіючої речовини за допомогою ВЕРХ з обезапечатували і поміщали в обертову водяну баню рненою фазою. У випадку, якщо розчинником для при 57°С на 24 години. Через 24 години пляшечки виділення була вода або етанол, зразки безпосевиймали з обертової водяної бані і охолоджували. редньо аналізували на вміст активної і протидіючої Метанол (50г) і ацетон (50г) додавали в кожну речовини за допомогою ВЕРХ з оберненою фапляшечку і змішували до однорідності. Отримані зою. розчини обробляли радикальними ініціаторами Спосіб механічного поділу протягом ще 6 годин при 57°С для зменшення кі