Трициклічні спіро-похідні як модулятори crth2

1. Сполука відповідно до формули (I’) 3 5. Сполука відповідно до будь-якого з пунктів 1-4, де Х являє собою СН. 6. Сполука відповідно до будь-якого з пунктів 1-4, де Х являє собою NH. 7. Сполука відповідно до будь-якого з пунктів 1-6, де Z являє собою С(O). 8. Сполука за п.1, вибрана із групи, яка включає: [5-хлор-1'-[(2-метил-1,3-тіазол-4-іл)метил]-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(2,4-дихлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(хінолін-2ілметил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(4-ціанобензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(3-хлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(3,4-дихлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(4-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(1-нафтилметил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(3феноксибензил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(3-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(4-хлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(4-метоксибензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(3-метоксибензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(2,3-дигідро-1,4-бенздіоксин-2-ілметил)2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(піридин-2ілметил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-{[5-(трифторметил)-2фурил]метил}спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(4-метилбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[3(трифторметил)бензил]спіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтову кислоту, 90145 4 [5-хлор-1'-(2-нафтилметил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(1-фенілетил)спіро[індол3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(2-фенілетил)спіро[індол3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(імідазо[1,2-а]піридин-2-ілметил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[(2Е)-3-фенілпроп-2-ен-1іл]спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[4(трифторметил)бензил]спіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтову кислоту, 4-(1'-бензил-6-хлор-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'піролідин]-1(2Н)-іл)бутанову кислоту, [5-хлор-1'-(2-етоксіетил)-2,2',5'-триоксоспіро[індол3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [1'-[2-(бензилоксі)етил]-5-хлор-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(2феноксіетил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(3-фенілпроп-2-ін-1іл)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, (1'-бут-2-ин-1-іл-5-хлор-2,2',5'-триоксоспіро[індол3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл)оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)метил]-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, 4-[5-хлор-1'-(4-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]бутанову кислоту, 4-[5-хлор-1'-(4-хлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]бутанову кислоту, 4-[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[4(трифторметил)бензил]спіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]бутанову кислоту, [1'-бензил-2,2',5'-триоксо-5(трифторметокси)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [1'-(4-метоксибензил)-2,2',5'-триоксо-5(трифторметокси)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [1'-(3-фторбензил)-2,2',5'-триоксо-5(трифторметокси)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [1'-(2-фторбензил)-2,2',5'-триоксо-5(трифторметокси)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [2,2',5'-триоксо-5-(трифторметокси)-1'-[3(трифторметил)бензил]спіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [1'-(1-нафтилметил)-2,2',5'-триоксо-5(трифторметокси)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [1'-(4-хлорбензил)-2,2',5'-триоксо-5(трифторметокси)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, 5 [1'-(4-фторбензил)-2,2',5'-триоксо-5(трифторметокси)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, 4-[5-xлop-l'-(4-мeтoкcибeнзил)-2,2',5'тpиoкcocпipo[iндoл-3,3'-пipoлiдин]-l(2H)-іл]бутанову кислоту, 4-[5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]бутанову кислоту, 4-[5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]бутанову кислоту, [(3S)-1'-бензил-5-хлор-2,2',5'-триоксоспіро[індол3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [(3R)-1'-бензил-5-хлор-2,2',5'-триоксоспіро[індол3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [6-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [6-хлор-1'-(3-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [6-хлор-1'-(4-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, 4-[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(2фенілетил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]бутанову кислоту, [5-хлор-1'-(3,5-дихлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(4феноксибензил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(2-метоксибензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[4-(метилсульфоніл)бензил]-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [1'-[4-(амінокарбоніл)бензил]-5-хлор-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(3-ціанобензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[(5-метилізоксазол-3-іл)метил]-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [1'-(1,3-бензотіазол-2-ілметил)-5-хлор-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[(5-хлор-2-тієніл)метил]-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[(5-хлор-1,2,4-тіадіазол-3-іл)метил]2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[(2-феніл-1,3-тіазол-4іл)метил]спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(2-хлор-4-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, 90145 6 [5-хлор-1'-(2,5-дихлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [1'-[4-(ацетиламіно)бензил]-5-хлор-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(1Н-індол-3-ілметил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(5-хлор-2-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(1,3-тіазол-4ілметил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[(4-хлорпіридин-3-іл)метил]-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(піридин-3ілметил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[(3,5-диметилізоксазол-4-іл)метил]2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [1'-[(5-трет-бутил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метил]-5хлор-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[(5-циклопропіл-1,3,4-тіадіазол-2іл)метил]-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[(4-метокси-3,5-диметилпіридин-2іл)метил]-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3’-піролідин]1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[(4,6-дихлорпіридин-3-іл)метил]-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(2тієнілметил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[(3,4-диметоксипіридин-2-іл)метил]2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(ізохінолін-1-ілметил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[(5-феніл-1,2,4оксадіазол-3-іл)метил]спіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтову кислоту, 1'-бензил-5-хлор-1-(1Н-тетразол-5-ілметил)2'Н,5'Н-спіро[індол-3,3'-піролідин]-2,2',5'(1Н)-тріон, (3R)-[5-хлор-1'-(3-хлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, (3S)-[5-хлор-1'-(3-хлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, (3R)-[5-хлор-1'-(3-метоксибензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, (3S)-[5-хлор-1'-(3-метоксибензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, 7 [5-хлор-1'-(2,4-дифторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(1,3-оксазол-2-ілметил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[(4-метокси-3-метилпіридин-2-іл)метил]2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-{[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-{[5-(4-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-3іл]метил}-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[(1-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-5іл)метил]-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(3-фурилметил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(2-хлор-5-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(2,5-дифторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(2,3-дифторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(3,5-дифторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(3,4-дифторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[(1-метил-1Н-бензимідазол-2-іл)метил]2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(3-фтор-4-метоксибензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(3-хлор-5-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)метил]2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[(3-метил-5-фенілізоксазол-4-іл)метил]2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-{[2-(3-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5'-хлор-1-(5-хлор-2-фторбензил)-2,2',5триоксоспіро[імідазолідин-4,3'-індол]-1'(2'Н)іл]оцтову кислоту, [5'-хлор-1-[(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)метил]2,2',5-триоксоспіро[імідазолідин-4,3'-індол]-1'(2'Н)іл]оцтову кислоту, (1-бензил-5'-хлор-2,2',5-триоксоспіро[імідазолідин4,3'-індол]-1'(2'Н)-іл)оцтову кислоту, 90145 8 [5'-хлор-1-(2-фторбензил)-2,2',5триоксоспіро[імідазолідин-4,3'-індол]-1'(2'Н)іл]оцтову кислоту, (3R)-[5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, (3S)-[5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, (3S)-[5-хлор-1'-(2-фтор-5-хлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, (3R)-[5-хлор-1'-(2-фтор-5-хлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, (1'-бензил-5-хлор-2,5'-діоксоспіро[індол-3,3'піролідин]-1(2Н)-іл)оцтову кислоту, [5-хлор-1'-[(3-метил-5-фенілізоксазол-4-іл)метил]2,5'-діоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,5'-діоксоспіро[індол3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту, [5-хлор-1'-(5-хлор-2-фторбензил)-2,5'діоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтову кислоту й [5-хлор-1'-[(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)метил]2,2'-діоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н). 9. Сполука відповідно до формули (І) R2 N Y [R1]m T Y X T z T N R3 , (I) а також її геометричні ізомери, її оптично активні форми, такі як енантіомери, діастереомери і її рацематні форми, і таутомери або її фармацевтично прийнятні солі й фармацевтично активні похідні, де R1 вибирають із групи, яка включає водень, С1-С6алкіл, С1-С6-алкокси, гало-С1-С6-алкіл, гало-С1-С6алкокси, галоген, арил і гетероарил; m являє собою ціле число, вибране з 0, 1, 2, 3 або 4; R2 являє собою або С1-С6-алкіл, або А; R3 являє собою В; R4 вибирають із групи, яка включає С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С3-C8-циклоалкіл, С3С8-гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламін, амін, гало-С1-С6-алкіл, гідроксиламін і гідроксил; де кожний R4 незалежно може бути заміщений однією або декількома групами R6; R5 являє собою карбокси; R6 вибирають із групи, яка включає С1-С6-алкіл, алкокси, алкоксикарбоніл, арил, арил-С1-С6-алкіл, гетероарил, гетероарил-С1-С6-алкіл, С3-С8циклоалкіл, С3-C8-гетероциклоалкіл, карбоксил, ціано, галоген, гідрокси, аміно, аміно карбоніл, нітро, сульфокси, сульфоніл, сульфонамід і тригало-С1-С6-алкіл; R7 являє собою або водень, або С1-С6-алкіл; А вибирають із групи, яка включає А1, А2, A3, А4, А5 і А6: O A5 9 90145 10 R6 вибирають із групи, яка включає С1-С6-алкіл, алкокси, алкоксикарбоніл, арил, арил-С1-С6-алкіл, (CH гетероарил, гетероарил-С1-С6-алкіл, С3-С8(CH2R4 (CH2)n (CH R42)n R4 R4(CH2)n (CH R R4 (CH )n O O 2)n4R4 O R4 (CH2)n 2 R4 )n )n (CH)n 2 циклоалкіл, С3-C8-гетероциклоалкіл, карбоксил, A1 A1 A1 A2 A2 A2 A3 A3 A3 ціано, галоген, гідрокси, аміно, аміно карбоніл, , , , нітро, сульфокси, сульфоніл, сульфонамід і тригаO O ло-С1-С6-алкіл; OO 4 (CH2)n 4 R4R4 R4 O R4 7 (CH2)n O R R O n n n n nn O nn R являє собою або водень, або С1-С6-алкіл; A6 A6 А вибирають із групи, яка включає А1, А2, A3, А4, A4A4 A5 A5 , , А5 і А6: O R7 n O R4 (CH2)n R7 R7 R7 R7 R7 R4 (CH2) (CH2(CHn)n R4 R44 )n R 2 A6 , де кожний n являє собою ціле число, незалежно вибране з 0, 1, 2, 3, 4; В являє собою: ; де n являє собою ціле число, вибране з 1, 2, 3 або 4; R4 O O Т являє собою абоO n СН, або N; n n n кожний Y незалежно являє собою або С(O), або A4 A5 СН2; Х являє собою або СН2, або NH; і Z являє собою або С(О), або CHR7; для застосування як лікарського засобу. 10. Сполука відповідно до пункту 9, де R1 являє собою або галоген, або гало-С1-С6-алкокси. 11. Сполука відповідно до пункту 10, де R1 являє собою галоген. 12. Сполука відповідно до будь-якого з пунктів 911, де R2 являє собою А1, і n являє собою 1. 13. Сполука відповідно до будь-якого з пунктів 911, де R2 являє собою А5, і n являє собою 2. 14. Сполука відповідно до будь-якого з пунктів 913, де R4 являє собою або арил, або гетероарил. 15. Сполука відповідно до будь-якого з пунктів 914, де R3 являє собою В, і n являє собою або 1 або 3. 16. Застосування сполуки відповідно до формули (І) R2 N Y T Y X T z T N R3 , (I) де R вибирають із групи, яка включає водень, С1С6-алкіл, С1-С6-алкокси, гало-С1-С6-алкіл, гало-С1С6-алкокси, галоген, арил і гетероарил; m являє собою ціле число, вибране з 0, 1, 2, 3 або 4; R2 являє собою або С1-С6-алкіл, або А; R3 являє собою або С1-С6-алкіл, або В; R4 вибирають із групи, яка включає С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С3-C8-циклоалкіл, С3С8-гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, сульфоніламін, амін, гало-С1-С6-алкіл, гідроксиламін і гідроксил; де кожний R4 незалежно може бути заміщений однією або декількома групами R6; R5 являє собою карбокси; 1 A2 A2 A2 , (CH2)n 2)nO )n (CH (CH O O A3 A3 A3 , R4 4 RR 2 4 , O O OO n n R5 (CH2)n [R1]m A1A1 A1 4 (CH (CH2)n 2)n RR4 R4 (CH)n R4R4 nn A4 A4 OO nn , A5 A5 O O nn R4 4 R , (CH2)n (CH2)n A6 A6 O R4 (CH2)n R4 A6 , де кожний n являє собою ціле число, незалежно вибране з 0, 1, 2, 3 або 4; В являє собою: R5 (CH2)n ; де n являє собою ціле число, вибране з 1, 2, 3 або 4; Т являє собою або СН, або N; кожний Y незалежно являє собою або С(O), або СН2; Х являє собою або СН2, або NH; і Z являє собою або С(O), або CHR7; а також геометричних ізомерів, енантіомерів, діастереомерів, рацематних форм і фармацевтично прийнятних солей вказаних сполук для приготування лікарського засобу для лікування та/або попередження алергічного захворювання, запальних дерматозів, запальних захворювань і нейродегенеративних порушень. 17. Застосування відповідно до пункту 16, де вказане алергічне захворювання вибирають із групи, яка включає алергічну астму, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, загальну анафілактичну реакцію або гіперчутливі реакції-відповіді. 18. Застосування відповідно до пункту 17, де вказані запальні дерматози вибирають із групи, яка включає атопічний дерматит, контактну гіперчутливість, алергічний контактний дерматит, хронічну кропивницю/хронічну ідіопатичну/аутоімунну кропивницю, екзантеми, індуковані лікарськими засобами, фотодерматоз або поліморфну висипку при впливі світла й міозит. 19. Застосування відповідно до пункту 18, де вказане захворювання вибирають із групи, яка включає ревматоїдний артрит, остеоартрит, розсіяний склероз і запальне захворювання кишечнику. 20. Застосування відповідно до пункту 19, де вказане захворювання являє собою неврологічний біль. 21. Застосування відповідно до будь-якого з пунктів 16-20, де вказана сполука являє собою модулятор активності CRTH2. R44 R 11 90145 22. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну сполуку відповідно до пункту 1 і її фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. 23. Спосіб одержання сполук формули (І’), де вказаний спосіб включає стадію гідролізу проміжної сполуки II: R2 R2 N Y N Y Y R1 z R1 N R3=(CH2)n-CO2R (I') , де R являє собою або С1-С6-алкіл або бензил і X, Y, Z, R1 і R3 мають значення, вказані в пункті 1. 24. Спосіб відповідно до пункту 23, де вказаний спосіб включає стадію алкілування проміжної сполуки III: Даний винахід стосується спіро-похідних для застосування як фармацевтично активних сполук, а також лікарських препаратів, які містять такі спіро-похідні. Вказані похідні придатні для лікування та/або запобігання алергічних захворювань і запальних дерматозів. Особливо, даний винахід стосується застосування спіро-похідних для модуляції активності CRTH2. Крім того, даний винахід стосується способів одержання спіро-похідних. Простагландин D2 (PGD2) уже давно зв'язують із запаленням і атопічними станами, особливо алергічними захворюваннями, такими як астма, риніт і атопічний дерматит (Lewis і ін. (1982) J. Immunol. 129, 1627). PGD2 стосується класу сполук, похідних жирних кислот з 20 атомами вуглецю скелету арахідонової кислоти. У відповідь на стимуляцію антигеном, PGD2 вивільняється у великій кількості в дихальні шляхи, а також у шкіру при гострих алергічних реакціях-відповідях. Протягом тривалого часу вважали, що рецептор DP, який є членом підродини рецептора, спряженого з Gбілком (GPCR), є єдиним рецептором для PGD2. Роль DP при алергічній астмі була показана на мишах з дефіцитним DP (Matsuoka і ін. (2000) Science 287, 2013-2017). Проте, незважаючи на великий інтерес у з'ясуванні ролі PGD2 у імунній реакції-відповіді, безпосередній зв'язок між активацією DP рецептора й стимульованою PGD2 міграцією еозинофілів не був установлений (Woodward і ін. (1990) Invest. Ophthalomol Vis. Sci. 31, 138-146; Woodward і ін. (1993) Eur. J. Pharmacol. 230, 327-333). Недавно, інший рецептор, спряжений з Gбілком, описаний у документі "Chemoattractant Receptor-Homologous molecule expressed on THelper 2 cells" (CRTH2) (Nagata і ін. (1999) J. Immunol. 162, 1278-1286, Hirai і ін. (2001) J Exp. Med. 193, 255-261), був ідентифікований як рецеп X R1 z z N N (III) Y Y X R1 H R3 (II) . 25. Спосіб відповідно до пункту 23, де вказаний спосіб включає стадію алкілування проміжної сполуки IV: R2 Y R3 R3=(CH2)n-CO2H; N Y Y N R3 R2 R2 z N (II) Y X X 12 H N N Y Y R1 z R1 z N N (IV) Y X X R3 (II) R3 . . тор для PGD2 і це відкриття прояснило механізм дії PGD2. CRTH2, який також позначається як DP2, GPR44 або DLIR, проявляє незначну структурну подібність із DP рецептором і іншими простаноїдними рецепторами. Однак CRTH2 має подібну спорідненість до PGD2. Серед Т-лімфоцитів периферичної крові, CRTH2 людини селективно експресується в Th2 клітинах і значно експресується в типах клітин, зв'язаних з алергічним запаленням, таких як еозинофіли, базофіли й Th2 клітини. Додатково, CRTH2 опосередковує PGD2 залежну міграцію клітин еозинофілів і базофілів крові. Крім того, підвищена кількість циркулюючих Т-клітин, які експресують CRTH2, корелює з тяжкістю атопічного дерматиту (Cosmi і ін. (2000) Eur. J. Immunol. 30, 2972-2979). Взаємодія CRTH2 з PGD2 відіграє вирішальну роль в алерген-індукованому поповненні Th2 клітин у тканинах-мішенях алергічного запалення. Отже, сполуки, які інгібують зв'язування CRTH2 і PGD2, будуть корисними для лікування алергічних захворювань. Алергічне захворювання, таке як астма, і запальні дерматози являють собою основний клас комплексних, і, як правило, хронічних, запальних захворювань, які в цей час вражають близько 10% популяції і їх кількість підвищується (Bush, R.K., Georgitis J.W., Handbook of asthma and rhinitis. 1-е вид. (1997), Abingdon: Blackwell Science. 270). Атопічний дерматит являє собою хронічне захворювання шкіри, при якому шкіра стає надзвичайно сверблячою. Він становить від 10 до 20 відсотків всіх звертань до дерматологів. Зростаюча частота алергічних захворювань і запальних дерматозів в усьому світі загострює потребу в нових лікуваннях для ефективного лікування або запобігання цих захворювань. У цей час, для лікування цих захворювань широко використовуються різні класи лікарських засобів, наприклад, антигістаміни, проти 13 90145 набрякові засоби, антихолінергічні засоби, метилксантини, кромоліни, кортикостероїди й лейкотриєнові модулятори. Проте, застосовність цих засобів часто обмежується побічними діями й низькою ефективністю. Недавно було виявлено, що похідні індолу, заміщені в 3-ому положенні сіркою (А), мають активність по відношенню до CRTH2 (WO 04/106302, AstraZeneca AB) і потенційно придатні для лікування різних респіраторних захворювань. (A) WO 04/096777 (Bayer Healthcare AG) стосується похідних пірімідину, які придатні для лікування захворювань, опосередкованих CRTH2. (B) B WO 04/035543 і WO 05/102338 (WarnerLambert Company LLC) описані похідні тетрагідрохіноліну як CRTH2 антагоністи (С), для яких також описана ефективність для лікування неврологічних болів. (C) Конкретні похідні тетрагідрохіноліну як CRTH2 модулятори також розкриті в WO 04/032848 (Millennium Pharmaceutical Inc.) і WO 05/007094 (Tularik Inc.). Вказано, що ці похідні тетрагідрохіноліну придатні для лікування порушень, зв'язаних з алергічними запальними процесами. В одному варіанті здійснення, винахід забезпечує спіро-похідні відповідно до формули (І). Інший варіант здійснення даного винаходу стосується застосування спіро-похідних, представлених формулою (І), як фармацевтично активних сполук. Такі сполуки придатні для лікування та/або запобігання алергічного захворювання й запальних дерматозів. Вказані сполуки модулюють CRTH2. Зокрема, винахід стосується спіро-похідних формули (І): (I) 14 де R1, R2, R3, Τ, Φ, Υ, Ζ і m мають значення, вказані в докладному описі винаходу далі, для застосування як лікарський засіб. Винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І), разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм. Винахід також стосується застосування сполук формули І для приготування лікарського засобу для лікування та/або запобігання захворювань, вибраних з алергічних захворювань, таких як алергічна астма, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, і запальних дерматозів, таких як атопічний дерматит, контактна гіперчутливість, алергічний контактний дерматит, хронічна кропивниця/хронічна ідіопатична/аутоімунна кропивниця, екзантеми, індуковані лікарськими засобами (наприклад, токсичний епідермальний некроліз або синдром Лаєла/синдром СтівенсаДжонсона/лікарський гіперчутливий синдром), фотодерматоз або поліморфна висипка при впливі світла (наприклад, контактний дерматит внаслідок подразнення світлом, фотоалергічний контактний дерматит, хронічний актинічний дерматит), і міозиту, нейродегенеративних захворювань, таких як неврологічний біль, і інших захворювань із запальним компонентом, таких як ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, остеоартрит, і запальне захворювання кишечнику (IBD) і інших захворювань і розладів, зв'язаних з активністю CTRH2. Особливо, даний винахід стосується застосування сполук формули (І) для модуляції активності CRTH2. Винахід також стосується способу лікування та/або запобігання пацієнта, який страждає від захворювання, вибраного з алергічних захворювань, таких як алергічна астма, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, і запальних дерматозів, таких як атопічний дерматит, контактна гіперчутливість, алергічний контактний дерматит, хронічна кропивниця/хронічна ідіопатична/аутоімунна кропивниця, екзантеми, індуковані лікарськими засобами (наприклад, токсичний епідермальний некроліз або синдром Лаєла/синдром СтівенсаДжонсона/лікарський гіперчутливий синдром), фотодерматоз або поліморфна висипка при впливі світла (наприклад, контактний дерматит внаслідок подразнення світлом, фотоалергічний контактний дерматит, хронічний актинічний дерматит), і міозиту, нейродегенеративних захворювань, таких як неврологічний біль і інші захворювання із запальним компонентом, таких як ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, остеоартрит, і запальне захворювання кишечнику (IBD) і інших захворювань і розладів, зв'язаних з активністю CTRH2, шляхом введення сполуки відповідно до формули (І). Винахід також стосується застосування сполук формули (І) для приготування фармацевтичної композиції. У завершення, винахід стосується нових сполук формули (І), а також способу синтезу сполук формули (І). У наступних абзацах наведені визначення для різних хімічних частин, з яких складаються сполуки відповідно до винаходу, і вони призначені для однорідного розуміння у всьому описі й пунктах фо 15 рмули винаходу, якщо спеціально не вказано, що визначення передбачає більш широке визначення. "С1-С6-алкіл" стосується одновалентних алкільних груп, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю. Прикладами цього терміну є такі групи, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, третбутил, н-гексил і подібні. "Арил" стосується ненасиченої ароматичної карбоциклічної групі, яка містить від 6 до 14 атомів вуглецю, що має одне кільце (наприклад, феніл) або декілька спряжених кілець (наприклад, нафтил). Кращими арилами є феніл, нафтил, фенантреніл і подібні. Арильне кільце також може бути спряжене з гетероциклоалкільною групою. Такі сполучені арили включають дигідробензимідазол2-он, бензо[1,3]діоксол і подібні. "С1-С6-алкіл арил" стосується С1-С6-алкільних груп, що мають арильний замісник, такий як, наприклад, бензил, фенетил і подібні. "Гетероарил" стосується моноциклічної гетероароматичної, або біциклічної або трициклічної гетероароматичної групи зі спряженим кільцем. Кращими прикладами гетероароматичних груп є необов'язково заміщений піридил, піроліл, пірімідиніл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4оксадіазоліл,1,3,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,3,4тіадіазоліл, бензофурил, [2,3-дигідро]бензофурил, ізобензофурил, бензтієніл, бензотриазоліл, ізобензтієніл, індоліл, ізоіндоліл, 3Н-індоліл, бензимідазоліл, імідазо[1,2-а]піридил, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, цинолініл, нафтиридиніл, піридазиніл, піридо[3,4-b]піридил, піридо[3,2-b]піридил, піридо[4,3-b]піридил, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, ксантеніл або бензохіноліл і подібні. "С1-С6-алкіл гетероарил" стосується С1-С6алкільних груп, які мають гетероарильний замісник, таких як, наприклад, 2-фурилметил, 2тієнілметил, 2-(1Н-індол-3-іл)етил і подібні. "С3-С8-циклоалкіл" стосується насиченої карбоциклічної групі, яка містить від 3 до 8 атомів, що має одне кільце (наприклад, циклогексил) або декілька конденсованих кілець (наприклад, норборніл). Кращими циклоалкілами є циклопентил, циклогексил, норборніл і подібні. "С3-С8-гетероциклоалкіл" стосується С3-С8циклоалкільної групи відповідно до визначення, наведеного вище, у якій аж до 3 атомів вуглецю замінені гетероатомами, вибраними із групи, яка включає О, S, NR, де R визначається як водень або метил. Кращими гетероциклоалкілами є піролідин, піперидин, піперазин, 1-метилпіперазин, морфолін, 1,4-діоксан і подібні. "С1-С6-алкіл циклоалкіл" стосується С1-С6алкільних груп, які мають циклоалкільний замісник, включаючи циклогексилметил, циклопентилпропіл, і подібні. "С1-С6-алкіл гетероциклоалкіл" стосується С1С6-алкільних груп, які мають гетероциклоалкільний замісник, включаючи 2-(1-піролідиніл)етил, 4 90145 16 морфолінілметил, (1-метил-4-піперидиніл)метил і подібні. "С2-С6-алкеніл" стосується алкенільних груп, які переважно мають від 2 до 6 атомів вуглецю й мають одну або більше ділянок алкенільної ненасиченості. Кращими алкенільними групами є етеніл (-СН=СН2), н-2-пропеніл (аліл, -СН2СН=СН2) і подібні. "С2-С6-алкініл" стосується алкінільних груп, які переважно мають від 2 до 6 атомів вуглецю й мають однну або більше ділянок алкінільної ненасиченості. Кращими алкінільними групами є етиніл (-С СН), пропініл (-СН2С СН), і подібні. "Карбокси стосується групи -C(O)OR, де R включає водень або "С1-С6-алкіл". "Ацил" стосується групи -C(O)R, де R включає "С1-С6-алкіл", "арил", "гетероарил", "С3-С8циклоалкіл", "С3-С8-гетероциклоалкіл", "С1-С6-алкіл арил" або "С1-С6-алкіл гетероарил". "Ацилокси" стосується групи -OC(O)R, де R включає "С1-С6-алкіл", "арил", "гетеро-арил", "С1С6-алкіл арил" або "С1-С6-алкіл гетероарил". "Арил ацил" стосується арильних груп, які мають ацильний замісник, включаючи 2-ацетилфеніл і подібні. "Гетероарил ацил" стосується гетероарильних груп, які мають ацильний замісник, включаючи 2ацетилпіридил і подібні. "Алкокси" стосується групи -O-R, де R включає "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіл арил" або "С1-С6-алкіл гетероарил", "С2-С6-алкеніл арил", "С2-С6-алкеніл гетероарил", "С2-С6-алкініл арил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкіл циклоалкіл", "С1С6-алкіл гетероциклоалкіл". Кращими алкокси групами є, наприклад, метокси, етокси, фенокси й подібні. "С1-С6-алкокси" стосується С1-С6-алкільних груп, які мають алкокси замісник, включаючи 2етоксіетил і подібні. "Алкоксикарбоніл" стосується групи -C(O)OR, де R включає "С1-С6-алкіл" або "арил" або "гетероарил" або "С1-С6-алкіл арил" або "С1-С6-алкіл гетероарил". "Амінокарбоніл" стосується групи -C(O)NRR', де кожний R, R' включає незалежно водень або С1-С6-алкіл або арил або гетероарил або "С1-С6алкіл арил" або "С1-С6-алкіл гетеро-арил". "Ациламіно" стосується групи -NR(CO)R', де кожний R, R' незалежно являє собою водень або "С1-С6-алкіл" або "арил" або "гетероарил" або "С1С6-алкіл арил" або "С1-С6-алкіл гетероарил". "Галоген" стосується атомів фтору, хлору, брому і йоду. "Сульфонілокси" стосується групи -OSO2-R, де R вибирають із Н, "С1-С6-алкілу", "С1-С6-алкілу", заміщеного галогенами, наприклад, -OSO2-CF3 група, "С2-С6-алкенілу", "С2-С6-алкінілу", "С3-С8циклоалкілу", "гетероциклоалкілу", "арилу", "гетероарилу", "С1-С6-алкіл арилу" або "С1-С6-алкіл гетероарилу", "С2-С6-алкеніл арилу", "С2-С6-алкеніл гетероарилу", "С2-С6-алкініл арилу", "С2-С6 17 алкінілгетероарилу", "С1-С6-алкіл циклоалкілу", "С1-С6-алкіл гетероциклоалкілу". "Сульфоніл" стосується групи "-SO2-R", де R вибирають із Н, "арила", "гетероарилу", "С1-С6алкілу", "С1-С6-алкілу", заміщеного галогенами, наприклад, -SO2-CF3 група, "С2-С6-алкенілу", "С2С6-алкінілу", "С3-С8-циклоалкілу", "гетероциклоалкілу", "арилу", "гетероарилу", "С1-С6-алкіл арилу" або "С1-С6-алкіл гетероарилу", "С2-С6-алкеніл арилу", "С2-С6-алкеніл гетероарилу", "С2-С6-алкініл арилу", "С2-С6-алкінілгетероарилу", "С1-С6-алкіл циклоалкілу", "С1-С6-алкіл гетероциклоалкілу". "Сульфиніл" стосується групи "-S(O)-R", де R вибирають із Н, "С1-С6-алкілу", "С1-С6-алкілу", заміщеного галогенами, наприклад, -SO-CF3 група, "С2-С6-алкенілу", "С2-С6-алкінілу", "С3-С8циклоалкілу", "гетероциклоалкілу", "арилу", "гетероарилу", "С1-С6-алкіл арилу" або "С1-С6-алкіл гетероарилу", "С2-С6-алкеніл арилу", "С2-С6-алкеніл гетероарилу", "С2-С6-алкініл арилу", "С2-С6алкінілгетероарилу", "С1-С6-алкіл циклоалкілу", "С1-С6-алкіл гетероциклоалкілу". "Сульфаніл" стосується груп -S-R, де R включає Н, "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", необов'язково заміщений галогенами, наприклад, -S-CF3 група, "С2-С6-алкеніл", "С2-Сб-алкініл", "С3-С8циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіл арил" або "С1-С6-алкіл гетероарил", "С2-С6-алкеніл арил", "С2-С6-алкеніл гетероарил", "С2-С6-алкініл арил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкіл циклоалкіл", "С1С6-алкіл гетероциклоалкіл". Кращими сульфанільними групами є метилсульфаніл, етилсульфаніл, і подібні. "Сульфоніламіно" стосується групи -NRSO2-R', де кожний R, R' включає незалежно водень, "С1С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіл арил" або "С1-С6-алкіл гетероарил", "С2-С6-алкеніл арил", "С2-С6-алкетл гетероарил", "С2-С6-алкініл арил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкіл циклоалкіл", "С1С6-алкіл гетероциклоалкіл". "Аміносульфоніл" стосується групи -SO2-NRR', де кожний R, R' включає незалежно водень, "С1С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-C8циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіл арил" або "С1-С6-алкіл гетероарил", "С2-С6-алкеніл арил", "С2-С6-алкеніл гетероарил", "С2-С6-алкініл арил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкіл циклоалкіл", "С1С6-алкіл гетероциклоалкіл". "Аміно" стосується групи -NRR', де кожний R, R' незалежно являє собою водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6алкіл арил" або "С1-С6-алкіл гетероарил", "С2-С6алкеніл арил", "С2-С6-алкеніл гетероарил", "С2-С6алкініл арил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6алкіл циклоалкіл", "С1-С6-алкіл гетероциклоалкіл", і де R і R', разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково можуть утворювати 3-х - 8ми членне гетеро-циклоалкільне кільце. "Заміщений або незаміщений": Якщо спеціально не вказано інакше при визначенні конкретно 90145 18 го замісника, то вищенаведені групи, такі як "алкіл", "алкеніл", "алкініл", "алкокси", "арил" і "гетероарил" і інші групи необов'язково можуть бути заміщені від 1 до 5 замісниками, вибраними із групи, яка включає "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл арил", "С1С6-алкіл гетероарил", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6алкініл", первинні, вторинні або третинні аміногруппи або четвертинні амонієві частини, "ацил", "ацилокси", "ациламіно", "амінокарбоніл", "алкоксикарбоніл", "арил", "арилокси", "гетероарил", "гетероарилокси", карбоксил, ціано, галоген, гідрокси, нітро, сульфаніл, сульфокси, сульфоніл, сульфонамід, алкокси, тіоалкокси, тригалометил і подібні. У рамках даного винаходу, вказане "заміщення" також охоплює ситуації, при яких сусідні замісники піддаються замиканню циклу, зокрема, коли залучені віцинальні функціональні замісники, утворюючи, таким чином, наприклад, лактами, лактони, циклічні ангідриди, але також і ацеталі, тіоацеталі, аміналі, утворені замиканням кільця, наприклад, при спробі одержати захисну групу. "Фармацевтично прийнятні катіонні солі або комплекси" призначені для визначення таких солей, як солі лужних металів, (наприклад, натрію й калію), солі лужноземельних металів (наприклад, кальцію або магнію), солі алюмінію, солі амонію й солі з органічними амінами, такими як метиламін, 2-N-морфоліноетанол, диметиламін, триметиламін, етиламін, триетиламін, морфолін, N-Me-Dглюкамін, N,N'-біс(фенілметил)-1,2-етандіамін, етаноламін, діетаноламін, етилендіамін, Nметилморфолін, піперидин, бензатин (Ν,Ν'дибензилетилендіамін), холін, етилендіамін, бенетамін (N-бензилфенетиламін), діетиламін, піперазин, трометамін (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3пропандіол), прокаїн, а також аміни формули NRR"', де R, R', R" незалежно являє собою водень, алкіл або бензил. "Фармацевтично прийнятні солі або комплекси" стосуються солей або комплексів визначених вище сполук формули І, які зберігають бажану біологічну активність. Прикладами таких солей є, але не обмежуючись тільки ними, солі приєднання кислоти, утворені з неорганічними кислотами (наприклад, соляною кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою, азотною кислотою, і подібними), і солі, утворені з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, винна кислота, янтарна кислота, яблучна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, аскорбінова кислота, бензойна кислота, дубильна кислота, памова кислота, альгінова кислота, поліглутамінова кислота, нафталінсульфонова кислота, нафталін-дисульфонова кислота, і полі-галактуронова кислота. Вказані сполуки також можуть вводитися у вигляді фармацевтично прийнятних четвертинних солей, відомих фахівцеві в даній галузі техніки, які зокрема охоплюють четвертинну амонієву сіль формули -NRR'" + Z", де R, R', R" незалежно являє собою водень, алкіл, або бензил, і Ζ являє собою протиіон, включаючи хлорид, бромід, йодид, -О-алкіл, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат або карбоксилат (такий як бензоат, сукцинат, ацетат, гліколат, малеат, малат, фумарат, цитрат, 19 90145 тартрат, аскорбат, цинамоат, манделоат і дифенілацетат). "Фармацевтично активне похідне" стосується будь-якої сполуки, яке, при введенні реципієнтові, здатне забезпечувати безпосередньо або побічно активність, розкриту в даному винаході. Винахід забезпечує в першому варіанті здійснення спіро-похідні відповідно до формули (І), які придатні для лікування та/або запобігання захворювань, вибраних з алергічних захворювань, таких як алергічна астма, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, і запальних дерматозів, таких як атопічний дерматит, контактна гіперчутливість, алергічний контактний дерматит, хронічна кропивниця/хронічна ідіопатична/аутоімунна кропивниця, екзантеми, індуковані лікарськими засобами (наприклад, токсичний епідермальний некроліз або синдром Лаєла/синдром СтівенсаДжонсона/лікарський гіперчутливий синдром), фотодерматоз або поліморфна висипка при впливі світла (наприклад, контактний дерматит внаслідок подразнення світлом, фотоалергічний контактний дерматит, хронічний актинічний дерматит), і міозит нейродегенеративних захворювань, таких як неврологічний біль і інші захворювання із запальним компонентом, таких як ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, остеоартрит, і запальне захворювання кишечнику (IBD). (I) В одному варіанті здійснення, сполуки відповідно до формули (І) придатні як модулятори CRTH2. Отже, сполуки згідно із даним винаходом також переважно придатні для лікування та/або запобігання порушень, які опосередковані активністю CRTH2. Вказане лікування задіює модуляцію CRTH2 у ссавців і особливо в людей. Модулятори CRTH2 вибирають із групи, яка включає зворотний агоніст, антагоніст, частковий агоніст і агоніст CRTH2. В одному варіанті здійснення, модулятори CRTH2 являють собою зворотні агоністи CRTH2. В іншому варіанті здійснення, модулятори CRTH2 являють собою антагоністи CRTH2. В іншому варіанті здійснення, модулятори CRTH2 являють собою часткові агоністи CRTH2. В іншому варіанті здійснення, модулятори CRTH2 являють собою агоністи CRTH2. Сполуки відповідно до формули (І) придатні для застосування як лікарський засіб. Сполуки формули (І) також включають їх геометричні ізомери, їх оптично активні форми, такі як енантіомери, діастереомери, їх рацематні форми, а також їх фармацевтично прийнятні солі, де: R1 вибирають із групи, яка включає водень, заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений С1-С6-алкокси, заміщений або незаміщений гало-С1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений гало-С1-С6-алкокси, галоген, заміще 20 ний або незаміщений арил і заміщений або незаміщений гетероарил, і m являє собою ціле число, вибране з 0, 1, 2, 3 або 4. Відповідно до одного варіанта здійснення, R являє собою або галоген або гало-С1-С6-алкокси. В кращому варіанті здійснення, R1 являє собою хлор або фтор. В іншому кращому варіанті здійснення, R1 являє собою трифторметокси. R2 являє собою або С1-С6-алкіл або А. А вибирають із групи, яка включає А1, А2, A3, А4, А5 і А6: де кожний n являє собою ціле число, незалежно вибране з 1, 2, 3 або 4; де, R4 вибирають із групи, яка включає заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений С1-С6-алкеніл, заміщений або незаміщений С1-С6-алкініл, заміщений або незаміщений С3-С8-циклоалкіл, заміщений або незаміщений С3-С8-гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений сульфоніламін, заміщений або незаміщений амін, заміщений або незаміщений гало-С1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений гідроксиламін і гідроксил. Прикладами R4 є метил, етил, пропіл, ізопропіл, етиніл, пропініл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, піролідиніл, піразолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, діоксиніл, необов'язково заміщені та/або спряжені похідні діоксинілу (наприклад, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин), феніл, нафтил, піридил, імідазолідиніл, піроліл, пірімідил, хінолізиніл, фурил, тієніл, імідазоліл, спряжені похідні імідазолілу (наприклад, імідазопіридин), оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, карбазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4оксадіазоліл, 1,3,5-оксадіазоліл, 1,3,4оксадіазоліл, тетразоліл, 1,3,4-триазиніл, 1,2,3триазиніл, бензофурил, ізобензофурил, бензтієніл, бензотриазоліл, ізобензтієніл, індоліл, ізоіндоліл, необов'язково заміщені похідні ізоіндолілу (наприклад, ізоіндол-1,3-діон), 3Н-індоліл, бензимідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, оксоланіл, піролідиніл, необов'язково заміщені похідні піролідинілу (наприклад, піролідин-2,5-діон), піразолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, піридил, імідазолідиніл, 1,2,4-оксадіазолідиніл, 1,2,5оксадіазолідиніл, 1,3,4-оксадіазолідиніл, ізоксазолідиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, цинолініл, нафтиридиніл, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, ксантеніл, або бензохіноліл. 21 В одному варіанті здійснення, R являє собою Α1, де n являє собою ціле число, вибране з 1, 2, 3 або 4. В подальшому варіанті здійснення, R2 являє собою А1, де n=1. В іншому варіанті здійснення, R2 являє собою А5, де кожний n являє собою ціле число, вибране з 1, 2, 3 або 4. В подальшому варіанті здійснення винаходу, R2 являє собою А5, де кожний n=2. В подальшому варіанті здійснення винаходу, R4 являє собою заміщений або незаміщений арил. В подальшому варіанті здійснення винаходу, R4 являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В іншому варіанті здійснення, R4 являє собою заміщений або незаміщений гетероарил. В подальшому варіанті здійснення винаходу, R4 являє собою тіазоліл, заміщений або незаміщений піридин або заміщений або незаміщений хіноліл. Кожний R4 необов'язково може бути заміщений незалежно однією або декількома групами R6. R3 являє собою або С1-С6-алкіл або В. В являє собою: де n являє собою ціле число, незалежно вибране з 1, 2, 3 або 4; де R5 являє собою карбокси. Відповідно до одного варіанта здійснення, R3 являє собою В, де n являє собою ціле число, вибране з 1, 2, 3, або 4. В подальшому варіанті здійснення винаходу, R3 являє собою В, де n=1, і де R5 являє собою карбокси. В подальшому варіанті здійснення винаходу, R3 являє собою В, де n=3, і де R5 являє собою карбокси. В іншому варіанті здійснення, R3 являє собою С1-С6-алкіл. В подальшому варіанті здійснення винаходу, R3 являє собою метил. В подальшому варіанті здійснення винаходу, R3 являє собою етил. Кожний R6 незалежно вибирають із групи, яка включає С1-С6-алкіл, алкокси, алкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арил С1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероарил С1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений С3-C8-циклоалкіл, заміщений або незаміщений С3-С8-гетероциклоалкіл, карбоксил, ціано, галоген, гідрокси, аміно, амінокарбоніл, ациламіно, нітро, сульфокси, сульфоніл, сульфоніламін, аміносульфоніл і тригало-С1-С6-алкіл; В одному варіанті здійснення R незалежно вибирають із групи, яка включає С1-С6-алкіл, С3-С8циклоалкіл, ациламіно, амінокарбоніл, арил, гетероарил, ціано, галоген, сульфоніл, алкокси, і тригалометил. R7 являє собою або водень або С1-С6-алкіл; Τ являє собою або СН або Ν; X являє собою або СН2 або ΝΗ; кожний Υ незалежно являє собою або С(О) або СН2; і Ζ являє собою або С(О) або CHR7; 90145 22 В одному варіанті здійснення, Τ являє собою СН. В іншому варіанті здійснення, X являє собою СН. В іншому варіанті здійснення, принаймні один Υ являє собою С(О). В іншому варіанті здійснення, 7 Ζ являє собою CHR . В кращому варіанті здійснення, Τ і X являють собою СН, Υ являє собою С(О) і Ζ являє собою CHR7, де R7 являє собою водень. В іншому кращому варіанті здійснення, Τ і X являють собою СН, принаймні один Υ являє собою С(О) і Ζ являє собою С(О). В одному варіанті здійснення сполуки за винаходом мають формулу (l'), (I') у якій R1 вибирають із групи, яка включає водень, заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений С1-С6-алкокси, заміщений або незаміщений гало-С1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений гало-С1-С6-алкокси, галоген, заміщений або незаміщений арил і заміщений або незаміщений гетероарил; і m являє собою ціле число, вибране з 0, 1, 2, 3 або 4. У кращому варіанті здійснення m являє собою або 1 або 2. Відповідно до одного варіанта здійснення, R1 являє собою або галоген або гало-С1-С6-алкокси. В кращому варіанті здійснення, R1 являє собою хлор або фтор. В іншому кращому варіанті здійснення, R1 являє собою трифторметокси. R2 являє собою або С3-С6-алкіл або А. А вибирають із групи, яка включає А1, А2, A3, А4, А5 і А6: де кожний n являє собою ціле число, незалежно вибране з 1, 2, 3, або 4; де R4 вибирають із групи, яка включає заміщений або незаміщений С2-С6-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкініл, заміщений або незаміщений С3-C8-циклоалкіл, заміщений або незаміщений С3-С8-гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил і заміщений або незаміщений гетероарил. Кращими арилами є заміщений феніл, або заміщений або незаміщений нафтил. Арильне кільце також може бути спряжене із циклоалкільною або гетероциклоалкільною групою. 23 Кращими гетероарилами є моноциклічні гетероарили, такі як оксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, фурил, піридил, або біциклічні гетероарили, такі як бензотіазоліл, нафтил, хіноліл, індоліл, бензоимідазоліл, імідазолпіридил або бензотриазоліл. В одному варіанті здійснення, R2 являє собою А1, де n незалежно вибирають із 1, 2, 3, або 4. В подальшому варіанті здійснення, R2 являє собою А1, де n=1. В іншому варіанті здійснення, R2 являє собою А5, де кожний n являє собою ціле число, вибране з 1,2, 3, або 4. В подальшому варіанті здійснення винаходу, R2 являє собою А5, де кожний n=2. В подальшому варіанті здійснення винаходу, R4 являє собою заміщений феніл. В іншому варіанті здійснення, R4 являє собою заміщений або незаміщений гетероарил. В одному варіанті здійснення А являє собою А1, де n вибирають із 1, 2 або 3 і R4 вибирають із групи, яка включає заміщений або незаміщений С2-С6-алкініл, заміщений або незаміщений С3-С8циклоалкіл, заміщений або незаміщений С3-С8гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил і заміщений або незаміщений гетероарил. В іншому варіанті здійснення А вибирають із А2, A3, А4, А5 і А6, де n вибирають із 1, 2 і 3 і R4 вибирають із групи, яка включає заміщений або незаміщений С2-С6-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкініл, заміщений або незаміщений С3-С8-циклоалкіл, заміщений або незаміщений С3С8-гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений арил і заміщений або незаміщений гетероарил. Кожний R4 необов'язково може бути заміщений незалежно однією або декількома групами R6. Кожний R6 незалежно вибирають із групи, яка включає С1-С6-алкіл, алкокси, алкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арил С1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероарил С1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений С3-С8-циклоалкіл, заміщений або незаміщений С3-С8-гетероциклоалкіл, карбоксил, ціано, галоген, гідрокси, аміно, амінокарбоніл, ациламіно, нітро, сульфокси, сульфоніл, сульфоніламін, аміносульфоніл і тригало-С1-С6-алкіл; В одному варіанті здійснення R6 незалежно вибирають із групи, яка включає С1-С6-алкіл, С3С8-циклоалкіл, ациламіно, амінокарбоніл, арил, гетероарил, ціано, галоген, сульфоніл, алкокси, і тригалометил. R7 являє собою або водень або С1-С6-алкіл; R3 являє собою В, де В являє собою: де n являє собою ціле число, незалежно вибране з 1, 2, 3, 4; де R5 являє собою карбокси. Відповідно до одного варіанта здійснення, R3 являє собою В, де n являє собою ціле число, вибране з 1, 2, 3 або 4. В подальшому варіанті здійснення винаходу, R3 являє собою В, де n=1, і, де R5 являє собою карбокси. 90145 24 В подальшому варіанті здійснення винаходу, R3 являє собою В, де n=3, і, де R5 являє собою карбокси. X являє собою або СН2 або ΝΗ; кожний Υ незалежно являє собою або С(О) або СН2; і Ζ являє собою або С(О) або CHR7; В іншому варіанті здійснення, X являє собою СН. В іншому варіанті здійснення, принаймні один Υ являє собою С(О). В іншому варіанті здійснення, Ζ являє собою CHR7. В кращому варіанті здійснення, X являє собою СН, Υ являє собою С(О) і Ζ являє собою CHR , де R7 являє собою водень. В іншому кращому варіанті здійснення, X являє собою СН, принаймні один Υ являє собою С(О) і Ζ являє собою С(О). Сполуки формули (I') також охоплюють їх геометричні ізомери, їх оптично активні форми, такі як енантіомери, діастереомери, їх рацематні форми, а також їх фармацевтично прийнятні солі. Специфічною підгрупою формул (І) і (І') є сполуки, які мають формулу (Іа), де R1, R2, R3 мають значення, вказані для формул (І) і (l') вище. (Ia) Іншою підгрупою формули (Іа) є сполуки, які мають формули (Іа-1) і (Іа-2), де R1, R2, R3 мають значення, визначені вище. (Ia-1) (Ia-2) Сполуки формул (Іа-1) і (Іа-2) існують у вигляді енантіомерів, як показано нижче. Іншою специфічною підгрупою формул (І) і (l') є сполуки, які мають формулу (Іb), де R1, R2, R3 мають значення, визначені для формул (І) і (l') вище. 25 90145 26 Сполуки формул (Іс-1) і (Іс-2) існують у вигляді енантіомерів, як показано нижче. (Ib) Підгрупою формули (Іb) є сполуки, які мають формули (Іb-1) і (Іb-2), де R1, R2, R3 мають значення, визначені вище. (Ib-1) Іншою специфічною підгрупою формул (І) і (l') є сполуки, які мають формулу (Id), де R1, R2, R3 мають значення, визначені для формул (І) і (l') вище. (Ib-2) (Id) Сполуки формул (Іb-1) і (Іb-2) існують у вигляді енантіомерів, як показано нижче. Підгрупою формули (Id) є сполуки, які мають формули (Id-1) і (Id-2), де R1, R2, R3 мають значення, визначені вище. (Id-1) Іншою специфічною підгрупою формул (І) і (l') є сполуки, які мають формулу (Іс), де R1, R2, R3 мають значення, визначені для формул (І) і (l') вище. (Ic) (Id-2) Сполуки формул (Id-1) і (Id-2) існують у вигляді енантіомерів, як показано нижче. Підгрупою формули (Іс) є сполуки, які мають формули (Іс-1) і (Іс-2), де R1, R2, R3 мають значення, визначені вище. (Ic-1) (Ic-2) Чисті енантіомери, а також рацемічні суміші сполук формул (Іа-1) і (Іа-2), (Іb-1) і (Іb-2), (Іс-1) і (Іс-2) і (Id-1) і (Id-2) підпадають під обсяг винаходу. Діастереоізомери сполук також підпадають під обсяг даного винаходу. Кращими сполуки формул (l') є сполуки, вибрані з: [5-хлор-1'-[(2-метил-1,3-тіазол-4-іл)метил]2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти 27 [5-хлор-1'-(2,4-дихлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(хінолін-2ілметил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(4-ціанобензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(3-хлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(3,4-дихлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(4-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(1-нафтилметил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(3феноксибензил)індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(3-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти (1'-бензил-5-хлор-2,2',5'-триоксоспіро[індол3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл)оцтової кислоти [5-хлор-1'-(4-хлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(4-метоксибензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(3-метоксибензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(2,3-дигідро-1,4-бенздіоксин-2ілметил)-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(піридин-2ілметил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-{[5-(трифторметил)-2фурил]метил}спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(4-метилбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[3(трифторметил)бензил]спіро[індол-3,3'-пірол1дин]1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(2-нафтилметил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(1фенілетил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(2фенілетил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти 90145 28 [5-хлор-1'-(імідазо[1,2-а]піридин-2-ілметил)2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[(2Е)-3-фенілпроп-2ен-1-іл]спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[4(трифторметил)бензил]спіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтової кислоти 4-(1'-бензил-6-хлор-2,2',5'-триоксоспіро[індол3,3'-піролщин]-1(2Н)-іл)бутанової кислоти [5-хлор-1'-(2-етоксіетил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [1'-[2-(бензилокси)етил]-5-хлор-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(2феноксіетил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(3-фенілпроп-2-ін-1іл)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)метил]2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти 4-[5-хлор-1'-(4-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]бутанової кислоти 4-[5-хлор-1'-(4-хлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]бутанової кислоти 4-[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[4(трифторметил)бензил]спіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]бутанової кислоти [1'-бензил-2,2',5'-триоксо-5(трифторметокси)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [1'-(4-метоксибензил)-2,2',5'-триоксо-5(трифторметокси)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [1'-(3-фторбензил)-2,2',5'-триоксо-5(трифторметокси)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [1'-(2-фторбензил)-2,2',5'-триоксо-5(трифторметокси)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [2,2',5'-триоксо-5-(трифторметокси)-1'-[3(трифторметил)бензил]спіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтової кислоти [1'-(1-нафтилметил)-2,2',5'-триоксо-5(трифторметокси)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [1'-(4-хлорбензил)-2,2',5'-триоксо-5(трифторметокси)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [1'-(4-фторбензил)-2,2',5'-триоксо-5(трифторметокси)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти 4-[5-хлор-1'-(4-метоксибензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]бутанової кислоти 4-[5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'триоксосшро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]бутанової кислоти 29 [(3S)-1'-бензил-5-хлор-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [(3R)-1'-бензил-5-хлор-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [6-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [6-хлор-1'-(3-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [6-хлор-1'-(4-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти 4-[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(2фенілетил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]бутанової кислоти [5-хлор-1'-(3,5-дихлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(4феноксибензил)спіро[індол-3,3І-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(2-метоксибензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[4-(метилсульфоніл)бензил]-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [1'-[4-(амінокарбоніл)бензил]-5-хлор-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(3-ціанобензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(5-метилізоксазол-3-іл)метил]2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [1'-(1,3-бензотіазол-2-ілметил)-5-хлор-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(5-хлор-2-тієніл)метил]-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(5-хлор-1,2,4-тіадіазол-3-іл)метил]2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[(2-феніл-1,3-тіазол-4іл)метил]спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(2-хлор-4-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(2,5-дихлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [1'-[4-(ацетиламіно)бензил]-5-хлор-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти 90145 30 [5-хлор-1'-(1Н-індол-3-ілметил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(5-хлор-2-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(1,3-тіазол-4ілметил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(4-хлорпіридин-3-іл)метил]-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(піридин-3ілметил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(3,5-диметилізоксазол-4-іл)метил]2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [1'-[(5-трет-бутил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метил]5-хлор-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(5-циклопропіл-1,3,4-тіадіазол-2іл)метил]-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(4-метокси-3,5-диметилпіридин-2іл)метил]-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(4,6-дихлорпіридин-3-іл)метил]2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(2тієнілметил)спіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(3,4-диметокситридин-2-іл)метил]2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(ізохінолін-1-ілметил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[(5-феніл-1,2,4оксадіазол-3-іл)метил]спіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтової кислоти 1'-бензил-5-хлор-1-(1Н-тетразол-5-ілметил)2'Н,5'Н-спіро[індол-3,3'-піролідин]-2,2',5'(1Н)-тріона (3R)-[5-хлор-1'-(3-хлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти (3S)-[5-хлор-1'-(3-хлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти (3R)-[5-хлор-1'-(3-метоксибензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти (3S)-[5-хлор-1'-(3-метоксибензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(2,4-дифторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(1,3-оксазол-2-ілметил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(4-метокси-3-метилпіридин-2іл)метил]-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтової кислоти 31 [5-хлор-1'-{[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4іл]метил}-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-{[5-(4-метоксифеніл)-1,2,4оксадіазол-3-іл]метил}-2,2',5'-триоксоспіро[індол3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(1-метил-1Η-1,2,3-бензотриазол-5іл)метил]-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(3-фурилметил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(2-хлор-5-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(2,5-дифторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(2,3-дифторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(3,5-дифторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(3,4-дифторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(1-метил-1Н-бензимідазол-2іл)метил]-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(3-фтор-4-метоксибензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(3-хлор-5-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(5-метил-3-фенілізоксазол-4іл)метил]-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(3-метил-5-фенілізоксазол-4іл)метил]-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-{[2-(3-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4іл]метил}-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5'-хлор-1-(5-хлор-2-фторбензил)-2,2',5триоксоспіро[імідазолідин-4,3'-індол]-1'(2'Н)іл]оцтової кислоти [5'-хлор-1-[(5-метил-3-фенілізоксазол-4іл)метил]-2,2',5-триоксоспіро[імідазолідин-4,3'індол]-1'(2'Н)-іл]оцтової кислоти (1-бензил-5'-хлор-2,2',5триоксоспіро[імідазолідин-4,3'-індол]-1'(2'Н)іл)оцтової кислоти [5'-хлор-1-(2-фторбензил)-2,2',5триоксоспіро[імідазолідин-4,3'-індол]-1'(2'Н)іл]оцтової кислоти (3R)-[5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти 90145 32 (3S)-[5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти (3S)-[5-хлор-1'-(2-фтор-5-хлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти (3R)-[5-хлор-1'-(2-фтор-5-хлорбензил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти (1'-бензил-5-хлор-2,5'-діоксоспіро[індол-3,3'піролідин]-1(2Н)-іл)оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(3-метил-5-фенілізоксазол-4іл)метил]-2,5'-діоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,5'дюксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-(5-хлор-2-фторбензил)-2,5'діоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти [5-хлор-1'-[(5-метил-3 -фенілізоксазол-4іл)метил]-2,2'-діоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]1(2Н)-іл]оцтової кислоти Кращими фармацевтично прийнятними катіонними солями або комплексами сполук формул (І) і (І'), і сполук підгруп формул (la, Ib, Ic, Id), які містять наприклад, карбоксильний залишок, є солі, утворені з фармацевтичними солями лужних металів, солями лужноземельних металів, солями алюмінію, солями амонію й солями з органічними амінами. У другому варіанті здійснення, винахід забезпечує спіро-похідні формул (І) або (І') для застосування як лікарський засіб. У кращому варіанті здійснення ці спіро-похідні являють собою сполуки підформул (la), (Ib), (Ic), (Id). В іншому кращому варіанті здійснення сполуки мають формули (Іа-1), (Іа-2), (Іb-1), (Іb-2), (Іс-1), (Іс-2), (Id-1) або (Id-2). В іншому варіанті здійснення спіро-похідне для застосування як лікарський засіб вибирають зі сполук, вибраних з переліку сполук, наведених вище, і наступних сполук: (1'-бензил-5-фтор-2,2',5'-триоксоспіро[індол3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл)оцтової кислоти 4-(1'-аліл-5-хлор-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'піролідин]-1(2Н)-іл)бутанової кислоти [5-хлор-1'-(2-метоксіетил)-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти 4-(1'-бензил-5-хлор-2,2',5'-триоксоспіро[індол3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл)бутанової кислоти (1'-бензил-5-метокси-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл)оцтової кислоти [5-фтор-1'-[(2-метоксіетокси)метил]-2,2',5'триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл]оцтової кислоти 4-(1'-аліл-5-фтор-2,2',5'-триоксоспіро[індол3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл)бутанової кислоти 4-(1'-бензил-5-фтор-2,2',5'-триоксоспіро[індол3,3'-піролідин]-1(2Н)-іл)бутанової кислоти,і [5-хлор-1'-[2-(диметиламіно)-2-оксоетил]2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1(2Н)іл]оцтової кислоти. 33 У третьому варіанті здійснення, винахід забезпечує застосування спіро похідного відповідно до формули (І), (I') або його підформул (la, Ib, Ic, Id), для приготування лікарського засобу для лікування та/або запобігання захворювання, вибраного з алергічних захворювань, таких як алергічна астма, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, і запальних дерматозів, таких як атопічний дерматит, контактна гіперчутливість, алергічний контактний дерматит, хронічна кропивниця/хронічна ідіопатична/аутоімунна кропивниця, екзантеми, індуковані лікарськими засобами (наприклад, токсичний епідермальний некроліз або синдром Лаєла/синдром Стівенса-Джонсона/лікарський гіперчутливий синдром), фотодерматоз або поліморфна висипка при впливі світла (наприклад, контактний дерматит внаслідок подразнення світлом; фотоалергічний контактний дерматит, хронічний актинічний дерматит), і міозиту, нейродегенеративних захворювань, таких як неврологічний біль і інші захворювання із запальним компонентом, таких як ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, остеоартрит, і запальне захворювання кишечнику (IBD) і інших захворювань і розладів, зв'язаних з активністю CTRH2. У кращому варіанті здійснення спіро похідне вибирають із формул (Іа-1), (Іа-2), (Іb-1), (Іb-2), (Іс-1), (Іс-2), (Id-1) або (Id-2). У четвертому варіанті здійснення, винахід забезпечує спосіб лікування та/або запобігання пацієнта, який страждає від захворювання, вибраного з алергічних захворювань, таких як алергічна астма, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, і запальних дерматозів, таких як атопічний дерматит, контактна гіперчутливість, алергічний контактний дерматит, хронічна кропивниця/хронічна ідіопатична/аутоімунна кропивниця, екзантеми, індуковані лікарськими засобами (наприклад, токсичний епідермальний некроліз або синдром Лаєла/синдром Стівенса-Джонсона/лікарський гіперчутливий синдром), фотодерматоз або поліморфна висипка при впливі світла (наприклад, контактний дерматит внаслідок подразнення світлом, фотоалергічний контактний дерматит, хронічний актинічний дерматит), і міозиту, нейродегенеративних захворювань, таких як неврологічний біль і інші захворювання із запальним компонентом, таких як ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, остеоартрит, і запальне захворювання кишечнику (IBD) і інших захворювань і розладів, зв'язаних з активністю CTRH2, шляхом введення спіро похідного у відповідності с формулою (І), (I') або його підформул (la, Ib, Іс, Id). У кращому варіанті здійснення спіро похідне вибирають із формул (Іа-1), (Іа-2), (Іb-1), (Іb-2), (Іс-1), (Іс-2), (Id-1) або (Id2). Термін "запобігання", як вони використовується в даному винаході, слід розуміти як часткове або повне запобігання, інгібування, полегшення або реверсування одного або декількох симптомів або причини (причин) алергічного захворювання або запального дерматиту. Сполуки за винаходом, разом зі звичайно використовуваними ад'ювантом, носієм, розріджувачем або наповнювачем можна перетворювати у форму фармацевтичних композицій і їх дозованих 90145 34 одиниць, і в такій формі вони можуть застосовуватися у вигляді твердих речовин, таких як таблетки або заповнених капсул, або рідин, таких як розчини, суспензії, емульсії, еліксири, або капсули, заповнені ними, усе для перорального застосування, або у формі стерильних розчинів для парентеральних ін'єкцій (включаючи підшкірне застосування). Такі фармацевтичні композиції і їх дозовані форми можуть містити компоненти в загальноприйнятих співвідношеннях, с додатковими активними сполуками або началами, або без них, і такі одиничні дозовані форми можуть містити будь-яку підходящу ефективну кількість активного компонента, що відповідає призначеному використовуваному добовому діапазону доз. У п'ятому варіанті здійснення, винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить спіро похідне відповідно до формул (І), (I') або їх підформулами (la), (Ib), (Іс), (Id). У кращому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить спіро похідне (Іа-1), (Іа-2), (Іb-1), (Іb-2), (Іс-1), (Іс-2), (Id-1) або (Id-2), разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм. Сполуки відповідно до винаходу звичайно вводяться у вигляді фармацевтичної композиції. Такі композиції можуть бути приготовлені способом, добре відомим в галузі фармацевтики, і містять принаймні одну активна сполуку. Як правило, сполуки згідно із даним винаходом вводять у фармацевтично ефективній кількості. Кількість сполуки, яка фактично вводитися, звичайно визначається лікарем, виходячи зі значимих обставин, включаючи стан, який піддається лікуванню, вибраний шлях введення, сполуку, яку вводять, вік, вагу й реакцію-відповідь конкретного пацієнта, тяжкість симптомів пацієнта, і інші фактори. Фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом можуть вводитися різними шляхами, включаючи пероральний, ректальний, трансдермальний, підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий і інтраназальний. Композиції для перорального введення можуть знаходитися у вигляді партій рідких розчинів або суспензій, або партій порошків. Однак, у більшості випадків, композиції знаходяться у вигляді одиничних дозованих форм для полегшення точного дозування. Термін "одиничні дозовані форми" стосується фізично дискретних одиниць, придатних як одиничні дози для людей і інших ссавців, кожна одиниця містить заздалегідь установлену кількість речовини, розраховану для одержання бажаної терапевтичної дії з підходящим фармацевтичним наповнювачем. Звичайно одиничні дозовані форми включають попередньо заповнені, попередньо виміряні ампули або шприци рідких композицій або пігулок, таблеток, капсул або подібних у випадку твердих композицій. У таких композиціях, заміщене похідне метиленаміду відповідно до винаходу звичайно є неосновним компонентом (від приблизно 0,1 до приблизно 50% по вазі або переважно від приблизно 1 до приблизно 40% за масою), а інше становлять різні наповнювачі або носії й технологічні добавки, корисні для приготування бажаної дозованої форми. 35 Рідкі форми, що підходять для перорального введення, можуть включати підходящий водний або неводний наповнювач із буферами, суспендуючими й диспергуючими засобами, барвниками, ароматизаторами й подібними. Тверді форми можуть включати, наприклад, будь-які з наступних компонентів або сполуки подібної природи: сполучне, таке як мікрокристалічна целюлоза, трагакантова камедь або желатин; наповнювач, такий як крохмаль або лактоза, дезінтегруючий засіб, таке як альгінова кислота, примогель, або кукурудзяний крохмаль; замаслювач, такий як стеарат магнію; ковзна речовина, така як колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, такий як сахароза або сахарин; або ароматизатор, такий як м'ята перцева, метилсалицилат або апельсиновий ароматизатор. Композиції для ін'єкцій звичайно приготовлені на основі стерильного фізіологічного розчину для ін'єкцій або фосфатно-сольового буферного розчину або інших носіїв, що підходять для ін'єкцій, які відомі в даній галузі техніки. Як було вказано вище, спіро-похідні формули (І) у таких композиціях звичайно є неосновним компонентом, часто містяться в інтервалі від 0,05 до 10% за масою, а інше припадаю на носій для ін'єкцій і подібні. Вищеописані компоненти для перорального введення або композиції для ін'єкцій часто є типовими. Додаткові речовини, а також методики приготування й ін. описані в 5-ій частині Remington's Pharmaceutical Sciences, 20-е вид., 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, що включена в даний винахід як посилання. Сполуки згідно із даним винаходом також можуть вводитися у формах з уповільненим вивільненням або за допомогою систем доставки лікар 90145 36 ських засобів з уповільненим вивільненням. Опис типові речовини для вповільненого вивільнення також можна знайти в матеріалах, наведених в Remington's Pharmaceutical Sciences. У шостому варіанті здійснення, винахід забезпечує спосіб синтезу сполуки відповідно до формул (І) або (I') або її підформулами (la, Ib, Ic, Id). У кращому варіанті здійснення спіро похідне вибирають із формул (Іа-1), (Іа-2), (Іb-1), (Іb-2), (Іс-1), (Іс-2), (Id-1) або (Id-2). Спіро-похідні, описані як приклади в даному винаході, можуть бути отримані з легко доступних вихідних речовин за допомогою описаних нижче загальних способів і процедур. Слід взяти до уваги, що представлено типові або кращі умови експериментів (тобто температуру реакції, час, молі реагентів, розчинники й т.д.), також можна використовувати інші експериментальні умови, якщо спеціально не вказано інакше. Оптимальні умови реакції можуть відрізнятися залежно від конкретних використовуваних реагентів або розчинників, але такі умови можуть бути визначені фахівцем у даній галузі, використовуючи звичайні методики оптимізації. Загальні підходи синтезу для одержання сполук формули (Іа) наведені на Схемах 1a-1c. Щодо цього, спіро-індолінонові похідні відповідно до загальної формули Іа, де замісники R1, R2 і R3 мають значення, визначені вище, можуть бути отримані за 6 хімічних стадій, із замовленого або комерційно доступного ізатину VIII згідно із в цьому випадку двом різним протоколам синтезу, позначених як шляхи А і В, або із замовленого або комерційно доступного оксоіндолу XIX, як показано на схемах 1а-1с і 2-6 у даному винаході далі. Схема 1а Відповідно до першого підходу, похідне ізатину VIII, де R1 має значення, вказане вище, піддають реакції з метилціаноацетатом для здійснення реакції Knoevenagel, у присутності підходящої основи (наприклад, піперидину) і в умовах дефлегмації, одержуючи відповідні похідні індолінону VII. 37 Проміжні сполуки VI одержували після обробки похідних індолінону VII з підходящим ціанідом, наприклад, ціанідом калію, ціанідом натрію або ацетонціаногідрином при кімнатній температурі протягом ночі або в умовах дефлегмації протягом більш короткого проміжку часу в метанолі як розчиннику. Обидві стадії так само можуть бути здійснені послідовно або об'єднані в спосіб в одній посудині. Похідні спіроіндолінону V виділяли після циклізації проміжних сполук VI у кислотних умовах, 90145 38 переважно в суміші хлористого водню й метанолу. Цю реакцію можна здійснювати в розчинниках, таких як метанол, етанол або ізопропанол при кімнатній температурі протягом періоду часу, що залежить від реакційної здатності сполук VI, і також існує необхідність у звичайному термічному методі нагрівання, використовуючи стандартні умови, добре відомі фахівцеві в даній галузі, як показано на Схемі 2, нижче: Схема 2 Похідні спіроіндолінону II одержували за допомогою двох різних способів. Перший спосіб включає шлях А, як показано на Схемі 3, використовуючи як вихідні речовини похідні спіроіндолінону V, сполуки спіроіндолінону II виділяли після здійснення послідовних алкілувань. Алкілування здійснюється на атомі азоту індолінонового кільця спочатку за допомогою підходящої основи, наприклад, гідриду натрію в ДМФА в присутності підходящого алкілувального засобу, такого як алкілхлориди, -броміди, -йодиди або мезилати, де R3 має значення, вказане вище, дозволяючи одержати проміжні спіро індолінонові сполуки IV. На на ступній стадії, проміжні спіроіндолінони IV обробляли алікілувальним засобом, таким як алкілхлориди, -броміди, -йодиди або -мезилати, де R2 має значення, вказане вище, у присутності підходящої основи, наприклад, карбонату калію як основи в підходящому розчиннику, наприклад Ν,Νдиметилформаміді, при кімнатній температурі, за допомогою звичайного термічного методу або використовуючи мікрохвильову технологію. Після здійснення цього 2-х стадійного процесу похідні спіроіндолінону II виділяли, використовуючи стандартні умови, добре відомі фахівцеві в даній галузі, як показано на Схемі 3, нижче. Схема 3 Другий спосіб включає шлях В, як показано на Схемі 4, використовуючи як вихідні речовини похідні спіроіндолінону V, сполуки спіроіндолінону II виділяли після здійснення послідовних алкілувань. Алкілування відбувається тільки на атомі азоту сукцинімідного кільця спочатку за допомогою підходящої основи, переважно карбонату калію в ДМФА в присутності алікілувальних засобів, таких як алкіл-хлориди, -броміди, -йодиди або мезилати, де R2 має значення, вказане вище, дозволяючи одержати проміжні спіроіндолінонові сполуки III. На наступній стадії, проміжні спіроіндолінони III, можуть бути оброблені різними нуклеофілами, наприклад, алкіл-хлоридами, -бромідами, йодидами або мезилатами в присутності основи, такої як карбонат калію, трет-бутилат калію або гідрид натрію, у розчинниках, таких як безводний Ν,Ν-диметилформамід або тетрагідрофуран, переважно при кімнатній температурі. Після здійснення цієї 2-х стадійної методики похідні спіроіндолінону II виділяли, використовуючи стандартні умови, добре відомі фахівцеві в даній галузі, як показано на Схемі 4, нижче. Обидві стадії так само можна здійснювати у вигляді реакції в одній посудині. 39 90145 40 Схема 4 Один додатковий аспект, що стосується шляху В, включає одержання похідних спіроіндолінону II за допомогою трет-бутил акрилату як алкілувального засобу. На цій специфічній стадії, проміжні спіроіндолінони III можуть бути оброблені третбутил акрилатом у присутності підходящих основ, наприклад, гідриду натрію, трет-бутилату калію або карбонату калію, у безводних розчинниках, таких як тетрагідрофуран або ДМФА при кімнатній температурі, дозволяючи виділити похідні спіроіндолінону II після здійснення методик флешхроматографічного очищення, використовуючи стандартні умови, добре відомі фахівцеві в даній галузі, як показано на Схемі 5, нижче. Схема 5 На завершальній стадії, як показано на Схемі 6, похідні спіроіндолінону формули Іа можуть бути оброблені різними кислотами, наприклад, трифтороцтовою кислотою або хлористим воднем, для зняття захисту з похідних трет-бутилового ефіру II і одержання очікуваних похідних спіроіндолінону Іа. Ця реакція може бути здійснена при різних температурах і в різних розчинниках, наприклад, дихлорметані, діоксані або тетрагідрофурані, використовуючи стандартні умови, добре відомі фахівцеві в даній галузі. Схема 6 Другий загальний підхід для одержання сполук формули (Іа) наведений на Схемі 1b. Як показано на схемі, похідні спіроіндолінону відповідно до загальної формули Іа, де замісники R1, R2 і R3 мають значення, визначені вище, так само можуть бути отримані при здійсненні 6-ти хімічних стадій, із замовленого або комерційно доступного ізатину VIII шляхом здійснення протоколів синтезу, наведених на схемі 1b у даному описі нижче. Схема 1b 41 У більш специфічному способі, похідні ізатину VIII, де R1 має значення, вказане вище, алкілують за допомогою підходящої основи, переважно карбонату калію в ДМФА в присутності підходящих алікілувальних засобів, таких як алкіл-хлориди, броміди, -йодиди або мезилати, де R3 має значення, вказане вище, одержуючи відповідні похідні ізатину VllIb. Сполуки індолінону Vllb одержували після здійснення конденсації Knoevenagel з метилціаноацетатом у присутності підходящої основи (наприклад, піперидину) в умовах дефлегмації. Проміжні похідні VIb виділяли після обробки сполук індолінону Vllb переважно з ацетонціаногідрином у присутності підходящої основи, такої як карбонат калію в розчинниках, таких як тетрагідрофуран або метанол, за допомогою звичайних термічних методів. Так само можна використовувати неорганічні ціаніди, такі як ціанід калію або натрію, в умовах дефлегмації в метанолі як розчинник. Похідні спіроіндолінону IV одержували після циклізації проміжних похідних VIb у кислотних умовах, переважно в суміші хлористого водню й метанолу, застосовуючи звичайні термічні методи, добре відомі фахівцеві в даній галузі техніки. Алкілування похідних спіроіндолінону IV мож 90145 42 на здійснити за допомогою підходящої основи, наприклад, карбонату калію або трет-бутилату калію, у ДМФА в присутності підходящого алкілувального засобу, такого як алкіл-хлориди, броміди, -йодиди або мезилати, де R2 має значення, вказане вище, дозволяючи виділити проміжні спіроіндолінонові сполуки II. На завершальній стадії, як показано на Схемі 1b, похідні спіроіндолінону формули (Іа), можуть бути отримані після обробки складноефірних алкільних похідних II з будь-якими кислотами Л'юіса, такими як триметилсиліл йодид, основами, наприклад, гідроксидом тетрабутиламонію або у ферментативних умовах, добре відомих фахівцеві в даній галузі техніки. Третій загальний підхід для одержання сполук формули (Іа) наведений на Схемі 1с. Як показано на схемі, похідні спіро-індолінону відповідно до загальної формули Іа, де замісники R1, R2 і R3 мають значення, визначені вище, так само можуть бути отримані при здійсненні 6-ти - 7-ми хімічних стадій, із замовленого або комерційно доступного оксоіндолу XIX, як показано на схемі 1с у даному описі нижче. Схема 1с У більш специфічному способі, похідні оксоіндолу XIX, де R1 має значення, вказане вище, піддають реакції з етил хлорформіатом у присутності підходящої основи, такої як триетиламін, одержуючи відповідні похідні XX. Подальша обробка з DMAP у ДМФА дозволяє здійснити перегрупування карбонату з одержанням відповідних похідних XXVI. Алкілування в 3-му положенні похідних XXVI здійснювали за допомогою підходящої основи, переважно DBU в Ν,Ν-диметилформаміді або тетрагідрофурані, у присутності підходящих алікілувальних засобів, таких як алкіл-хлориди, -броміди, -йодиди або мезилати, де R3 має значення, вказане вище, одержуючи двічі алкіловані похідні індолінону XXVII при кімнатній температурі або в умовах дефлегмації. Обробка різними кислотами, 43 наприклад, трифтороцтовою кислотою або хлористим воднем, дозволяє зняти захист із похідних трет-бутилового ефіру XXVII для виділення відповідних проміжних карбонових кислот XXVIII. Ця реакція може бути здійснена при різних температурах і в різних розчинниках, наприклад, дихлорметані, діоксані або тетрагідрофурані, у стандартних умовах, добре відомих фахівцеві в даній галузі техніки. Альтернативно, зняття захисту можна здійснити за допомогою ліпаз, що добре відомо фахівцеві в даній галузі техніки. Утворення спіроіндолінонової системи III здійснювали шляхом реакції карбонових кислот XXVIII з 1,1'карбонілдіімідазолом у тетрагідрофурані в присутності підходящих первинних алкіламінів, де R2 має значення, вказане вище, при кімнатній температурі або в умовах дефлегмації. На наступній стадії, проміжні спіроіндолінони III, можуть бути оброблені різними нуклеофілами, наприклад, алкілхлоридами, -бромідами, -йодидами або мезилатами, де R3 має значення, вказане вище, у присутності основи, такої як карбонат калію, трет-бутилат калію або гідрид натрію, у розчинниках, таких як безводний Ν,Ν-диметилформамід або тетрагідрофуран, переважно при кімнатній температурі, за допомогою звичайного термічного методу або використовуючи мікрохвильову технологію, одержуючи похідні спіроіндолінону Іа або II. На завершальній стадії, як показано на Схемі 1с, похідні третбуткповото ефіру II можуть бути оброблені різними кислотами, такими як трифторацетат або хлористий водень для зняття захисту й, одержуючи очікувані похідні спіроіндолінону Іа. Цю реакцію можна здійснювати при різних температурах і в різних розчинниках, наприклад, дихлорметані, діоксані або тетрагідрофурані, використовуючи стандартні умови, добре відомі фахівцеві в даній галузі. Деякі інші загальні підходи синтезу для одержання сполук формули (Іb) наведені на схемах 7а і 7b. Як показано на схемах, похідні спіро-індолінону відповідно до загальної формули Іb, де замісники R1, R2 і R3 мають значення, визначені вище, можуть бути отримані при здійсненні 4-х хімічних 90145 44 стадій, із замовленого або комерційно доступного ізатину VIII шляхом здійснення протоколів синтезу, наведених на схемах 7а і 7b у даному описі нижче. В більш специфічному способі, похідні ізатину 1 VIII, де R має значення, вказане вище, піддають реакції з карбонатом амонію й ціанідом калію для здійснення утворення похідних гідантоїну IX, у присутності етанолу/води як розчинників. Сполуки спіроіндолінону XI виділяли після здійснення послідовних алкілувань. Селективне алкілування в цьому випадку можливо завдяки більш високій кислотності NH імідного типу в порівнянні з будьяким амідом, за допомогою підходящої основи, такої як трет-бутилат калію або карбонат калію, у ДМФА в присутності алікілувальних засобів, таких як алкіл-хлориди, -броміди, -йодиди або мезилати, де R2 має значення, вказане вище, дозволяючи одержати проміжні спіроіндолінонові сполуки X. На наступній стадії, проміжні спіроіндолінони X, можуть бути оброблені різними електрофілами, наприклад, алкіл-хлоридами, -бромідами, -йодидами або мезилатами в присутності основи, такої як трет-бутилат калію, карбонат калію або гідрид натрію, у розчинниках, таких як безводний Ν,Νдиметилформамід або тетрагідрофуран, при кімнатній температурі, за допомогою звичайного термічного методу або використовуючи мікрохвильову технологію. Після здійснення цього 2-х стадійного процесу похідні спіроіндолінону XI виділяли, використовуючи стандартні умови, добре відомі фахівцеві в даній галузі, як показано на Схемі 7а, нижче. На завершальній стадії, як показано на Схемі 7а, похідні спіроіндолінону формули Іb, можуть бути оброблені різними кислотами, наприклад, трифтороцтовою кислотою або хлористим воднем, для зняття захисту з похідних wpew-бутилового ефіру XI, і, одержуючи очікувані похідні спіроіндолінону Іb. Ця реакція може бути здійснена при різних температурах і в різних розчинниках, наприклад дихлорметані, діоксані або тетрагідрофурані, використовуючи стандартні умови, добре відомі фахівцеві в даній галузі. Схема 7а 45 Альтернативно, похідні ізатину VIII, де R1 має значення, вказане вище, алкілують за допомогою підходящої основи, переважно карбонату калію в ДМФА в присутності підходящих алікілувальних засобів, таких як алкіл-хлориди, -броміди, -йодиди або мезилати, де R3 має значення, вказане вище, одержуючи відповідні похідні ізатину VllIb. Потім похідні ізатину VllIb піддають реакції з карбонатом амонію й ціанідом калію для здійснення утворення похідних гідантоїну ІХb, у присутності етанолу/води як розчинників. Сполуки спіроіндолінону XI виділяли після алкілования за допомогою підходящої основи, переважно карбонату калію в ДМФА в присутності алікілувальних засобів, таких як ал 90145 46 кіл-хлориди, -броміди, -йодиди або мезилати, де R2 має значення, вказані вище. На завершальній стадії, як показано на Схемі 7b, похідні спіроіндолінону формули Іb можуть бути оброблені різними кислотами, наприклад, трифтороцтовою кислотою або хлористим воднем, для зняття захисту з похідних трет-бутилового ефіру XI і одержання очікуваних похідних спіроіндолінону Іb. Ця реакція може бути здійснена при різних температурах і в різних розчинниках, наприклад, дихлорметані, діоксані або тетрагідрофурані, використовуючи стандартні умови, добре відомі фахівцеві в даній галузі. Схема 7b Інший загальний підхід синтезу для одержання сполук формули (Іс) наведений на Схемі 8. Як показано на схемі, похідні спіро-індолінону відповід1 2 но до загальної формули Іс, де замісники R , R і 3 R мають значення, визначені вище, можуть бути отримані при здійсненні 8-ми хімічних стадій, із замовлених похідних VII (Схема 1, 2) за допомогою протоколів синтезу, наведених на схемах 8 у даному описі нижче. В більш специфічному способі, похідні VII, де 1 R має значення, вказане вище, піддають реакції з нітрометаном, у присутності піперидину як основи, одержуючи відповідні похідні XII. Сполуки спіроіндолінону XIV виділяли після здійснення двох послідовних стадій процесу. Гідроліз складноефірних похідних XII з гідроксидом натрію або калію в метанолі приводить до одержання проміжної сполуки синтезу XIII, що потім декарбоксилюють шляхом нагрівання при 160 градусах у розчинниках з високою точкою кипіння, таких як диметилформамід. Похідні XIV виділяли після здійснення осадження й промивання, як описано в експериментальному розділі. При подальшій обробці похідних XIV з дихлоридом паладію з більшим надлишком ацетаміду в суміші розчинників тетрагідрофуран-вода одержували відповідні похідні первинних амідів XV. Утворення піролідинонового кільця здійснювали шляхом взаємодії похідних первинних амідів XV із цинком в оцтовій кислоті, що приводило до відновлення нітро-частини до первинного аміну з наступною мимовільною циклізацією, з одержанням трициклічних похідних XVI. Сполуки спіроіндолінону XVIII виділяли після здійснення послідовних алкілувань. Алкілування відбувається на атомі азоту індолінонового кільця спочатку за допомогою підходящої основи, наприклад, трет-бутилату калію в ДМФА в присутності підходящого алкілувального засобу, такого як алкіл-хлориди, 3 броміди, -йодиди або мезилати, де R має значення, вказане вище, дозволяючи одержати відповідні проміжні спіро індолінонові сполуки XVII. На наступній стадії, проміжні спіроіндолінони XVII обробляли алікілувальним засобом, таким як алкілхлориди, -броміди, -йодиди або мезилати, де R2 має значення, вказане вище, у присутності підходящої основи, наприклад, гідриду натрію або третбутилату калію як основи в підходящому розчиннику, наприклад Ν,Ν-диметилформаміді або тетрагідрофурані, при кімнатній температурі, за допомогою звичайного термічного методу або використовуючи мікрохвильову технологію. Після здійснення цього 2-х стадійного процесу похідні спіроіндолінону XVIII виділяли, використовуючи стандартні умови, добре відомі фахівцеві в даній галузі, як показано на Схемі 8, нижче. 47 На завершальній стадії, як показано на Схемі 8, похідні спіроіндолінону формули Іс, можуть бути оброблені різними кислотами, наприклад, трифтороцтовою кислотою або хлористим воднем, для зняття захисту з похідних трет-бутилового ефіру XVIII, і, одержуючи очікувані похідні спіроіндоліно 90145 48 ну Іс. Ця реакція може бути здійснена при різних температурах і в різних розчинниках, наприклад дихлорметані, діоксані або тетрагідрофурані, використовуючи стандартні умови, добре відомі фахівцеві в даній галузі. Схема 8 Інший загальний підхід синтезу для одержання сполук формули (Id) наведений на Схемі 9. Як показано на схемі, похідні спіро-індолінону відповідно до загальної формули Id, де замісники R1, R2 і R3 мають значення, визначені вище, можуть бути отримані при здійсненні 7-ми хімічних стадій, з комерційно доступних похідних 2-оксіндолу XIX, за допомогою протоколів синтезу, наведених на схемах 9 у даному описі нижче. В більш специфічному способі, похідні XIX, де R1 має значення, вказане вище, піддають реакції з етил або бензил хлорформіатом, у присутності триетиламіну як основа, одержуючи відповідні похідні XX. Подальша обробка з аміаком у метанолі дозволяє зняти захист із карбонату, одержуючи відповідні похідні XXI. Утворення піролідинонового кільця здійснювали шляхом реакції похідних XXI з 2-брометил ізоціанатом, у присутності гідриду натрію, у диметилформаміді, одержуючи трициклічні похідні XXII. Розщеплення карбаматної захисної групи здійснювали з оксидом платини в диметилформаміді під тиском водню або з гідроксидом калію в етанолі-воді, у випадку бензилкарбамату або етилкарбамату відповідно. При здійсненні цих методик виділяли похідні XIII. Сполуки спіроіндолінону XXV виділяли після здійснення послідовних алкілувань. Алкілування occurs на атомі азоту індолінонового кільця спочатку за допомогою підходящої основи, наприклад, трет бутилату калію в ДМФА в присутності підходящого алкілувального засобу, такого як алкіл-хлориди, броміди, -йодиди або мезилати, де R3 має значення, вказане вище, дозволяючи одержати відповідні проміжні спіро індолінонові сполуки XXIV. На наступній стадії, проміжні спіроіндолінони XXIV обробляли алікілувальним засобом, таким як алкілхлориди, -броміди, -йодиди або мезилати, де R2 має значення, вказане вище, у присутності підходящої основи, наприклад, гідриду натрію або третбутилату калію як основа в підходящому розчиннику, наприклад Ν,Ν-диметилформаміді або тетрагідрофурані, переважно при кімнатній температурі. Після здійснення цього 2-х стадійного процесу похідні спіроіндолінону XXV виділяли, використовуючи стандартні умови, добре відомі фахівцеві в даній галузі, як показано на Схемі 9, нижче. На завершальній стадії, як показано на Схемі 9, похідні спіроіндолінону формули Id, можуть бути оброблені різними кислотами, наприклад, трифтороцтовою кислотою або хлористим воднем, для зняття захисту з похідних трет-бутилового ефіру XXV, і, одержуючи очікувані похідні спіроіндолінону Id. Ця реакція може бути здійснена при різних температурах і в різних розчинниках, наприклад дихлорметані, діоксані або тетрагідрофурані, використовуючи стандартні умови, добре відомі фахівцеві в даній галузі. 49 90145 50 Схема 9 Наступні скорочення стосуються використовуваних нижче скорочень: хв (хвилина), год (година), г (грам), МГц (МегаГерц), мл (мілілітр), ммоль (мілімоль), мМ (мілімолярний), КТ (кімнатна температура), AcNH2 (ацетамід), АсОН (оцтова кислота), АТФ (аденозинтрифосфат), BSA (бичачий сироватковий альбумін), Bu4NOH (гідроксид тетрабутиламонію), CDI (1,1'-карбонілдіімідазол), DBU (1,8діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен), ДХМ (дихлорметан), DIPEA (ди-ізопропіл етиламін), DMAP (4диметиламінопіридин), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМФА (Ν,Ν-диметилформамід), CH3NO2 (нітрометан), CsCO3 (карбонат цезію), сНех (циклогексани), Et3N (триетиламін), ЕtOАс (етилацетат), ЕtOН (етанол), НСl (соляна кислота), K2СО3 (карбонат калію), Na (йодид натрію), KCN, (ціанід калію), МеОН (метанол), MgSO4 (сульфат магнію), ΝΗ3 (аміак), Na (гідрид натрію), NaHCO3 (бікарбонат натрію), NH4CI (хлорид амонію), NH4(СО3)2 (карбонат амонію), TEA (триетиламін), ТФК (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагідрофуран), tBuOK (трет-бутилат калію), PdCl2 (дихлорид паладію), PetEther (петролейний простий ефір), Pt2 (оксид платини), ТВМЕ (трет-бутил метиловий ефір), TMSI (триметилсиліл йодид), Ζn (цинковий порошок), кт (кімнатна температура). ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія), FC (флешхроматографія на силікагелі), МС (масспектрометрія), ЯМР (ядерний магнітний резонанс), PBS (фосфатно-сольовий буферний роз чин), SPA (аналіз сцинтиляційної близькості), ТШХ (тонкошарова хроматографія), УФ (ультрафіолет). Якщо вищеописана сукупність загальних методів синтезу не застосовна для одержання сполук відповідно до формули (І) і/або необхідних проміжних сполук для синтезу сполук формули (І), то повинні використовуватися підходящі способи одержання, відомі фахівцеві в даній галузі техніки. У цілому, шляхи синтезу для будь-якої окремої сполуки формули (І) буде залежати від конкретних замісників на кожній молекулі й від легкої доступності необхідних проміжних сполук; такі фактори також слід взяти до уваги середньому фахівцеві в даній галузі техніки. Для всіх способів захисту й зняття захисту, див. Philip J. Kocienski, в "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 i, Theodora W. Greene і Peter G. M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3-ьі видання 1999. Сполуки згідно із даним винаходом можуть бути виділені в сполученні з молекулами розчинника шляхом кристалізації з випаровування відповідного розчинника. Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти сполук формули (І), які містять лужний центр, можуть бути отримані звичайним способом. Наприклад, розчин вільної основи можна обробляти підходящою кислотою, або нерозбавленою або в підходящому розчині, і отриману сіль виділяють або шляхом фільтрації або шляхом упарювання у вакуумі розчинника реакції. Фармацевтично прийнятні солі приєднання основи бути отримані аналогічним способом шляхом обробки 51 розчину сполуки формули (І) підходящою основою. Обидва типи солей можуть утворюватися або взаємно перетворюватися за допомогою технік іонообмінних смол. Нижче даний винахід ілюструється за допомогою деяких прикладів, які не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг винаходу. Експериментальна частина Дані ВЕРХ, ЯМР і МС, наведені в нижчеописаних прикладах, одержували в такий спосіб: ВЕРХ: колонка Waters Symmetry C8 50x4,6мм, Умови: MeCN/H2O, від 5 до 100% (8хв), макс. діаграма 230-400нм; мас-спектр: PE-SCIEX АРІ 150 ЕХ (АРСІ і ESI), спектр ЖХ/МС: Waters ZMD (ES); 1HЯΜΡ: Bruker DPX-300Мгц. Хіральну аналітичну ВЕРХ здійснювали за допомогою колонки Chiralpak AD-H 250x4,6мм, рухома фаза етанол/мурашина кислота 100:1. Очищення препаративної ВЕРХ здійснювали за допомогою ВЕРХ системи Waters Prep LC 4000, обладнаною колонкою Prep Nova-Pak®HR С186мкм 60Å, 40x30мм (аж до 100мг) або з XTerra® Prep MC C8, 10мкм, 50x300мм (аж до 1г). Всі очищення здійснювали із градієнтом MeCN/Н2О 0,09% ТФК. Напівпрепаративну ВЕРХ зі оберненою фазою із системою Biotage Parallex Flex, обладнаною колонками Supelcosil™ ABZ+Plus (25смx21,2мм, 12мкм); УФ-визначення при 254нм і 220нм; потік 20мл/хв (аж до 50мг). ТШХ-аналіз здійснювали на планшетах Merck Precoated 60 F254. Очищення здійснювали шляхом флеш-хроматографії на основі SіO2, використовуючи суміші циклогексан/EtOAc або ДХМ/МеОН як елюентів. Проміжна сполука 1: метил (2Z)-(5-хлор-2оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)(ціано)ацетат (підтв. Схеми 1,2, сполука VII) Перемішувану суміш 5-хлор-1H-індол-2,3діону, вихідна речовина VIII, (90,8г, 0,5моль) і метил ціаноацетату (44,1мл, 0,5моль) у метанолі (1000мл) обробляли піперидином (2мл) і нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 5 годин, потім відстоювали протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Неочищений метиловий ефір (5-хлор-2-оксо-1,2-дигідро-індол3-іліден)-ціанооцтової кислоти видаляли шляхом фільтрації, промивали холодним метанолом (2x150мл) і висушували у вакуумі, одержуючи 117,6г (90%) темно-пурпурної твердої речовини. Вона являє собою 6,5:1 суміш геометричних ізомерів, що є досить чистою згідно із 1Н ЯМР для наступної реакції. 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО); 4,12 і 4,18 (2s, 3Н), 7,14 і 7,17 (2d, 1Н), 7,65 і 7,75 (2m, 1Н), 8,00 і 8,48 (2s, 1H), 11,35 і 11,45 (2br s, 1H). MC (ES-): 261. Проміжна сполука 2: метил (2Z)-ціано(5метокси-2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден)ацетат; (підтв. Схеми 1, 2, сполука VII) 90145 52 Відповідно до загального способу, описаного для Проміжної сполуки 1, використовуючи як вихідну речовину 5-метокси-1H-індол-2,3-діон і метил ціаноацетат, вказану в заголовку сполуку виділяли, після упарювання, у вигляді темно-пурпурної твердої речовини з виходом 88%. Вона являє собою 4,5:1 суміш геометричних ізомерів (чистота 99% згідно із ВЕРХ). 1 H ЯМР (400МГц, ДМСО); 3,76 і 3,80 (2s, 3Н), 3,92 і 4,00 (2s, 3Н), 6,82 і 6,88 (2d, 1Н), 7,12 (m, 1Н), 7,40 і 7,78 (2s, 1Н), 10,90 (br s, 1Н). MC (ESI+): 259; MC (ESF):257. Проміжна сполука 3: метил (2Z)-ціано[2-оксо5-(трифторметокси)-1,2-дигідро-3Н-індол-3ілідєн]ацетат, (підтв. Схеми 1,2, сполука VII) Відповідно до загального способу, описаного для Проміжної сполуки 1, використовуючи як вихідну речовину 5-(трифторметокси)-ізатин і метил ціаноацетат, вказану в заголовку сполуку виділяли, після упарювання, у вигляді темно-пурпурної твердої речовини з виходом 77%. Вона являє собою 7,5:1 суміш геометричних ізомерів. 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО); 3,75 і 3,80 (2s, 3Н), 6,82 і 6,88 (2d, 1H), 7,28 і 7,38 (2d, 1Н), 7,58 і 8,12 (2s, 1Н), 11,04 і 11,15 (2br s, 1Н). Проміжна сполука 4: метил (2Z)-(6-хлор-2оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)(ціано) ацетат, (підтв. Схеми 1, 2, сполука VII) Відповідно до загального способу, описаного для Проміжної сполуки 1, використовуючи як вихідну речовину 6-хлор ізатин і метил ціаноацетат, вказану в заголовку сполуку виділяли, після упарювання, у вигляді темно-коричневої твердої речовини з виходом 84%. Вона являє собою 5,5:1 суміш геометричних ізомерів (чистота 98% згідно із ВЕРХ). 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО); 3,76 і 3,82 (2s, 3Н), 6,78 і 6,85 (2s, 1H), 7,00 і 7,10 (2d, 1Н), 7,72 і 8,08 (2d, 1Н), 11,00 і 11,14 (2br s, 1H). MC (ESI+): 263; MC (ESI-): 261. Проміжна сполука 5; Метиловий ефір (5-хлор3-ціано-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-и)ціанооцтової кислоти (підтв. Схеми 1, 2, сполука VI) 53 Перемішувану суспензію неочищеного метилового ефіру (5-хлор-2-оксо-1,2-дигідро-індол-3іліден)-ціанооцтової кислоти, проміжна сполука 1 (56,0г, 0,21моль) у метанолі (750мл) обробляли, порціями, ціанідом калію (13,8г, 0,21моль), потім водою (45мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 7 годин і отриманий чорний розчин залишали відстоюватися протягом ночі. Розчинник видаляли у вакуумі, додавали воду (500мл) і суміш підкисляли шляхом додавання 2М соляні кислоти [УВАГА: СЛІДИ ЦІАНІДУ УСЕ ЩЕ МОЖУТЬ БУТИ ПРИСУТНІМИ!]. Суміш екстрагували дихлорметаном (3x300мл). Об'єднані екстракти промивали водою (2x300мл) і висушували (MgSО4). Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи неочищений метиловий ефір (5хлор-3-ціано-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-у)ціанооцтової кислоти у вигляді ясно-коричневої твердої речовини (53,3г, 86%). Вона являє собою суміш діастереомерів, що є досить чистою згідно із 1 Η ЯМР для наступної реакції. 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО); 3,62 (s, 3Н), 5,72 і 5,82 (2s, 1Н), 6,92 (m, 1Н), 7,40 (m, 1Н), 7,56 і 7,62 (2s, 1Н), 11,60 і 11,64 (2s, 1Н). Проміжна сполука 6: метил ціано(3-ціано-5метокси-2-оксо-23-дигідро-1Н-індол-3-іл)ацетат (підтв. Схеми 1, 2, сполука VI) Відповідно до загального способу, описаного для Проміжної сполуки 5, використовуючи як вихідну речовину метилу (2Z)-ціано(5-метокси-2-оксо1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)ацетат (проміжна сполука 2) і ціанід калію, вказану в заголовку сполуку виділяли, після упарювання, у вигляді яснокоричневої твердої речовини з виходом 90%. Вона являє собою суміш діастереомерів. 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО); 3,75, 3,77, 3,80 і 3,82 (4s, 6Н), 5,80 і 5,88 (2s, 1Н), 6,98 (m, 1Н), 7,06 (m, 1Н), 7,20 і 7,28 (2s, 1H), 11,42 (s, 1H). Проміжна сполука 7: метил ціано[3-ціано-2оксо-5-(трифторметокси)-2,3-дигідро-1H-індол-3іл]ацетат, (підтв. Схеми 1, 2, сполука VI) Відповідно до загального способу, описаного для Проміжної сполуки 5, використовуючи як вихідну речовину метил (2Z)-ціано[2-окco-5(трифторметокси)-1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден]ацетат (проміжна сполука 3) і ціанід калію, вказану в заголовку сполуку виділяли, після упарювання, у вигляді ясно-коричневої твердої речовини з виходом 90%. Вона являє собою суміш діастереомерів. 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО); 3,76 (s, 3Н), 5,88 і 5,98 (2s, 1Н), 7,16 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 1Н), 7,68 і 7,76 (2s, 1Н), 11,78 і 11,82 (2s, 1Н). Проміжна сполука 8: метил (6-хлор-3-ціано-2оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)(ціано)ацетат 90145 54 (підтв. Схеми 1, 2, сполука VI) Відповідно до загального способу, описаного для Проміжної сполуки 5, використовуючи як вихідну речовину метилу (2Z)-(6-хлор-2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3-іліден)(ціано)ацетат (проміжна сполука 4) і ціанід калію, вказану в заголовку сполуку виділяли, після упарювання, у вигляді яснокоричневої твердої речовини з виходом 61%. Вона являє собою суміш діастереомерів. 1 H ЯМР (400МГц, ДМСО); 3,90 і 3,95 (2s, 3Н), 6,00 і 6,05 (2s, 1Н), 7,22 (s, 1H), 7,38-7,48 (m, 1H), 7,70 і 7,80 (2d, 1Н), 11,90 (s, 1H). Проміжна сполука 9: 5-хлор-1Н-спіро[індол3,3'-піролідин1-2,2',5'-тріон, (підтв. Схеми 1,2, 3, 4, сполука V) Перемішуваний розчин неочищеного метилового ефіру (5-хлор-3-ціано-2-оксо-2,3-дигідро-1Ніндол-3-у)-ціанооцтової кислоти, проміжна сполука 5 (53,3г, 0,18моль) у метанолі (450мл) охолоджували на льодяно-водяній бані й насичували хлористоводневим газом, підтримуючи температуру нижче 20°С. Отриманий розчин залишали відстоюватися при температурі навколишнього середовища протягом ночі й потім обережно нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 5 годин, одержуючи жовту суспензію. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи напівтвердий залишок, який змішували із льодяною оцтовою кислотою (375мл) і нагрівали в колбі зі зворотним холодильником, при перемішуванні, протягом 16 годин. Після охолодження на льодяно-водяній бані, неочищений 5-хлор-1Н-спіро[індол-3,3'-піролідин]-2,2',5'тріон видаляли шляхом фільтрації, промивали охолодженою льодяною оцтовою кислотою (100мл), потім водою (100мл) і після цього простим діетиловим ефіром (100мл) і висушували у вакуумі, одержуючи не зовсім білу тверду речовину. Другу партію одержували шляхом видалення розчинника у вакуумі з об'єднаних фільтратів оцтової кислоти й повторюючи методику очищення, одержуючи в цілому 30,5г (66%). Достатньо чисті згідно із 1Н ЯМР для наступної реакції. 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО); 3,00 (d, 1Н), 3,20 (d, 1H), 6,92 (d, 1Н), 6,35 (m, 1H), 7,75 (s, 1Н), 11,00 (br s, 1Н), 11,84 (br s, 1H). МС (ESI-): 249 Проміжна сполука 10: 5-метокси-2'Н,5'Нспіро[індол-3,3'-піролідин]-2,2',5'(1H)-тріон (підтв. Схеми 1, 2, 3, 4, сполука V) 55 Відповідно до загального способу, описаного для Проміжної сполуки 9, використовуючи як вихідну речовину метилу ціано(3-ціано-5-метокси-2оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)ацетат (проміжна сполука 6) і в присутності хлористого водню в метанолі, вказану в заголовку сполуку виділяли, після упарювання, у вигляді ясно-коричневої твердої речовини з виходом 46% (чистота 100% згідно із ВЕРХ). 1 H ЯМР (400МГц, ДМСО); 2,86 (d, 1Н), 3,05 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 6,74 (m, 2H), 7,15 (s, 1Н), 10,52 (s, 1Н), 11,67 (br s, 1Н). МС (ESl-): 245. Проміжна сполука 11: 5-(трифторметокси)2'Н,5'Н-спіро[індол-3,3'-піролідин]-2,2',5'(1H)-тріон, (підтв. Схеми 1, 2, 3,4, сполука V) Відповідно до загального способу, описаного для Проміжної сполуки 9, використовуючи як вихідну речовину метилу ціано[3-ціано-2-оксо-5(трифторметокси)-2,3-дигідро-1H-індол-3-іл]ацетат (проміжна сполука 7) і в присутності хлористого водню в метанолі, вказану в заголовку сполуку виділяли, після упарювання, у вигляді не зовсім білої твердої речовини з виходом 30% (чистота 99% згідно із ВЕРХ). 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО); 3,00 (d, 1Н), 3,20 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,75 (d, 1Н), 11,05 (br s, 1H), 11,60 (br s, 1H). МС (ESl-): 299. Проміжна сполука 12: 2-хлор-N-(3хлорпіразин-2-іл)бензолсульфонамід, (підтв. Схеми 1, 2, 3, 4, сполука V) Відповідно до загального способу, описаного для Проміжної сполуки 9, використовуючи як вихідну речовину метил (6-хлор-3-ціано-2-оксо-2,3дигідро-1Н-індол-3-іл)(ціано)ацетат (проміжна сполука 8) і в присутності хлористого водню в метанолі, вказану в заголовку сполуку виділяли, після упарювання, у вигляді не зовсім білої твердої речовини з виходом 22% (чистота 80% згідно із ВЕРХ). 1 H ЯМР (400МГц, ДМСО); 3,18 (d, 1Н), 3,35 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,26 (d, 1Н), 7,72 (d, 1Н), 11,16 (br s, 1Н), 12,00 (br s, 1Н). МС (ESI-): 249. Проміжна сполука 13: трет-Бутиловий ефір (5хлор-2,2',5'-триоксо-спіро[індол-3,3'-піролідин]-1іл)оцтової кислоти, (підтв. Схеми 1,3, сполука IV) 90145 56 Перемішувану суспензію гідриду натрію (60% дисперсія в мінеральному маслі, 1,68г, 42ммоль) у безводному N,N-диметилформаміді (140мл) обробляли неочищеним 5-хлор-1Н-спіро[індол-3,3'піролідин]-2,2',5'-тріоном, проміжна сполука 9 (5,0г, 19,96ммоль). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 40хв, темно-жовтогарячий розчин охолоджували на льодяній бані й обробляли протягом 30 хвилин розчином t-бутил бромацетату (3,24г, 2,26мл, 18,96ммоль) у безводному Ν,Ν-диметилформаміді (46мл). Отриманої темно-жовтої суміші дозволяли нагрітися до температури навколишнього середовища й перемішували протягом 4 годин. Отриману суміш розводили насиченим водним хлоридом амонію (500мл) і екстрагували етилацетатом (3x200мл). Об'єднані екстракти висушували (MgSO4) і розчинник видаляли, одержуючи неочищений трет-бутиловий ефір (5-хлор-2,2',5'триоксо-спіро[індол-3,3'-піролідин]-1-іл)оцтової кислоти, який очищали за допомогою флешхроматографії (діоксид кремнію), елююючи за допомогою простого петролейного ефіру (40-60), що містить зростаючі кількості (від 0 до 80%) етилацетату. Це дозволяло одержати 4,76г (95%) жовтої твердої речовини. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3,TMS); 1,50 (s, 9Н), 3,03 (d, 1Н), 3,38 (d, 1Н), 4,22 (d, 1Н), 4,54 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,32 (br s, 1H). MC (ESI-): 363. Проміжна сполука 14: 1'-Бензил-5-хлор-1Нспіро[індол-3,3'-піролідин1-2,2',5'-тріон (підтв. Схеми 1, 4, 5, сполука III) Перемішуваний розчин неочищеного 5-хлор1Н-спіро[індол-3,3'-піролідин]-2,2',5'-тріону, проміжна сполука 9 (800мг, 3,19ммоль) у безводному Ν,Ν-диметилформаміді (6мл) обробляли третбутилатом калію (377мг, 3,19ммоль). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 40хв, додавали бензилбромід (0,38мл, 3,19ммоль). Суміш перемішували протягом 2 годин і залишали відстоюватися протягом ночі. Отриману суміш розводили водою (50мл) і екстрагували етилацетатом (3x50мл). Об'єднані екстракти висушували (MgSO4) і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи неочищений 1'-бензил5-хлор-1Н-спіро[індол-3,3'-піролідин]-2,2',5'-тріон, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (діоксид кремнію), елююючи за допомогою простого петролейного ефіру (40-60), що містить зростаючі кількості (від 0 до 75%) етилацетату. Це дозволяло одержати 789 мг (73%) жовтої твердої речовини. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCІ3, ТMS); 2,97 (d, 1Н), 3,35 (d, 1Н), 4,78 (s, 2Н), 6,85 (d, 1Н), 6,98 (s, 1H), 7,25-7,48 (m, 6H), 8,06 (br s, 1H). MC (ESF): 339. 57 Проміжна сполука 15: трет-Бутиловий ефір 3(1'-бензил-5-хлор-2,2',5'-триоксо-спіро[індол-3,3'піролідин]-1-іл)-пропіонової кислоти, (підтв. Схема 5, сполука II) Перемішувану суспензію гідриду натрію (60% дисперсія в маслі, 7мг, 0,16ммоль) у безводному тетрагідрофурані (2мл) обробляли 1'-бензил-5хлор-1H-спіро[індол-3,3'-піролідин]-2,2',5'-тріоном, проміжна сполука 14 (50мг, 0,15ммоль). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин, додавали третбутил акрилат (0,03мл, 0,19ммоль) і отриману суміш перемішували протягом 2 годин і залишали відстоюватися при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Додавали воду (15мл) і суміш екстрагували етилацетатом (3x15мл). Об'єднані екстракти промивали соляним розчином (15мл), висушували (MgSO4) і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи неочищений третбутиловий ефір 3-(1'-бензил-5-хлор-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1-іл)-пропіонової кислоти. Його очищали за допомогою флешхроматографії (діоксид кремнію), елююючи за допомогою простого петролейного ефіру (40-60), що містить зростаючі кількості (від 0 до 50%) етилацетату, і одержували білу тверду речовину (37мг 54%). Воно є досить чистим згідно !Н ЯМР для реакції на завершальній стадії гідролізу. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3, TMS); 1,41 (s, 9Н), 2,63 (t, 2Н), 2,93 (d, 1Н), 3,31 (d, 1Н), 3,98 (t, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,96 (m,2H), 7,29-7,37 (m, 6H). Проміжна сполука 16: трет-Бутиловий ефір (1'бензил-5-хлор-2,2',5'-триоксо-спіро[індол-3,3'піролідин]-1-іл)-оцтової кислоти, (підтв. Схеми 1, 3,4, сполука II) Шлях А: Перемішуваний розчин трет-бутилового ефіру (5-хлор-2,2',5'-триоксо-спіро[індол-3,3'-піролідин]-1іл) оцтової кислоти, проміжна сполука 13 (100мг, 0,27ммоль) у безводному N,N-диметилформаміді (2,5мл) обробляли карбонатом калію (114мг, 0,82ммоль), потім бензилбромідом (56мг, 0,04мл, 0,33ммоль) і нагрівали протягом 18 годин при 50°С. Додавали воду (25мл) і суміш екстрагували 90145 58 етилацетатом (3x25мл). Об'єднані екстракти промивали соляним розчином (25мл), висушували (MgSO4) і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи неочищений wpem-бутиловий ефір (Г-бензил-5хлор-2,2',5'-триоксо-спіро[індол-3,3'-піролідин]-1іл)-оцтової кислоти. Його очищали за допомогою флеш-хроматографії (діоксид кремнію), елююючи за допомогою простого петролейного ефіру (4060), що містить зростаючі кількості (від 0 до 50%) етилацетату, одержуючи білу тверду речовину (104мг, 83%). Воно є досить чистим згідно 1Η ЯМР для реакції на завершальній стадії гідролізу. Шлях В: Перемішувану суспензію гідриду натрію (60% дисперсія в маслі [116мг, 2,9ммоль] ) у безводному тетрагідрофурані (30мл) обробляли 1'-бензил5-хлор-1H-спіро[індол-3,3'-піролідин]-2,2',5'тріоном, проміжна сполука 14 (900мг, 2, 64ммоль). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин, прозорий розчин обробляли трет-бутил бромацетатом (0,51мл, 3,44ммоль). Отриману суспензію перемішували протягом 3 годин і потім залишали відстоюватися протягом ночі. Додавали воду (100мл) і суміш екстрагували етилацетатом (3x100мл). Об'єднані екстракти промивали соляним розчином (100мл), висушували (MgSO4) і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи неочищений третбутиловий ефір (Г-бензил-5-хлор-2,2',5'-триоксоспіро[індол-3,3'-піролідин]-1-іл)-оцтової кислоти. Його очищали за допомогою флеш-хроматографії (діоксид кремнію), елююючи за допомогою простого петролейного ефіру (40-60), що містить зростаючі кількості (від 0 до 50%) етилацетату, одержуючи білу тверду речовину (1,088г, 91%). 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3, TMS); 1,44 (s, 9Н), 2,97 (d, 1Н), 3,35 (d, 1Н), 4,21 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,30-7,37 (m, 6H). MC (ESI+):399 (втрата tBu). Проміжна сполука 17: Етиловий ефір (1'бензил-5-хлор-2,2',5'-триоксо-спіро[індол-3,3'піролідин]-1-іл)-оцтової кислоти, (підтв. Схеми 1, 3, 4, сполука II) Перемішувану суспензію гідриду натрію (60% дисперсія в маслі [39мг, 0,969ммоль]) у безводному тетрагідрофурані (10мл) обробляли 1'-бензил5-хлор-1Н-спіро[індол-3,3'-піролідин]-2,2',5'тріоном, проміжна сполука 14 (300мг, 0,88ммоль). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин, прозорий розчин обробляли етил бромацетатом (0,13мл, 1,16ммоль). Отриману суспензію перемішували протягом 3 годин і потім залишали відстоюватися протягом ночі. Додавали воду (50мл) і суміш екстрагували етилацетатом (3x50мл). Об'єднані екстракти промивали соляним розчином (50мл), вису 59 шували (MgSO4) і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи неочищений етиловий ефір (Г-бензил5-хлор-2,2',5'-триоксо-спіро[індол-3,3'-піролідин]-1іл)-оцтової кислоти. Очищали за допомогою флеш-хроматографії (діоксид кремнію), елююючи за допомогою простого петролейного ефіру (4060), що містить зростаючі кількості (від 0 до 50%) етилацетату, потім розтирали в порошок із простим діізопропіловим ефіром, одержуючи білу тверду речовину (264мг, 70%), tпл 143-144°С. 1 Н ЯМР (400МГц; CDCI3; Me4Si): 1,27 (t, 3Н), 2,99 (d, 1Н), 3,36 (d, 1Н), 4,22 (q, 2Н), 4,31 (d, 1Н), 4,63 (d, 1Н), 4,76 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,32 (m, 6H). Проміжна сполука 18: 5'-хлор-2Н,5Нспіро[імідазолідин-4,3'-індол]-2,2',5(1'Н)-тріон, (підтв. Схема 7а, сполука IX) Суміш 5-хлорізатину (5,00г; 27,54ммоль), карбонату амонію (21,14г; 0,22моль), і ціаніду калію (2,37г; 36,35ммоль) в ЕtOН (130мл) і вода (70мл) м'яко нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Суміш вливали у воду (400мл) і підкисляли за допомогою АсОН до досягнення рН5. Після видалення органічних розчинників у вакуумі, осаджувалася тверда речовина і її фільтрували й висушували, одержуючи вказану в заголовку сполуку з виходом 58% (ВЕРХ чистота 94%). MC (ESI-): 250,0 Проміжна сполука 19: 5'-хлор-1-(5-хлор-2фторбензил)-2Н,5Н-спіро[імідазолідин-4,3'-індол]2,2',5(1'H)-тріон, (підтв. Схема 7а, сполука X) Охолоджений на льоді розчин 5'-хлор-2Н,5Нспіро[імідазолідин-4,3'-індол]-2,2',5(1'Н)-тріону, проміжна сполука 18 (500,00мг; 1,99ммоль) у ДМФА (10мл) обробляли карбонатом калію (274,62мг; 1,99ммоль). Льодяну лазню видаляли й реакційну суміш обробляли 5-хлор-2-фторбензил бромідом (444,05мг; 1,99ммоль). Через 1,5 години, додавали етилацетат і органічну фазу промивали водою й соляним розчином, висушували (MgSO4) і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи неочищений продукт у вигляді червоної твердої речовини, яку очищали за допомогою хроматографії (діоксид кремнію), елююючи за допомогою циклогексану, що містить зростаючі кількості етилацетату (від 20 до 50%), одержуючи вказану в заголовку сполуку з виходом 26% (ВЕРХ чистота 94%). MC (ESl+): 394,1; MC (ESl-): 392,0 Проміжна сполука 20: трет-бутил [5'-хлор-1-(5хлор-2-фторбензил)-2,2',5-триоксоспіро[імідазолідин-4,3'-індол]-1'(2'Н)-іл]ацетат, (підтв. Схеми 7а і 7b, сполука XI) 90145 60 Метод А: Охолоджений на льоді розчин 5'-хлор-1-(5хлор-2-фторбензил)-2Н,5Н-спіро[імідазолідин-4,3'індол]-2,2',5(1'Н)-тріону, проміжна сполука 19 (1,100г; 2,79ммоль) у ДМФА (10мл) обробляли гідридом натрію (123,89мг; 3,10ммоль) і перемішували протягом 30 хвилин. Додавали трет-бутил бромацетат (2,11мл; 2,79ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Додавали етилацетат і органічну фазу промивали водою й соляним розчином, висушували (MgSO4) і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи неочищений продукт у вигляді червоної твердої речовини, що очищали за допомогою хроматографії (діоксид кремнію), елююючи за допомогою циклогексану, що містить зростаючі кількості етилацетату (від 20 до 50%), одержуючи вказану в заголовку сполуку з виходом 12% (ВЕРХ чистота 98,8%). MC (ESI+): 510,2 Метод В: До розчину трет-бутил (5'-хлор-2,2'5'триоксоспіро[імідазолідин-4,3'-індол]-1'(2'H)іл)ацетату, проміжна сполука 54, (7,90г, 21,59ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді (80мл) додавали карбонат калію (3,58г, 25,91ммоль) порціями при 0-5°С. Продовжували перемішувати при 05°С протягом 45 хвилин і додатково 90 хвилин при температурі навколишнього середовища. Суспензію обробляли 5-хлор-2-фторбензил бромідом і перемішували протягом однієї години при температурі навколишнього середовища. Тверду речовину фільтрували, фільтрат розподіляли між водою (400мл) і трет-бутил метиловим ефіром (200мл) і продукт екстрагували трет-бутил метиловим ефіром (3x150мл). Об'єднані екстракти промивали водою (400мл) і висушували (MgSO4), одержуючи рожевий залишок. При здійсненні перекристалізації з толуолу одержували вказану в заголовку сполуку (6,47г, 59%) у вигляді злегка рожевої твердої речовини (ВЕРХ чистота: 96%). Проміжна сполука 21: 5'-хлор-1-[(5-метил-3фенілізоксазол-4-іл)метил]-2Н,5Нспіро[імідазолідин-4,3'-індолі-2,2',5(1'H)-тріон, (підтв. Схема 7а, сполука X) Відповідно до загального способу, описаного для Проміжної сполуки 19, використовуючи як ви