Антивірусні сполуки

1. Сполука формули NH2 N R1 N O H N O N O O P N R2 F у якій R1 являє собою O , O O O , , (13) O , O , та R2 являє собою CH2F O O FC F HC , 3 , 2 , або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 2. Сполука за п. 1 для застосування у способі інгібування ВІЛ. 3. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтичний наповнювач та сполуку за п. 1 і необов'язково інші терапевтичні інгредієнти. 4. Фармацевтична композиція за п. 3 у формі одиничної дози. 5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка додатково містить один або більше інших активних інгредієнтів. 6. Застосування сполуки за п. 1 для приготування лікарського засобу для інгібування ВІЛ. F2HC O 91688 O (11) O UA O C2 HN , (19) (21) a200701991 (22) 27.07.2005 (24) 25.08.2010 (86) PCT/US2005/027088, 27.07.2005 (31) 60/591,811 (32) 27.07.2004 (33) US (46) 25.08.2010, Бюл.№ 16, 2010 р. (72) БООДЖАМРА КОНСТАНТІН Г., US/US, ЛІН КУЕЙ-ЙІНГ, US/US, МАКМАН РІЧАРД Л., GB/US, МАРКЕВІЧ ДЕВІД Й., US/US, ПЕТРАКОВСКІ ОЛЕГ В., US/US, РЕЙ АДРІАН С., US/US, ЖАНГ ЛІДЖУН, CN/US (73) ГІЛІАД САЙЄНСІЗ, ІНК., US (56) WO9200988 A 23.01.1992 WO9324510 A 09.12.1993 WO9119721 A 26.12.1991 PARANG K ET AL: "NOVEL APPROACHES FOR DESIGNING 5'-O-ESTER PRODRUGS OF 3'-AZIDO2',3'-DIDEOXYTHYMIDINE (AZT)" CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS BV, BE, vol. 7, no. 10, October 2000 WO03090690 A 06.11.2003 WO03091264 A 06.11.2003 RU2106353 C 10.03.1998 RU2188203 C 27.08.2002 SHIROKOVA E. A.: "New lipophilic derivatives of AZT and d4T 5'-phosphonates" NUCLEOSIDES,NUCLEOTIDES AND NUCLEIC ACIDS, vol. 22, no. 5-8, 2003 SIDDIQUI A Q ET AL: "THE PRESENCE OF SUBSTITUENTS ON THE ARYL MOIETY OF THE ARYL PHOSPHORAMIDATE DERIVATIVE OF D4T ENHANCES ANTI-HIV EFFICACY IN CELL CULTURE: A STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 42, no. 3, 1999 EISENBERG E J ET AL: "METABOLISM OF GS7340, A NOVEL PHENYL MONOPHOSPHORAMIDATE INTRACELLULAR PRODRUG OF PMPA, IN BLOOD" NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND NUCLEIC ACIDS, TAYLOR & FRANCIS, PHILADELPHIA, PA, US, vol. 20, no. 4-7, 2001 WO2004096233 A 11.11.2004 2 3 Ця заявка заявляє пріоритет до U.S. Application No.60/591,811, поданої 27 липня 21004, розкриття якої в повному обсязі включено тут як таку, що стосується даної заявки. Зокрема, фігури, зазначені на сторінках 161-184, включені в дану заявку як її Фігури. Винахід у цілому відноситься до сполук з ВІЛінгібуючою активністю. Поліпшення доставки ліків та інших агентів до цільових клітин і тканин було предметом серйозного дослідження протягом багатьох років. Хоча була зроблено безліч спроб створити ефективні методи імпорту біологічно активних молекул у клітини, як in vivo так і in vitro, жоден з них не довів свою повну задовільність. Оптимізація асоціації інгібіторних ліків з їх внутрішньоклітинною мішенню, у той же час мінімізуючи позаклітинну редистрибьюцію ліків, наприклад у сусідні клітини, часто ускладнена або неефективна. Більшість агентів, що у цей час вводять пацієнтам парентерально, не є цілеспрямованими, що приводить до системної доставки агента до клітин тканин тіла, де це не потрібно та часто небажано. Це може приводити до шкідливих побічних ефектів ліків, і часто лімітує припустиму дозу ліків (наприклад, глюкокортикоїди та інші протизапальні ліки). У порівнянні, хоча пероральне введення загальновизнане як зручний та економічний спосіб введення, пероральне введення може приводити або а) до всмоктування ліків через клітинні та тканинні бар'єри, наприклад кров/мозок, епітелій, клітинну мембрану, приводячи до небажаного систематичного розподілу, або б) до тимчасового нагромадження ліків всередині шлунково-кишкового тракту. Відповідно, головною метою було розробити методи для специфічних цілеспрямованих агентів для клітин і тканин. Переваги такого лікування включають запобігання загальних фізіологічних ефектів небажаної доставки таких агентів до інших клітин тканин, таких як незаражені клітини. ВІЛ визнаний хронічним вірусним захворюванням печінки, що характеризується хворобою печінки. Хоча ліки, що впливають на печінку, широко застосовуються та показують свою ефективність, токсичність та інші побічні ефекти, що обмежують їх застосування. Методи аналізу, здатні визначити присутність, відсутність або ступінь ВІЛ, є практично корисними для пошуку інгібіторів, так само як і діагностування наявності ВІЛ. Інгібітори ВІЛ придатні для обмеження утворення та прогресування ВІЛ-інфекції, а також для діагностики на ВІЛ. Існує потреба у ВІЛ-терапевтичних агентах, тобто ліках, що мають поліпшені інгібіторні та фармакокінетичні властивості, включаючи підвищену активність проти розвитку вірусної резистентності, поліпшену пероральну біодоступність, підвищену силу і збільшений час напіврозпаду in vivo. Нові інгібітори ВІЛ повинні мати менше побічних ефектів, менш складний розклад прийому та повинні бути активними при пероральному введенні. Зок 91688 4 рема, існує потреба в менш обтяжному режимі дозування, такому як одна таблетка один раз на день. Досягнення внутрішньоклітинних мішеней може бути досягнуто методами та композиціями, які дозволяють акумулювати або зберігати біологічно активні агенти всередині клітин. Даний винахід забезпечує композиції та методи для інгібування ВІЛ або терапевтичні агенти проти ВІЛ. Даний винахід зв'язаний, головним чином, з акумулюванням або збереженням терапевтичних сполук всередині клітин. Також, винахід стосується досягнення високих концентрацій фосфонатних молекул у клітинах печінки. Таке ефективне використання може бути придатне для різноманітних терапевтичних сполук і процедур. Композиції відповідно до даного винаходу включають антивірусні сполуки, що мають необов'язково по меншій мері одну фосфонатну групу. Відповідно, в одному аспекті, винахід передбачає сполуку відповідно до даного винаходу, що пов'язана з однією або більше фосфонатними групами. В іншому аспекті, винахід забезпечує кон'югат, його енантіомери або фармацевтично прийнятні солі або сольвати, що являє собою сполуку, що відповідає формулі А: яка заміщена однією або більше групами А0, де А0 або відсутній, або являє собою Н. хімічний зв'язок. А1, А2 або W3 за умови, що кон'югат включає щонайменше одну А1; А1 являє собою: А2 являє собою: А3 являє собою: 5 Υ1 являє собою незалежно О, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) або N(N(Rx)(Rx)); де: Ry являє собою незалежно Н, W3, R2 або захисну групу; R1 являє собою незалежно Η або алкіл із числом вуглецевих атомів від 1 до 18; R2 являє собою незалежно Н, R1, R3 або R4, де кожен R4 незалежно заміщений 0-3 групами R3 або з'єднаний через вуглецевий атом, дві групи R2 утворюють цикл або сполучені цикли утворені від 3 до 12 вуглецевими, азотними, і необов'язково кисневими атомами, і ця циклічна система може бути заміщена 0-3 групами R3; R3 являє собою R3a, R3b, R3c або R3d, причому коли R3 зв'язаний з гетероатомом, то R3 являє собою R3c або R3d; R3a являє собою F, СІ, Br, I, -CN, N3, -NO2, -OR1 або -OR6a; R3b являє собою Υ1; R3c являє собою -RX, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx(Rx)), -SC(Y1)Rx, SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)RX, N(Rx)C(Y1)ORx, або -N(Rx)C(Y1)N(Rx); R3d являє собою -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx або C(Y1)(N(Rx)(Rx)); R4 являє собою Н, алкіл із числом атомів вуглецю від 1 до 18, алкеніл із числом атомів вуглецю від 2 до 18 або алкініл із числом атомів вуглецю від 2 до 18; R5 являє собою R4, де кожен R4 заміщений 0-3 групами R3; W3 являє собою W4 або W3; W4 являє собою R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, SOM2R5 або -SOM2W5; W5 являє собою карбоцикл або гетероцикл, у якому W5 незалежно заміщений 0-3 групами R2; W6 являє собою W3, незалежно заміщений 0, 1, 2 або 3 групами А3; К і К' незалежно або відсутні, або являють собою зв'язок, або необов'язково заміщений Ry; М2 являє собою 0, 1 або 2; М12а являє собою 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; М12b являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; Μ1а, М1 та M1d незалежно рівні 0 або 1; і 91688 6 Υ незалежно або відсутній, або являє собою зв'язок, О, C(Rx)(Rx), N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)(Rx)), -S(O)M2-, або -S(O)M2S(O)M2-; і коли Υ2 з'єднує два фосфорних атоми, Υ2 2 2 може також являти собою C(R )(R ); x R незалежно або відсутній, або являє собою хімічний зв'язок, Н, R1, R2, W3, захисну групу або формулу: М12с являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12. В іншому аспекті, винахід забезпечує сполуку, що відповідає формулі: [DRUG]-(A0)nn її енантіомери або фармацевтично прийнятну сіль, де DRUG являє собою сполуку загальної формули А; nn дорівнює 1, 2 або 3; К i К1 приймають значення, представлені вище; А0 являє собою А1, А2 або W3 за умови, що кон'югат включає щонайменше одну А1; А1 являє собою: А2 являє собою: А3 являє собою: Υ1 являє собою незалежно О, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) або N(N(Rx)(Rx)); Υ2 незалежно являє собою зв'язок, О, x C(R )(Rx), N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 7 91688 8 N(N(Rx)(Rx)), -S(O)M2-, або -S(O)M2-S(O)M2-; і коли Υ2 з'єднує два атоми фосфору, Υ2 може також являти собою C(R2)(R2); RX незалежно являє собою Н, R1, R2, W3, захисну групу або формулу: де: Ry являє собою незалежно Н. W3, R2 або захисну групу; R1 являє собою незалежно Η або алкіл із числом вуглецевих атомів від 1 до 18; R2 являє собою незалежно Н, R1, R3 або R4, де кожен R4 незалежно заміщений 0-3 групами R3 або з'єднаний через вуглецевий атом, дві групи R2 утворюють цикл із числом атомів вуглецю від 3 до 12, і цей цикл може бути заміщений 0-3 групами R3; R3 являє собою R3a, R3b, R3c або R3d, причому коли R3 зв'язаний з гетероатомом, тоді R1 являє собою R3c або R3d; R3a являє собою F, СІ, Br, I, -CN, N3, -NO2, -OR, або -OR6a; R3b являє собою Υ1; R3c являє собою -RX, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)RX, OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx(Rx)), -SC(Y1)Rx, 1 x 1 x x x 1 x SC(Y )OR , -SC(Y )(N(R )(R )), -N(R )C(Y )R , N(Rx)C(Y1)ORx, або -N(Rx)C(Y1)N(Rx); R3d являє собою -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx або 1 C(Y )(N(Rx)(Rx)); R4 являє собою алкіл із числом атомів вуглецю від 1 до 18, алкеніл із числом атомів вyглецю від 2 до 18 або алкініл із числом атомів вуглецю від 2 до 18; R5 являє собою R4, де кожен R4 заміщений 0-3 3 групами R ; 3 W являє собою W4 або W5; W4 являє собою R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, SOM2R5 або -SOM2W5; W5 являє собою карбоцикл або гетероцикл, у якому W5 незалежно заміщений 0-3 групами R2; W6 являє собою W3, незалежно заміщений 0, 3 1, 2 або 3 групами А ; М2 являє собою 0, 1 або 2; М12а являє собою 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; М12b являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; Μ1а, М1с та M1d незалежно являють собою 0 або 1; К i К' приймають значення, представлені вище; та М12с являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12. В іншому аспекті, даний винахід забезпечує сполуку, що відповідає формулі А: де А0 являє собою А1; А1 являє собою: А3 являє собою: Y1 являє собою незалежно О, S. N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) або N(N(Rx)(Rx)); Υ2 незалежно або відсутній, або являє собою зв'язок, О, C(Rx)(Rx), N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)(Rx), -S(O)M2-, або -S(O)M2S(O)M2-; і коли Υ2 з'єднує два атоми фосфору, Υ2 може також являти собою C(R2)(R2); Rx незалежно являє собою Н, R2, W3, захисну групу або формулу: 9 Ry являє собою незалежно Н, W3, R або захисну групу; R1 являє собою незалежно Η або алкіл із числом вуглецевих атомів від 1 до 18; R2 являє собою незалежно Н, R3 або R4, де кожен R4 незалежно заміщений 0-3 групами R3; R3 являє собою R3a, R3b, R3c або R3d, причому коли R3 зв'язаний з гетероатомом, тоді R3 являє собою R3c або R3d; R3a являє собою F, СІ, Br, I, -CN, N3, -NO2, -OR, або -OR6a; R3b являє собою Υ1; R3c являє собою -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, OC(Y1)ORx, -OC(Y1) (N(Rx(Rx)), -SC(Y1)Rx, SC(Y1)ORx, -SC(Y1) (N(Rx)(Rx)), 4(Rx)C(Y1)Rx, N(Rx)C(Y1)ORx, або -N(Rx)C(Y1)N(Rx); R3d являє собою -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx або 1 C(Y )(N(Rx)(Rx)); R4 являє собою алкіл із числом атомів вуглецю від 1 до 18, алкеніл із числом атомів вуглецю від 2 до 18 або алкініл із числом атомів вуглецю від 2 до 18; R5 являє собою R4, де кожен R4 заміщений 0-3 групами R3; R5a незалежно являє собою алкілен із числом атомів вуглецю від 1 до 18, алкенілен із числом атомів вуглецю від 2 до 18 або алкінілен із числом атомів вуглецю від 2 до 18, причому будь-який з алкілену, алкенілену або алкінілену заміщений 0-3 групами R3; W3 являє собою W4 або W5; W4 являє собою R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5 або -SO2W5; W5 являє собою карбоцикл або гетероцикл, у якому W5 незалежно заміщений 0-3 групами R2; W6 являє собою W3, незалежно заміщений 0, 1, 2 або 3 групами А3; К і К' приймають значення, представлені вище; М2 являє собою 0, 1 або 2; Μ12а являє собою 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; М12b являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; Μ1а, М1с та M1d незалежно являють собою 0 або 1; та Μ12с являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12. Детальний опис прикладів Тепер буде зроблене докладне посилання на ряд варіантів здійснення винаходу, приклади яких проілюстровані супровідними структурами та формулами. Хоча винахід буде описано у зв'язку з безліччю варіантів, слід мати на увазі, що вони не передбачають обмеження винаходу даними варіа 91688 10 нтами. Навпаки, передбачають, що винахід покриває всі альтернативні рішення, модифікації та еквівалентні варіанти, які можуть бути включені в об'єм даного винаходу, як визначено варіантами. Визначення Поки не зазначено інакше, передбачають, що наступні терміни та вирази, як використовують у даному контексті, мають наступні значення: Коли в даному контексті використовують торговельні назви, заявники передбачають незалежне включення продукту, що відповідає торговельній назві, і активного фармацевтичного інгредієнту(ів) продукту, що відповідає торговельній назві. "Біодоступність" є ступенем, у якій фармацевтично активний агент стає доступним для тіанини-мішені після введення агента в організм. Підвищення біодоступності фармацевтично активного агента може забезпечити більш раціональне та ефективне лікування пацієнтів, оскільки для даної дози більше фармацевтично активного агента буде доступно в областях тканинах-мішенях. Терміни "фосфонат" та "фосфонатна група" включають функціональні групи або структури в молекулі, що містять атом фосфору, що: 1) зв'язаний простим зв'язком з вуглецем, 2) зв'язаний подвійним зв'язком з гетероатомом, 3) зв'язаний простим зв'язком з гетероатомом та 4) зв'язаний простим зв'язком з іншим гетероатомом, причому кожен гетероатом може бути таким же або іншим. Терміни "фосфонат" та "фосфонатна група" також включають функціональні групи або структури, які містять атом фосфору того ж ступеню окислювання, що і описаний вище атом фосфору, а також функціональні групи або структури, які включають пролікарську частину, що може відокремлюватися від сполуки, таким чином, що сполука зберігає атом фосфору, що має вищеописані характеристики. Наприклад, терміни "фосфонат" та "фосфонатна група" включають фосфонову кислоту, фосфоновий моноефір, фосфоновий діефір, фосфонамідатну та фосфонтіоатну функціональні групи. В одному конкретному варіанті здійснення винаходу терміни "фосфонат" та "фосфонатна група" включають функціональні групи або структури в молекулі, що містять атом фосфору, що 1)зв'язаний простим зв'язком з вуглецем, 2) зв'язаний подвійним зв'язком з киснем, 3) зв'язаний простим зв'язком з киснем та 4) зв'язаний простим зв'язком з іншим атомом кисню, а також функціональні групи або структури, які включають пролікарську частину, що може відокремлюватися від сполуки, таким чином, що сполука зберігає атом фосфору, що має вищеописані характеристики. В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу терміни "фосфонат" та "фосфонатна 11 група" включають функціональні групи або структури в молекулі, що містять атом фосфору, що 1) зв'язаний простим зв'язком з вуглецем, 2) зв'язаний подвійним зв'язком з киснем, 3) зв'язаний простим зв'язком з киснем або азотом та 4) зв'язаний простим зв'язком з іншим атомом кисню або азоту, а також функціональні групи або структури, які включають пролікарську частину, що може відокремлюватися від сполуки, таким чином, що сполука зберігає атом фосфору, що має вищеописані характеристики. Термін "пролікарська форма", використовуваний у даному контексті, відноситься до будь-якої сполуки, що при введенні в біологічну систему утворить лікарську субстанцію, тобто активний інгредієнт як результат спонтанної хімічної реакції(й), що каталізується ферментом хімічної реакції(й), фотолізу та/або метаболічної хімічної реакції(й). Пролікарська форма, таким чином, являє собою ковалентно модифікований аналог або латентну форму терапевтично активної сполуки. Термін "пролікарська частина" відноситься до лабільної функціональної групи, що відокремлюється від активної інгібуючої сполуки в процесі метаболізму, системно, всередині клітини, шляхом гідролізу, ферментного розщеплення або за допомогою якого-небудь іншого процесу (див. роботу Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" (Конструювання та застосування пролікарських форм" у монографії A Textbook of Drug Design and Development (Посібник з конструювання та розробки лікарських препаратів) (1991), під ред. P. Krogsgaard-Larsenn. Bundgaard, Harwood Academic Publishers, cтop.113-191). Ферменти, які здатні до реалізації механізму ферментної активації фосфонатних пролікарських сполук, що відповідають винаходу, включають, але без обмеження перерахованим, амідази, естерази, мікробні ферменти, фосфоліпази, холінестерази та фосфази. Пролікарські частини можуть служити для підвищення розчинності, всмоктування та ліпофільності з метою оптимізації доставки, біодоступності та ефективності лікарського препарату. Пролікарська частина може включати активний метаболіт або сам лікарський препарат. Приклади пролікарських частин включають гідролітично чутливі або лабільні ацилоксиметилові ефіри -CH2OC(=O)R9 та ацилоксиметилкарбонати CH2OC(=O)OR9, у яких R являє собою С1-6алкіл, С1-6заміщений алкіл, С6-С20арил або С6 С20заміщений арил. Ацилоксиалкіловий ефір вперше використаний як стратегія пролікарської форми для карбонових кислот і потім застосований до фосфатів і фосфонатів у роботах Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sd. 72: 324, див. також патенти США NoNo 4816570, 4968788, 5663159 та 5792756. Згодом ацилоксиалкіловий ефір був використаний для доставки фосфонових кислот через клітинні мембрани та для підвищення біодоступності при пероральному введенні. Близький варіант ацилоксиалкілового ефіру, алкоксикарбонілоксиалкіловий ефір (карбонат), може також підвищувати біодоступність при пероральному застосуванні, як пролікарська частина в сполуках комбінацій, що відповідають даному винаходу. 91688 12 Прикладом ацилоксиметилового ефіру є півалоїлоксиметокси, (РОМ)-СН2ОС(=О)С(СН3)3. Прикладом ацилоксиметилкарбонатної пролікарської частини є півалоїлоксиметилкарбонат(РОС)СН2ОС(=О)ОС(СН3)3. Фосфонатна група може являти собою фосфонатну пролікарську частину. Пролікарська частина може бути чутливою до гідролізу, як, але без обмеження перерахованим, півалоїлоксиметилкарбонат (РОС) або група РОМ. Альтернативно пролікарська частина може бути чутливою до посиленого ферментами розщеплення, наприклад, як складний ефір молочної кислоти або фосфонамідатноефірна група. Арилові ефіри фосфорних груп, особливо фенілові ефіри, як показано, підвищують біодоступність при пероральному застосуванні (див. статтю De Lombaert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Описані також фенілові ефіри, що включають карбоксильний ефір в орто-положенні щодо фосфату (див. статтю Khamnei and Torrence, (1996) J- Med. Chem. 39: 4109-4115). Бензилові ефіри, як описано, утворюють вихідну фосфонову кислоту. У ряді випадків замісники в орто- або пара-положенні можуть прискорювати гідроліз. Бензилові аналоги з ацильованим фенолом або алкільованим фенолом можуть утворювати фенольну сполуку під впливом ферментів, наприклад, естераз, оксидаз тощо, які, у свою чергу, піддаються розщепленню по бензильному С-О зв'язку, утворюючи фосфорну кислоту та хінонметильну проміжну сполуку. Приклади даного класу пролікарських форм описані в роботах Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 112345; Glazier WO 91/19721. Описані ще одні бензильні пролікарські форми, що включають групу, що містить карбоксильний ефір, приєднану до бензильного метилену (див. Glazier WO 91/19721). Представлені тіовмісні пролікарські форми для застосування з метою внутрішньоклітинної доставки фосфонатних лікарських препаратів. Дані проефіри включають етилтіогрупу, у якій тіолова група або етерифікована ацильною групою, або об'єднана з іншою тіоловою групою з утворенням дисульфіду. Деетерифікація або відновлення дисульфіду утворює вільну проміжну тіосполуку, що потім розпадається на фосфорну кислоту та епісульфід (див. статті Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al. (1996) J. Med. Chem.. 39: 4958). Циклічні фосфонатні ефіри також описані як пролікарські форми фосфорвмісних сполук (див. статтю Erion et al., патент США No.6312662). Термін "захисна група" відноситься до частини сполуки, що маскує або змінює властивості функціональної групи або властивості сполуки в цілому. Хімічні захисні групи та стратегії захисту/зняття захисту добре відомі в області техніки. Див., наприклад, монографію Protective Групи in Organic Chemistry (Захисні групи в органічній хімії), Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Захисні групи часто використовують для маскування реакційності ряду функціональних груп, з метою допомоги в ефективності бажаних хімічних реакцій, наприклад, створення та розщеплення хімічних зв'язків певним і запланованим 13 чином. Захист функціональних груп сполуки змінює інші фізичні властивості крім реакційності захищеної функціональної групи, такі як полярність, ліпофільність (гідрофобність) і інші властивості, які можуть бути виміряні за допомогою звичайних аналітичних інструментів. Хімічно захищені проміжні сполуки самі можуть бути біологічно активними або неактивними. Захищені сполуки можуть також проявляти змінені та, у ряді випадків, оптимізовані властивості in vitro та in vivo, такі як проходження через клітинні мембрани та стійкість до ферментного розкладання або виведення. У даній ролі захищені сполуки з передбачуваними терапевтичними ефектами можуть розглядатися як пролікарські форми. Інша функція захисної групи полягає в перетворенні вихідного лікарського препарату в пролікарську форму, причому вихідний лікарський препарат вивільнюється при перетворенні пролікарської форми in vivo. Оскільки активні пролікарські форми можуть всмоктуватися більш ефективно, ніж вихідний лікарський препарат, пролікарські форми можуть мати більш високу активність in vivo, ніж вихідний лікарський препарат. Захисні групи видаляють або in vitro, у випадку хімічних проміжних сполук, або in vivo, у випадку пролікарських форм. Для хімічних проміжних сполук не дуже важливо, щоб отримані в результаті проміжні сполуки після зняття захисту, наприклад, спирти, були фізіологічно прийнятними, хоча, як правило, більш бажано, щоб продукти були фармакологічно безпечними. Будь-яке посилання на кожну зі сполук, що відповідають винаходу, також включає посилання на його фізіологічно прийнятну сіль. Приклади фізіологічно прийнятних солей сполук, що відповідають винаходу, включають солі, отримані з прийнятної основи, такої як лужний метал (наприклад, натрій), лужноземельний метал (наприклад, магній), амоній та NX4+ (де X означає С1-С4алкіл). Фізіологічно прийнятні солі атому водню або аміногрупи включають солі карбонових кислот, таких як оцтова, бензойна, молочна, фумарова, винна, малеїнова, малонова, яблучна, ізетіонова, лактобіонова та бурштинова кислоти; органічних сульфонових кислот, таких як метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова та п-толуолсульфонова кислоти, і неорганічних кислот, таких як соляна, сірчана, фосфорна та сульфамінова кислоти. Фізіологічно прийнятні солі гідроксильної групи сполуки включають аніон даної сполуки в комбінації з прийнятним катіоном, таким як Na+ та NX4+ (де X незалежно обирають з Η або С1-С4алкільної групи). Дія терапевтичного застосування солі активних інгредієнтів сполук, що відповідають винаходу, будуть фізіологічно прийнятними, тобто вони будуть являти собою солі, стримані з фізіологічно прийнятної кислоти або основи. Однак, солі кислот або основ, які не є фізіологічно прийнятними, також можуть знайти застосування, наприклад, при одержанні або очищенні фізіологічно прийнятної сполуки. Всі солі, отримані вони або не стримані з фізіологічно прийнятної кислоти або основи, входять в об'єм даного винаходу. "Алкіл" являє собою С1-С18вуглеводень, що включає нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю. Прик 91688 14 ладами є метил (Me, -СН3), етил (Et, -СН2СН3), 1пропіл (н-Рr, н-пропіл, -СН2СН2СН3), 2-пропіл (ізоPr, ізопропіл, -СН(СН3)2), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, СН2СН2СН2СН3), 2-метил-і-пропіл (ізо-Bu, ізобутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (втор-Вu, вторбутил, СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропіл (трет-Bu, третбутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (СН(СН3)С(СН3)3. "Алкеніл" являє собою С2-С18 вуглеводень, що включає нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю із щонайменше одним центром ненасиченості, тобто вуглец-вуглецевим sp2подвійним зв'язком. Приклади включають, але без обмеження перерахованим, етилен або вініл (-СН=СН2), аліл (-СН2СН=СН2), циклопентеніл (-С5Н7) та 5-гексеніл(-СН2СН2СН2СН2СН=СН2). "Алкініл" являє собою С2-С18вуглеводень, що включає нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю із щонайменше одним центром ненасиченості, тобто вуглец-вуглецевим spпотрійним зв'язком. Приклади включають, але без обмеження перерахованим, ацетилен (-С СН) та пропаргіл (-СН2С СН). Термін "алкілен" відноситься до насиченого, що має розгалужений або нерозгалужений ланцюг або циклічного вуглеводневого радикалу з 1-18 атомів вуглецю та що має два одновалентних центри радикала, отриманих шляхом видалення двох атомів водню в того самого або двох різних атомів вуглецю вихідного алкану. Типові алкіленові радикали включають, але без обмеження перерахованим, метилен (-СН2-), 1,2-етил (СН2СН2-), 1,3-пропіл (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (-СН2 СН2СН2СН2-) тощо. Термін "алкенілен" відноситься до ненасиченого, що має розгалужений або нерозгалужений ланцюг або циклічного вуглеводневого радикалу з 2-18 атомів вуглецю та що мас два одновалентних центри радикала, отриманих шляхом видалення двох атомів водню в того самого або двох різних атомів вуглецю вихідного алкену. Типові аікеніленові радикали включають, але без обмеження перерахованим, 1,2-етилен (СН=СН-). Термін "алкінілен" відноситься до ненасиченого, що має розгалужений або нерозгалужений ланцюг або циклічного вуглеводневого радикалу з 218 атомів вуглецю та що має два одновалентних центри радикала, отриманих шляхом видалення двох атомів водню з того самого або двох різних атомів вуглецю вихідного алкіну. Типові алкініленові радикали включають, але без обмеження пе 15 рерахованим, ацетилен (-С=С-), пропаргіл (СН2С=С-) і 4-пентиніл (-СН2СН2СН2С=СН-). Термін "арил" означає одновалентний ароматичний вуглеводневий радикал з 6-20 атомів вуглецю, отриманий за допомогою видалення одного атому водню в одного атому вуглецю вихідної системи ароматичного циклу. Типові арильні групи включають, але без обмеження перерахованим, радикали, отримані з бензолу, заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, біфенілу тощо. Термін "арилалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів водню, пов'язаний з атомом вуглецю, як правило, з кінцевим або Sp3 атомом вуглецю, заміщений арильним радикалом. Типові арилалкільні групи включають, але без обмеження перерахованим, бензил, 2фенілетан-1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, нафтобензил, 2-нафтофенілетан-1-іл тощо. Арилалкільна група включає 6-20 атомів вуглецю, наприклад, алкільна група, що включає алканільну, алкенільну або алкінільну групи арилалкільної групи, складається з 1-6 атомів вуглецю та арильна частина складається з 5-14 атомів вуглецю. Терміни "заміщений алкіл", "заміщений арил" та "заміщений арилалкіл" означають алкіл, арил та арилалкіл, відповідно, у яких кожний з одного або більше атомів водню незалежно один від іншого заміщені замісником. Типові замісники включають, але без обмеження перерахованим, -X, -R, -О-, OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(O)NRR -S(=O)2O , -S(=O)2OH, S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, OP(=O)O2RR, -P(=O)O2RR, -P(=O)(O-)2, P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, C(S)NRR, -C(NR)NRR, де кожен Х являє собою незалежно один від іншого галоген: F, СІ, Вr або І і кожен R являє собою незалежно один від іншого Н, алкіл, арил, гетероцикл або пролікарську частину. Алкіленова, алкеніленова та алкініленова групи можуть бути також аналогічним чином заміщеними. Термін "гетероцикл", використовуваний у даному контексті, включає як приклад, а не обмеження, ті гетероцикли, які описані в монографіях Paquette, Leo Α., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (Принципи сучасної хімії гетероциклічних сполук) (W.A. Benjamin, New York, 1968), зокрема глави 1, 3, 4, 6, 7 та 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" ("Хімія гетероциклічних сполук, Серія монографій) (John Wiley & Sons, New York, 1950p. дотепер), зокрема т.т.13, 14, 16, 19 та 28, а також у публікації в J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566. В одному конкретному варіанті здійснення винаходу "гетероцикл" включає "карбоцикл", як визначено в даному контексті, у якому один або більше (наприклад, 1, 2, 3 або 4) атомів вуглецю заміщені гетероатомом (наприклад О, N або S). Приклади гетероциклів включають як приклад, а не обмеження перерахованим, піридил, дигідропіридил, тетрагідропіридил (піперидил), тіазоліл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіофеніл з окисленою сіркою, піримідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, 91688 16 піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталеніл, індоліл, індоленіл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, 2-піролідиніл, піролініл, тетрагідрофураніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, азоциніл, триазиніл, 6Н-1,2,5-тіадіазиніл, 2Н,6Н-1,5,2дитіазиніл, тієніл, тіантреніл, піраніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксатиніл, 2Нпіроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, пірадазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, 3Н-індоліл, 1Нідазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, 4аН-карбазоліл, карбазоліл, β-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фуразаніл, феноксазиніл, ізоклироманіл, хроманіл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперазиніл, індолініл, ізоіндолініл, хінуклідиніл, морфолініл,оксазолідиніл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, оксиндоліл, бензоксалініл, ізатиноїл і бістетрагідрофураніл: Як приклад і без обмеження перерахованим, вуглец-зв'язані гетероцикли зв'язані в положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, положенні 2, 4, 5 або 6 піримідину, положенні 2, 3, 5 або 6 піразину, положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенні 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, положенні 2 або 3 азиридину, положенні 2, 3 або 4 азетидину, положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Ще більш типово, коли вуглец-зв’язані гетероцикли включають 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 5-піридил, 6піридил, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5піридазиніл, 6-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл, 2піразиніл, 3-піразиніл, 5-піразиніл, 6-піразиніл, 2тіазоліл, 4-тіазоліл або 5-тіазоліл. Як приклад і без обмеження перерахованим, азот-зв'язані гетероцикли зв'язані в положенні 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2піроліну, 3-піроліну, імідазолу, імдазолідину, 2імідазолідину, 3-імідазолідину, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1Н-індазолу, положенні 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, положенні 4 морфоліну та положенні 9 карбазолу або β-карболіну. Ще більш типово, коли азот-зв'язані гетероцикли включають 1-азиридил, 1-азетедил, 1-піроліл, 1імідазоліл, 1-піразоліл та 1-піперидиніл. Термін "карбоцикл" відноситься до насиченого, ненасиченого або ароматичного циклу, що включає 3-7 атомів вуглецю у вигляді моноциклу, 7-12 атомів вуглецю у вигляді біоциклу та до приблизно 20 атомів вуглецю у вигляді поліциклу. Моноциклічні карбоцикли включають 3-6 атомів цик 17 лу, ще більш типово 5 або 6 атомів циклу. Біциклічні карбоцикли включають 7-12 атомів циклу, наприклад, організованих у вигляді біцикло[4,5]-, [5,5]-, [5,6]- або [6,6]-системи або 9 або 10 атомів циклу організовані у вигляді біцикло[5,6]- або [6,6]системи. Приклади моноциклічних карбоциклів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1циклопент-3-еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, феніл, спірил і нафтил. Термін "лінкер" або "сполучний агент" відноситься до хімічної групи, що включає ковалентний зв'язок або ланцюг або групу атомів, які ковалентно приєднують фосфонатну групу до лікарського препарату. Лінкери містять фрагменти замісників А1 та А3, які включають такі частини, як: повторювані ланки алкілоксигрупи(наприклад, поліетиленоксигрупи, ПЕГ, поліметиленоксигрупи) і алкіламіногрупи (наприклад, поліетиленаміногрупи, Jeffamine™), а також ефір дикислоти та аміди, включаючи сукцинат, сукцинамід, дигліколят, малонат і капроамід. Термін "хіральний" відноситься до молекул, які мають властивість ненакладення дзеркального зображення партнера, тоді як термін "нехіральний" відноситься до молекул, які можуть накладатися на дзеркальне зображення свого партнера. Термін "стереоізомери" відноситься до сполук, які мають ідентичну хімічну будову, але розрізняються в плані розташування атомів або груп у просторі. Термін "діастереомер" відноситься до стереоізомера із двома або більше центрами хіральності, молекули якого не є дзеркальними зображеннями одна другої. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, точки плавлення, точки кипіння, спектральні властивості та реакційні здатності. Суміші діастереомерів можна розділити за допомогою високоефективних аналітичних процедур, таких як електрофорез і хроматографія. Термін "енантіомери" відноситься до стереоізомерів сполуки, які є дзеркальними зображеннями, що не накладаються, один одного. Термін "терапія" або "лікування" у тій мері, у якій він відноситься до захворювання або стану, включає попередження виникнення захворювання або стану, інгібування захворювання або стану, усунення захворювання або стану та/або полегшення одного або більше симптомів захворювання або стану. Стереохімічні визначення та умови, використовувані в даному контексті, в основному відповідають словнику під ред. S.P. Parker, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (Словник хімічних термінів), (1984) McGraw-Hill Book Company, New York і монографії Eliel Ε. і Wilen S., Stereochemistry of Organic Compounds (Стереохімія органічних сполук), (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. В описі оптично активної сполуки використовують приставки D та L або R та S, щоб позначити абсолютну конфігурацію молекули відносно її хірального 91688 18 центру(ів). Приставки d та 1 або (+) і (-) використовують для позначення знаку обертання плоскополяризованого світла сполукою, причому (-) або 1 означає, що сполука є лівообертальною. Сполука із приставкою (+) або d є правообертальною. Для заданої хімічної структури дані стереоізомери є ідентичними за винятком того, що вони являють собою дзеркальні зображення один одного. Специфічний стереоізомер може бути також позначений як енантіомер, і суміш даних ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш енантіомерів 50:50 називають рацемічною сумішшю або рацематом, що може існувати, коли в хімічній реакції або процесі відсутня стереоселекція або стереоспецифічність. Терміни "рацемічна суміш" та "рацемат" відносяться до еквімолярної суміші двох енантіомерних молекул, позбавленої оптичної активності. Захисні групи У контексті даного винаходу захисні групи включають пролікарські частини й хімічні захисні групи. Існують широко відомі та використовувані захисні групи, і їх можна використовувати для попередження побічних реакцій за допомогою захисної групи під час процедур синтезу тобто шляхів і способів одержання сполук, що відповідають винаходу. В основному рішення, що стосується того, які групи захищати, коли це робити та природи хімічної захисної групи "ЗГ", буде залежати від хімічних умов реакції, яку слід захищати від, наприклад, кислотних, лужних, окисних, відновлювальних або інших умов, і наміченого напрямку синтезу. Не потрібно, щоб ЗГ були, і, як правило, вони не є тими самими, якщо сполука є заміщеною безліччю ЗГ. В основному ЗГ будуть використовувати для захисту функціональних груп, таких як карбоксильна, гідроксильна, тіо- або аміногрупи, і, таким чином, перешкоджати побічним реакціям або іншим способом допомагати ефективності синтезу. Порядок зняття захисту для одержання вільних груп зі знятим захистом залежить від наміченого напрямку синтезу та умов реакції, з якими стикаються, може здійснюватися в будь-якій черговості, як визначає фахівець. Можна захистити різні функціональні групи сполук, що відповідають винаходу. Наприклад, захисні групи для груп -ОН (будь-яких з гідроксилу, карбонової кислоти, фосфонової кислоти або інших функцій) включають "групи, що утворюють простий або складний ефір". Групи, що утворюють простий або складний ефір, здатні діяти як хімічні захисні групи в схемах синтезу, наведених у даному контексті. Однак, ряд захисних груп гідроксилу та тіогрупи являють собою групи, що не утворюють ні простий, ні складний ефір, як будуть мати на увазі компетентні фахівці в області техніки, і включені з обговорюваними нижче амідами. Дуже велика кількість захисних груп гідроксилу та амід-утворюючих груп і відповідних реакцій хімічного розщеплення описано в монографії Protective Groups in Organic Synthesis (Захисні групи в синтезі органічних сполук), Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene"). Див. також моног 19 91688 20 рафію Kocienski, Philip J., Protecting Groups (Захисні групи) (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), які включені в даному контексті у вигляді посилання у всій своїй повноті. Див., зокрема, розділ 1, Protecting Groups (Захисні групи): огляд, стор.1-20, розділ 2, Hydroxyl Protecting Groups (Захисні групи гідроксилу), стор.21-94, Chapter 3, Diol Protecting Groups (Захисні групи діолів), стор.95117, розділ 4, Carboxyl Protecting Groups Оахисні групи карбоксилу), стор.118-154, розділ 5, Carbonyl Protecting Groups (Захисні групи карбонілу), стор.155-184. Щодо захисних груп для карбонової кислоти, фосфонової кислоти, фосфонату, сульфонової кислоти та інших захисних груп для кислот див. Greene, як наведено нижче. Дані групи включають як приклад, а не обмеження перерахованим, складні ефіри, аміди, гідразиди тощо. Захисні групи, що утворюють простий та складний ефір Групи, що утворюють складний ефір, включають: (1) групи, що утворюють фосфонатні складні ефіри, такі як фосфонамідатні ефіри, фосфортіоатні складні ефіри, фосфонатні складні ефіри та фосфон-біс-амідати; (2) групи, що утворюють карбоксил-вмісні складні ефіри та (3) групи, що утворюють сірковмісні складні ефіри, такі як сульфонат, сульфат і сільфінат. Необов'язкові фосфонатні групи сполук, що відповідають винаходу, можуть являти собою або не являти собою групи пролікарських форм, тобто вони можуть бути або можуть не бути чутливими до гідролітичного або ферментного розщеплення або модифікації. Деякі фосфонатні групи стабільні при більшій частині або майже при всіх метаболічних станах. Наприклад, діалкілфосфонат, у якому алкільні групи включають два або більше атомів вуглецю, може мати істотну стабільність ш vivo внаслідок низької швидкості гідролізу. У контексті фосфонатних груп пролікарських форм для фосфонових кислот описане велике число різноманітних за структурою пролікарських форм (див. статтю Freeman й Ross, Progress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 (1997)), і вони включені в об'єм даного винаходу. Прикладом групи, що утворює фосфонатний складний ефір, є фенільний карбоцикл у субструктурі А3, що має формулу: У ролі утворення складного ефіру захисна група, як правило, зв'язується з будь-якою кислотною групою, такою як, наприклад і без обмеження перерахованим, група -СО2Н або -C(S)OH, приводях x чи, таким чином, до утворення –СО2R , де R визначено в даному контексті. Крім того, Rx, наприклад, включає безліч складноефірних груп, представлених в WO 95/07920. Приклади захисних груп включають: С3-С12гетероцикл (описаний вище) або арил. Дані ароматичні групи необов'язково є поліциклічними або моноциклічними. Приклади включають феніл, спірил, 2- і 3-піроліл, 2- і 3-тієніл, 2- і 4імідазоліл, 2-, 4- і 5-оксазоліл, 3- і 4-ізоксазоліл, 2-, 4- і 5-тіазоліл, 3-, 4- і 5-ізотіазоліл, 3- і 4-піразоліл, 1-, 2-, 3- і 4-піридиніл та 1-, 2-, 4-й 5-піримідиніл. С3-С12гетероцикл або арил, заміщений галогеном, R1, R1-O-C1-C12алкіленом, С1 С12алкоксигрупою, CN, NO2, ОН, карбоксигрупою, карбоксиефіром, тіолом, тіоефіром, С 1С12галогеналкілом (1-6 атомів галогену), С2-С12 алкеніл або С2-С12алкініл. Дані групи включають 2, 3- та 4-алкоксифеніл (С1-С12алкіл), 2-, 3- та 4метоксифеніл, 2-, 3- та 4-етоксифеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- і 3,5-діетоксифеніл, 2- і 3карбоетокси-4-гідроксифеніл, 2- і 3-етокси-4гідроксифеніл, 2- і 3-етокси-5-гідроксифеніл, 2- і 3етокси-6-гідроксифеніл, 2-, 3- і 4-О-ацетилфеніл, 2-, 3- і 4-диметиламінофеніл, 2-, 3- та 4метилмеркаптофеніл, 2-, 3- та 4-галогенфеніл (включаючи 2-, 3- та 4-фторфеніл та 2-, 3- і 4хлорфеніл), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- і 3,5диметилфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- і 3,5біскарбоксиетилфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- і 3,5-диметоксифеніл, 2,3-, 2,4-, 3,4- і 3,5дигалогенфеніл (включаючи 2,4-дифторфеніл та 3,5-дифторфеніл), 2-, 3- і 4-галогеналкілфеніл (1-5 атомів галогену, С|-С|2 алкіл, включаючи 4трифторметилфеніл), 2-, 3- і 4-ціанофеніл, 2-, 3- і 4-нітрофеніл, 2-, 3- та 4-галогеналкілбензил (1-5 атомів галогену, С1-С12алкіл, включаючи 4трифторметилбензил та 2-, 3і 4трихлорметилфеніл та 2-, 3і 4трихлорметилфеніл), 4-N-метилпіперидиніл, 3-Nметилпіперидиніл, 1-етилпіперазиніл, бензил, алкілсаліцилфеніл (С1-С4алкіл, включаючи 2-, 3- та 4етилсаліцилфеніл), 2-, 3- і 4-ацетилфеніл, 1,8дигідроксинафтил (-С10Н6-ОН) та арилоксиетил [С6-С9арил (включаючи феноксиетил)], 2,2'дигідроксибіфеніл, 2-, 3та 4-Ν,Νдіалкіламінофенол, -С6H4СН2-H(CH3)2, триметоксибензил, трметоксибензил, 2-алкілпіридиніл (С14алкіл); у якій R1 може являти собою Η або С1С12алкіл; m1 означає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 і фенільний карбоцикл заміщений 0-3 групами R2. Коли Y1 являє собою О, утворюється складний ефір молочної кислоти, і коли Y1 являє собою N(R2), N(OR2) або N(N(R2)2, результатом є фосфонамідатний складний ефір. ефіри 2-карбоксифенілу, і С1-С4 алкілен-С3С6арил (включаючи бензил, -СН2-піроліл, -СН2тієніл, -СН2-імідазоліл, -СН2-оксазоліл, -СН2ізоксазоліл, -СН2-тіазоліл, -СН2-ізотіазоліл, -СН2піразоліл, -СН2-піридиніл та -СН2-піримідиніл), заміщений в арильній групі 3-5 атомами галогену або 1-2 атомами або групами, обраними з галогену, С1-С12 - акоксигрупи (включаючи метокси- і ето 21 91688 ксигрупу), ціано-, нітрогрупи, ОН, С1С12галогеналкілу (1-6 атомів галогену, включаючи СН2ССІ3), С1-С12алкілу (включаючи метил та етил), С2-С12алкенілу або С2-С12алкінілу; алкоксиетил [C1-C6алкіл, включаючи -СН2-СН2-О-СН3 (метоксиетил)]; алкіл, заміщений будь-якою з вищевказаних груп для арила, зокрема, ОН, або 1-3 атомами галогену (включаючи -СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, СН2СН3, -(СН2)2СН3, -(CH2)SCH3, -(СН2)4СН3, (СН2)5СН3, -CH2CH2F, CH2CH2CІ, -CH2CF3 та СН2ССІ3); ; -N-2-пропілморфоліно; 2,3-дигідро-6-гідроксиінденом, сезамолом, моноефіром катехолу, -CH2-C(O)-N(R1)2, -СН2-S(O)(R1), CH2-S(O)2(R1), -СН2-СН(ОС(О)CH2R1)CH(OC(O)CH2R1), холестерином, енолпіруватом (НООС-С(=СН2)-), гліцерином; моносахарид з 5-6 атомів вуглецю, дисахарид або олігосахарид (3-9 моносахаридних залишків); тригліцериди, такі як α-D-β-дигліцериди (у яких жирні кислоти, що складають глицеридліпіди, як правило, являють собою природні насичені або ненасичені С6-26, С6-18 або С6-10жирні кислоти, такі як ліноленова, лауринова, міристинова, пальмітинова, стеаринова, олеїнова, пальмітоленова, ліноленова і т.п. жирні кислоти, зв'язані с ацилом представлених у даному контексті вихідних сполук через гліцериловий атом кисню тригліцериду; фосфоліпіди, зв'язані з карбоксильною групою через фосфат фосфоліпіду; фталідил (показаний на фігурі 1 статті Clayton et al., Antimicrob. Agents Chemo. (1974) 5 (6): 670671); 22 циклічні карбонати, такі як (5-Rd-2-оксо-1,3діоксолен-4-іл)метилові ефіри (див. Статтю Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. (1984) 32 (6) 2241-2248), у яких Rd являє собою R1, R4 або арил; та Гідроксильні групи сполук, що відповідають даному винаходу, необов'язково можуть бути заміщені однією із груп III, IV або V, описаних в WO 94/21604, або ізопропілом. У Таблиці А перераховані приклади складноефірних частин захисних груп, які, наприклад, можуть бути зв'язані через атом кисню із групами С(О)О- і -Р(О)(О-)2. Показаний також ряд амідатів, які зв'язані безпосередньо з -С(О)- або -Р(О)2-. Складні ефіри структур 1-5, 8-10 та 16, 17, 19-22 синтезують, проводячи реакцію представленої в даному контексті сполуки, що має вільний гідроксил, з відповідним галогенідом (хлоридом або ацилхлоридом і т.п.) і N,N-дициклогексил-Nморфолінкарбоксамідин (або інша основа, така як DBU, триетиламін, CsCO3, Ν,Ν-диметиланілін тощо) у ДМФ (диметилформаміді) (або іншому розчиннику, такому як ацетонітрил або Nметилпіролідон). Коли сполука, що повинна бути захищена, являє собою фосфонат, складні ефіри структур 5-7, 11, 12, 21 та 23-26 синтезують за допомогою реакції спирту або солі алкоксиду (або відповідних амінів у випадку таких сполук, як 13, 14 та 15) з монохлорфосфонатом або дихлорфосфонатом (або іншим активованим фосфонатом). 23 91688 Захисні групи також включають "подвійний складний ефір", що утворює такі профункціональ ності, як -СН2ОС(О)ОСН3, , -CH2SCOCH3, -CH2OCON(CH3)2 або алкільні або арилацилоксиалкільні групи структури -CH(R1 або W5)O((CO)R37) або -CH(R1 або W5)((CO)OR38) (зв'язані з киснем кислотної групи), де R37 та R38 являють собою алкільну. арильну або алкіларильну групи (див. патент США No.4968788). Часто R37 та R38 являють собою об'ємні групи, такі як розгалужений алкіл або орто-заміщений арил, мета-заміщений арил або їх комбінації, включаючи нормальні, вторинні, ізо- і третинні алкіли з 1-6 атомів вуглецю. Прикладом є півалоїлоксиметильна група. Дані групи особливо застосовні із пролікарськими формами для перорального застосування. Прикладами даних ефективних захисних груп є алкілацилоксиметилові ефіри та їх похідні, включаючи: СН(СН2СН2ОСН3)ОС(О)С(СН3)3, , -СН2ОС(О)С(СН3)3, СН(СН2ОСН3)ОС(О)С(СН3)3, СН(СН(СН3)2)ОС(О)С(СН3)3, СН2ОС(О)СН2СН(СН3)2, -СН2ОС(О)С6Н11, СН2ОС(О)С6Н5, -СН2ОС(О)С10Н15, СН2ОС(О)СН2СН3, -СН2ОС(О)СН(СН3)2, СН2ОС(О)С(СН3)3 та -СН2ОС(О)СН2С6Н5. У деяких варіантах здійснення захисна кислотна група представляє собою складний ефір кислотної групи і є залишком гідроксил-вмісної функціональності. В інших варіантах здійснення аміносполуку використовують для захисту кислотної функціональності. Залишки прийнятних гідроксил або аміногруп-вмісних функціональностей наведені вище або їх можна знайти в WO 95/07920. Особливий інтерес представляють залишки амінокислот, складних ефірів амінокислот, поліпептидів або арилспиртів. Типові залишки амінокислот, поліпептидів та етерифікованих по карбоксилу амінокислот описані на стор.11-18 та у відповідному тексті WO 95/07920 як групи L1 або L2. В WO 24 95/07920 спеціально описані амідати фосфонових кислот, але слід мати на увазі, що дані амідати утворюються з кожної з кислотних груп, представлених у даному контексті, і залишки амінокислот наведені в WO 95/07920. Типові складні ефіри для захисту кислотних функціональностей також описані в WO 95/07920, знову маючи на увазі, що такі ж складні ефіри можуть бути утворені з кислотними групами, у даному контексті з фосфонатом з публікації '920. Типові складноефірні групи визначають щонайменше на стор.89-93 WO 95/07920 (як R31 або R35), у таблиці на стор.105 і стор.21-23 (як R). Особливий інтерес представляють складні ефіри незаміщеного арилу, такого як феніл або арилалкіл, наприклад, бензил або гідрокси-, галоген-, алкокси-, карбокси- та/або алкілефіркарбоксизаміщений арил або алкіларил, зокрема, феніл, орто-етоксифеніл або С1-С4алкілефіркарбоксифеніл (саліцилат С1С12 алкілефіри). Захищені кислотні групи, особливо з використанням складних ефірів та амідів, представлених в WO 95/07920, ефективні як пролікарські форми для перорального застосування. Однак, для ефективного перорального введення сполук, відповідних данному винаходу, неважливо, щоб кислотна група була захищена. Коли сполуки, що відповідають винаходу, що мають захисні групи, зокрема, амідати амінокислот або заміщені та незаміщені арилефіри вводять системно або перорально, вони здатні гідролітично розщеплюватися in vivo з утворенням вільної кислоти. Захищають один або більше кислотних гідроксилів. Якщо захищають більше, ніж один кислотний гідроксил, то використовують однакові або різні захисні групи, наприклад, складні ефіри можуть бути різними або однаковими, або використовують змішаний амідат і складний ефір. Типові гідроксильні захисні групи, описані в монографії Greene (див. стор.14-118), включають заміщені метилові та алкілові ефіри, заміщені бензилові ефіри, силілові ефіри, складні ефіри, включаючи ефіри сульфонових кислот, і карбонати. Наприклад: Прості ефіри (метиловий, третбутиловий, аліловий); 25 Заміщені прості метилові ефіри (метоксиметиловий, метилтіометиловий, третбутилтіометиловий, (фенілдиметилсиліл)метоксиметиловий, бензилоксиметиловий, метоксибензилоксиметиловий, (4-метоксифенокси)метиловий, гвайаколметиловий, третбутоксиметиловий, 4пентенілоксиметиловий, силоксиметиловий, 2метоксметоксиметиловий, 2,2,2трихлоретоксиметиловий, біс(2хлоретокси)метиловий. 2(триметилсиліл)етоксиметиловий, тетрагідропіраніловий, 3-бромтетрагідропіраніловий, тетрагідротіопіраніловий, 1-метоксициклогексиловий, 4метокситетрагідропіраніловий, 4метокситетрагідротіопіраніловий, 4метокситетрагідротіопіраніловий 8,8-діоксидо,1[(2-хлор-4-метил)феніл]-4-метоксипіперидин-4іловий, 1,4-діосан-2-іловий, тетрагідрофураніловий, тетрагідротіофураніловий, 2,3,3а,4,5,6,7,7аоктагідро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2іловий)); Заміщені прості етилові ефіри (1етоксиетиловий, 1-(2-хлоретокси)етиловий, 1метил-1-метоксиетиловий, 1-метил-1бензилоксиетиловий, 1-метил-1-бензилокси-2фторетиловий, 2,2,2-трихлоретиловий, 2триметилсилілетиловий, 2-(фенілселеніл)етиловий; Пара-хлорфенил, пара-метоксифенил, 2,4динітрофеніл, бензил); Заміщені прості бензилові ефіри (пметоксибензиловий, 3,4-диметоксибензиловий, онітробензиловий, п-нітробензиловий, пгалогенбензиловий, 2,6-дихлорбензиловий, пціанобензиловий, п-фенілбензиловий, 2- і 4піколіловий, 3-метил-2-піколіловий, N-оксидо, дифенілметиловий, п,п'-динітробензгідриловий, 5дибензосубериловий, трифенілметиловий, αнафтилдифенілметиловий, пметилоксифенілдифенілметиловий, ди(пметоксифеніл)фенілметиловий, три(пметоксифеніл)метиловий, 4-(4'бромфенацилокси)фенілдифенілметиловий, 4,4',4"-тріс(4,5-дихлорфталемідофеніл)метиловий, 4,4',4"тріс(левуліноїлоксифеніл)метиловий, 4,4',4"тріс(бензоїлоксифеніл)-метиловий, 3 -(імідазол-1ілметил)біс(4',4"-диметоксифеніл)метиловий, 1,1біс(4-метоксифеніл)-1'-піренілметиловий, 9антриловий, 9-(9-феніл)ксантеніловий, 9-(9-феніл10-оксо)антриловий, 1,3-бензодитіолан-2-іловий, бензізотіазоліл S,S'-діоксидиловий); Прості силілові ефіри (триметилсиліловий, триетилсиліловий, триізопропілсиліловий, диметилізопропілсиліловий, діетилізопропілсиліловий, диметилгексилсиліловий, третбутилдиметилсиліловий, третбутилдифенілсиліловий, трибензилсиліловий, три-п-ксилілсиліловий, трифенілсиліловий, дифенілметилсиліловий, третбутилметоксифенілсиліловий); Складні ефіри (мурашиної, бензоїлмурашиної, оцтової, хлороцтової, дихлороцтової, трихлороцтової, трифтрооцтової, метоксиоцтової, трифенілметоксиоцтової, феноксиоцтової, п 91688 26 хлорфеноксиоцтової, п-поліфенілоцтової, 3фенілпропіонової, 4оксопентанової(левулінової),4,4(етилендитіо)пентанової, півалінової, адамантанової, кротонової, 4-метоксикротонової, бензойної, пфенілбензойної, 2,4,6-триметилбензойної (мезитонової) кислоти); Карбонати (метил-, 9-флуоренілметил-, етил-, 2,2,2-трихлоретил-, 2-(триметилсиліл)етил-, 2(фенілсульфоніл)етил-, 2(трифенілфосфоніл)етил-, ізобутил-, вініл-, аліл-, п-нітрофеніл-, бензил-, п-метоксибензил-, 3,4диметоксибензил-, о-нітробензил-, п-нітробензил-, п-бензилтіокарбонат, 4-етокси-1-нафтил-, метилдитіокарбонат); Групи з допоміжним розщепленням (2йодбензоат, 4-азидобутират, 4-нітро-4метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2формілбензолсульфонат, 2(метилтіометокси)етилкарбонат, 4(метилтіометокси)бутират, 2 (метилтіометоксиметил)-бензоат); Ефіри з різних груп (2,6-дихлор-4метилфеноксиоцтової кислоти, 2,6-дихлор-4(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиоцтової кислоти, 2,4-біс(1,1-диметилпропіл)-фенокси-оцтової кислоти, хлордифенілоцтової кислоти, ізомасляної кислоти, моноефір бурштинової кислоти, (Е)-2-метил2-бутенової кислоти (тиглінової кислоти), о(метоксикарбоніл)бензойної кислоти, пполібензойної кислоти, α-нафтенової кислоти, азотної кислоти, алкіл-N,N,N',N'тетраметилфосфордіамідат, N-фенілкарбамат, борної кислоти, диметилфосфінтіоїлової кислоти, 2,4-динітрофенілсульфенат); та Сульфонати (сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат, тозилат). Типові 1,2діолові захисні групи (відповідно, в основному такі, у яких дві групи ОН взяті разом із функціональністю, що захищають) описані в монографії Greene на стор.118-142 і включають циклічні ацеталі та кеталі (метилен, етиліден, 1-трет-бутилетиліден, 1-фенілетиліден, (4-метоксифеніл)етиліден, 2,2,2трихлоретиліден, ацетонід (ізопропіліден), циклопентиліден, циклогексиліден, циклогептиліден, бензиліден, п-метоксибензиліден, 2,4диметоксибензиліден, 3,4-диметоксибензиліден, 2нітробензиліден); циклічні складні орто-ефіри (метоксиметилен, етоксиметилен, диметоксиметилен, 1-метоксиетиліден, 1-етоксиетиліден, 1,2диметоксиетиліден, α-метоксибензиліден, 1-(N,Nдиметиламіно)етиліденова похідні, α-(N,Nдиметиламіно)бензиліденова похідна, 2оксациклопентиліден); силілові похідні (ди-третбутилсиліленова група, 1,3-(1,1-3,3тетраізопропілдисилоксаніліден) і тетра-третбутоксидисилоксан-1,3-діїліден), циклічні карбонати, циклічні боронати, етилборонат і фенілборонат. Більш типово, коли 1,2-діолові захисні групи включають ті, які представлені в Таблиці, ще більш типово, коли вони включають епоксиди, ацетоніди, циклічні кеталі та арилкеталі. де R9 являє собою С1-С6алкіл. 27 Амінозахисні групи Інший набір захисних груп включають будь-які з типових амінозахисних груп, описаних у монографії Greene на стор.315-385. Вони включають: Карбамати: (метил- і етил-, 9-флуоренілметил-, 9(2-сульфо)флуоренілметил-, 9-(2,7дибром)флуоренілметил-, 2,7-ди-трет-бутил-[9(10,10-діоксо-10,10,10,10-тетрагідротіоксантил)]метил-, 4-метоксифенацилкарбамат); Заміщений етил: (2,2,2-трихлоретил, 2триметилсилілетил, 2-фенілетил, 1-(1-адамантил)1-метилетил, 1,1-диметил-2-галогенетил, 1,1диметил-2,2-диброметил, 1,1-диметил-2,2,2трихлоретил, 1-метил-1-(4-бифенілил)етил, 1-(3,5ди-трет-бутилфеніл)-1-метилетил, 2-(2'- та 4'піридил)етил, 2-(N,Nдициклогексилкарбоксамідо)етил, трет-бутил, 1адамантил, вініл, аліл, 1-ізопропілаліл, цинаміл, 4нітроцинаміл, 8-хіноліл, N-гідроксипіперидиніл, алкілдитіогрупа, бензил, п-метоксибензил, пнітробензил, п-бромбензил, п-хлорбензил, 2,4дихлорбензил, 4-метилсульфінілбензил, 9антрилметил, дифенілметил); Групи з допоміжним розщепленням: (2метилтіоетил, 2-метилсульфонілетил, 2-(птолуолсульфоніл)етил, [2-(1,3-дитіаніл)]метил, 4метилтіофеніл, 2,4-диметилтіофеніл, 2фосфоніоетил, 2-трифенілфосфоніопропіл, 1,1диметил-2-ціаноетил, м-хлор-п-ацилоксибензил, п(дигідроксиборил)бензил, 5-бензізоксазолілметил, 2-(трифторметил)-6-хромонілметил); Групи, здатні до фотолітичного розщеплення: (м-нітрофеніл, 3,5-диметоксибензил, онітробензил, 3,4-диметокси-6-нітробензил, феніл(онітрофеніл)метил); Похідні сечивинного типу (фенотіазиніл-(10)карбоніл, N-п-толуолсульфоніл-амінокарбоніл, N'феніламінотіокарбоніл); Карбамати з різних груп: (трер-аміл, Sбензилтіокарбамат, п-ціанобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропілметил, пдецилоксибензил, діізопропілметил, 2,2диметоксикарбонілвініл, о-(N,Nдиметилкарбоксамідо)бензил, 1,1-диметил-3-(N,Nдиметилкарбоксамідо)пропіл, 1,1-диметилпропініл, ди(2-піридил)метил, 2-фуранілметил, 2-йодоетил, ізоборніл, ізобутил, ізонікотиніл, п-(п'метоксифенілазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1 91688 28 метилциклогексил, 1-метил- 1-циклопропілметил, 1-метил-1-(3,5-диметоксифеніл)етил, 1-метил-1-(пфенілазофеніл)етил, 1-метил-1-фенілетил, 1метил-1-(4-піридил)етил, феніл, п(фенілазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфеніл, 4(триметиламмоній)бензил, 2,4,6-триметилбензил); Аміди: (N-форміл, N-ацетил, N-хлорацетил, Nтрихлорацетил, N-трифторацетил, N-фенілацетил, N-3-фенілпропіоніл, N-піколіноїл, N-3піридилкарбоксамід, N-бензоїлфенілаланіл, Nбензоїл, N-п-фенілбензоїл); Аміди з допоміжним розщепленням: (N-oнітрофенілацетил, N-o-нітрофеноксиацетил, Nацетоацетил, (N'дитіобензилоксикарбоніламіно)ацетил, Ν-3-(пгідроксифеніл)пропіоніл, N-3-(онітрофеніл)пропіоніл, N-2-метил-2-(онітрофенокси)пропіоніл, N-2-метил-2-(офенілазофенокси)протоніл, N-4-хлорбутирил, Ν-3метил-3-нітробутирил, N-o-нітроцинамоїл, Nацетилметіонін, N-o-нітробензоїл, Ν-ο(бензоїлоксиметил)бензоїл, 4,5-дифеніл-3оксазолін-2-он); Похідні циклічних імідів: (N-фталімід, Nдитіасукциноїл, N-2,3-дифенілмалеоїл, Ν-2,5диметилпіроліл, N-1,1,4,4тетраметилдисилілазациклопентановий аддукт, 5заміщений 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3-5триазациклогексан-2-он, 1-заміщений 3,5-динітро4-піридоніл); N-алкіл- і N-ариламіни: (N-метил-, N-аліл-, N[2-(триметилсиліл)етокси]метил-, Ν-3ацетоксипропіл-, N-(1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо-3піролін-3-іл), Солі четвертинного амонію, Nбензил-, N-ди(4-метоксифеніл)метил, N-5дибензосуберил, N-трифенілметил, N-(4метоксифеніл)дифенілметил, N-9фенілфлуореніл, N-2,7-дихлор-9-флуореншметилен, N-фероценілметил, N-2-піколіламін N'оксид); Імінові похідні: (Ν-1,1-диметилтіометилен, Nбензиліден, N-п-метоксибензиліден, Nдифенілметилен, N-[(2-піридил)мезитил]метилен, N,(N,N-диметиламінометилен, Ν,Ν-ізопропіліден, N-п-нітробензиліден, N-саліциліден, N-5хлорсаліциліден, N-(5-хлор-2гідроксифеніл)фенілметилен, N-циклогексиліден); 29 Енамінові похідні: (N-(5,5-диметил-3-оксо-1циклогексеніл)); Похідні N-металів: (N-боранові похідні, похідні N-дифенілборонової кислоти, Ν[феніл(пентакарбонілхром або вольфрам)]карбеніл, хелат N-мідь або N-цинк); НН-похідні: (N-нітро-, N-нітрозо-, N-оксид); N-P-похідні: (N-дифенілфосфініл, Nдиметилтіофосфініл, N-дифенілтіофосфініл, Nдіалкілфосфорил, N-дибензилфосфорил, Nдифенілфосфорил); N-Si-похідні, N-S-похідні та N-сульфенілові похідні: (N-бензолсульфеніл, Ν-οнітробензолсульфеніл, N-2,4динітробензолсульфеніл, Nпентахлорбензолсульфеніл, Ν-2-нітро-4метоксибензолсульфеніл, Nтрифенілметилсульфеніл, N-3-нітропіридинсульфеніл); і N-сульфонілові похідні (N-птолуолсульфоніл, N-бензолсульфоніл, N-2,3,6триметил-4-метоксибензолсульфоніл, N-2,4,6триметоксибензолсульфоніл, Ν-2,6-диметил-4метоксибензолсульфоніл, Nпентаметилбензолсульфоніл, Ν-2,3,5,6тетраметил-4-метоксибензолсульфоніл, N-4метоксибензолсульфоніл, N-2,4,6-триметилбензолсульфоніл, N-2,6-диметокси-4метилбензолсульфоніл, N-2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфоніл, N-метансульфоніл, N-βтриметилсилілетансульфоніл, Ν-9антраценсульфоніл, N-4-(4',8'диметоксинафтилметил)бензолсульфоніл, Νбензилсульфоніл, N-трифторметилсульфоніл, Nфенацилсульфоніл). Більш типово, коли захищені аміно групи включають карбамати та аміди, ще більш типово, коли включають -NHC(O)R1 або -N=CR1N(R1)2. Інша захисна група, також використовувана як пролікарська форма для аміногрупи або -NH(R5), являє собою: Див., наприклад статтю Alexander J. et al. (1996) J. Med. Chem. 39: 480-486. Амінокислотні або поліпептидні захисні групи та кон'югати Амінокислотна або поліпептидна захисна група сполуки, що відповідає винаходу, має структуру R15NHCH(R16)C(O)-, у якій R15 означає Н, залишок амінокислоти або поліпептиду або R5, і R16 визначено нижче. R16 являє собою нижчий алкіл або нижчий алкіл (С1-С6), заміщений аміногрупою, корбоксилом, амідом, карбоновим ефіром, гідроксилом, С6-С7 арилом, гуанідинілом, імідазолілом, індолілом, сульфгідрилом, сульфоксидом та/або алкілфосфатом. Крім того, R10. взятий разом з амінокислотою a N, утворює залишок проліну (R10=-СН2)3-). Однак, R10, як правило, являє собою бічну групу природної амінокислоти, таку як Н, -СН3, 91688 30 СН(СН3)2, - СН2-СН(СН3)2, -СНСН3-СН2-СН3, -СН2С6Н5, -CH2CH2-S-CH3. -СН2ОН, -СН(ОН)-СН3, -CH2SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -СН2-СН2-СООН, -(CH2)4-NH2 та 10 (CH2)3-NH-C(NH2)-NH2. R також включає 1панідинопроп-3-іл, бензил, 4-гідроксибензил, імідазол-4-іл, індол-3-іл, метоксифеніл та еюксифеніл. Інший набір захисних груп включають залишок аміновмісної сполуки, зокрема, амінокислоти, поліпептиду, захисної групи, -NHSO2R, NHC(O)R, N(R)2, NH2 або -NH(R)(H), причому, наприклад, карбонова кислота реагує, тобто зв'язується з аміном з утворенням аміду, як в C(O)NR2. Можна провести реакцію фосфонової кислоти з аміном з утворенням фосфонамідату, як в -P(O)(OR)(NR2). Як правило, амінокислоти мають структуру R17C(O)CH(R16)NH-, у якій R17 являє собою -ОН, OR, залишок амінокислоти або поліпептиду. Амінокислоти є низькомолекулярними сполуками з молекулярною масою порядку величини приблизно 1000 або менше, які містять щонайменше одну аміно- або іміногрупу та щонайменше одну карбоксильну групу. В основному амінокислоти виявляють у природних умовах, тобто їх можна виявити в біологічному матеріалі, такому як бактерії або інші мікроорганізми, рослини, тварини або людина. Прийнятними амінокислотами звичайно є αамінокислоти, тобто сполуки, що характеризуються одним амінним або імінним атомом азоту, відділеним від атома вуглецю однієї карбоксильної групи за допомогою однозаміщеного або незаміщеного α-атому вуглецю. Особливий інтерес представляють гідрофобні залишки, такі як моноабо діалкіл- або ариламінокислоти, циклоалкіламінокислоти тощо. Дані залишки беруть участь у проникненні в клітину за допомогою підвищення коефіцієнта розподілу вихідного лікарського препарату. Як правило, залишок не містить сульфгідрильного або гуанідинового заміснику. Залишки природних амінокислот є тими залишками, які в природних умовах виявляють у рослинах, тваринах або мікроорганізмах, особливо в їх білках. Найбільше типово, коли поліпептиди будуть в істотній мірі складатися з даних залишків природних амінокислот. Цими амінокислотами є гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, серин, треонін, цистеїн, метіонін, глутамінова кислота, аспарагінова кислота, лізин, гідроксилізин, аргінін, гістидин, фенілаланін, тирозин, триптофан, пролін, аспарагін, глутамін і гідроксипролін. Крім того, включені неприродні амінокислоти, наприклад, валанін, фенілгліцин і гомоаргінін. Амінокислоти, що часто зустрічаються, які не кодуються генами, також можуть бути використані в даному винаході. Всі амінокислоти, використовувані в даному винаході, можуть являти собою D- або L-оптичний ізомер. Крім того, у даному винаході можна також використати інші пептидоміметики. Як загальний огляд див. розділ Spatola А. F. У монографії Chemistry and Biochemistry of Amino acids, Peptides and Proteins (Хімія та біохімія амінокислот, пептидів і білків), під ред. В. Weinstein, Marcel Dekker, New York, стор.267(1983). 31 Коли захисні групи являють собою залишки однієї амінокислоти або поліпептиду, вони необов'язково заміщені по R3 замісниками А1, А2 або А3 у сполуці, що відповідає винаходу. Дані кон'югати одержують за допомогою утворення амідного зв'язку між карбоксильною групою амінокислоти (або С-кінцевої амінокислоти поліпептиду, наприклад). Аналогічно кон'югати формують між R3 та аміногрупой амінокислоти або поліпептиду. Як правило, тільки один з ряду центрів вихідної молекули амідують амінокислотою, як описано в даному контексті, хоча в об'єм даного винаходу входить інтродукція амінокислот більше, ніж в один припустимий центр. Звичайно карбоксильну групу R3 амідують амінокислотою. Як правило, α-аміноабо α-карбоксильна група амінокислоти або кінцевої аміно- або карбоксильної групи поліпептиду пов'язані з вихідними функціональностями, тобто карбоксильні або аміногрупи в бічних ланцюгах амінокислот звичайно не використовують для утворення амідних зв'язків з вихідною сполукою (хоча може знадобитися захистити дані групи в процесі синтезу кон'югатів, як далі описано нижче). Відносно карбоксил-вмісних бічних ланцюгів амінокислот або поліпептидів слід мати на увазі, що карбоксильна група необов'язково буде блокована, наприклад, за допомогою R1, естерифікована R5 або амідована. Аналогічно амінобічні ланцюги R16 необов'язково будуть блоковані R1 або заміщені R5. Дані складноефірні або амідні зв'язки з аміноабо карбоксильними групами бічного ланцюга, подібно складним ефірам або амідам вихідної молекули, необов'язково гідролізуються in vivo або in vitro у кислотних (рН10) умовах. Альтернативно вони в істотному ступені стабільні в шлунково-кишковому тракті людини, але ферментативно гідролизуются в крові або внутрішньоклітинних умовах. Складні ефіри або амінокислоти або амідати поліпептидів також використовують як проміжні сполуки для одержання вихідної молекули, що включає вільні аміно- або карбоксильні групи. Вільну кислоту або основу вихідної сполуки, наприклад, легко одержати зі складних ефірів або амінокислот або поліпептидних кон"югатів, що відповідають даному винаходу, шляхом прийнятих методів гідролізу. Коли залишок амінокислоти включає один або більше хіральних центрів, можуть бути використані будь-які з них D-, L-, мезо-, трео- або еритроізомерів (відповідно), рацематів, пропорційних сполук або їх суміші. Як правило, якщо проміжні сполуки повинні бути неферментативно гідролізовані (як було б у випадку використання амідів як хімічних проміжних продуктів для одержання вільних кислот або вільних основ), використовують Dізомери. З іншого боку, L-ізомери більш універсальні, оскільки вони можуть бути чутливими як до неферментативного, так і ферментативного гідролізу й більш ефективно транспортуються системами транспорту амінокислот або дипептидилів у шлунково-кишковий тракт. Приклади прийнятних амінокислот, залишки яких представлені Rx або Ry, включають наступне: Гліцин; 91688 32 Амінополікарбонові кислоти, наприклад, такі як аспарагінова кислота, β-гідроксиаспарагінова кислота, глутамінова кислота, β-гідроксиглутамінова кислота, β-метиласпарагінова кислота, βметилглутамінова кислота, β,βдиметиласпарагінова кислота, γгідроксиглутамінова кислота, β,γдигідроксиглутамінова кислота, βфенілглутамінова кислота, γ-метиленглутамінова кислота, 3-аміноадипінова кислота, 2амінопімелінова кислота, 2-аміносубеїронова кислота та 2-аміносебацинова кислота; Аміди амінокислот, такі як глутамат та аспарагін; Поліаміно- або багатоосновні монокарбонові кислоти, такі як аргінін, лізин, β-аміноаланін, γамінобутирин, орнітин, цитрулін, гомоаргінін, гомоцитрулін, гідроксилізин, алогідроксилізин і диаміномасляна кислота; Інші залишки основних амінокислот, такі як гістидин; Діамінодикарбонові кислоти, такі як α,α'діамінобурштинова кислота, α,α'-діаміноглутарова кислота, α,α'-діаміноадипінова кислота, α,α'диамінопімелінова кислота, α,α'-диаміно-βгідроксипімелінова кислота, α,α'диаміносуберинова кислота, α,α'диаміноазелаїнова кислота та α,α'диаміносебацинова кислота; Імінокислоти, такі як пролін, гідроксипролін, алогідроксипролін, γ-метилпролін, піпеколінова кислота, 5-гідроксипіпеколінова кислота та азетидин-2-карбонова кислота; Моно- або диалкіл (звичайно С1-С8 розгалужена або нерозгалужена) амінокислота, така як аланін, валін, лейцин, алілгліцин, бутирин, норвалін, норлейцин, гептилін, α-метилсерін, α-аміно-α-метил-γгідроксивалеріанова кислота, α-аміно-α-метил-βгідроксивалеріанова кислота. α-аміно-α-метил-δгідроксикапронова кислота, ізовалін, αметилглутамінова кислота, α-аміноізомасляна кислота, α-амінодіетилоцтова кислота, αамінодіізопропілоцтова кислота, α-аміноди-нпропілоцтова кислота, α-амінодіізобутил-оптова кислота, α-аміноди-н-бутилоцтова кислота, αаміноетилізопропілоцтова кислота, α-аміно-нпропілоцтова кислота, α-амінодіізоамінооцтова кислота, α-метиласпарагінова кислота, αметилглутамінова кислота, 1-аміноциклопропан-1карбонова кислота, ізолейцин, алоізолейцин, третлейцин, β-метилтриптофан та α-аміно-β-етил-βфенілпропіонова кислота; β-фенілсерініл; Аліфатичні α-аміно-β-гідроксикислоти, такі як серін, β-гідроксилейцин, β-гцроксинорлейцин, βгідроксинорвалін і α-аміно-β-гідроксистеаринова кислота; α-Аміно, α-, γ-, δ- або ε-гідроксикислоти, такі як залишки гомосеріну, δ-гідроксинорваліну, γгідроксинорваліну та ε-гідроксинорлейцину; канавін та каналій; γ-гідроксиоритин; 2-гексозамінові кислоти, такі як Dглюкозамінова кислота або D-галактозамінова кислота; α-аміно-β-тіоли, такі як пеніциламін, βтіолнорвалін або β-тіобутирин; 33 Інші залишки сірковмісних амінокислот, включаючи цистеїн; гомосерін, β-фенілметіонін, метіонін, 3-аллил-L-цистеїнсульфоксид, 2-тіолгістидин, цистатіонін та тіолові ефіри цистеїну та гомоцистеїну; Фенілаланін, триптофан та амінокислоти із заміщеним циклом, такі як феніл- або циклогексиламінокислоти, α-амінофенілоцтова кислота, αаміноциклогексилоцтова кислота та α-аміно-βциклогексилпропіонова кислота; аналоги та похідні фенілаланіну, що включають арил, нижчий алкіл, гідрокси-, гуанідиногрупу, оксиалкілефір, нітро-, сірко-або галоген-заміщений феніл (наприклад, тирозин, метилтирозин і о-хлор-, п-хлор-, 3,4дихлор, о-, м- або п-метил-, 2,4,6-триметил-, 2етокси-5-нітро-, 2-гідрокси-5-нітро і п-нітрофенілаланін); фурил-, тієніл-, піридил-, піримідиніл-, пуриніл- або нафтилалаїніни; і аналоги та похідні триптофану, включаючи кінуренін, 3гідроксикінуренін, 2-гідрокситриптофан та 4карбокситриптофан; α-аміно-заміщені амінокислоти, включаючи саркозин(N-метилгліцин), N-бензилгліцин, Νметилаланін, N-бензилаланін, Nметилфенілаланін, N-бензилфенілаланін, Nметилвалін та N-бензилвалін; та α-гідроксита заміщені α-гідроксиамінокислоти, включаючи серін, треонін, алотреонін, фосфосерін і фосфотреонін. Поліпептиди являють собою полімери амінокислот, у яких карбоксильна група одного амінокислотного мономеру зв'язана з аміно- або іміногрупою наступного амінокислотного мономеру амідним зв'язком. Поліпептиди включають дипептиди, низькомолекулярні поліпептиди (молекулярної маси приблизно 1500-5000) і білки. Білки необов'язково мстять 3, 5, 10, 50, 75, 100 або більше залишків й, відповідно, їх послідовності є в істотній мірі гомологічною з людськими, тваринними, рослинними та мікробними білками. Вони включають ферменти (наприклад, пероксидазу водню), а також імуногени, такі як KLH (гемоцианін молюска блюдечко) або антитіла або білки будь-якого типу, проти яких потрібно одержати імунну відповідь. Природа та ідентичність поліпептиду може дуже широко варіюватися. Амідати поліпептидів використовують як імуногени при одержанні антитіл проти або поліпеп 91688 34 тиду (якщо він не є імуногенним для тварини, якій його вводять), або епітопів на іншій частині сполуки, що відповідає даному винаходу. Антитіла, здатні зв'язуватися з вихідною непептидильною сполукою, використовують для виділення вихідної сполуки із сумішей, наприклад, при діагностиці або виготовленні вихідної сполуки. Кон'югати вихідної сполуки та поліпептиду, як правило, більше імуногенні, ніж поліпептиди у тварин із близькою гомологією, і, отже, роблять поліпептид більш імуногенним, сприяючи виникненню антитіл проти нього. Відповідно, може не бути необхідності у тому, щоб поліпептид або білок був імуногенним для тварини, звичайно використовуваної для одержання антитіл, наприклад, для кролика, миші, коня або щура, але кон'югат кінцевого продукту повинен бути імуногенним для щонайменше однієї з даних тварин. Поліпептид необов'язково включає центр розщеплення пептидолітичного ферменту по пептидного зв'язку між першим і другим залишком, що прилягає до кислотного гетероатому. Дані центри розщеплення фланкіровані структурами розпізнавання ферментом, наприклад, певною послідовністю залишків, що розпізнається пептидолітичним ферментом. Пептидолітичні ферменти для розщеплення поліпептидних кон'югатів, що відповідають даному винаходу, добре відомі й, зокрема, включають карбоксипептидази. Карбоксипептидази розкладають поліпептиди шляхом видалення С-кінцевих залишків й є специфічними в багатьох випадках у відношенні певних С-кінцевих послідовностей. Дані ферменти і їх вимоги до субстрату в основному добре відомі. Наприклад, дипептид (що має задану пару залишків і вільний карбоксильний кінець) ковалентно зв'язаний через свою αаміногрупу з атомами фосфору або вуглецю сполук, описаних у даному контексті. У варіантах здійснення, у яких W1 являє собою фосфонат, очікують, що даний пептид буде розщеплюватися відповідним пептидолітичним ферментом, залишаючи карбоксил найближчого залишку амінокислоти для автокаталітичного розщеплення фофоноамідатного зв'язку. Прийнятні дипептидильні групи (позначені своїм однолітерним кодом) являють собою 35 Трипептидні залишки також використовують як захисні групи. Коли потрібно захистити фосфонат, послідовність –X4-рrо-Х5- (у якій X4 являє собою залишок будь-якої амінокислоти та X5 являє собою залишок амінокислоти, карбоксильний ефір проліну або водень) буде розщеплюватися карбоксипептидазой просвіту кишки з утворенням X4 з вільним карбоксилом, що, у свою чергу, як думають, автокаталітично розщеплює фофоноамідатний зв'язок. Карбоксигрупа X5 необов'язково естерифікується бензилом. Дипептидні або трипептидні молекули можна вибрати на основі відомих транспортних властивостей та/або чутливості до пептидаз, які можуть впливати на транспорт до слизової оболонки кишки або іншого типу клітин. Дипептиди та трипептиди, що не мають α-аміногрупи, являють собою транспортні субстрати для транспортера пептидів, виявленого в мембрані щіткової облямівки кліток слизової оболонки кишки (див. статтю Ваі J.P.F., (1992) Pharm Res. 9:969-978). Транспортні компетентні пептиди можуть бути, таким чином, використані для підвищення біодоступності амідатних сполук. Ди- або трипептиди, що включають одну або більше амінокислот в D-конфігурації також сумісні із транспортом пептидів і можуть бути використані в амідатних сполуках, що відповідають даному винаходу. Амінокислоти D-конфігурації можуть бути використані для зниження чутливості ди- або трипептиду до гідролізу протеазами, звичайними для щіткової облямівки, такими як амінопептидаза N. Крім того, ди- або три пептиди альтернативно вибирають на основі їх відносної стійкості до гідролізу протеазами, виявленими в просвіті кишки. Наприклад, трипептиди або поліпептиди, що не містять asp та/або glu, є бідними субстратами для амінопептидази А, ди- або трипептиди, що не містять залишків амінокислот на Nкінцевій стороні гідрофобних амінокислот (leu, tyr, phe, val, tap) є бідними субстратами для ендопептидази, і пептиди, що не містять залишок pro у передостанньому положенні від вільного карбок 91688 36 сильного кінця, є бідними субстратами для карбоксипептидази Р. Аналогічні міркування можуть бути також застосовні до вибору пептидів, які є або відносно стійкими, або відносно чутливими до гідролізу цитозольними, нирковими, печіночними, сироватковими або іншими пептидазами. Дані амідати поліпептидів, що слабко розщеплюються, є імуногенами або їх використовують для зв'язування з білками з метою одержання імуногенів. Специфічні варіанти здійснення винаходу Специфічні значення, описані для радикалів, замісників та інтервалів, а також конкретні варіанти здійснення винаходу, описані в даному контексті, служать тільки для ілюстрації; вони не виключають інших певних значень або інших значень всередині певних інтервалів. В одному специфічному варіанті здійснення винаходу А1 має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А1 має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А1 має формулу: 37 В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А1 має формулу: 91688 38 В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А1 має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А1 має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення 1 винаходу А має формулу: і W5а являє собою карбоцикл або гетероцикл, у якому W5а незалежно заміщено 0 або 1 групою R2. Конкретне значення для Μ12а становить 1. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А1 має формулу: У якій Y2b являє собою О або N(R2); і M12d означає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А1 має формулу: у якій W5a являє собою карбоцикл, незалежно заміщений 0 або 1 групою R2; у якій W5а являє собою карбоцикл, незалежно 2 заміщений 0 або 1 групою R ; В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А1 має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А1 має формулу: у якій W5a являє собою карбоцикл або гетероцикл, у якому W5a незалежно заміщено 0 або 1 R2 групою. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А1 має формулу: 39 у якій Y2b являє собою О або N(R2); і M12d означає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. У специфічному варіанті здійснення винаходу А2 має формулу: 91688 40 В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А2 обрано з фенілу, заміщеного фенілу, бензилу, заміщеного бензилу, піридилу та заміщеного піридилу. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А2 має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А2 має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу М12b означає 1. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу М12b означає 0, Y2 являє собою зв'язок, і W5 являє собою карбоцикл або гетероцикл, у якому W5 необов'язково й незалежно заміщено 1, 2 або 3 групами R2. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А2 має формулу: у якій W5a являє собою карбоцикл або гетероцикл, у якому W5a необов'язково й незалежно за2 міщено 1, 2 або 3 групами R . В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу Μ12а означає 1. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу М12b означає 1. У специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: 41 B іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: 91688 42 у якій Y2b являє собою Ο або N(Rx); і Μ12d означає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. B іншому специфічному варіанті здійснення винаходу M12d означає 1. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: У якій Y1а являє собою О або S; і Y2a являє собою О, N(Rх) або S. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: у якій Y2b являє собою О або N(Rх). В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу W5 являє собою карбоцикл. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: у якій Y2b являє собою О або N(Rх); і M12d означає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу W5 являє собою феніл. 43 91688 44 В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: у якій Y1a являє собою О або S; і Y2a являє собою О, N(Rx) або S. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: у якій Y2b являє собою О або N(Rx). В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: у якій Y2b являє собою О або N(Rx); і M12d означає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу R1 означає Н. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: У якій фенільний карбоцикл заміщений 0, 1, 2 або 3 групами R2. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: у якій Y1a являє собою О або S; і Y2a являє собою О, N(R2) або S. 45 91688 46 В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: 1а 2b у якій Y являє собою О або S; Y являє собою О або N(R2); і Y2c являє собою О, N(Ry) aбo S. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: У якій Y1а являє собою О або S; Y2b являє собою О або N(R2); Y2d являє собою О або Ν(Rу); i М12d означає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: у якій Y1a являє собою О або S; і Y2a являє собою О, N(R2) або S. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: у якій Y1а являє собою О або S; Y2b являє собою О або N(R2); і Y2с являє собою О, N(Ry) aбo S. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: У якій Y2b являє собою О або N(R2); і M12d означає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: у якій Y1a являє собою О або S; Υ являє собою О або N(R2); Y d являє собою О або N(Ry); і M12d означає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: у якій Y2b являє собою О або N(R2). В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: у якій Y2а являє собою О або N(R2); і M12d означає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: 47 91688 48 у якій Y2b являє собою О або N(R2). В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: у якій фенільний карбоцикл заміщений 0, 1, 2 або 3 групами R2. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: у якій Y2b являє собою О або N(Rх); і M12d означає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: У специфічному варіанті здійснення винаходу А0 має формулу: у якій фенільний карбоцикл заміщений 0, 1, 2 або 3 групами R2. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу А3 має формулу: у якій Rу незалежно являє собою Н1 W3 або захисну групу; R1 незалежно являє собою Η або алкіл з 1-18 атомів вуглецю; R2 незалежно являє собою Н, R1, R3 або R4, де 4 кожен R незалежно заміщено 0-3 групами 3 R або, взяті разом на атомі вуглецю, дві групи R2 утворюють цикл із 3-8 атомів вуглецю, і цикл може бути заміщеним 0-3 групами R3; причому R3, як визначено в даному контексті. У специфічному варіанті здійснення винаходу Rх має формулу: у якій кожен з R незалежно являє собою (С1С6)алкіл. У специфічному варіанті здійснення винаходу Rх незалежно являє собою Н, R1, W3, захисну групу або має формулу: У якій Y1a являє собою О або S; і Y2c являє собою О, N(Ry) або S. У специфічному варіанті здійснення винаходу Rх має формулу: 49 у якій Y1a являє собою О або S; і Υ1d являє собою О або N(Ry). У специфічному варіанті здійснення винаходу Rx має формулу: У специфічному варіанті здійснення винаходу Ry у якому водень або алкіл з 1-10 атомів вуглецю. У специфічному варіанті здійснення винаходу Rх має формулу: 91688 50 У специфічному варіанті здійснення винаходу Rx має формулу: У специфічному варіанті здійснення винаходу Y1 являє собою О або S. У специфічному варіанті здійснення винаходу Y2 являє собою О, N(Ry) або S. Водному специфічному варіанті здійснення винаходу Rx являє собою групу формули: У специфічному варіанті здійснення винаходу Rx має формулу: у якій: m1a, m1b, m1с, m1d та m1 є незалежно являють собою 0 або 1; m12с означає 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; R1 являє собою Н, W3, R2 або захисну групу; причому W3, R2, Y1 та Y2 такі, як визначено в даному контексті, за умови, що: якщо m1a, m12с та mid означають 0, то m1b, m1с та m1е означають 0; якщо m1а та m12с означають 0 та m1d не дорівнює 0, то m1b і m12с означають 0; якщо m1a та m1d означають 0 і m12с не дорівнює 0, то m1b і щонайменше одне з m1c і m1e означають 0; якщо m1a означає 0 і m12с та m1d не рівні 0, то m1b означає 0; якщо m12с та mid означають 0 та m1a не дорівнює 0, то щонайменше два з m1b, m1c та m1e означають 0; якщо m12с означає 0 та m1a та m1d не рівні 0, то щонайменше одне з m1b та m1c дорівнює 0; та якщо m1d означає 0 та m1a та m12с не рівні 0, то щонайменше одне з m1c і m1e означають 0. У сполуках, що відповідають винаходу, карбоцикли W5 і гетероцикли W5 можуть бути незалежно один від іншого заміщені 0-3 групами R2. W5 може являти собою насичений, ненасичений або ароматичний цикл, що включає моно- або біциклічний карбоцикл або гетероцикл. W5 може мати 3-10 атомів циклу, наприклад, 3-7 атомів циклу. Цикли W5 є насиченими, коли включають 3 атоми циклу, насиченими або мононенасиченими, коли включають 4 атоми циклу, насиченими або моно- або диненасиченими, коли включають 5 атомів циклу, і насиченими, моно- або диненасиченими або ароматичними, коли включають 6 атомів циклу. Гетероцикл W5 може являти собою моноцикл, що має 3-7 членів циклу (2-6 атомів вуглецю та 1-3 гетероатомів, вибраних з Ν, Ο, Ρ та S), або біцикл, що має 7-10 членів циклу (4-9 атомів вуглецю та 13 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο, Ρ та S). Гетероциклічні моноцикли W5 можуть мати 3-6 атомів циклу (2-5 атомів вуглецю та 1-2 гетероатоми, вибрані з Ν, О и S); або 5 або 6 атомів циклу (3-5 атомів вуг 51 лецю та 1-2 гетероатоми, вибрані з N та S). Гетероциклічні біцикли W5 мають 7-10 атомів циклу (69 атомів вуглецю та 1-2 гетероатоми, вибрані з Ν, О и S), організованих як біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] система; або 9-10 атомів циклу (8-9 атомів вуглецю та 1-2 гетероатоми, вибрані з N та S), організованих як біцикло [5,6] або [6,6] система. Гетероцикл W5 може бути зв'язаний з Υ2 через атом вуглецю, азоту, сірки або інший атом стабільним ковалентним зв'язком. Гетероцикли W5 включають, наприклад, піридил, ізомери дигідропіридилу, піперидин, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, s-триазиніл, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, фурані, тіофураніл, тієніл і піроліл. W5 також включає, але без обмеження перерахованим, такі приклади, як: Сполучні групи та лінкери Винахід представляє кон'югати, які включають сполуку, що інгібує ВІЛ, що необов'язково зв'язана 91688 52 Карбоцикли та гетероцикли W5 можуть бути незалежно заміщеними 0-3 групами R2, як визначено вище. Наприклад, заміщені карбоцикли W5 включають: з однією або більше фосфонатних груп або безпосередньо (наприклад через ковалентний зв'язок) або через сполучну групу (тобто лінкер). Природа 53 лінкера несуттєва, за умови, що він не порушує здатність фосфонат-вмісної сполуки працювати як терапевтичний агент. Фосфонат або лінкер можуть бути зв'язані зі сполукою (наприклад, сполукою формули А) у будь-якому прийнятному для синтезу положенні на сполуці шляхом видалення атому водню або будь-якого фрагменту сполуки для одержання відкритої валентності для приєднання фосфонату або лінкеру. В одному варіанті здійснення винаходу сполучна група або лінкер (який може бути позначений "L") може включати повністю або частини групи А0, А1, А2 або W3, описаної в даному контексті. В іншому варіанті здійснення винаходу сполучна група або лінкер має молекулярну масу від приблизно 20 дальтон до приблизно 400 дальтон. В іншому варіанті здійснення винаходу сполучна група або лінкер має довжину від приблизно 5 ангстерм до приблизно 300 ангстрем. В іншому варіанті здійснення винаходу сполучна група або лінкер відокремлює лікарський препарат і залишок Ρ(=Υ1) на відстань приблизно від 5 ангстрем до приблизно 200 ангстрем, включно. В іншому варіанті здійснення винаходу сполучна група або лінкер є двовалентним, розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим вуглеводневим ланцюгом, що включає від 2 до 25 атомів вуглецю, у якому один або більше (наприклад 1, 2, 3 або 4) атомів вуглецю необов'язково заміщені (-О-), і причому ланцюг необов'язково заміщений на атомі вуглецю одним або більше (наприклад 1, 2, 3 або 4) замісниками, вибраними з (С1-С6)алкоксигрупи, (С3С6)циклоалкіла, (С1-С6)алканоїла, (С1С6)алканоїлоксигрупи, (С1-С6)алкоксикарбоніла, (С1-С6)алкілтіо-, азидо-, ціано-, нітрогрупи, галогену, гідрокси-, оксо- (=О), карбоксигрупи, арила, арилоксигрупи, гетероарила та гетероарилоксигрупи. У іншому варіанті здійснення винаходу сполучна група або лінкер має формулу W-A, у якій А являє собою (С1-С24)алкіл, (С2-С24)алкеніл, (С2С24)алкініл, (С3-С8)циклоалкіл, (С6-С10)арил або їх комбінацію, у якій W являє собою -N(R)C(=O)-, C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -С(=О)О-, -О-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -N(R)-, -C(=O)- або прямий зв'язок; причому кожен R незалежно являє собою Η або (С1С6)алкіл. У іншому варіанті здійснення винаходу сполучна група або лінкер являє собою двовалентний радикал, утворений з пептиду. У іншому варіанті здійснення винаходу сполучна група або лінкер являє собою двовалентний радикал, утворений з амінокислоти. В іншому варіанті здійснення винаходу сполучна група або лінкер являє собою двовалентний радикал, утворений з полі-L-глутамінової кислоти, полі-L-аспарагінової кислоти, полі-L-гістидину, полі-L-орнітину, полі-L-серіну, полі-L-треоніну, полі-Lтирозину, полі-L-лейцину, полі-L-лізин-Lфенілаланіну, полі-L-лізину або полі-L-лізин-Lтирозину. У іншому варіанті здійснення винаходу сполучна група або лінкер має формулу W-(CH2)n, у якій n означає від приблизно 1 до приблизно 10; і W 91688 54 являє собою -N(R)C(=O)-, -((=O)N(R)-, -ОС(=О)-, С(=О)О-, -О-, -S-. -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -N(R)або прямий зв’язок; причому кожен R незалежно являє собою Η або (С1-С6)алкіл. В іншому варіанті здійснення винаходу сполучна група або лінкер являє собою метилен, етилен або пропілен. В іншому варіанті здійснення винаходу сполучна група або лінкер приєднані до фосфонатної групи через атом вуглецю лінкера. Внутрішньоклітинна спрямованість Необов'язково введена фосфонатна група сполук, що відповідають винаходу, може розщеплюватися in vivo на стадіях, наступних за досягненням ними бажаного центру дії, тобто всередині клітини. Один з механізмів дії всередині клітини може передбачати спочатку розщеплення, наприклад естеразою, з утворенням негативно зарядженої "замкненої" проміжної сполуки. Відщіплення кінцевої складноефірної групи в сполуці, що відповідає винаходу, таким чином, приводить до утворення нестабільної проміжної сполуки, що виділяє негативно заряджену "замкнену" проміжну сполуку. Після проходження в клітину внутрішньоклітинне ферментативне розщеплення або модифікація фосфонатної або пролікарської сполуки може привести в результаті до внутрішньоклітинного накопичення розщепленої або модифікованої сполуки за допомогою "захоплюючого" механізму. Розщеплена або модифікована сполука потім може бути "замкнена" клітиною за допомогою істотної зміни заряду, полярності або зміни іншої фізичної властивості, що знижує рівень, на якому розщеплена або модифікована сполука може перебувати в клітині, щодо рівня, на якому вона входить як фосфонатна пролікарська форма. Можуть також діяти інші механізми, завдяки яким досягається терапевтичний ефект. Ферменти, які здатні до здійснення механізму ферментної активації фосфонатних пролікарських сполук, що відповідають винаходу, включають, але без обмеження перерахованим, амідази, естерази, мікробні ферменти, фосфоліпази, холінестерази та фосфатази. Виходячи з вищевикладеного, буде очевидно, що багато різних лікарських препаратів можуть бути дериватизовані відповідно до даного винаходу. Безліч даних лікарських препаратів спеціально згадують у даному контексті. Однак, слід мати на увазі, що передбачається не вичерпне, а тільки ілюстративне обговорення сімейств лікарських препаратів й їх конкретних представників у плані дериватизації відповідно до даного винаходу. Сполуки, що інгібують ВІЛ Сполуки, що відповідають винаходу, включають сполуки, що мають активність інгібування ВІЛ. Сполуки, що відповідають винаходу, необов'язково несуть одну або більше (наприклад 1, 2, 3 або 4) фосфонатних груп, які можуть являти собою пролікарську частину. Термін "сполука, що інгібує ВІЛ" включає такі сполуки, які інгібують ВІЛ. Як правило, сполуки, що відповідають винаходу, мають молекулярну масу від приблизно 400а.о.м. (атомних одиниць маси) до приблизно 10,000а.о.м.; у специфічному варіанті здійснення винаходу сполуки мають молекулярну масу менше, ніж приблизно 5000а.о.м.; в ін 55 шому специфічному варіанті здійснення винаходу сполуки мають молекулярну масу менше, ніж приблизно 2500а.о.м.; в іншому специфічному варіанті здійснення винаходу сполуки мають молекулярну масу менше, ніж приблизно 1000а.о.м.; в іншому специфічному варіанті здійснення винаходу сполуки мають молекулярну масу менше, ніж приблизно 800а.о.м.; в іншому специфічному варіанті здійснення винаходу сполуки мають молекулярну масу менше, ніж приблизно 600а.о.м., і в іншому специфічному варіанті здійснення винаходу сполуки мають молекулярну масу менше, ніж приблизно 600а.о.м. і молекулярну масу більше, ніж приблизно 400а.о.м. Сполуки, що відповідають винаходу, крім того, як правило, мають logD (полярність) менше, ніж приблизно 5. В одному варіанті здійснення винахід представляє сполуки, що мають logD менше, ніж приблизно 4; в іншому варіанті здійснення винахід представляє сполуки, що мають logD менше, ніж приблизно 3; в іншому варіанті здійснення винахід представляє сполуки, що мають logD більше, ніж приблизно -5; в іншому варіанті здійснення винахід представляє сполуки, що мають logD більше, ніж приблизно -3; і в іншому варіанті здійснення винахід представляє сполуки, що мають logD більше, ніж приблизно 0 і менше, ніж приблизно 3. Вибрані замісники в сполуках, що відповідають винаходу, присутні в рекурсивному ступені. У даному контексті "рекурсивний замісник" означає, що замісник може бути представленим іншим варіантом самого себе. Теоретично у зв'язку з рекурсивною природою даних замісників у будь-якому даному варіанті здійснення може бути присутня велика кількість прикладів. Наприклад, Rx включає замісник Ry. Ry може являти собою R2, що, у свою чергу, може являти собою R3. Якщо вибирають R3, що представляє собою R30, то може бути вибраний другий варіант Rх. Звичайний фахівець в області медичної хімії розуміє, що загальне число даних замісників досить обмежено бажаними властивостями сполуки, що передбачається. Дані властивості включають як приклад, а не обмеження перерахованим, фізичні властивості, такі як молекулярна маса, розчинність або log P, властивості, пов'язані із застосуванням, такі як активність відносно призначеної мішені, і практичні властивості, такі як простота синтезу. Як приклад і без обмеження перерахованим, всі W3, Ry та R3 являють собою рекурсивні замісники в ряді варіантів здійснення. Як правило, кожен з них може незалежно зустрічатися 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 або 0 разів у даному варіанті здійснення. Більш типово, коли кожен з них може незалежно зустрічатися її або менше разів у даному варіанті здійснення. Ще більш типово, коли W3 буде з}стрічатися 0-8 разів, Ry буде зустрічатися 0-6 разів та R3 буде зустрічатися 0-10 разів у даному варіанті здійснення. Навіть більш типово, коли W3 буде зустрічатися 0-6 разів. Ry буде зустрічатися 0-4 разів та R3 буде зустрічатися 0-8 разів у даному варіанті здійснення. Рекурсивні замісники являють собою передбачений аспект винаходу. Звичайний фахівець в області медичної хімії розуміє 91688 56 поліваріантність даних замісників. У тій мірі, у якій рекурсивні замісники присутні у варіанті здійснення винаходу, загальне число будуть визначати, як представлено вище. У кожному разі, коли сполука, описана в даному контексті заміщена більше, ніж однією з однаково позначених груп, наприклад, "R1" або "R6a", слід мати на увазі, що групи можуть б;ти однаковими або різними, тобто кожну групу вибирають незалежно. Хвилясті лінії вказують ділянку приєднань ковалентних зв'язків до сусідніх груп, молекул або атомів. Водному варіанті здійснення винаходу сполука перебуває у виділеній та очищеній формі. Як правило, термін "виділена та очищена" означає, що сполука в істотній мірі вільна від біологічних матеріалів (наприклад, крові, тканини, клітин тощо). В одному специфічному варіанті здійснення винаходу термін означає, що сполука або кон'югат, що відповідають винаходу, щонайменше приблизно на 50мас.% вільна від біологічних матеріалів; в іншому специфічному варіанті термін означає, що сполука або кон'югат, що відповідають винаходу, щонайменше приблизно на 75мас.% вільна від біологічних матеріалів; в іншому специфічному варіанті термін означає, що сполука або кон'югат, що відповідають винаходу, щонайменше приблизно на 90мас.% вільна від біологічних матеріалів; в іншому специфічному варіанті, термін означає, що сполука або кон'югат, що відповідають винаходу, щонайменше приблизно на 98мас.% вільна від біологічних матеріалів й в іншому специфічному варіанті, термін означає, що сполука або кон'югат, що відповідають винаходу, щонайменше приблизно на 99мас.% вільна від біологічних матеріалів. В іншому специфічному варіанті, винахід представляє сполуку або кон'югат, що відповідають винаходу, які отримані шляхом синтезу (наприклад, ex vivo). Накопичення в клітині В одному варіанті здійснення винахід представляє сполуки, здатні накопичуватися в людських РВМС (мононуклеарних клітинах периферичної крові). Термін РВМС відноситься до клітин крові, що має округлі лімфоцити та моноцити. Фізіологічно РВМС є важливими компонентами протиінфекційного механізму. РВМС можна виділити з гепаринізованої цільної крові нормальних здорових донорів або лейкоцитних плівок за допомогою стандартного центрифугування в градієнті густини та зібрати із границі розділу, промити (наприклад, у забуференому фосфатом сольовому розчині) і зберігати в середовищі для заморожування. РВМС можна культивувати в багатолункових планшетах. У різні періоди культивування супернатант можна відібрати для аналізу або зібрати та проаналізувати клітини (див. статтю Smith R. et al (2003) Blood 102(7):2532-2540). Сполуки, що відповідають даному варіанту здійснення, можуть далі включати фосфонат або фосфонатну пролікарську форму. Більш типово, коли фосфонат або фосфонатна пролікарська форма може мати структуру A3, як описано в даному контексті. Як правило, сполуки, що відповідають винаходу, демонструють збільшений внутрішньоклітин 57 ний напівперіод існування сполук або внутрішньоклітинних метаболітів сполук у людських РВМС у порівнянні з аналогами сполук, що не містять фосфонат, або не мають фосфонатної пролікарської форми. Як правило, напівперіод існування збільшується щонайменше приблизно на 50%, більш типово щонайменше в інтервалі 50-100%, ще більш типово щонайменше приблизно на 100%, ще більш типово більше, ніж приблизно на 100%. В одному варіанті здійснення винаходу внутрішньоклітинний напівперіод існування метаболіту сполуки в людських РВМС збільшений у порівнянні з аналогом сполуки, що не включає фосфонат або не має фосфонатної пролікарської форми. У даних варіантах здійснення метаболіт буде утворюватися внутрішньоклітинно, наприклад, генеруватися всередині людських РВМС. Метаболіт може являти собою продукт розщеплення фосфонатної пролікарської форми всередині людських РВМС. Необов'язково фосфонат-вмісна фосфонатна пролікарська форма може розщеплюватися з утворенням метаболіту, що має щонайменше один негативний заряд при фізіологічному рН. Фосфонатна пролікарська форма може розщеплюватися ферментами в людській РВМС з утворенням фосфонату, що має щонайменше один активний атом водню форми Р-ОН. Стереоізомери Сполуки, що відповідають винаходу, можуть мати хіральні центри, наприклад, хіральні атоми вуглецю або фосфору. Сполуки, що відповідають винаходу, у такий спосіб включають рацемічні суміші всіх стереоізомерів, включаючи енантіомери, діастереомери та атропізомери. Крім того, сполуки, що відповідають винаходу, включають збагачені або розділені оптичні ізомери по будь-якому або всім асиметричним хіральних атомах. Інакше кажучи, хіральні центри, очевидні з описів, представлені як хіральні ізомери або рацемічні суміші. Всі, як рацемічні, так і діастереомерні суміші, а також індивідуальні оптичні ізомери, виділені або синтезовані, в істотному ступені вільні від своїх енантіомерних або діастереомерних партнерів, входять в об'єм винаходу. Рацемічні суміші розділяють на індивідуальні в істотному ступені оптично чисті ізомери за допомогою добре відомих методів, таких як, наприклад, розділення діастереомерних солей, утворених з оптично активними допоміжними агентами, наприклад, кислотами або основами з наступним зворотним перетворенням в оптично активні субстанції. У більшості випадків бажаний оптичний ізомер синтезують за допомогою стереоспецифічних реакцій, починаючи з відповідного стереоізомеру необхідного вихідного матеріалу. Сполуки, що відповідають винаходу, можуть також у ряді випадків існувати у вигляді таутомерних ізомерів. Хоча може бути описана тільки одна структура деполяризованого резонансу, передбачають, що всі дані форми входять в обсяг винаходу. Наприклад, можуть існувати ен-амінні таутомери пуринової, піримідинової, імідазолової, гуанідинової, амідинової і татразолової систем, і всі їх можливі таутомерні форми входять в обсяг даного винаходу. 91688 58 Солі та гідрати Композиції, що відповідають даному винаходу, необов'язково включають солі сполук у даному контексті, особливо фармацевтично прийнятні + + нетоксичні солі, що містять, наприклад, Na , Li , + +2 +2 K , Ca та Mg . Дані солі можуть включати солі, отримані шляхом сполучення прийнятних катіонів, таких як іони лужних і лужноземельних металів або іони амонію та четвертинного амонію, із частиною аніону кислоти, як правило, карбонової кислоти. Якщо потрібна водорозчинна сіль, кращими є одновалентні солі. Солі металів, як правило, одержують шляхом реакції гідроксиду металу зі сполукою, що відповідає даному винаходу. Прикладами солей металів, які отримані даним чином, є солі, що містять Li+, Na+ та K+. Менш розчинну сіль металу можна осадити з розчину більш розчинної солі додаванням прийнятної сполуки металу. Крім того, солі можуть бути утворені з кислот додаванням ряду органічних і неорганічних кислот, наприклад, НСl, HBr, H2SO4, H3PO4 або органічних сульфонових кислот, до лужних центрів, як правило, амінів, або до кислотних груп. Нарешті, слід мати на увазі, що композиції в даному контексті включають сполуки, що відповідають винаходу, у неіонізованій, а також у цвіттеріонній формі, та комбінації зі стехіометричними кількостями води як у гідратах. В обсяг даного винаходу включені також солі вихідних сполук з однією або більше амінокислот. Підходять будь-які з вищеописаних амінокислот, особливо природні амінокислоти, виявлені як компоненти білків, хоча амінокислота, як правило, являє собою амінокислоту, що несе бічний ланцюг з основною або кислотною групою, наприклад, такою як лізин, аргінін або глутамінова кислота, або нейтральною групою, такою як гліцин, серін, треонін, аланін, ізолейцин або лейцин. Способи інгібування ВІЛ Інший аспект винаходу відноситься до способів інгібування активності ВІЛ, що включають стадію обробки зразка, що приблизно містить ВІЛ композицію, що відповідає винаходу. Композиції, що відповідають винаходу, можуть діяти як інгібітори ВІЛ, як проміжні сполуки для даних інгібіторів або мати інші корисні властивості, як описано нижче. Інгібітори будуть в основному зв'язуватися з положеннями на поверхні або в порожнині печінки. Композиції, що зв'язуються в печінці, можуть зв'язуватися з різним ступенем зворотності. Дані сполуки, що зв'язуються практично необоротно, є ідеальними кандидатами для застосування в даному способі, що відповідає винаходу. Після введення мітки, композиції, що практично необоротно зв'язуються, використовують як зонди для виявлення ВІЛ. Відповідно, винахід відноситься до способів детекції NS3 у зразку, що можливо містить ВІЛ, що включає стадії: обробки зразка, що можливо містить ВІЛ, композицією, що включає сполуку, що відповідає винаходу, зв'язану з міткою, і спостереження ефекту зразка на активність мітки. Прийнятні мітки добре відомі в області діагностики та включають стабільні вільні радикали, флуорофори, радіоізотопи, ферменти, хемолюмінісцентні 59 групи та хромогени. Сполуки в даному контексті мітять прийнятим чином, використовуючи функціональні групи, які як гідроксил або аміногрупу. У контексті винаходу зразки, що можливо містять ВІЛ, включають природні або неприродні матеріали, такі як живі організми, тканини або клітинні культури, біологічні зразки, такі як зразки біологічного матеріалу (кров, сироватку, сечу, спинномозкову рідину, слізову рідину, мокротиння, слину, зразки тканин тощо); лабораторні зразки, зразки харчових продуктів, води, повітря, зразки біопродуктів, такі як екстракти клітин, зокрема, рекомбінантних клітин, що синтезують бажаний глікопротеїн, тощо. Як правило, зразок буде можливо містити ВІЛ. Зразки можуть перебувати в будьякому середовищі, включаючи воду та суміші органічного розчинника/води. Зразки включають живі організми, такі як людина, та створені людиною матеріали, такі як клітинні культури. Стадія обробки, що відповідає винаходу, включає додавання композиції, що відповідає винаходу, до зразка або вона полягає в додаванні попередника композиції до зразка. Стадія додавання включає будь-який спосіб введення, як описано вище. За необхідності активність ВІЛ після введення композиції можна досліджувати будьяким методом, включаючи прямі та опосередковані методи детекції активності ВІЛ. Передбачено всі якісні, кількісні та напівкількісні методи визначення активності ВІЛ. Як правило, використовують один з вищеописаних методів скринінгу, однак, застосовний також будь-який інший метод, такий як дослідження фізіологічних властивостей живого організму. Багато організмів містять ВІЛ. Сполуки, що відповідають даному винаходу, використовують для лікування або профілактики станів, пов'язаних з активацією ВІЛ у тварин або людини. Однак при скринінгу сполук, здатних інгібувати ВІЛ, слід мати на увазі, що результати ферментних аналізів можуть не корелювати з аналізами на клітинних культурах. Таким чином, аналіз на клітинній основі повинен бути основним інструментом скринінгу. Способи скринінгу інгібіторів ВІЛ Проводять скринінг композицій, що відповідають винаходу, на інгібуючу активність по відношенню до ВІЛ за допомогою кожної із прийнятих методик оцінки активності ферменту. У контексті винаходу, як правило, спочатку проводять скринінг композицій на інгібування ВІЛ in vitro, і композиції, що проявляють інгібуючу активність, потім піддають скринінгу на активність in vivo. Для застосування in vivo кращі композиції, що мають in vitro Кі (константи інгібування) менше, ніж приблизно 5 10-М, звичайно менше, ніж приблизно 1 10-Μ та переважно менше, ніж приблизно 5 10-М. Використовувані in vitro методи скринінгу описані докладно. Готові лікарські форми Сполуки, що відповідають даному винаходу, отримані із прийнятими носіями та наповнювачами, які будуть вибрані відповідно до звичайної практики. Таблетки будуть включати наповнювачі, агенти, що сковзають, інертні наповнювачі, зв'язуючі агенти та т.п. Водні препарати готовлять у сте 91688 60 рильній формі та, коли вони призначені для доставки шляхом, відмінним від перорального введення, будуть, як правило, ізотонічними. Всі препарати будуть необов'язково включати наповнювачі, такі як наведені в Handbook of Pharmaceutical Excipients (Довідник по фармацевтичних наповнювачах) (1986). Наповнювачі включають аскорбінову кислоту та інші антиоксиданти, хелатуючі агенти, такі як ЕДТА (етилендіамінтетраоцтова кислота), вуглеводні, такі як декстрин, гідроксиалкілцелюлоза, гідроксиалкілметилцелюлоза, стеаринова кислота тощо. рН препаратів знаходиться в інтервалі від приблизно 3 до приблизно 11, але звичайно становить приблизно 7-10. Хоча можливо введення активних інгредієнтів у вигляді монокомпонента, може бути кращим представляти їх у вигляді фармацевтичних препаратів. Препарати, як для ветеринарного, так і для медичного застосування винаходу, включають щонайменше один активний інгредієнт, як визначено вище, разом з одним або більше прийнятних для них носіїв і необов'язково іншими терапевтичними інгредієнтами. Носій(ї) повинен бути "прийнятним" у розумінні сумісності з іншими інгредієнтами препарату та фізіологічної нешкідливості для самого реципієнта. Препарати включають ті, які підходять для вищевказаних шляхів введення. Препарати легко можуть бути представлені в уніфікованій дозованій формі та можуть бути отримані кожним з методів, добре відомих в області фармації. Методики та сполуки, як правило, можна знайти в Remington's Pharmaceutical Sciences (Довідник по фармацевтичних науках Ремінгтона) (Mack Publishing Co., Easton, PA). Дані методи включають стадію здійснення сполучення активного інгредієнта з носієм, що складають один або більше допоміжних інгредієнтів. У загальному препарати одержують шляхом здійснення однорідного та тісного сполучення активного інгредієнта з рідкими носіями або тонко здрібненими твердими носіями або обома з наступним доданням фори продукту за необхідності. Препарати, що відповідають даному винаходу, які підходять для перорального застосування, можуть перебувати у вигляді окремих елементів, таких як капсули, саше або таблетки, кожний з яких містить задану кількість активного інгредієнта; у вигляді порошку або гранул; у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині, або у вигляді рідкої емульсії типу масло у воді або рідкій емульсії типу вода в маслі. Активний інгредієнт може також застосовуватися у вигляді болюса, електуарія або пасти. Таблетку виготовляють пресуванням або формуванням, необов'язково з додаванням одного або більше допоміжних інгредієнтів. Пресовані таблетки можна виготовити пресуванням на прийнятному устаткуванні активного інгредієнта в сипучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішані зі сполучним агентом, змащуючим агентом, інертним розріджувачем, консервантом, поверхнево-активним або розпушуючим агентом. Формовані таблетки можна виготовити формуванням на прийнятному устаткуванні суміші порошкового активного інгредієнта, зволоженого інертним