Застосування g-білокзв’язаного рецептора (gpcr) для ідентифікації засобів, що посилюють секрецію глюкозозалежного інсулінотропного пептиду (gip)

1. Застосування G-білокзв'язаного рецептора (GPCR) для ідентифікації засобів, що посилюють секрецію глюкозозалежного інсулінотропного пептиду (GIP), у способі in vitro, який включає в себе наступні стадії: (a) приведення сполуки, що тестується, в контакт з клітиною-хазяїном або з мембраною клітинихазяїна, що містить вказаний GPCR, де GPCR містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: (і) амінокислот 1-335 SEQ ID NО: 2; (іі) амінокислот 2-335 SEQ ID NО: 2; (ііі) амінокислотної послідовності GPCR, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) із зразка людської ДНК з використанням специфічних праймерів SEQ ID NО: 3 і SEQ ID NО: 4; (iv) амінокислотної послідовності GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в 2 (19) 1 3 зує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP. 5. Застосування за п. 3 або 4, де хребетним є людина. 6. Застосування за п. 3 або 4, де хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, де рецептор є рекомбінантним. 8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, де клітинахазяїн містить вектор експресії, а вказаний вектор експресії містить полінуклеотид, що кодує GPCR. 9. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, де вказане визначення проводять шляхом вимірювання рівня вторинного месенджера. 10. Застосування за п. 9, де вторинний месенджер вибраний з групи, що складається з циклічного АМФ (цАМФ), циклічного ГМФ (цГМФ), інозитол1,4,5-трифосфату (ІР3), діацилгліцерину (DAG), активності кінази МАР, активності кінази-1 кінази 2+ MAPK/ERK (MEKK1) і Са . 11. Застосування за п. 10, де рівень цАМФ підвищується. 12. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, де вказане визначення проводять за допомогою аналізу меланофорів шляхом вимірювання зв'язування ГТФγS з мембраною, що містить вказаний GPCR, або за допомогою аналізу репортера. 13. Застосування за будь-яким з пп. 1-12, де клітина-хазяїн являє собою клітину-хазяїна ссавця. 14. Застосування за будь-яким з пп. 1-12, де клітина-хазяїн являє собою дріжджову клітину-хазяїна. 15. Застосування за будь-яким з пп. 1-12, де клітина-хазяїн являє собою меланофор. 16. Застосування за будь-яким з пп. 1-15, де сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку, яка має молекулярну масу менше ніж приблизно 5000 грамів на моль. 17. Застосування за будь-яким з пп. 1-16, де рецептор містить амінокислотну послідовність Gбілокзв'язаного рецептора, щонайменше приблизно на 80 % ідентичну SEQ ID NO: 2. 18. Застосування за будь-яким з пп. 1-17, де рецептор містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2. 19. Спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, що включає в себе наступні стадії: (a) приведення агоніста GPR119 in vitro в контакт з ентероендокринною клітиною або клітиною, здатною секретувати GPR, хребетного; і (b) визначення того, чи стимулює агоніст GPR119 секрецію GIP ентероендокринною клітиною або клітиною, здатною секретувати GPR, хребетного, де здатність агоніста GPR119 стимулювати секрецію GIP ентероендокринною клітиною або клітиною, здатною секретувати GPR, хребетного вказує на те, що агоніст GPR119 являє собою засіб, що посилює секрецію GIP. 20. Спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, що включає в себе стадію: (а) визначення того, чи збільшує агоніст GPR119 рівень GIP у хребетного, шляхом вимірювання рівня GPR в зразку, отриманому від хребетного, якому заздалегідь вводили агоніст GPR119, 97479 4 де здатність агоніста GPR119 збільшувати рівень GIP у хребетного вказує на те, що агоніст GPR119 являє собою засіб, що посилює секрецію GIP. 21. Спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, що включає в себе стадію: (а) визначення рівня кісткової маси у біологічному зразку, що отриманий від хребетного, якому попередньо вводили агоніст GPR119, де здатність агоніста GPR119 збільшувати рівень кісткової маси у хребетного вказує на те, що агоніст GPR119 являє собою засіб, що посилює секрецію GIP. 22. Спосіб за п. 20 або 21, де хребетним є людина. 23. Спосіб за п. 20 або 21, де хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. 24. Спосіб за будь-яким з пп. 19-23, де агоніст GPR119 являє собою низькомолекулярну сполуку, яка має молекулярну масу менше ніж приблизно 5000 грамів на моль. 25. Спосіб за будь-яким з пп. 19-23, де агоніст GPR119 являє собою агоніст GPR119 людини. 26. Спосіб за будь-яким з пп. 19-25, де агоніст GPR119 являє собою селективний агоніст GPR119. 27. Спосіб за будь-яким з пп. 19-26, де агоніст GPR119 має вибірковість відносно GPR119 більшу, ніж до рецептора кортикотропін-рилізинг фактора-1 (CRF-1). 28. Спосіб за будь-яким з пп. 19-27, де агоніст GPR119 має ЕС50 менше ніж 10 мкМ. 29. Спосіб за будь-яким з пп. 19-27, де агоніст GPR119 має ЕС50 менше ніж 1 мкМ. 30. Спосіб за будь-яким з пп. 19-27, де агоніст GPR119 має ЕС50 менше ніж 100 нМ. 31. Спосіб за будь-яким з пп. 19-27, де агоніст GPR119 є перорально активним і має ЕС50 менше ніж 100 нМ. 32. Спосіб за будь-яким з пп. 19-31, де агоніст GPR119 є перорально активним. 33. Спосіб за п. 19, що включає перед стадією (а) наступні додаткові стадії in vitro: (х) приведення сполуки, що тестується, в контакт з клітиною-хазяїном або з мембраною клітинихазяїна, що містить вказаний GPCR, де GPCR містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: (і) амінокислот 1-335 SEQ ID NО: 2; (іі) амінокислот 2-335 SEQ ID NО: 2; (ііі) амінокислотної послідовності GPCR, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) із зразка людської ДНК з використанням специфічних праймерів SEQ ID NО: 3 і SEQ ID NО: 4; (iv) амінокислотної послідовності GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1; (v) амінокислотної послідовності GPCR, яка щонайменше приблизно на 80 % ідентична SEQ ID NO: 2; (vi) амінокислотної послідовності конститутивно активної версії GPCR, описаної як SEQ ID NO: 2; і (vii) біологічно активного фрагмента (і) або (іі); і (у) визначення здатності сполуки, що тестується, стимулювати функціонування рецептора, 5 де здатність сполуки, що тестується, стимулювати функціонування рецептора вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, і де агоніст GPR119 стадії (а) являє собою сполуку, що тестується, ідентифіковану як стимулююча функціонування рецептора на стадії (y). 34. Спосіб за п. 20 або 21, що включає перед стадією (а) наступні додаткові стадії in vitro: (х) приведення сполуки, що тестується, в контакт з клітиною-хазяїном або з мембраною клітинихазяїна, що містить GPCR, де GPCR містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: (і) амінокислот 1-335 SEQ ID NО: 2; (іі) амінокислот 2-335 SEQ ID NО: 2; (ііі) амінокислотної послідовності GPCR, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) із зразка людської ДНК з використанням специфічних праймерів SEQ ID NО: 3 і SEQ ID NО: 4; (iv) амінокислотної послідовності GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1; (v) амінокислотної послідовності GPCR, яка щонайменше приблизно на 80 % ідентична SEQ ID NO: 2; (vi) амінокислотної послідовності конститутивно активної версії GPCR, описаної як SEQ ID NO: 2; і (vii) біологічно активного фрагмента (і) або (іі); і (у) визначення здатності сполуки, що тестується, стимулювати функціонування рецептора, де здатність сполуки, що тестується, стимулювати функціонування рецептора вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, і де агоніст GPR119 стадії (а) являє собою сполуку, що тестується, ідентифіковану як стимулююча функціонування рецептора на стадії (y). 35. Спосіб за п. 34, де хребетним є людина. 36. Спосіб за п. 34, де хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. 37. Спосіб за будь-яким з пп. 33-36, де рецептор є рекомбінантним. 38. Спосіб за будь-яким з пп. 33-37, де клітинахазяїн містить вектор експресії, а вказаний вектор експресії містить полінуклеотид, що кодує GPCR. 39. Спосіб за будь-яким з пп. 33-38, де вказане визначення проводять шляхом вимірювання рівня вторинного месенджера. 40. Спосіб за п. 39, де вторинний месенджер вибраний з групи, що складається з циклічного АМФ (цАМФ), циклічного ГМФ (цГМФ), інозитол-1,4,5трифосфату (ІР3), діацилгліцерину (DAG), активності кінази МАР, активності кінази-1 кінази 2+ MAPK/ERK (MEKK1) і Са . 41. Спосіб за п. 40, де рівень цАМФ підвищується. 42. Спосіб за будь-яким з пп. 33-38, де вказане визначення проводять за допомогою аналізу меланофорів шляхом вимірювання зв'язування ГТФγS з мембраною, що містить вказаний GPCR, або за допомогою аналізу репортера. 43. Спосіб за будь-яким з пп. 33-42, де клітинахазяїн являє собою клітину-хазяїна ссавця. 97479 6 44. Спосіб за будь-яким з пп. 33-42, де клітинахазяїн являє собою дріжджову клітину-хазяїна. 45. Спосіб за будь-яким з пп. 33-42, де клітинахазяїн являє собою меланофор. 46. Спосіб за будь-яким з пп. 33-45, де сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку, яка має молекулярну масу менше ніж приблизно 5000 грамів на моль. 47. Спосіб за будь-яким з пп. 33-46, де рецептор містить амінокислотну послідовність Gбілокзв'язаного рецептора, щонайменше приблизно на 80 % ідентичну SEQ ID NO: 2. 48. Спосіб за будь-яким з пп. 33-47, де рецептор містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2. 49. Застосування GPCR для ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, у способі in vitro, який включає в себе наступні стадії: (а) приведення GPCR в контакт з необов'язково міченим відомим лігандом рецептора в присутності або за відсутності сполуки, що тестується, де GPCR містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: (і) амінокислот 1-335 SEQ ID NО: 2; (іі) амінокислот 2-335 SEQ ID NО: 2; (ііі) амінокислотної послідовності GPCR, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) із зразка людської ДНК з використанням специфічних праймерів SEQ ID NО: 3 і SEQ ID NО: 4; (iv) амінокислотної послідовності GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1; (v) амінокислотної послідовності GPCR, яка щонайменше приблизно на 80 % ідентична SEQ ID NO: 2; (vi) амінокислотної послідовності конститутивно активної версії GPCR, описаної як SEQ ID NO: 2; і (vii) біологічно активного фрагмента (і) або (іі); і (b) детекція комплексу вказаного відомого ліганду з вказаним рецептором; і (c) визначення того, чи утворюється в присутності сполуки, що тестується, менше вказаного комплексу, ніж за відсутності сполуки, що тестується, де згадане визначення вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP. 50. Застосування за п. 49, де вказаний спосіб додатково включає: (d) приведення сполуки, у присутності якої на стадії (с) утворюється менша кількість вказаного комплексу, in vitro в контакт з ентероендокринною клітиною або клітиною, здатною секретувати GIP, хребетного; і (е) визначення того, чи стимулює сполука секрецію GIP ентероендокринною клітиною або клітиною, здатною секретувати GIP, хребетного, де здатність сполуки, що тестується, стимулювати секрецію GIP ентероендокринною клітиною або клітиною, здатною секретувати GIP, хребетного вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP. 51. Застосування за п. 49, де вказаний спосіб додатково включає: 7 (d) визначення того, чи збільшує сполука рівень GIP у хребетного, шляхом вимірювання рівня GPR у зразку, отриманому від хребетного, якому заздалегідь вводили сполуку, в присутності якої на стадії (с) утворюється менша кількість вказаного комплексу, де здатність сполуки, що тестується, збільшувати рівень GIP у хребетного вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP. 52. Застосування за п. 49, де вказаний спосіб додатково включає: (d) визначення того, чи збільшує сполука рівень кісткової маси у хребетного, шляхом вимірювання рівня кісткової маси у зразку, отриманому від хребетного, якому заздалегідь вводили сполуку, в присутності якої на стадії (с) утворюється менша кількість вказаного комплексу, де здатність сполуки, що тестується, збільшувати рівень кісткової маси у хребетного вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP. 53. Застосування за п. 51 або 52, де хребетним є людина. 54. Застосування за п. 51 або 52, де хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. 55. Застосування за будь-яким з пп. 49-54, де рецептор є рекомбінантним. 56. Застосування за будь-яким з пп. 49-55, де клітина-хазяїн містить вектор експресії, а вказаний вектор експресії містить полінуклеотид, що кодує GPCR. 57. Застосування за будь-яким з пп. 49-55, де відомим лігандом є агоніст GPR119. 58. Застосування за п. 57, де агоніст GPR119 являє собою агоніст людського GPR119. 59. Застосування за п. 57 або 58, де агоніст GPR119 являє собою селективний агоніст GPR119. 60. Застосування за будь-яким з пп. 57-59, де агоніст GPR119 має вибірковість відносно GPR119 щонайменше приблизно в 100 разів більше, ніж до CRF-l. 61. Застосування за будь-яким з пп. 57-60, де агоніст GPR119 має ЕС50 менше ніж 10 мкМ. 62. Застосування за будь-яким з пп. 57-60, де агоніст GPR119 має ЕС50 менше ніж 1 мкМ. 63. Застосування за будь-яким з пп. 57-60, де агоніст GPR119 має ЕС50 менше ніж 100 нМ. 64. Застосування за будь-яким з пп. 57-63, де агоніст GPR119 являє собою низькомолекулярну сполуку, яка має молекулярну масу менше ніж приблизно 5000 грамів на моль. 65. Застосування за будь-яким з пп. 49-64, де сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку, яка має молекулярну масу менше ніж приблизно 5000 грамів на моль. 66. Застосування за будь-яким з пп. 49-65, де рецептор містить амінокислотну послідовність Gбілокзв'язаного рецептора, щонайменше приблизно на 80 % ідентичну SEQ ID NO: 2. 67. Застосування за будь-яким з пп. 49-66, де рецептор містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2. 97479 8 68. Спосіб за п. 19, що включає перед стадією (а) наступні додаткові стадії in vitro: (х) приведення GPCR в контакт з необов'язково міченим відомим лігандом рецептора в присутності або за відсутності сполуки, що тестується, де GPCR містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: (і) амінокислот 1-335 SEQ ID NO: 2; (іі) амінокислот 2-335 SEQ ID NО: 2; (ііі) амінокислотної послідовності GPCR, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) із зразка людської ДНК з використанням специфічних праймерів SEQ ID NО: 3 і SEQ ID NО: 4; (iv) амінокислотної послідовності GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1; (v) амінокислотної послідовності GPCR, яка щонайменше приблизно на 80 % ідентична SEQ ID NO: 2; (vi) амінокислотної послідовності конститутивно активної версії GPCR, описаної як SEQ ID NO: 2; і (vii) біологічно активного фрагмента (і) або (іі); і (у) детекція комплексу вказаного відомого ліганду з вказаним рецептором; і (z) визначення того, чи утвориться в присутності сполуки, що тестується, менше вказаного комплексу, ніж за відсутності сполуки, що тестується, де вказане визначення вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, і де агоніст GPR119 стадії (а) являє собою сполуку, що тестується, ідентифіковану на стадії (z) як сполука, в присутності якої утворюється менше вказаного комплексу. 69. Спосіб за п. 20 або 21, що включає перед стадією (а) наступні додаткові стадії in vitro: (х) приведення GPCR в контакт з необов'язково міченим відомим лігандом рецептора в присутності або за відсутності сполуки, що тестується, де GPCR містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: (і) амінокислот 1-335 SEQ ID NО: 2; (іі) амінокислот 2-335 SEQ ID NО: 2; (ііі) амінокислотної послідовності GPCR, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) із зразка людської ДНК з використанням специфічних праймерів SEQ ID NО: 3 і SEQ ID NО: 4; (iv) амінокислотної послідовності GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1; (v) амінокислотної послідовності GPCR, яка щонайменше приблизно на 80 % ідентична SEQ ID NO: 2; (vi) амінокислотної послідовності конститутивно активної версії GPCR, описаної як SEQ ID NO: 2; і (vii) біологічно активного фрагмента (і) або (іі); і (у) детекція комплексу вказаного відомого ліганду з вказаним рецептором; і (z) визначення того, чи утвориться в присутності сполуки, що тестується, менше вказаного комплексу, ніж за відсутності сполуки, що тестується, 9 де вказане визначення вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, і де агоніст GPR119 стадії (а) являє собою сполуку, що тестується, ідентифіковану на стадії (z) як сполука, в присутності якої утворюється менше вказаного комплексу. 70. Спосіб за п. 69, де хребетним є людина. 71. Спосіб за п. 69, де хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. 72. Спосіб за будь-яким з пп. 68-71, де рецептор є рекомбінантним. 73. Спосіб за будь-яким з пп. 68-72, де клітинахазяїн містить вектор експресії, а вказаний вектор експресії містить полінуклеотид, що кодує GPCR. 74. Спосіб за будь-яким з пп. 68-73, де відомим лігандом є агоніст GPR119. 75. Спосіб за п. 70, де агоніст GPR119 являє собою агоніст людського GPR119. 76. Спосіб за п. 74 або 75, де вказаний агоніст GPR119 являє собою селективний агоніст GPR119. 77. Спосіб за будь-яким з пп. 74-76, де агоніст GPR119 має вибірковість відносно GPR119 більшу, ніж до CRF-l. 78. Спосіб за будь-яким з пп. 74-77, де агоніст GPR119 має ЕС50 менше ніж 10 мкМ. 79. Спосіб за будь-яким з пп. 74-77, де агоніст GPR119 має ЕС50 менше ніж 1 мкМ. 80. Спосіб за будь-яким з пп. 74-77, де агоніст GPR119 має ЕС50 менше ніж 100 нМ. 81. Спосіб за будь-яким з пп. 74-80, де агоніст GPR119 являє собою низькомолекулярну сполуку, яка має молекулярну масу менше ніж приблизно 5000 грамів на моль. 82. Спосіб за будь-яким з пп. 68-81, де сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку, яка має молекулярну масу менше ніж приблизно 5000 грамів на моль. 83. Спосіб за будь-яким з пп. 68-82, де рецептор містить амінокислотну послідовність Gбілокзв'язаного рецептора, щонайменше приблизно на 80 % ідентичну SEQ ID NO: 2. 84. Спосіб за будь-яким з пп. 68-83, де рецептор містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2. 85. Застосування клітини-хазяїна або мембрани клітини-хазяїна, що містить GPCR, для ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, де клітина-хазяїн або її мембрана призначені для взаємодії з сполукою, що тестується, а GPCR містить: (і) амінокислоти 1-335 SEQ ID NО: 2; (іі) амінокислоти 2-335 SEQ ID NО: 2; (ііі) амінокислотну послідовність GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1; (iv) амінокислотну послідовність GPCR, яка щонайменше приблизно на 80 % ідентична SEQ ID NO: 2; (v) амінокислотну послідовність конститутивно активної версії GPCR, описаної як SEQ ID NO: 2; і (vi) фрагмент будь-якого з (і) - (v), що має біологічну активність GPR119; і де здатність сполуки, що тестується, стимулювати функціонування GPCR вказує на те, що сполука, 97479 10 що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP. 86. Застосування за п. 85, де рецептор є рекомбінантним. 87. Застосування за п. 85 або 86, де клітина-хазяїн містить вектор експресії, а вказаний вектор експресії містить полінуклеотид, що кодує GPCR. 88. Застосування за будь-яким з пп. 85-87, де клітина-хазяїн являє собою клітину-хазяїна ссавця. 89. Застосування за будь-яким з пп. 85-87, де клітина-хазяїн являє собою дріжджову клітинухазяїна. 90. Застосування за будь-яким з пп. 85-87, де клітина-хазяїн являє собою меланофор. 91. Застосування за будь-яким з пп. 85-90, де сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку, яка має молекулярну масу менше ніж приблизно 10000 грамів на моль. 92. Застосування за п. 91, де молекулярна маса є меншою ніж приблизно 5000 грамів на моль. 93. Застосування за будь-яким з пп. 85-92, де амінокислотна послідовність GPCR щонайменше приблизно на 80 % ідентична SEQ ID NO: 2 по всій своїй довжині. 94. Застосування за будь-яким з пп. 85-93, де GPCR містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2. 95. Спосіб отримання фармацевтичної композиції, яка містить агоніст GPR119, що має ефект посилення секреції GIP, причому спосіб включає: (а) приведення агоніста GPR119 in vitro в контакт з ентероендокринною клітиною або клітиною, здатною секретувати GIP, хребетного; і (b) визначення того, чи стимулює агоніст GPR119 секрецію GIP ентероендокринною клітиною або клітиною, здатною секретувати GIP, хребетного, де здатність агоніста GPR119 стимулювати секрецію GIP ентероендокринною клітиною або клітиною, здатною секретувати GIP, хребетного вказує на те, що агоніст являє собою засіб, що посилює секрецію GIP; і (c) змішування агоніста GPR119, що має ефект посилення секреції GIP, з фармацевтично прийнятним носієм. 96. Спосіб отримання фармацевтичної композиції, яка містить агоніст GPR119, що має ефект посилення секреції GIP, який включає: (a) введення хребетному агоніста GPR119; і (b) визначення рівня GIP у крові у зразку, отриманому від хребетного, де здатність агоніста GPR119 збільшувати рівень GIP у крові у зразку вказує на те, що агоніст являє собою засіб, що посилює секрецію GIP; і (c) змішування агоніста GPR119, що має ефект посилення секреції GIP, з фармацевтично прийнятним носієм. 97. Спосіб отримання фармацевтичної композиції, яка містить агоніст GPR119, що має ефект посилення секреції GIP, що включає: (b) визначення того, чи збільшує агоніст GPR119 рівень кісткової маси у хребетного, де здатність агоніста GPR119 збільшувати рівень кісткової маси у хребетного вказує на те, що агоніст являє собою засіб, що посилює секрецію GIP; і 11 97479 12 (c) змішування агоніста GPR119, що має ефект посилення секреції GIP, з фармацевтично прийнятним носієм. 98. Спосіб за п. 96 або 97, де хребетним є людина. 99. Спосіб за п. 96 або 97, де хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. 100. Спосіб за будь-яким з пп. 95-99, де агоніст GPR119 являє собою агоніст людського GPR119. 101. Спосіб за будь-яким з пп. 95-100, де вказаний агоніст GPR119 являє собою селективний агоніст GPR119. 102. Спосіб за п. 101, де агоніст GPR119 має вибірковість відносно GPR119 більшу, ніж до CRF-1. 103. Спосіб за будь-яким з пп. 95-102, де агоніст GPR119 має ЕС50 менше ніж 10 мкМ. 104. Спосіб за будь-яким з пп. 95-102, де агоніст GPR119 має ЕС50 менше ніж 1 мкМ. 105. Спосіб за будь-яким з пп. 95-102, де агоніст GPR119 має ЕС50 менше ніж 100 нМ. 106. Спосіб за будь-яким з пп. 95-102, де агоніст GPR119 є перорально активним і має ЕС50 менше ніж 100 нМ. 107. Спосіб за будь-яким з пп. 95-106, де агоніст GPR119 є перорально активним. 108. Спосіб за будь-яким з пп. 95-107, де агоніст GPR119 являє собою низькомолекулярну сполуку, яка має молекулярну масу менше ніж приблизно 5000 грамів на моль. Галузь винаходу Даний винахід стосується способів застосування рецептора GPR119 для ідентифікації сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. Агоністи рецептора GPR119 можна використати як терапевтичні засоби для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, такого як остеопороз, а також для збільшення кісткової маси суб'єкта. Агоністи рецептора GPR119 стимулюють кісткоутворення у суб'єкта. Рівень техніки Нижченаведене обговорення наводиться для полегшення розуміння винаходу, однак не мається на увазі, або не передбачається, що воно стосується попереднього рівня техніки винаходу. А. Остеопороз Остеопороз являє собою захворювання, яке приводить до втрати дієздатності і характеризується зменшенням кісткової маси і погіршенням мікроархітектури скелета, що приводить до зменшення міцності кістки і розвитку схильності пацієнта до підвищеного ризику переломів кісток. Остеопороз вражає більше за 75 мільйонів людей в Європі, Японії і Сполучених Штатах і є причиною більше 2,3 мільйонів переломів тільки в Європі і Сполучених Штатах. У Сполучених штатах остеопороз вражає, щонайменше, 25% всіх постклімактеричних білих жінок, причому даний процент збільшується до 70% у жінок старше 80 років. Одна з трьох жінок старше 50 років має остеопоретичний перелом, що є серйозною соціальною і фінансовою проблемою для суспільства. Дане захворювання зустрічається не тільки у жінок, воно також може вражати немолодих чоловіків. Очікується, що до 2050 року розповсюдженість переломів кісток тазостегнового суглоба у всьому світі збільшиться у чоловіків на 310% і у жінок на 240%. Загальний ризик зареєстрованих в клініці переломів кісток тазостегнового суглоба, передпліччя і хребта протягом всього життя становить приблизно 40% і є еквівалентним ризику серцево-судинних захворювань. Таким чином, остеопоротичні переломи викликають значну смертність і захворюва ність і супроводжуються великими економічними витратами. Внаслідок старіння населення число остеопоротичних переломів і витрати на їх лікування в наступні 50 років подвояться, якщо не будуть розроблені ефективні профілактичні стратегії. (Див., наприклад, Atik et al., Clin Orthop Relat Res (2006) 443:19-24; Raisz, J Clin Invest (2005) 1 15:3318-3325; і World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis). В. Глюкозо-залежний інсулінотропний поліпептид (GIP) Глюкозо-залежний інсулінотропний поліпептид (GIP, також відомий як шлунковий інгібіторний поліпептид) являє собою пептидний гормон інкретин з 42 амінокислот, який вивільняється з ендокринних K-клітин дванадцятипалої кишки після проковтування їжі. Кількість GIP, що вивільняється, сильно залежить від кількості споживаної глюкози. Показано, що GIP стимулює глюкозо-залежну секрецію інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. Дія GIP опосередковується специфічним рецептором, зв'язаним з G-білком, а саме, GIPR. Оскільки GIP містить аланін в положенні 2, він є чудовим субстратом для дипептидилпептидази-4 (DPP-IV), ферменту, регулюючого деградацію GIP. Повнорозмірний GIP(1-42) швидко, протягом декількох хвилин після секреції з K-клітин травного тракту, перетворюється в GIP(3-42), що не володіє біологічною активністю. Показано, що інгібування DPP-IV збільшує біологічну активність GIP. (див., наприклад, Drucker, Cell Metab (2006) 3:153-165; Mclntosh et al., Regul Pept (2005) 128:159-165; Deacon, Regul Pept (2005) 128:117-124; і Ahren et al., Endocrinology (2005) 146:2055-2059). Визначення повнорозмірного біологічно активного GIP, наприклад, в крові, можна провести за допомогою специфічних N-кінцевих аналізів (див., наприклад, Deacon et al., J Clin Endocrinol Metab (2000) 85:3575-3581). Недавно було показано, що GIP стимулює остеогенез. Також показано, що GIP активує рецептори остеобластів, приводячи до збільшення синтезу колагену типу І і підвищення активності луж 13 ної фосфатази, пов'язаних з остеогенезом. Виявлено, що GIP інгібує активність і диференціацію остеокластів in vitro. Показано, що введення GIP запобігає зменшенню кісткової маси, викликаного оваріектомією. У мишей з нокаутом гена рецептора GIP (GIPR) спостерігається зменшення розміру кісток, зниження маси кісток, зміна мікроархітектури і біохімічних властивостей кісток, а також зміна параметрів ремоделювання кісток, особливо кісткоутворення (див., наприклад, Zhong et al., Am J Physiol Endocrinol Metab (2007) 292.E543-Ε548; Bollag et al., Endocrinology (2000) 141:1228-1235; Bollag et al., Mol Cell Endocrinol (2001) 177:35-41; Xie et al., Bone (2005) 37:759-769; і Tsukiyama et al., Mol Endocrinol (2006) 20:1644-1651). Придатність GIP для підтримки або збільшення щільності кістки або кісткоутворення була підтверджена Бюро по патентах і товарних знаках США шляхом видачі патенту США № 6410508 на спосіб лікування зниженої мінералізації кістки шляхом введення пептиду GIP. Однак існуючі в цей час агоністи пептиду GIP володіють недостатньою біодоступністю при пероральному застосуванні, що негативно впливає на ставлення пацієнта. Ефективний альтернативний підхід полягає в розробці перорально активної композиції для збільшення рівня активності ендогенного GIP. C. GPR119 GPR119 являє собою G-білок-зв'язаний рецептор (GPR119; наприклад, людський GPR119, GenBank, номер доступу ААР72125, і його алелі; наприклад, мишачий GPR119, GenBank, номер доступу AY288423, і його алелі). Активація GPR119, наприклад, під дією агоністу, приводить до збільшення рівня внутрішньоклітинного цАМФ, що узгоджується з даними, що свідчать про поєднання GPR119 з G-білками. У патентній літературі GPR119 згадується як RUP3 (наприклад, в WO 00/31258); GPR119 також називають глюкозозалежним інсулінотропним рецептором (GD1R). D. Рецептори, зв'язані з G-білком Хоча у людей виявлено декілька класів рецепторів, найбільш численним і терапевтично значущим є клас рецепторів, зв'язаних з G-білком (GPCR). У людському геномі присутньо приблизно 30000-40000 генів, і приблизно 2% з них кодують GPCR. GPCR складають важливу галузь розробки фармацевтичних продуктів. Лікарські засоби, що володіють активністю у відношенні GPCR, надають сприятливу терапевтичну дію на широкий спектр захворювань людини, що включають в себе біль, когнітивну дисфункцію, гіпертонію, виразкові хвороби, риніти і астму. Приблизно з 500 лікарських засобів, що поставляються в клініку більше 30% є модуляторами функції GPCR. Дані лікарські засоби здатні впливати приблизно на 30 повністю охарактеризованих GPCR (див., наприклад, Wise et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol (2004) 44:43-66). GPCR мають загальний структурний мотив, що містить сім послідовностей з 22-24 гідрофобних амінокислот, які утворюють сім альфа-спіралей, кожна з яких пронизує мембрану (кожна трансмембранна ділянка має номер, наприклад, трансмембранна ділянка-1 (ТМ-1), трансмембранна ділян 97479 14 ка-2 (ТМ-2) і інш.). Трансмембранні спіралі з'єднані амінокислотними ланцюгами, що знаходяться між трансмембранною ділянкою-2 і трансмембранною ділянкою-3, трансмембранною ділянкою-4 і трансмембранною ділянкою-5 і трансмембранною ділянкою-6 і трансмембранною ділянкою-7 на зовнішній, або "позаклітинній" стороні клітинної мембрани (їх називають "позаклітинні" ділянки 1, 2 і 3 (ЕС-1, ЕС-2 і ЕС-3), відповідно). Трансмембранні спіралі також з'єднані амінокислотними ланцюгами, що знаходяться між трансмембранною ділянкою-1 і трансмембранною ділянкою-2, трансмембранною ділянкою-3 і трансмембранною ділянкою-4 і трансмембранною ділянкою-5 і трансмембранною ділянкою-6 на внутрішній, або "внутрішньоклітинній" стороні клітинної мембрани (їх називають "внутрішньоклітинні" ділянки 1, 2 і 3 (IС-1, ІС-2 і ІС-3), відповідно). "Карбокси-" ("С-") кінець рецептора знаходиться у внутрішньоклітинному просторі, а "аміно-" ("N-") кінець рецептора знаходиться у позаклітинному просторі. Як правило, при зв'язуванні ліганда з рецептором (дану подію часто називають "активацією" рецептора) відбувається зміна конформації рецептора, яка забезпечує з'єднання внутрішньоклітинної ділянки з внутрішньоклітинним "G-білком." Виявлено, що GPCR є "проміскуітетними" по відношенню до G-білків, тобто що GPCR можуть взаємодіяти більш ніж з одним G-білком. Див., Kenakin, Life Sciences (1988) 43:1095-1101. В цей час ідентифіковані G-білки Gq, Gs, Gi, Gz i Go, хоч існують і інші різновиди даного класу. Активоване лігандом з'єднання GPCR з G-білком ініціює каскад процесів сигнального шляху (який називається "передачею сигналу"). У звичайних умовах передача сигналу зрештою приводить до активації або інгібування клітинних функцій. Без зв'язку з якоюнебудь теорією, автори вважають, що з G-білком взаємодіють петля ІС-3 і карбоксильний кінець рецептора. Існують також проміскуітетні G-білки, які зв'язують декілька класів GPCR з шляхом фосфоліпази С, такі як G15 або G16 (Offermanns & Simon, J Biol Chem (1995) 270:15175-80), або химерні Gбілки, здатні зв'язувати велике число різних GPCR з одним шляхом, наприклад, з шляхом фосфоліпази С (Milligan & Rees, Trends in Pharmaceutical Sciences (1999) 20:118-24). У фізіологічних умовах присутні в клітинній мембрані GPCR знаходяться в стані рівноваги між двома різними конформаціями: відповідними "неактивному" стану і "активному" стану. Рецептор в неактивному стані не здатний зв'язуватися з внутрішньоклітинним шляхом передачі сигналу і ініціювати передачу сигналу, що приводить до біологічної відповіді. Зміна конформації рецептора на конформацію, відповідну активному стану, забезпечує з'єднання з шляхом передачі сигналу (через G-білок) і подальшу біологічна відповідь. Активний стан рецептора можна стабілізувати з допомогою ліганду або сполуки, такої як лікарський засіб. Зроблені останнім часом відкриття, що включають в себе, без обмеження, модифікації амінокислотної послідовності рецептора, надають способи придання рецептору конформації актив 15 ного стану і стабілізації її без застосування лігандів і лікарських засобів. Дані способи дозволяють ефективно стабілізувати рецептор в активному стані шляхом імітації ефекту зв'язування ліганда з рецептором. Стабілізацію за допомогою таких ліганд-незалежних способів називають "конститутивною активацією рецептора". Суть винаходу Даний винахід стосується несподіваного відкриття, зробленого авторами даної заявки, яке полягає в тому, що введення агоніста GPR119 суб'єкту, наприклад, пероральне введення, може впливати на рецептор GPR119, збільшуючи рівень GIP у суб'єкта. Даний винахід описує способи застосування GPR119 для ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, такого як остеопороз, а також сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. Агоніст GPR119 можна використати для стимуляції (наприклад, збільшення) кісткоутворення у суб'єкта. У деяких втіленнях суб'єкт являє собою людину. Нуклеотидна послідовність, що кодує людський поліпептид GPR119, описана в SEQ ID NO: 1. Амінокислотна послідовність людського поліпептиду GPR119, що кодується вищезгаданою нуклеотидною послідовністю, описана в SEQ ID NO: 2. У першому аспекті даний винахід описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе наступні стадії: (а) приведення сполуки, що тестується, в контакт з клітиною-хазяїном, або з мембраною клітини-хазяїна, що містить G-білок-зв'язаний рецептор, де G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: (і) амінокислот 1-335 SEQ ID NO: 2; (іі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2; (ііі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2, за умови, що рецептор не містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2; (iv) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, полінуклеотидом, що кодується, якого можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) із зразка людської ДНК з використанням специфічних праймерів SEQ ID NO: 3 і SEQ ID NO: 4; (ν) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1; (vi) варіанту SEQ ID NO: 2; (vii) амінокислотної послідовності (vi), вибраної з групи, що складається з: (а') амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка, щонайменше, на 80% ідентична SEQ ID NO: 2; і 97479 16 (b') амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка містить, щонайменше, 20 суміжних амінокислот SEQ ID NO: 2; (viii) амінокислотної послідовності конститутивно активної версії G-білок-зв'язаного рецептора, описаної як SEQ ID NO: 2; і (іх) біологічно активного фрагмента послідовності за будь-яким з пунктів (i)-(viii); і (b) визначення здатності сполуки, що тестується, стимулювати функціонування G-білокзв'язаного рецептора; де здатність сполуки, що тестується, стимулювати функціонування G-білок-зв'язаного рецептора, вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність G-білокзв'язаного рецептора, яка, щонайменше, приблизно на 80% ідентична SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою алель SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою ортолог SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою ортолог ссавців SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, є рекомбінантним. У деяких втіленнях спосіб являє собою спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP. У деяких втіленнях спосіб включає в себе ідентифікацію агоніста рецептора. У деяких втіленнях спосіб включає в себе ідентифікацію часткового агоніста рецептора. У деяких втіленнях спосіб являє собою спосіб ідентифікації сполук, придатних для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси. У деяких втіленнях спосіб являє собою спосіб ідентифікації сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе стадії (а) і (b), описані в першому аспекті, а також наступні стадії: (c) необов'язково синтез сполуки, стимулюючої функціонування рецептора, визначеної на стадії (b); (d) приведення сполуки, стимулюючої функціонування рецептора, визначеної на стадії (b), в контакт in vitro з ентероендокринною клітиною хребетного, або з клітиною, здатною секретувати GIP; і (e) визначення того, чи дійсно сполука стимулює секрецію GIP ентероендокринною клітиною 17 хребетного або клітиною, здатною секретувати GIP; де здатність сполуки, що тестується, стимулювати секрецію GIP ентероендокринною клітиною хребетного або клітиною, здатною секретувати GIP, вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкга. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина хребетного являє собою ентероендокринну клітину ссавця. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина являє собою K-клітину. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини тонкого кишечнику. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини тонкого кишечнику, збагаченої K-клітинами. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини дванадцятипалої кишки або худої кишки (див., наприклад, Sondhi et al., Pharmacogenomics J (2006) 6:131-140). У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується лінії ентероендокринних клітин. У деяких втіленнях клітина, здатна секретувати GIP, являє собою рекомбінантну клітину, отриману з метою придання здатності секретувати GIP. Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе стадії (а) і (b), описані в першому аспекті, а також наступні стадії: (c) необов'язково синтез сполуки, стимулюючої функціонування рецептора, визначене на стадії (b); (d) введення сполуки, стимулюючої функціонування рецептора, визначене на стадії (b), хребетному; і (e) визначення того, чи збільшує сполука рівень GIP у хребетного; де здатність сполуки, що тестується, збільшувати рівень GIP у хребетного вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях рівень GIP являє собою концентрацію загального GIP в крові або плазмі. У деяких втіленнях рівень GIP являє собою концентрацію біоактивного GIP в крові або плазмі. У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. Даний винахід також описує спосіб ідентифікації сполук, придатних для профілактики або лікування стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати 97479 18 для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе стадії (а) і (b) описані в першому аспекті, а також наступні стадії: (c) необов'язково синтез сполуки, стимулюючої функціонування рецептора, визначене на стадії (b); (d) введення сполуки, стимулюючої функціонування рецептора, визначене на стадії (b), хребетному; і (e) визначення того, чи збільшує сполука рівень кісткової маси у хребетного; де здатність сполуки, що тестується, збільшувати рівень кісткової маси у хребетного вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях вказане визначення включає в себе вимірювання рівня кісткової маси у хребетного. У деяких втіленнях вказане вимірювання рівня кісткової маси проводять методом двохенергетичної рентгенівської абсорбціометри (DXA). У деяких втіленнях вказане вимірювання рівня кісткової маси методом DXA включає в себе вимірювання Т-показника методом DXA. У деяких втіленнях вказане вимірювання Т-показника методом DXA включає в себе вимірювання Т-показника в тазостегновому суглобі з допомогою DXA. Очевидно, що вказане вимірювання рівня кісткової маси можна здійснювати за допомогою методу, відмінного від DXA, такого як моноенергетична рентгенівська абсорбціометрія (SXA) (див., наприклад, World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis). У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях хребетне або ссавець являє собою щура або мишу з видаленими яєчниками. Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для профілактики або лікування стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе стадії (а) і (b) описані в першому аспекті, а також наступні стадії: (c) необов'язково синтез сполуки, стимулюючої функціонування рецептора, визначене на стадії (b); (d) необов'язково надання сполуки, стимулюючої функціонування рецептора, визначене на стадії (b); (e) приведення сполуки, стимулюючої функціонування рецептора, визначене на стадії (b), в контакт in vitro з ентероендокринною клітиною хребетного або з клітиною, здатною секретувати GIP; і (f) визначення того, чи дійсно сполука стимулює секрецію GIP ентероендокринною клітиною 19 хребетного або клітиною, здатною секретувати GIP; де здатність сполуки, що тестується, стимулювати секрецію GIP ентероендокринною клітиною хребетного або клітиною, здатною секретувати GIP вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина хребетного являє собою ентероендокринну клітину ссавця. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина являє собою K-клітину. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини тонкого кишечнику. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини тонкого кишечнику, збагаченої K-клітинами. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини дванадцятипалої кишки або худої кишки (див., наприклад, Sondhi et al., Pharmacogenomics J (2006) 6:131140). У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується лінії ентероендокринних клітин. У деяких втіленнях клітина, здатна секретувати GIP, являє собою рекомбінантну клітину, отриману з метою придання здатності секретувати GIP. Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для профілактики або лікування стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе стадії (а) і (b), описані в першому аспекті, а також наступні стадії: (c) необов'язково синтез сполуки, стимулюючої функціонування рецептора, визначене на стадії (b); (d) необов'язково надання сполуки, стимулюючої функціонування рецептора, визначене на стадії (b); (e) введення сполуки, стимулюючої функціонування рецептора, визначене на стадії (b), хребетному; і (f) визначення того, чи збільшує сполука рівень GIP у хребетного; де здатність сполуки, що тестується, збільшувати рівень GIP у хребетного вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях рівень GIP являє собою концентрацію загального GIP в крові або плазмі. У деяких втіленнях рівень GIP являє собою концентрацію біоактивного GIP в крові або плазмі. У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, 97479 20 придатних для профілакшки або лікування стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе стадії (а) і (b), описані в першому аспекгі, а також наступні стадії: (c) необов'язково синтез сполуки, стимулюючої функціонування рецептора, визначене на стадії (b); (d) необов'язково надання сполуки, стимулюючої функціонування рецептора, визначене на стадії (b); (e) введення сполуки, стимулюючої функціонування рецептора, визначене на стадії (b), хребетному; і (f) визначення того, чи збільшує сполука рівень кісткової маси у хребетного; де здатність сполуки, що тестується, збільшувати рівень кісткової маси у хребетного вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях вказане визначення включає в себе вимірювання рівня кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях вказане вимірювання рівня кісткової маси включає в себе вимірювання рівня кісткової маси методом DXA. У деяких втіленнях вказане вимірювання рівня кісткової маси методом DXA включає в себе вимірюваніїя Тпоказника методом DXA. У деяких втіленнях вказане вимірювання Т-показника методом DXA включає в себе вимірювання Т-показника в тазостегновому суглобі методом DXA. Очевидно, що вказане вимірювання рівня кісткової маси можна здійснювати за допомогою методу, відмінного від DXA, такого як моноенергетична рентгенівська абсорбціометрія (SXA) (див., наприклад, World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis). У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавеш, являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях хребетне або ссавець являє собою щура або мишу з видаленими яєчниками. У деяких втіленнях ідентифікований засіб, що посилює секрецію GIP, або · ідентифікована сполука, придатна для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або ідентифікована сполука, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, являє собою агоніст рецептора. У деяких втіленнях агоніст являє собою частковий агоніст. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, пов'язаний з G-білком. У деяких втіленнях активація G-білок-зв'язаного рецептора, збільшує рівень внутрішньоклітинного цАМФ. У деяких втіленнях G-білок являє собою Gs. У деяких втіленнях зразок людської ДНК являє собою людську геномну ДНК. 21 У деяких втіленнях полімеразна ланцюгова реакція являє собою полімеразну ланцюгову реакцію із зворотною транскрипцією (ЗТ-ПЛР). Методи ЗТ-ПЛР добре відомі кваліфікованим фахівцям. У деяких втіленнях зразок людської ДНК являє собою людську кДНК. У деяких втіленнях кДНК отримують з людської тканини, що експресує GPR119. У деяких втіленнях, людська тканина, яка експресує GPR119, являє собою підшлункову залозу або панкреатичний острівець. У деяких втіленнях кДНК отримують з людських клітин, що експресують GPR119. У деяких втіленнях кДНК отримують з бета-клітин підшлункової залози. У деяких втіленнях кДНК отримують з лінії клітин підшлункової залози. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, являє собою SEQ ID NO: 2 або його алель. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, являє собою алель SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, специфічно зв'язує (2-фтор-4-метансульфонілфеніл)-{6-[4(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]5-нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях Gбілок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, являє собою рецептор, агоністом якого є (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях Gбілок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, володіє детектованим рівнем конститутивної активності. У деяких втіленнях конститутивна активність спрямована на збільшення рівня внутрішньоклітинного цАМФ. У деяких втіленнях констигутивна активність викликає диспергування пігменту в меланофорах. У деяких втіленнях жорсткі умови гібридизації включають в себе гібридизацію при 42°С в розчині, що містить 50% формамід, 5SSC (1SSC=150 мМ NaCl, 15 мМ тринатрію цитрат), 50 мМ фосфат натрію (рН 7,6), 5 розчин Денхардта, 10% сульфат декстрану і 20 мкг/мл денатурованої, деградованої ДНК з молок лососю, з подальшим промиванням при 65°С розчином, що містить 0,1SSC. Способи проведення гібридизації добре відомі кваліфікованим фахівцям. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, являє собою SEQ ID NO: 2 або його алель. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, являє собою алель SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплемента 97479 22 рною SEQ ID NO: 1, являє собою ортолог SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, специфічно зв'язує (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, являє собою рецептор, агоністом якого є (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, володієм детектованим рівнем конститутивної активності. У деяких втіленнях конститутивна активність спрямована на збільшення рівня внутрішньоклітинного цАМФ. У деяких втіленнях конститутивна активність викликає диспергування пігменту в меланофорах. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою GPCR. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 специфічно зв'язує (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою рецептор, агоністом якого є (2-фтор-4-метансульфонілфеніл)-{6-[4(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]5-нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 володіє детектованим рівнем конститутивної активності. У деяких втіленнях конститутивна активність спрямована на збільшення рівня внутрішньоклітинного цАМФ. У деяких втіленнях конститутивна активність викликає диспергування пігменту в меланофорах. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, є частиною гібридного білка, що включає в себе G-білок. Способи отримання гібридної конструкції GPCR:G добре відомі кваліфікованим фахівцям (див., наприклад, міжнародну заявку WO 02/42461). У деяких втіленнях клітина-хазяїн містить вектор експресії, до складу якого входить полінуклеотид, що кодує G-білок-зв'язаний рецептор. У деяких втіленнях вектор експресії являє собою pCMV. Даний вектор вміщений в Американську колекцію типових культур (АТСС) 13 жовтня 1998 р. (10801 University Blvd., Manassas, VA 201102209 USA) відповідно до положень "Будапештського договору про міжнародне визнання депонування мікроорганізмів для цілей патентної процедури". У АТСС проведений аналіз ДНК, який показав, що вона є життєздатною. АТСС привласнила pCMV наступний номер депонування: АТСС #203351. Рядовим фахівцям в даній галузі добре відомо, що можна використати і інші відповідні вектори експресії, багато які з яких є комерційно доступними (наприклад, від Clontech, Palo Alto, CA; Stratagene, La Jolla, CA; і Invitrogen, Carlsbad, CA). 23 У деяких втіленнях клітина-хазяїн являє собою клітину хребетного. У деяких втіленнях клітинахазяїн являє собою клітину ссавця. У деяких втіленнях клітина-хазяїн ссавця вибрана з групи, що складається з клітини 293, клітини 293Т, клітини СНО, клітини МСВ3901 і клітин COS-7. У деяких втіленнях клітина-хазяїн являє собою дріжджову клітину. У деяких втіленнях клітина-хазяїн являє собою меланофор. Рядовим фахівцям в даній галузі добре відомі і інші відповідні клітини-хазяї, причому широкий ряд клітинних ліній можна придбати в Американській колекцію типових культур, 10801 University Boulevard, Manassas, VA 201102209. У деяких втіленнях у вказаному визначенні як G-білок-зв'язаний рецептор, використовують Gsзв'язаний рецептор. У деяких втіленнях вказане визначення проводять з використанням G-білок-зв'язаного рецептора, який через проміскуітетний G-білок, такий як G15 або G16, сполучений з шляхом фосфолипази С Проміськуітетні G-білки добре відомі кваліфікованим фахівцям (див., наприклад, Offermanns et al., J Biol Chem (1995) 270:1517515180). У деяких втіленнях вказане визначення проводять з використанням G-білок-зв'язаного рецептора, який через химерний G-білок, сполучений, наприклад, з шляхом фосфоліпази С Химерні G-білки добре відомі кваліфікованим фахівцям (див., наприклад, Milligan et al., Trends in Pharmaceutical Sciences (1999) 20:)(118-124; і WO 02/42461). У деяких втіленнях вказане визначення проводять шляхом вимірювання рівня повторного месенджера. У деяких втіленнях вказане визначення проводять шляхом вимірювання рівня повторного месенджера, вибраного з групи, що складається з циклічного АМФ (цАМФ), циклічного ГМФ (цГМФ), інозитол 1,4,5-трифосфату (IP3), діацилгліцерину (DAG), МАР-кіназної активності, активності кінази 2+ MAPK/ERK 1 (МЕKK1) і Са . У деяких переважних втіленнях повторний месенджер являє собою цАМФ. У деяких втіленнях рівень внутрішньоклітинного цАМФ підвищується. У деяких втіленнях вказане визначення проводять з використанням мембрани, що містить Gбілок-зв'язаний рецептор. У деяких втіленнях вказане визначення проводять шляхом аналізу меланофорів. У деяких втіленнях рівень диспергування пігменту збільшується. У деяких втіленнях вказане визначення проводять шляхом аналізу репортера. У деяких втіленнях вказаний аналіз репортера являє собою аналіз репортера CRE-Luc. У деяких втіленнях вказане визначення проводять шляхом вимірювання активності, опосередкованої збільшенням рівня внутрішньоклітинного цАМФ. У деяких втіленнях вказане визначення проводять шляхом аналізу репортера CRE-Luc. У деяких втіленнях рівень активності люцеферази підвищується. 97479 24 У деяких втіленнях вказане визначення проводять шляхом вимірювання зв'язування ΓΤΦS з мембраною, що містить G-білок-зв'язаний рецептор. У деяких втіленнях вказаний ΓΤΦS мітять 35 [ S]. У деяких втіленнях зв'язування вказаного ГТФS з мембраною, що містить GPCR, збільшується. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку за умови, що вона не є поліпептидом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку, за умови, що вона не є антитілом або його антиген-зв'язуючим фрагментом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку за умови, що вона не є ліпідом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку за умови, що вона не є поліпептидом або ліпідом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою поліпептид. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою поліпептид, за умови, що поліпептид не є антитілом або його антигензв'язуючим фрагментом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою ліпід. У деяких втіленнях сполука, що тестується, не є антитілом або його антиген-зв'язуючим фрагментом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент. У деяких втіленнях спосіб додагково включає в себе стадію необов'язкового визначення структури засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуки, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях спосіб додатково включає в себе стадію необов'язкового надання назви або структури засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуки, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях вказаний спосіб додатково включає в себе стадію необов'язкового отримання або синтезу засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуки, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях вказаний спосіб додатково включає в себе стадію отримання фармацевтичної композиції на основі засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуки, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У другому аспекті даний винахід описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збі 25 льшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе наступні стадії: (a) приведення споулки, ідентифікованої за способом першого аспекту, з ентероендокринною клітиною хребетного або з клітиною, здатною секретувати GIP, в контакт in vitro; і (b) визначення того, чи дійсно сполука стимулює секрецію GIP ентероендокринною клітиною хребетного або клітиною, здатною секретувати GIP; де здатність сполуки, що тестується, стимулювати секрецію GIP ентероендокринною клітиною хребетного або клітиною, здатною секретувати GIP, додатково вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина хребетного являє собою ентероендокринну клітину ссавця. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина являє собою K-клітину. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини тонкого кишечнику. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини тонкого кишечнику, збагаченої K-клітинами. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини дванадцятипалої кишки або худої кишки (див., наприклад, Sondhi et al., Pharmacogenomics J (2006) 6:131-140). У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується лінії ентероендокринних клітин. У деяких втіленнях клітина, здатна секретувати GIP, являє собою рекомбінантну клітину, отриману з метою секреції GIP. Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе наступні стадії: (a) введення хребетному сполуки, причому вказана сполука ідентифікована способом по першому аспекту; і (b) визначення того, чи збільшує сполука рівень GIP у хребетного; де здатність сполуки, що тестується, збільшувати рівень GIP у хребетного додатково вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях рівень GIP являє собою концентрацію в крові або плазмі загального GIP. У деяких втіленнях рівень GIP являє собою концентрацію в крові або плазмі біоактивного GIP. У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. 97479 26 Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе наступні стадії: (a) введення хребетному сполуки, причому вказана сполука ідентифікована способом по першому аспекту; і (b) визначення того, чи збільшує сполука рівень кісткової маси у хребетного; де здатність сполуки, що тестується, збільшувати рівень кісткової маси у хребетного додатково вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях рівень GIP являє собою концентрацію в крові або плазмі загального GIP. У деяких втіленнях рівень GIP являє собою концентрацію в крові або плазмі біоактивного GIP. У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях вказане визначення включає в себе вимірювання рівня кісткової маси у хребетного. У деяких втіленнях вказане вимірювання рівня кісткової маси проводять методом двохенергетичної рентгенівської абсорбціометри (DXA). У деяких втіленнях вказане вимірювання рівня кісткової маси методом DXA включає в себе вимірювання Т-показника методом DXA. У деяких втіленнях вказане вимірювання Т-показника методом DXA включає в себе вимірювання Т-показника в тазостегновому суглобі з допомогою DXA. Очевидно, що вказане вимірювання рівня кісткової маси можна здійснювати за допомогою методу, відмінного від DXA, такого як моноенергетична рентгенівська абсорбціометрія (SXA) (див., наприклад, World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis). У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях хребетне або ссавець являє собою щура або мишу з видаленими яєчниками. У деяких втіленнях сполука, що тестується. являє собою низькомолекулярну сполуку. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку за умови, що вона не є поліпептидом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку за умови, що вона не є антитілом або його антиген-зв'язуючим фрагментом. У деяких втіленнях, сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку за умови, що вона не є ліпідом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, 27 являє собою низькомолекулярну сполуку за умови, що вона не є поліпептидом або ліпідом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою поліпептид. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою поліпептид за умови, що поліпептид не є антитілом або його антигензв'язуючим фрагментом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою ліпід. У деяких втіленнях сполука, що тестується, не є антитілом або його антиген-зв'язуючим фрагментом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент. У третьому аспекті даний винахід описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе наступні стадії: (a) приведення агоніста GPR119 з ентероендокринною клітиною хребетного або з клітиною, здатною секретувати GIP, в контакт in vitro; і (b) визначення того, чи дійсно агонісг GPR119 стимулює секрецію GIP ентероендокринною клітиною хребетного або клітиною, здатною секретувати GIP; де здатність агоніста GPR119 стимулювати секрецію GIP ентероендокринною клітиною хребетного або клітиною, здатною секретувати GIP, вказує на те, що агоніст GPR119 являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях ентероендокриіша клітина хребетного являє собою ентероендокринну клітину ссавця. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина являє собою K-клітину. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини тонкого кишечнику. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини тонкого кишечникк, збагаченої K-клітинами. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини дванадцятипалої кишки або худої кишки (див., наприклад, Sondhi et al., Pharmacogenomics J (2006) 6:131-140). У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується лінії ентероендокринних клітин. У деяких втіленнях клітина, здатна секретувати GIP, являє собою рекомбінантну клітину, отриману з метою секреції GIP. Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе наступні стадії: (a) введення агоніста GPR119 хребетному; і (b) визначення того, чи дійсно агоніст GPR119 збільшує рівень GIP у хребетного; де здатність агоніста GPR119 збільшувати рівень GIP у хребетного вказує на те, що агоніст GPR119 являє собою засіб, що посилює секрецію 97479 28 GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях рівень GIP являє собою концентрацію в крові або плазмі загального GIP. У деяких втіленнях рівень GIP являє собою концентрацію в крові або плазмі біоактивного GIP. У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе наступні стадії: (a) введення агоніста GPR119 хребетному; і (b) визначення того, чи дійсно агоніст GPR119 збільшує рівень кісткової маси у хребетного; де здатність агоніста GPR119 збільшувати рівень кісткової маси у хребетного вказує на те, що агоніст GPR119 являє собоюсполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях рівень GIP являє собою концентрацію в крові або плазмі загального GIP. У деяких втіленнях рівень GIP являє собою концентрацію в крові або плазмі біоактивного GIP. У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях вказане визначення включає в себе вимірювання рівня кісткової маси у хребетного. У деяких втіленнях вказане вимірювання рівня кісткової маси проводять методом двохенергетичної рентгенівської абсорбціометри (DXA). У деяких втіленнях вказане вимірювання рівня кісткової маси методом DXA включає в себе вимірювання Т-показника методом DXA. У деяких втіленнях вказане вимірювання Т-показника методом DXA включає в себе вимірювання Т-показника в тазостегновому суглобі з допомогою DXA. Очевидно, що вказане вимірювання рівня кісткової маси можна здійснювати за допомогою методу, відмінного від DXA, такого як моноенергетична рентгенівська абсорбціометрія (SXA) (див., наприклад, World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis). У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких вті 29 леннях хребетне або ссавець являє собою щура або мишу з видаленими яєчниками. У деяких втіленнях агоніст GPR119 являє собою агоніст ендогенного GPR119. У деяких втіленнях агоніст GPR119 являє собою агоніст людського GPR119. У деяких втіленнях агоніст GPR119 являє собою частковий агоніст GPR119. У деяких втіленнях агоніст GPR119 являє собою селективний агоніст GPR119. У деяких втіленнях агоніст GPR119 являє собою низькомолекулярну сполуку. У деяких втіленнях низькомолекулярна сполука не є поліпептидом. У деяких втіленнях низькомолекулярна сполука не є антитілом або його аптигензв'язуючим фрагментом. У деяких втіленнях низькомолекулярна сполука не є ліпідом. У деяких втіленнях низькомолекулярна сполука не є поліпептидом або ліпідом. У деяких втіленнях агоніст GPR119 є доступним при пероральному введенні. У деяких втіленнях агоніст GPR119 має значення ЕС50 менше ніж приблизно 10 мкМ, менше ніж приблизно 1 мкМ, менше ніж приблизно 100 нМ, менше ніж приблизно 75 нМ, менше ніж приблизно 50 нМ, менше ніж приблизно 25 нМ, менше ніж приблизно 15 нМ, менше ніж приблизно 10 нМ, менше ніж приблизно 5 нМ, менше ніж приблизно 4 нМ, менше ніж приблизно 3 нМ, менше ніж приблизно 2 нМ, або менше ніж приблизно 1 нМ. У деяких втіленнях агоніст GPR119 має значення ЕС50 менше ніж приблизно 10 мкМ, менше ніж приблизно 1 мкМ, менше ніж приблизно 100 нМ, менше ніж приблизно 75 нМ, менше ніж приблизно 50 нМ, менше ніж приблизно 25 нМ, менше ніж приблизно 15 нМ, менше ніж приблизно 10 нМ, менше ніж приблизно 5 нМ, менше ніж приблизно 4 нМ, менше ніж приблизно 3 нМ, менше ніж приблизно 2 нМ, або менше ніж приблизно 1 нМ, при взаємодії з людським GPR119, що має послідовність SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях агоніст GPR119 має значення ЕС50 менше ніж приблизно 10 мкМ, менше ніж приблизно 1 мкМ, менше ніж приблизно 100 нМ, менше ніж приблизно 75 нМ, менше ніж приблизно 50 нМ, менше ніж приблизно 25 нМ, менше ніж приблизно 15 нМ, менше ніж приблизно 10 нМ, менше ніж приблизно 5 нМ, менше ніж приблизно 4 нМ, менше ніж приблизно 3 нМ, менше ніж приблизно 2 нМ, або менше ніж приблизно 1 нМ, по даним аденілатциклазного аналізу, що проводиться з використанням людського GPR119, що має послідовність SEQ ID NO: 2 (типовий аденілатциклазний аналіз описаний нижче в прикладах 7 і 8). У деяких втіленнях агоніст GPR119 має значення ЕС50 менше ніж приблизно 10 мкМ, менше ніж приблизно 1 мкМ, менше ніж приблизно 100 нМ, менше ніж приблизно 75 нМ, менше ніж приблизно 50 нМ, менше ніж приблизно 25 нМ, менше ніж приблизно 15 нМ, менше ніж приблизно 10 нМ, менше ніж приблизно 5 нМ, менше ніж приблизно 4 нМ, менше ніж приблизно 3 нМ, менше ніж приблизно 2 нМ, або менше ніж приблизно 1 нМ, за даними аналізу меланофорів, що проводиться з використанням людського GPR119, що має послі 97479 30 довність SEQ ID NO: 2 (типовий аналіз меланофорів описаний нижче в прикладі 9). Приклади агоністів GPR119 розкриті, наприклад, в міжнародній заявці № PCT/US2004/001267 (опублікованої як WO 04/065380); міжнародній заявці № PCT/US2004/005555 (опублікованої як WO 04/076413); міжнародній заявці № PCT/US2004/022327 (опублікованої як WO 05/007647); міжнародній заявці № PCT/US2004/022417 (опублікованої як WO 05/007658); міжнародній заявці № PCT7US2005/019318 (опублікованої як WO 2005/121121); міжнародній заявці № PCT/GB2004/050046 (опублікованої як WO 2005/061489); міжнародній заявці № PCT/US06/00567 (опублікованої як WO 2006/083491); міжнародній заявці № PCT/GB2005/050264 (опублікованої як WO 2006/067531); міжнародній заявці № PCT/GB2005/050265 (опублікованої як WO 2006/067532); міжнародній заявці № PCT/GB2005/050266 (опублікованої як WO 2006/070208); міжнародній заявці № PCT/JP02/09350 (опублікованої як WO 03/026661); міжнародній заявці № PCT/JP2005/018412 (опублікованої як WO 06/040966); міжнародній заявці № PCT/JP2005/019000 (опублікованої як WO 2006/043490); міжнародній заявці № PCT/GB2006/050176 (опублікованої як WO 2007/003960); міжнародній заявці № PCT/GB2006/050177 (опублікованої як WO 2007/003961); міжнародній заявці № PCT/GB2006/050178 (опублікованої як WO 2007/003962); міжнародній заявці № PCT/GB2006/050182 (опублікованої як WO 2007/003964); і міжнародній заявці № PCT/JP02/09350 (опублікованої як WO 03/026661). У деяких втіленнях спосіб включає в себе надання агоніста GPR119. У деяких втіленнях агоніст GPR119 можна ідентифікувати за допомогою способу, описаного в першому аспекті. У деяких втіленнях спосіб включає в себе проведення способу, описаного в першому аспекті, з метою ідентифікації агоніста GPR119. У деяких втіленнях спосіб включає в себе ідентифікацію агоніста GPR119 за допомогою способу, описаного в першому аспекті. У четвертому аспекті даний винахід описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для профілактики або лікування стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе наступні стадії: (а) приведення G-білок-зв'язаного рецептора в контакт з необов'язково міченим відомим лігандом рецептора в присутності або за відсутності сполуки, що тестується, де G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: (і) амінокислот 1-335 SEQ ID NO: 2; (іі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2; (ііі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2, за умови, що рецептор не містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2; 31 (iv) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з використанням зразка людської ДНК як матриці і специфічних праймерів SEQ ID NO: 3 і SEQ ID NO: 4; (ν) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1; (vi) варіанту SEQ ID NO: 2; (vii) амінокислотної послідовності за пунктом (vi), вибраної з групи, що складається з: (a') амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка, щонайменше, на 80% ідентична SEQ ID NO: 2; і (b') амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка містить, щонайменше, 20 суміжних амінокислот SEQ TD NO: 2; (viii) амінокислотної послідовності конститутивно активної версії G-білок--зв'язаного рецептора, описаної як SEQ ID NO: 2; і (іх) біологічно активного фрагмента послідовності за будь-яким з пунктів (i)-(viii); (b) детекція комплексу вказаного відомого ліганду з вказаним рецептором; і (c) визначення того, чи дійсно в присутності сполуки, що тестується, утвориться менше вказаного комплексу, ніж за відсутності сполуки, що тестується; де вказане визначення вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність G-білокзв'язаного рецептора, яка, щонайменше, приблизно на 80% ідентична SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях рецептор містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою алель SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою ортолог SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою ортолог ссавців SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, є рекомбінантним. У деяких втіленнях спосіб являє собою спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP. У деяких втіленнях спосіб являє собою спосіб ідентифікації сполук, придатних для профілактики або лікування стану, що характеризується зниженням кісткової маси. У деяких втіленнях спосіб являє собою спосіб ідентифікації сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях відомий ліганд являє собою ліганд або агоніст ендогенного рецептора GPR119 хребетного, ссавця або людини. У деяких втіленнях відомий ліганд являє собою відомий агоніст ендогенного рецептора GPR119 хребетно 97479 32 го, ссавця або людини. У деяких втіленнях відомий ліганд являє собою ліганд або агоніст ендогенного людського рецептора GPR119. У деяких втіленнях відомий ліганд ідентичний сполуці, розкритому, наприклад, в міжнародній заявці № PCT/US2004/001267 (опублікованої як W0 04/065380); міжнародній заявці № PCT/US2004/005555 (опублікованої як WO 04/076413); міжнародній заявці № PCT/US2004/022327 (опублікованої як WO 05/007647); міжнародній заявці № PCT/US2004/022417 (опублікованої як WO 05/007658); міжнародній заявці № PCT/US2005/019318 (опублікованої як WO 2005/121 121); міжнародній заявці № PCT/GB2004/050046 (опублікованої як WO 2005/061489); міжнародній заявці № PCT/US06/00567 (опублікованої як WO 2006/083491); міжнародній заявці № PCT/GB2005/050264 (опублікованої як WO 2006/067531); міжнародній заявці № PCT/GB2005/050265 (опублікованої як WO 2006/067532); міжнародній заявці № PCT/GB2005/050266 (опублікованої як WO 2006/070208); міжнародній заявці № PCT/JP02/0935O (опублікованої як WO 03/026661); міжнародній заявці № РСT/JР2005/018412 (опублікованої як WO 06/040966); міжнародній заявці № PCT/JP2005/019000 (опублікованої як WO 2006/043490); міжнародній заявці № PCT/GB2006/050176 (опублікованої як WO 2007/003960); міжнародній заявці № PCT/GB2006/050177 (опублікованої як WO 2007/003961); міжнародній заявці № PCT/GB2006/050178 (опублікованої як WO 2007/003962); міжнародній заявці № PCT/GB2006/050182 (опублікованої як WO 2007/003964); або міжнародній заявці № PCT/JP02/09350 (опублікованої як WO 03/026661). У деяких втіленнях відомий ліганд являє собою (2фтор-4-метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях відомий ліганд являє собою ендогенний ліганд ендогенного рецептора GPR119 хребетного, ссавця або людини. У деяких втіленнях необов'язково мічений відомий ліганд являє собою мічений відомий ліганд. У деяких втіленнях мічений відомий ліганд являє собою відомий ліганд, мічений радіоактивним ізотопом. Способи мічення сполуки радіоактивним ізотопом, такі як мічення відомого ліганду G-білокзв'язаного рецептора, даного винаходу, добре відомі кваліфікованим фахівцям. Див., наприклад, міжнародну заявку WO 04/065380. Також див., наприклад, приведений нижче приклад 11. Способи детекції комплексу G-білок-зв'язаного рецептора із сполукою, що явно є лігандом Gбілок-зв'язаного рецептора, добре відомі кваліфікованим фахівцям. Див., наприклад, міжнародну заявку WO 04/065380. Також див., наприклад, наведений нижче приклад 12. Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для профілактики або лікування стану, 33 що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе стадії (а)-(с) четвертого аспекту, а також наступні стадії: (d) необов'язково синтез сполуки, в присутності якої на стадії (с) утвориться менша кількість вказаного комплексу; (e) приведення сполуки, в присутності якої на стадії (с) утвориться менша кількість вказаного комплексу, з ентероендокринною клітиною хребетного або з клітиною, здатною секретувати GIP, в контакт in vitro; і (f) визначення того, чи дійсно сполука стимулює секрецію GIF ентероендокринною клітиною хребетного або клітиною, здатною секретувати GIP; де здатність сполуки, що тестується, стимулювати секрецію GIP ентероендокринною клітиною хребетного або клітиною, здатною секретувати GIP вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина хребетного являє собою ентероендокринну клітину ссавця. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина являє собою K-клітину. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини тонкого кишечнику. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини тонкого кишечнику, збагаченої K-клітинами. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини дванадцятипалої кишки або худої кишки (див., наприклад, Sondhi et al., Pharmacogenomics J (2006) 6:131140). У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується лінії ентероендокринних клітин. У деяких втіленнях клітина, здатна секретувати GIP, являє собою рекомбінантну клітину, отриману з метою секреції GIP. Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для профілактики або лікування стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе стадії (а)-(с) четвертого аспекту, а також наступні стадії: (d) необов'язково синтез сполуки, в присутності якої на стадії (с) утвориться менша кількість вказаного комплексу; (e) введення хребетному сполуки, в присутності якої на стадії (с) утвориться менша кількість вказаного комплексу; і (f) визначення того, чи збільшує сполука рівень GIP у хребетного; де здатність сполуки, що тестується, збільшувати рівень GIP у хребетного вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою 97479 34 відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. Даний винахід також описує спосіб ідентифікації сполук, придатних для профілактики або лікування стану, що характеризується зниженням кісткової маси або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе стадії (а)-(с) четвертого аспекту, а також наступні стадії: (d) необов'язково синтез сполуки, в присутності якої на стадії (с) утвориться менша кількість вказаного комплексу; (e) введення хребетному сполуки, в присутності якої на стадії (с) утвориться менша кількість вказаного комплексу; і (f) визначення того, чи збільшує сполука рівень кісткової маси у хребетного; де здатність сполуки, що тестується, збільшувати рівень кісткової маси у хребетного вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях вказане визначення включає в себе вимірювання рівня кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях вказане вимірювання рівня кісткової маси включає в себе вимірювання рівня кісткової маси методом DXA. У деяких втіленнях вказане вимірювання рівня кісткової маси методом DXA включає в себе вимірювання Тпоказника методом DXA. У деяких втіленнях вказане вимірювання Т-показника методом DXA включає в себе вимірювання Т-показника в тазостегновому суглобі методом DXA. Очевидно, що вказане вимірювання рівня кісткової маси можна здійснювати за допомогою методу, відмінного від DXA, такого як моноенергетична рентгенівська абсорбціометрія (SXA) (див., наприклад, World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis). У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях хребетне або ссавець являє собою щура або мишу з видаленими яєчниками. Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для профілактики або лікування стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе стадії (а)-(с) четвертого аспекту, а також наступні стадії: (d) необов'язково синтез сполуки, в присутності якої на стадії (с) утвориться менша кількість вказаного комплексу; (e) необов'язково надання сполуки, в присутності якої на стадії (с) утвориться менша кількість вказаного комплексу; 35 (f) приведення сполуки, в присутності якої на стадії (с) утвориться менша кількість вказаного комплексу, з ентероендокринною клітиною хребетного або з клітиною, здатною секретувати GIP, в контакт in vitro; і (g) визначення того, чи дійсно сполука стимулює секрецію GIP ентероендокринною клітиною хребетного або клітиною, здатною секретувати GIP; де здатність сполуки, що тестується, стимулювати секрецію GIP ентероендокринною клітиною хребетного або клітиною, здатною секретувати GIP, вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина хребетного являє собою ентероендокринну клітину ссавця. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина являє собою K-клітину. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини тонкого кишечника. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини тонкого кишечника, збагаченої K-клітинами. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини дванадцятипалої кишки або худої кишки (див., наприклад, Sondhi et al., Pharmacogenomics J (2006) 6:131140). У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується лінії ентероендокринних клітин. У деяких втіленнях клітина, здатна секретувати GIP, являє собою рекомбінантну клітину, отриману з метою секреції GIP. Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для профілактики або лікування стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе стадії (а)-(с) четвертого аспекту, а також наступні стадії: (d) необов'язково синтез сполуки, в присутності якої на стадії (с) утвориться менша кількість вказаного комплексу; (e) необов'язково надання сполуки, в присутності якої на стадії (с) утвориться менша кількість вказаного комплексу; (f) введення хребетному сполуки, в присутності якої на стадії (с) утвориться менша кількість вказаного комплексу; і (g) визначення того, чи збільшує сполука рівень GIP у хребетною; де здатність сполуки, що тестується, збільшувати рівень GIP у хребетного вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. 97479 36 Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для профілактики або лікування стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе стадії (а)-(с) четвертого аспекту, а також наступні стадії: (d) необов'язково синтез сполуки, в присутності якої на стадії (с) утвориться менша кількість вказаного комплексу; (e) необов'язково надання сполуки, в присутності якої на стадії (с) утвориться менша кількість вказаного комплексу; (і) введення хребетному сполуки, в присутності якої на стадії (с) утвориться менша кількість вказаного комплексу; і (g) визначення того, чи збільшує сполука рівень кісткової маси у хребетного; де здатність сполуки, що тестується, збільшувати рівень кісткової маси у хребетного вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях вказане визначення включає в себе вимірювання рівня кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях вказане вимірювання рівня кісткової маси включає в себе вимірювання рівня кісткової маси методом DXA. У деяких втіленнях вказане вимірювання рівня кісткової маси методом DXA включає в себе вимірювання Тпоказника методом DXA. У деяких втіленнях вказане вимірювання Т-показника методом DXA включає в себе вимірювання Т-показника в тазостегновому суглобі методом DXA. Очевидно, що вказане вимірювання рівня кісткової маси можна здійснювати за допомогою методу, відмінного від DXA, такого як моноенергетична рентгенівська абсорбціометрія (SXA) (див., наприклад, World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis). У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях хребетне або ссавець являє собою щура або мишу з видаленими яєчниками. У деяких втіленнях зразок людської ДНК являє собою людську геномну ДНК. У деяких втіленнях полімеразна ланцюгова реакція являє собою полімеразну ланцюгову реакцію із зворотною транскрипцією (ЗТ-ПЛР). Способи проведення ЗТ-ПЛР добре відомі кваліфікованим фахівцям. У деяких втіленнях зразок людської ДНК являє собою людську кДНК. У деяких втіленнях кДНК отримують з людської тканини, що експресує GPR119. У деяких втіленнях людська тканина, яка експресує GPR119, являє собою підшлункову залозу або панкреатичний острівець. У деяких втіленнях кДНК отримують з людських клітин, що експресують GPR119. У деяких втіленнях кДНК отримують з бета-клітин підшлункової залози. У 37 деяких втіленнях кДНК отримують з лінії клітин підшлункової залози. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, являє собою SEQ ID NO: 2 або його алель. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, являє собою алель SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, специфічно зв'язує (2-фтор-4-метансульфонілфеніл)-{6-[4(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]5-нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях Gбілок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, являє собою рецептор, агоністом якого є (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях Gбілок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, володіє детектованим рівнем конститутивної активності. У деяких втіленнях конститутивна активність спрямована на збільшення рівня внутрішньоклітинного цАМФ. У деяких втіленнях конститутивна активність викликає диспергування пігменту в меланофорах. У деяких втіленнях жорсткі умови гібридизації (наприклад, умови високої жорсткості) включають в себе гібридизацію при 42°С в розчині, що містить 50% формамід, 5SSC (1SSC=150 мМ NaCl, 15 мМ тринатрію цитрат), 50 мМ фосфат натрію (рН 7,6), 5 розчин Денхардта, 10% сульфат декстрану і 20 мкг/мл денатурованої, деградованої ДНК сперми лосося, з подальшим промиванням при 65°С розчином, що містить 0,1SSC. Способи гібридизації добре відомі кваліфікованим фахівцям. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, являє собою SEQ ID NO: 2 або його алель. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, являє собою алель SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, являє собою ортолог SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, специфічно зв'язує (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, являє собою рецептор, агоністом якого є (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл 97479 38 [1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, володіє детектованим рівнем конститутивної активності. У деяких втіленнях конститутивна активність спрямована на збільшення рівня внутрішньоклітинного цАМФ. У деяких втіленнях конститутивна активність викликає диспергування пігменту в меланофорах. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою GPCR. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 специфічно зв'язує (2-фтор-4метансульфотлфент)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою рецептор, агоністом якого є (2-фтор-4-метансульфонілфеніл)-{6-[4(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]5-нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях, варіант SEQ ID NO: 2 володіє детектованим рівнем конститутивної активності. У деяких втіленнях конститутивна активність спрямована на збільшення рівня внутрішньоклітинного цАМФ. У деяких втіленнях, конститутивна активність викликає диспергування пігменту в меланофорах. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, є частиною гібридного білка, що включає в себе G-білок. Способи отримання гібридної конструкції GPCR:G добре відомі кваліфікованим фахівцям (див., наприклад, міжнародну заявку WO 02/42461). У деяких втіленнях вказане визначення проводять з використанням клітини-хазяїна, що містить G-білок-зв'язаний рецептор. У деяких втіленнях клітина-хазяїн містить вектор експресії, який, в свою чергу, містить полінуклеотид, що кодує GPCR. У деяких втіленнях векгор експресії являє собою pCMV. Даний вектор вміщений в Американську колекцію типових культур (АТСС) 13 жовтня 1998 р. (10801 University Blvd., Manassas, VA 20110-2209 USA) відповідно до положень "Будапештського договору про міжнародне визнання депонування мікроорганізмів для цілей патентної процедури". У АТСС проведений аналіз ДНК, який показав, що вона є життєздатною. АТСС привласнила pCMV наступний номер депонування: АТСС #203351. Рядовим фахівцям в даній галузі добре відомо, що можна використати і інші відповідні вектори експресії, багато які з яких є комерційно доступними (наприклад, від Clontech, Palo Alto, CA; Stratagene, La Jolla, CA; і Invitrogen, Carlsbad, CA). У деяких втіленнях клітина-хазяїн являє собою клітину хребетного. У деяких втіленнях клітинахазяїн являє собою клітину ссавця. У деяких втіленнях клітина-хазяїн ссавця вибрана з групи, що складається з клітини 293, клітини 293Т, клітини СНО, клітини МСВ3901 і клітин COS-7. У деяких втіленнях клітина-хазяїн являє собою дріжджову клітину. У деяких втіленнях клітина-хазяїн являє собою меланофор. Рядовим фахівцям в даній галузі добре відомі і інші відповідні клітини-хазяї, причому широкий ряд клітинних ліній можна придбати в Американській колекцію типових культур, 39 10801 University Boulevard, Manassas, VA 201102209. У деяких втіленнях вказане визначення проводять з використанням мембрани, що містить Gбілок-зв'язаний рецептор. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку. У деяких втіленнях, сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку, за умови, що вона не є поліпептидом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку, за умови, що вона не є антитілом або його антиген-зв'язуючим фрагментом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку, за умови, що вона не є ліпідом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку, за умови, що вона не є поліпептидом або ліпідом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою поліпептид. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою поліпептид, за умови, що поліпептид не є антитілом або його антигензв'язуючим фрагментом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою ліпід. У деяких втіленнях сполука, що тестується, не є антитілом або його антиген-зв'язуючим фрагментом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент. У деяких втіленнях спосіб додатково включає в себе стадію необов'язкового визначення структури засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях спосіб додатково включає в себе стадію необов'язкового надання назви або структури засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях вказаний спосіб необов'язково включає в себе стадію необов'язкового отримання або синтезу засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях вказаний спосіб необов'язково включає в себе стадію отримання фармацевтичної композиції на основі засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У п'ятому аспекті даний винахід описує спосіб скринанга сполук, що тестуються з метою ідентифікації засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, даний спосіб харак 97479 40 теризується застосуванням G-білок-зв'язаного рецептора, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: (a) амінокислот 1-335 SEQ ID NO: 2; (b) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2; (c) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2, де GPCR не містить амінокислотну послідовність SEQ IDNO: 2; (d) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з використанням зразка людської ДНК як матриці і специфічних праймерів SEQ ID NO: 3 і SEQ ID NO: 4; (e) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1; (f) варіанту SEQ ID NO: 2; (g) амінокислотної послідовності за пунктом (f), вибраної з групи, що складається з: (і) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка, щонайменше, приблизно на 80% ідентична SEQ ID NO: 2; і (іі) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка містить, щонайменше, 20 суміжних амінокислот SEQ ID NO: 2; (h) амінокислотної послідовності конститутивно активної версії G-білок-зв'язаного рецептора, описаної як SEQ ID NO: 2; і (і) біологічно активного фрагмента будь-якої з послідовностей, описаних в пунктах (a)-(h). У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність G-білокзв'язаного рецептора, яка, щонайменше, приблизно на 80% ідентична SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях рецептор містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою алель SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою ортолог SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою ортолог ссавців SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, є рекомбінантним. У деяких втіленнях спосіб включає в себе ідентифікацію агоніста рецептора. У деяких втіленнях спосіб включає в себе ідентифікацію часткового агоніста рецептора. У деяких втіленнях, вказаний спосіб необов'язково включає в себе стадію отримання фармацевтичної композиції на основі засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У шостому аспекті даний винахід описує спосіб отримання фармацевтичної композиції на основі засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення 41 кісткової маси суб'єкта, ідентифікованих відповідно до першого аспекту, другого аспекту, третього аспекту, четвертого аспекту, або п'ятого аспекту. У сьомому аспекті даний винахід описує застосування G-білок-зв'язаного рецептора, для скринінга сполук, що тестуються як засобів, що посилюють секрецію GIPs, сполук, придатних для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, де G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: (a) амінокислот 1-335 SEQ ID NO: 2; (b) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2; (c) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2, де GPCR не містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2; (d) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з використанням зразка людської ДНК як матриці і специфічних праймерів SEQ ID NO: 3 і SEQ ID NO: 4; (e) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1; (f) варіанту SEQ ID NO: 2; (g) амінокислотної послідовності за пунктом (f), вибраної з групи, що складається з: (і) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка, щонайменше, приблизно на 80% ідентична SEQ ID NO: 2; і (іі) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка містить, щонайменше, 20 суміжних амінокислот SEQ ID NO: 2; (h) амінокислотної послідовності конститутивно активної версії G-білок-зв'язаного рецептора, описаної як SEQ ID NO: 2; і (і) біологічно активного фрагмента будь-якої з послідовностей, описаних в пунктах (a)-(h). У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність G-білокзв'язаного рецептора, яка. щонайменше, приблизно на 80% ідентична SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях рецептор містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою алель SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою ортолог SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою ортолог ссавців SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях рецептор є рекомбінантним. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку.У деяких втіленнях сполуки, що тестується, являє собою агоніст GPR119. У деяких втіленнях агоніст GPR119 являє собою агоніст ендогенного GPR119. У деяких втіленнях агоніст GPR119 являє собою агоніст людського GPR119. 97479 42 У деяких втіленнях агоніст GPR119 являє собою часіковий агоніст GPR119. У деяких втіленнях агоніст GPR119 являє собою селективний агоніст GPR119. У деяких втіленнях агоніст GPR119 являє собою низькомолекулярну сполуку. У деяких втіленнях агоніст GPR119 є доступним при пероральном введенні. У деяких втіленнях агоніст GPR119 має значення ЕС50 менше ніж, приблизно 10 мкМ, менше ніж приблизно 1 мкМ, менше ніж приблизно 100 нМ, менше ніж приблизно 75 нМ, менше ніж приблизно 50 нМ, менше ніж приблизно 25 нМ, менше ніж приблизно 15 нМ, менше ніж приблизно 10 нМ, менше ніж приблизно 5 нМ, менше ніж приблизно 4 нМ, менше ніж приблизно 3 нМ, менше ніж приблизно 2 нМ, або менше ніж приблизно 1 нМ. У деяких втіленнях агоніст GPR119 має значення ЕС50 менше ніж приблизно 10 мкМ, менше ніж приблизно 1 мкМ, менше ніж приблизно 100 нМ, менше ніж приблизно 75 нМ, менше ніж приблизно 50 нМ, менше ніж приблизно 25 нМ, менше ніж приблизно 15 нМ, менше ніж приблизно 10 нМ, менше ніж приблизно 5 нМ, менше ніж приблизно 4 нМ, менше ніж приблизно 3 нМ, менше ніж приблизно 2 нМ, або менше ніж приблизно 1 нМ, при взаємодії з людським GPR119, що має послідовність SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях агоніст GPR119 має значення ЕС50 менше ніж приблизно 10 мкМ, менше ніж приблизно 1 мкМ, менше ніж приблизно 100 нМ, менше ніж приблизно 75 нМ, менше ніж приблизно 50 нМ, менше ніж приблизно 25 нМ, менше ніж приблизно 15 нМ, менше ніж приблизно 10 нМ, менше ніж приблизно 5 нМ, менше ніж приблизно 4 нМ, менше ніж приблизно 3 нМ, менше ніж приблизно 2 нМ, або менше ніж приблизно 1 нМ, при взаємодії з людським GPR119, що має послідовність SEQ ID NO: 2, по даним аденілатциклазного аналізу (типовий аденілатциклазний аналіз описаний нижче в прикладах 7 і 8). У деяких втіленнях агоніст GPR119 має значення ЕС50 менше ніж приблизно 10 мкМ, менше ніж приблизно 1 мкМ, менше ніж приблизно 100 нМ, менше ніж приблизно 75 нМ, менше ніж приблизно 50 нМ, менше ніж приблизно 25 нМ, менше ніж приблизно 15 нМ, менше ніж приблизно 10 нМ, менше ніж приблизно 5 нМ, менше ніж приблизно 4 нМ, менше ніж приблизно 3 нМ, менше ніж приблизно 2 нМ, або менше ніж приблизно 1 нМ, при взаємодії з людським GPR119, що має послідовність SEQ ID NO: 2, за даними аналізу меланофорів (типовий аналіз меланофорів описаний вище в прикладі 9). Приклади агоністів GPR119 розкриті, наприклад, в міжнародній заявці № PCT/US2004/001267 (опублікованої як WO 04/065380); міжнародній заявці № PCT/US2004/005555 (опублікованої як WO 04/076413); міжнародній заявці № PCT/US2004/022327 (опублікованої як WO 05/007647); міжнародній заявці № PCT/US2004/022417 (опублікованої як WO 05/007658); міжнародній заявці № PCT/US2005/019318 (опублікованої як WO 2005/121 121); міжнародній заявці № PCT/GB2004/050046 (опублікованої як WO 2005/061489); міжнародній заявці № 43 PCT/US06/00567 (опублікованої як WO 2006/083491); міжнародній заявці № PCT/GB2005/050264 (опублікованої як WO 2006/067531); міжнародній заявці № PCT7GB2005/050265 (опублікованої як WO 2006/067532); міжнародній заявці № PCT/GB2005/050266 (опублікованої як WO 2006/070208); міжнародній заявці № PCT/JP02/09350 (опублікованої як WO 03/026661); міжнародній заявці № PCT/JP2005/018412 (опублікованої як WO 06/040966); міжнародній заявці № PCT/JP2005/019000 (опублікованої як WO 2006/043490); міжнародній заявці № PCT/GB2006/050176 (опублікованої як WO 2007/003960); міжнародній заявці № PCT/GB2006/050177 (опублікованої як WO 2007/003961); міжнародній заявці № PCT/GB2006/050178 (опублікованої як WO 2007/003962); міжнародній заявці № PCT/GB2006/050182 (опублікованої як WO 2007/003964); і міжнародній заявці № PCT/JPO2/0935O (опублікованої як WO 03/026661). У восьмому аспекті даний винахід описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе наступні стадії: (а) приведення сполуки, яка стимулює функціонування G-білок-зв'язаного рецептора, де вказаний G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: (і) амінокислот 1-335 SEQ ID NO: 2; (іі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2; (ііі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2, за умови, що рецептор не містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2; (іν) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) із зразка людської ДНК з використанням специфічних праймерів SEQ ID NO: 3 і SEQ ID NO: 4; (ν) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості-з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1; (vi) варіанту SEQ ID NO: 2; (vii) амінокислотної послідовності (vi), вибраної з групи, що складається з: (a') амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка, щонайменше, на 80% ідентична SEQ ID NO: 2; і (b') амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка містить, щонайменше, 20 суміжних амінокислот SEQ ID NO: 2; (viii) амінокислотної послідовності конститутивно активної версії G-білок-зв'язаного рецептора, описаної як SEQ ID NO: 2; і (іх) біологічно активного фрагмента будь-якої з послідовностей, описаних в пунктах (i)-(viii); 97479 44 in vitro з ентероендокринною клітиною хребетного або з клітиною, здатною секретувати GIP, де вказану сполуку визначено або ідентифіковано за способом першого аспекту; і (b) визначення здатності сполуки стимулювати секрецію GIP ентероендокринною клітиною хребетного або клітиною, здатною секретувати GIP; де здатність сполуки, що тестується, стимулювати секрецію GIP ентероендокринною клітиною хребетного або клітиною, здатною секретувати GIP, додатково вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність G-білокзв'язаного рецептора, яка, щонайменше, приблизно на 80% ідентична SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях рецептор містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою алель SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою ортолог SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою ортолог ссавців SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, є рекомбінантним. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина хребетного являє собою ентероендокринну клітину ссавця. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина являє собою K-клітину. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини тонкого кишечнику. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини тонкого кишечнику, збагаченої K-клітинами. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини дванадцятипалої кишки або худої кишки (див., наприклад, Sondhi el al., Pharmacogenomics J (2006) 6:131-140). У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується лінії ентероендокринних клітин. У деяких втіленнях клітина, здатна секретувати GIP, являє собою клітину підшлункової залози. Експресія GIP в підшлунковій залозі описана, наприклад, в Хіе et al., Bone 2007. У деяких втіленнях клітина, здатна секретувати GIP, являє собою рекомбінантну клітину, отриману з метою секреції GIP. Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе наступні стадії: (а) введення хребетному сполуки, яка стимулює функціонування G-білок-зв'язаного рецептора, де вказаний G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: (і) амінокислот 1-335 SEQ ID NO: 2; (іі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2; 45 (ііі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2, за умови, що рецептор не містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2; (іν) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з використанням зразка людської ДНК як матриці і специфічних праймерів SEQ ID NO: 3 і SEQ ID NO: 4; (viii) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: I; (іх) варіанту SEQ ID NO: 2; (x) амінокислотної послідовності за пунктом (vi), вибраної з групи, що складається з: (a') амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка, щонайменше, приблизно на 80% ідентична SEQ ID NO: 2; і (b') амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка містить, щонайменше, 20 суміжних амінокислот SEQ ID NO: 2; (viii) амінокислотної послідовності конститутивно активної версії G-білок-зв'язаного рецептора, описаної як SEQ ID NO: 2; і (іх) біологічно активного фрагмента будь-якої з послідовностей, описаних в пунктах (i)-(viii); де вказана сполука визначена або ідентифікована за способом першого аспекту; і (b) визначення того, чи збільшує сполука рівень GIP у хребетного; де здатність сполуки, що тестується, збільшувати рівень GIP у хребетного додатково вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність G-білокзв'язаного рецептора, яка, щонайменше, приблизно на 80% ідентична SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях рецептор містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою алель SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою ортолог SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою ортолог ссавців SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, є рекомбінантним. У деяких втіленнях рівень GIP являє собою концентрацію загального GIP в крові, в плазмі або в сироватці. У деяких втіленнях рівень GIP концентрацію біоактивного GIP в крові, в плазмі або в сироватці. У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне, У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. 97479 46 Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе наступні стадії: (а) введення хребетному сполуки, яка стимулює функціонування G-білок-зв'язаного рецептора, де вказаний G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: (і) амінокислот 1-335 SEQ ID NO: 2; (іі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2; (ііі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2, за умови, що рецептор не містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2; (iv) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з використанням зразка людської ДНК як матриці і специфічних праймерів SEQ ID NO: 3 і SEQ ID NO: 4; (хі) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: I; (хіі) варіанту SEQ ID NO: 2; (хііі) амінокислотної послідовності за пунктом (vi), вибраної з групи, що складається з: (a') амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка, щонайменше, приблизно на 80% ідентична SEQ ID NO: 2; і (b') амінокислотної послідовності G-білокзв'язаиого рецептора, яка містить, щонайменше, 20 суміжних амінокислот SEQ ID NO: 2; (viii) амінокислотної послідовності конститутивно активної версії G-білок-зв'язаного рецептора, описаної як SEQ ID NO: 2; і (іх) біологічно активного фрагмента будь-якої з послідовностей, описаних в пунктах (i)-(viii); де вказана сполука визначена або ідентифікована за способом першого аспекту;і (b) визначення того, чи збільшує сполука рівень кісткової маси у хребетного; де здатність сполуки, що тестується, збільшувати рівень кісткової маси у хребетного додатково вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність G-білокзв'язаного рецептора, яка, щонайменше, приблизно на 80% ідентична SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях рецептор містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою алель SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою ортолог SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою ортолог ссавців SEQ ID NO: 2. 47 У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, є рекомбінантним. У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях хребетне або ссавець являє собою щура або мишу з видаленими яєчниками. У деяких втіленнях вказане визначення включає в себе вимірювання рівня кісткової маси у хребетного. У деяких втіленнях вказане вимірювання рівня кісткової маси проводять методом двохенергетичної рентгенівської абсорбціометри (DXA). У деяких втіленнях вказане вимірювання рівня кісткової маси методом DXA включає в себе вимірювання Т-показника методом DXA. У деяких втіленнях вказане вимірювання Т-показника методом DXA включає в себе вимірювання Т-показника в тазостегновому суглобі з допомогою DXA. Очевидно, що вказане вимірювання рівня кісткової маси можна здійснювати за допомогою методу, відмінного від DXA, такого як моноенергетична рентгенівська абсорбціометрія (SXA) (див., наприклад, World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis). У деяких втіленнях зразок людської ДНК являє собою людську геномну ДНК. У деяких втіленнях полімеразна ланцюгова реакція являє собою полімеразну ланцюгову реакцію із зворотною транскрипцією (ЗТ-ПЛР). Способи проведення ЗТ-ПЛР добре відомі кваліфікованим фахівцям. У деяких втіленнях зразок людської ДНК являє собою людську кДНК. У деяких втіленнях кДНК отримують з людської тканини, що експресує GPR119. У деяких втіленнях людська тканина, яка експресує GPR119, являє собою підшлункову залозу або панкреатичний острівець. У деяких втіленнях кДНК отримують з людських клітин, що експресують GPR119. У деяких втіленнях кДНК отримують з бета-клітин підшлункової залози. У деяких втіленнях кДНК отримують з лінії клітин підшлункової залози. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, являє собою SEQ ID NO: 2 або його алель. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, являє собою алель SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, специфічно зв'язує (2-фтор-4-метансульфонілфеніл)-{6-[4(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]5-нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях Gбілок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, являє собою рецептор, агоністом якого є (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5 97479 48 нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях Gбілок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, володіє детектованим рівнем конститутивної активності. У деяких втіленнях конститутивна активність спрямована на збільшення рівня внутрішньоклітинного цАМФ. У деяких втіленнях конститутивна активність викликає диспергування пігменту в меланофорах. У деяких втіленнях жорсткі умови гібридизації включають в себе гібридизацію при 42°С в розчині, що містить 50% формамід, 5SSC (1SSC=150 мМ NaCl, 15 мМ тринатрію цитрат), 50 мМ фосфат натрію (рН 7,6), 5х розчин Денхардта, 10% сульфат декстрану і 20 мкг/мл денатурованої, деградованої ДНК з молок лосося, з подальшим промиванням при 65°С розчином, що містить 0,1SSC. Способи проведення гібридизації добре відомі кваліфікованим фахівцям. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, являє собою SEQ ID NO: 2 або його алель. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, являє собою алель SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, являє собою ортолог SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, специфічно зв'язує (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, являє собою рецептор, агоністом якого є (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, володіє детектованим рівнем конститутивної активності. У деяких втіленнях конститутивна активність спрямована на збільшення рівня внутрішньоклітинного цАМФ. У деяких втіленнях конститутивна активність викликає диспергування пігменту в меланофорах. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою GPCR. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 специфічно зв'язує (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою рецептор, агоністом якого є (2-фтор-4-метансульфонілфеніл)-{6-[4(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]5-нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 володіє детектованим рівнем 49 конститутивної активності. У деяких втіленнях конститутивна активність спрямована на збільшення рівня внутрішньоклітинного цАМФ. У деяких втіленнях конститутивна активність викликає диспергування пігменту в меланофорах. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, є частиною гібридного білка, що включає в себе G-білок. Способи отримання гібридної конструкції GPCR:G добре відомі кваліфікованим фахівцям (див., наприклад, міжнародну заявку WO 02/42461). У деяких втіленнях сполука, стимулююча функціонування G-білок-зв'язаного рецептора, являє собою низькомолекулярну сполуку. У деяких втіленнях сполука, стимулююча функціонування Gбілок-зв'язаного рецептора, являє собою низькомолекулярну сполуку, за умови, що вона не є поліпептидом. У деяких втіленнях сполука, стимулююча функціонування G-білок-зв'язаного рецептора, являє собою низькомолекулярну сполуку, за умови, що вона не є антитілом або його антиген-зв'язуючим фрагментом. У деяких втіленнях сполука, стимулююча функціонування G-білокзв'язаного рецептора, являє собою низькомолекулярну сполуку, за умови, що вона не є ліпідом. У деяких втіленнях сполука, стимулююча функціонування G-білок-зв'язаного рецептора, являє собою низькомолекулярну сполуку, за умови, що вона не є поліпептидом або ліпідом. У деяких втіленнях сполука, стимулююча функціонування G-білокзв'язаного рецептора, являє собою поліпептид. У деяких втіленнях сполука, стимулююча функціонування G-білок-зв'язаного рецептора, являє собою поліпептид, за умови, що поліпептид не є антитілом або його антиген-зв'язуючим фрагментом. У деяких втіленнях сполука, стимулююча функціонування G-білок-зв'язаного рецептора, являє собою ліпід. У деяких втіленнях сполука, стимулююча функціонування G-білок-зв'язаного рецептора, не є антитілом або його антиген-зв'язуючим фрагментом. У деяких втіленнях сполука, стимулююча функціонування G-білок-зв'язаного рецептора, являє собою антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент. У деяких втіленнях спосіб додатково включає в себе стадію необов'язкового визначення структури засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях спосіб додатково включає в себе стадію необов'язкового надання назви або структури засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях вказаний спосіб необов'язково включає в себе стадію необов'язкового отримання або синтезу засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. 97479 50 У деяких втіленнях вказаний спосіб необов'язково включає в себе стадію отримання засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта у вигляді фармацевтичного препарату. У деяких втіленнях вказаний спосіб необов'язково включає в себе стадію отримання фармацевтичної композиції на основі засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У дев'ятому аспекті даний винахід описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для профілактики або лікування стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе наступні стадії: (а) приведення в контакт сполуки, в присутності якої утвориться менше комплексу G-білокзв'язаного рецептора з необов'язково міченим відомим лігандом рецептора, ніж за відсутності сполуки, де G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: (і) амінокислот 1-335 SEQ ID NO: 2; (іі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2; (ііі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2, за умови, що рецепгор не містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2; (iv) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з використанням зразка людської ДНК як матриці і специфічних праймерів SEQ ID NO: 3 і SEQ ID NO: 4; (ν) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: I; (vi) варіанту SEQ ID NO: 2; (vii) амінокислотної послідовності за пунктом (vi), вибраної з групи, що складається з: (a') амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка, щонайменше, приблизно на 80% ідентична SEQ ID NO: 2; і (b') амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка містить, щонайменше, 20 суміжних амінокислот SEQ ID NO: 2; (viii) амінокислотної послідовності конститутивно активної версії G-білок-зв'язаного рецептора, описаної як SEQ ID NO: 2; і (іх) біологічно активного фрагмента будь-якої з послідовностей, описаних в пунктах (i)-(viii); in vitro з ентероендокринною клітиною хребетного, або з клітиною, здатною секретувати GIP, де вказана сполука визначена або ідешифікована за способом четвертого аспекту; і (b) визначення того, чи дійсно сполука стимулює секрецію GIP ентероендокринною клітиною 51 хребетного або клітиною, здатною секретувати GIP; де здатність сполуки, що тестується, стимулювати секрецію GIP ентероендокринною клітиною хребетного або клітиною, здатної сєкретуваги GIP додатково вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність G-білокзв'язаного рецептора, яка, щонайменше, приблизно на 80% ідентична SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях рецептор містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою алель SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою ортолог SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою ортолог ссавців SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, є рекомбінантним. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина хребетного являє собою ентероендокринну клітину ссавця. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина являє собою K-клітину. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини тонкого кишечнику. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини тонкого кишечнику, збагаченої K-клітинами. У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується тканини дванадцятипалої кишки або худої кишки (див., наприклад, Sondhi et al., Pharmacogenomics J (2006) 6:131-140). У деяких втіленнях ентероендокринна клітина стосується лінії ентероендокринних клітин. У деяких втіленнях клітина, здатна секретувати GIP являє собою клітину підшлункової залози. Експресія GIP в підшлунковій залозі описана, наприклад, Хіе et al., Bone 2007. У деяких втіленнях клітина, здатна секретувати GIP, являє собою рекомбінантну клітину, отриману з метою секреції GIP. Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для профілактики або лікування стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе наступні стадії: (а) введення хребетному сполуки, в присутності якої утвориться менше комплексу G-білокзв'язаного рецептора з необов'язково міченим відомим лігандом рецептора, ніж за відсутності сполуки, де G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: (і) амінокислот 1-335 SEQ ID NO: 2; (іі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO:2; (ііі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2, за умови, що рецептор не містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2; 97479 52 (iv) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з використанням зразка людської ДНК як матриці і специфічних праймерів SEQ ID NO: 3 і SEQ ID NO: 4; (viii) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: I; (іх) варіанту SEQ ID NO: 2; (x) амінокислотної послідовності за пунктом (vi), вибраної з групи, що складається з: (a') амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка, щонайменше, приблизно на 80% ідентична SEQ ID NO: 2; і (b') амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка містить, щонайменше, 20 суміжних амінокислот SEQ ID NO: 2; (viii) амінокислотної послідовності конститутивно активної версії G-білок-зв'язаного рецептора, описаної як SEQ ID NO: 2; і (іх) біологічно активного фрагмента будь-якої з послідовностей, описаних в пунктах (i)-(viii); де вказана сполука визначена або ідентифікована за способом четвертого аспекту; і (b) визначення того, чи збільшує сполука рівень GIP у хребетного; де здатність сполуки, що тестується, збільшувати рівень GIP у хребетного додатково вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. Даний винахід також описує спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP, сполук, придатних для профілактики або лікування стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, що включає в себе наступні стадії: (а) введення хребетному сполуки, в присутності якої утвориться менше комплексу G-білокзв'язаного рецептора з необов'язково міченим відомим лігандом рецептора, ніж за відсутності сполуки, де G-білок-зв'язаний рецептор містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: (і) амінокислот 1-335 SEQ ID NO: 2; (іі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2; (ііі) амінокислот 2-335 SEQ ID NO: 2, за умови, що рецептор не містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 2; (iv) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з використанням 53 зразка людської ДНК як матриці і специфічних праймерів SEQ ID NO: 3 і SEQ ID NO: 4; (хі) амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: I; (хіі) варіанту SEQ ID NO: 2; (хііі) амінокислотної послідовності за пунктом (vi), вибраної з групи, що складається з: (a') амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка, щонайменше, приблизно на 80% ідентична SEQ ID NO: 2; і (b') амінокислотної послідовності G-білокзв'язаного рецептора, яка містить, щонайменше, 20 суміжних амінокислот SEQ ID NO: 2; (viii) амінокислотної послідовності конститутивно активної версії G-білок-зв'язаного рецептора, описаної як SEQ ID NO: 2; і (іх) біологічно активного фрагмента будь-якої з послідовностей, описаних в пунктах (i)-(viii); де вказана сполука визначена або ідентифікована за способом четвертого аспекту;і (b) визначення того, чи збільшує сполука рівень кісткової маси у хребетного; де здатність сполуки, що тестується, збільшувати рівень кісткової маси у хребетного додатково вказує на те, що сполука, що тестується, являє собою засіб, що посилює секрецію GIP, сполуку, придатну для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях хребетне або ссавець являє собою щура або мишу з видаленими яєчниками. У деяких втіленнях вказане визначення включає в себе вимірювання рівня кісткової маси у хребетного. У деяких втіленнях вказане вимірювання рівня кісткової маси включає в себе вимірювання рівня кісткової маси методом DXA. У деяких втіленнях вказане вимірювання рівня кісткової маси методом DXA включає в себе вимірювання Тпоказника методом DXA. У деяких втіленнях вказане вимірювання Т-показника методом DXA включає в себе вимірювання Т-показника в тазостегновому суглобі методом DXA. Очевидно, що вказане вимірювання рівня кісткової маси можна здійснювати за допомогою методу, відмінного від DXA, такого як моноенергетична рентгенівська абсорбціометрія (SXA) (див., наприклад, World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis). У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінне від людини хребетне. У деяких втіленнях хребетне являє собою відмінного від людини ссавця. У деяких втіленнях ссавець являє собою відмінного від людини ссавця. 97479 54 У деяких втіленнях зразок людської ДНК являє собою людську геномну ДНК. У деяких втіленнях полімеразна ланцюгова реакція являє собою полімеразну ланцюгову реакцію із зворотною транскрипцією (ЗТ-ПЛР). Способи проведення ЗТ-ПЛР добре відомі кваліфікованим фахівцям. У деяких втіленнях зразок людської ДНК являє собою людську кДНК. У деяких втіленнях кДНК отримують з людської тканини, що експресує GPR119. У деяких втіленнях, людська тканина, яка експресує GPR119, являє собою підшлункову залозу або панкреатичний острівець. У деяких втіленнях кДНК отримують з людських клітин, що експресують GPR119. У деяких втіленнях кДНК отримують з бета-клітин підшлункової залози. У деяких втіленнях кДНК отримують з лінії клітин підшлункової залози. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, являє собою SEQ ID NO: 2 або його алель. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, являє собою алель SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, специфічно зв'язує (2-фтор-4-метансульфонілфеніл)-{6-[4(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]5-нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях Gбілок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, являє собою рецептор, агоністом якого є (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримiдин-4-іл}амін. У деяких втіленнях Gбілок-зв'язаний рецептор, що кодується полінуклеотидом, який можна ампліфікувати методом полімеразної ланцюгової реакції, володіє детектованим рівнем конститутивної активності. У деяких втіленнях конститутивна активність спрямована на збільшення рівня внутрішньоклітинного цАМФ. У деяких втіленнях конститутивна активність викликає диспергування пігменту в меланофорах. У деяких втіленнях жорсткі умови гібридизації включають в себе гібридизацію при 42°С в розчині, що містить 50% формамід, 5SSC (1SSC=150 мМ NaCl, 15 мМ тринатрію цитрат), 50 мМ фосфат натрію (рН 7,6), 5х розчин Денхардта, 10% сульфат декстрану і 20 мкг/мл денатурованої, деградованої ДНК з молок лосося, з подальшим промиванням при 65°С розчином, що містить 0,1SSC. Способи проведення гібридизації добре відомі кваліфікованим фахівцям. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, являє собою SEQ ID NO: 2 або його алель. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, являє собою алель SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях GPCR, що кодується 55 полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, являє собою ортолог SEQ ID NO: 2. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, специфічно зв'язує (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, являє собою рецептор, агоністом якого є (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях GPCR, що кодується полінуклеотидом, який гібридизується в умовах високої жорсткості з послідовністю, комплементарною SEQ ID NO: 1, володіє детектованим рівнем конститутивної активності. У деяких втіленнях конститутивна активність спрямована на збільшення рівня внутрішньоклітинного цАМФ. У деяких втіленнях конститутивна активність викликає диспергування пігменту в меланофорах. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 являє собою GPCR. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 специфічно зв'язує (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO:2 являє собою рецептор, агоністом якого є (2-фтор-4-метансульфонілфеніл)-{6-[4(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]5-нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях варіант SEQ ID NO: 2 володіє детектованим рівнем конститутивної активності. У деяких втіленнях конститутивна активність спрямована на збільшення рівня внутрішньоклітинного цАМФ. У деяких втіленнях конститутивна активність викликає диспергування пігменту в меланофорах. У деяких втіленнях G-білок-зв'язаний рецептор, є частиною гібридного білка, що включає в себе G-білок. Способи отримання гібридної конструкції GPCR:G добре відомі кваліфікованим фахівцям (див., наприклад, міжнародну заявку WO 02/42461). У деяких втіленнях сполука, в присутності якої утвориться менше комплексу G-білок-зв'язаного рецептора з необов'язково міченим відомим лігандом рецептора, ніж за відсутності сполуки, являє собою низькомолекулярну сполуку. У деяких втіленнях сполука, в присутності якої утвориться менше комплексу G-білок-зв'язаного рецептора з необов'язково міченим відомим лігандом рецептора, ніж за відсутності сполуки, являє собою низькомолекулярну сполуку, за умови, що вона не є поліпептидом. У деяких втіленнях сполука, в присутності якої утвориться менше комплексу G-білокзв'язаного рецептора з необов'язково міченим відомим лігандом рецептора, ніж за відсутності сполуки, являє собою низькомолекулярну сполуку, за умови, що вона не є антитілом або його антигензв'язуючим фрагментом. У деяких втіленнях спо 97479 56 лука, в присутності якої утвориться менше комплексу G-білок-зв'язаного рецептора з необов'язково міченим відомим лігандом рецептора, ніж за відсутності сполуки, являє собою низькомолекулярну сполуку, за умови, що вона не є ліпідом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою низькомолекулярну сполуку, за умови, що вона не є поліпептидом або ліпідом. У деяких втіленнях сполука, що тестується, являє собою поліпептид. У деяких втіленнях сполука, в присутності якої утвориться менше комплексу G-білок-зв'язаного рецептора з необов'язково міченим відомим лігандом рецептора, ніж за відсутності сполуки, являє собою поліпептид, за умови, що поліпептид не є антитілом або його антиген-зв'язуючим фрагментом. У деяких втіленнях сполука, в присутності якої утвориться менше комплексу G-білокзв'язаного рецептора з необов'язково міченим відомим лігандом рецептора, ніж за відсутності сполуки, являє собою ліпід. У деяких втіленнях сполука, в присутності якої утвориться менше комплексу G-білок-зв'язаного рецептора з необов'язково міченим відомим лігандом рецептора, ніж за відсутності сполуки, не є антитілом або його антигензв'язуючим фрагментом. У деяких втіленнях сполука, в присутності якої утвориться менше комплексу G-білок-зв'язаного рецептора з необов'язково міченим відомим лігандом рецептора, ніж за відсутності сполуки, являє собою антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент. У деяких втіленнях спосіб являє собою спосіб ідентифікації засобів, що посилюють секрецію GIP. У деяких втіленнях спосіб являє собою спосіб ідентифікації сполук, придатних для профілактики або лікування стану, що характеризується зниженням кісткової маси. У деяких втіленнях спосіб являє собою спосіб ідентифікації сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях відомий ліганд являє собою ліганд або агоніст ендогенного рецептора GPR119 хребетного, ссавця або людини. У деяких втіленнях відомий ліганд являє собою відомий агоніст ендогенного рецептора GPR119 хребетного, ссавця або людини. У деяких втіленнях відомий ліганд являє собою ліганд або агоніст ендогенного рецептора GPR119 людини. У деяких втіленнях відомий ліганд ідентичний сполуці, розкритій, наприклад, в міжнародній заявці № PCT7US2004/00I267 (опублікованої як WO 04/065380); міжнародній заявці № PCT/US2004/005555 (опублікованої як WO 04/076413); міжнародній заявці № PCT/US2004/022327 (опублікованої як WO 05/007647); міжнародній заявці № PCT/US2004/0224I7 (опублікованої як WO 05/007658); міжнародній заявці № PCT/US2005/019318 (опублікованої як WO 2005/121 121); міжнародній заявці № PCT/GB2004/050046 (опублікованої як WO 2005/061489); міжнародній заявці № PCT/US06/00567 (опублікованої як WO 2006/083491); міжнародній заявці № PCT/GB2005/050264 (опублікованої як WO 2006/067531); міжнародній заявці № 57 PCT/GB2005/050265 (опублікованої як WO 2006/067532); міжнародній заявці № PCT/GB2005/050266 (опублікованої як WO 2006/070208); міжнародній заявці № PCT/JP02/09350 (опублікованої як WO 03/026661); міжнародній заявці № PCT/JP2005/018412 (опублікованої як WO 06/040966); міжнародній заявці № PCT/JP2005/019000 (опублікованої як WO 2006/043490); міжнародній заявці № PCT/GB2006/050176 (опублікованої як WO 2007/003960); міжнародній заявці № PCT/GB2006/050177 (опублікованої як WO 2007/003961); міжнародній заявці № PCT/GB2006/050178 (опублікованої як WO 2007/003962); міжнародній заявці № PCT/GB2006/050182 (опублікованої як WO 2007/003964); або міжнародній заявці № PCT/JP02/09350 (опублікованої як WO 03/026661). У деяких втіленнях відомий ліганд являє собою (2фтор-4-метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін. У деяких втіленнях відомий ліганд являє собою ендогенний ліганд ендогенного рецептора GPR119 хребетного, ссавця або людини. У деяких втіленнях необов'язково мічений відомий ліганд являє собою мічений відомий ліганд. У деяких втіленнях мічений відомий ліганд являє собою відомий ліганд, мічений радіоактивним ізотопом. Способи мічення сполуки радіоактивним ізотопом, такі як мічення відомого ліганду G-білокзв'язаного рецептора, даного винаходу, добре відомі кваліфікованим фахівцям, Див., наприклад, міжнародну заявку WO 04/065380. Також див., наприклад, приведений нижче приклад 11. Способи детекції комплексу G-білок-зв'язаного рецептора із сполукою, що явно є лігандом Gбілок-зв'язаного рецептора, добре відомі кваліфікованим фахівцям. Див., наприклад, міжнародну заявку WO 04/065380. Також див., наприклад, наведений нижче приклад 12. У деяких втіленнях спосіб додатково включає в себе стадію необов'язкового визначення структури засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях, спосіб додатково включає в себе стадію необов'язкового надання назви або структури засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях, вказаний спосіб необов'язково включає в себе стадію необов'язкового отримання або синтезу засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. У деяких втіленнях вказаний спосіб необов'язково включає в себе стадію отримання засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для 97479 58 лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта, у вигляді фармацевтичного препарату. У деяких втіленнях вказаний спосіб необов'язково включає в себе стадію отримання фармацевтичної композиції на основі засобу, що посилює секрецію GIP, сполуки, придатної для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, або сполуку, яку можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. Короткий опис креслень Даний винахід також ілюструється кресленнями, що додаються: На Фіг. 1 зображений фармакодинамічний аналіз впливу агоніста GPR119 на рівень GIP в крові мишей дикого типу. А. Динамічний аналіз, що проводиться з використанням сполуки 1 як агоніста GPR119. В. Динамічний аналіз, що проводиться з використанням сполуки 3 як агоніста GPR119. С. Дозо-титриметричний аналіз, що проводиться з використанням сполуки 3 як агоніста GPR119. На Фіг. 2 показаний вплив агоніста GPR119 на рівень GLP в крові GPR119-дефіцитних (з нокаутом по гену GPR119) мишей в порівнянні з мишами дикого типу. А. Порівняльний аналіз проводять з використанням сполуки 1 як агоніста GPR119. В. Порівняльний аналіз проводять з використанням сполуки 2 як агоніста GPR119. Докладний опис винаходу Даний винахід описує способи застосування рецептора GPR119 для ідентифікації сполук, які можна використати для збільшення кісткової маси суб'єкта. Агоністи рецептора GPR119 можна використати як терапевтичні засоби для лікування або профілактики стану, що характеризується зниженням кісткової маси, такого як остеопороз, а також для збільшення кісткової маси суб'єкта. Даний винахід оснований, щонайменше, частково, на несподіваному відкритті, зробленому заявником, яке полягає в тому, що введення агоніста GPR119 суб'єкту, таке як пероральне введення, може впливати на рецептор GPR119, збільшуючи рівень GIP у суб'єкта. Термін "ліганд" в даному описі стосується молекули, (наприклад, сполуки, що тестується), яка специфічно зв'язується з поліпептидом, таким як GPR119. Ліганд може являти собою, наприклад, поліпептид, ліпід, низькомолекулярну сполуку, антитіло. Сполука 1 є типовим лігандом поліпептиду рецептора GPR119(хімічна структура і хімічна назва сполуки 1 наведені в таблиці А). Сполука 1 ідентична сполуці, розкритій в міжнародній патентній заявці № PCT/US2004/001267 (опублікованої як WO 2004/065380). (2-Фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін (див. таблицю А) є типовим лігандом поліпептиду рецептора GPR119. Сполука 2 є типовим лігандом поліпептиду рецептора GPR119. Сполука 2 ідентична сполуці, розкритій в міжнародній патентній заявці № PCT/US2004/022417 (опублікованої як WO 2005/007658). Сполука 3 є типовим лігандом полі 59 97479 60 пептиду рецептора GPR119. Сполука 3 ідентична сполуці, розкритій в міжнародній патентній заявці № PCT/US2004/022327 (опублікованої як WO 2005/007647). Ендогенний ліганд являє собою лі ганд, який є ендогенним, природним лігандом нативного поліпептиду, такого як GPR119. Ліганд може являти собою "антагоніст", "агоніст", "частковий агоніст", "зворотний агоніст" або т.п. Термін "агоніст" в даному описі стосується засобу (наприклад, ліганду, сполуки, що тестується), який, зв'язуючись з GPCR, активує його і ініціює внутрішньоклітинну відповідь, опосередковану GPCR. Термін "частковий агоніст" в даному описі стосується засобу (наприклад, ліганду, сполуки, що тестується), який, зв'язуючись з GPCR, активує його і ініціює внутрішньоклітинну відповідь, опосередковану GPCR, але в меншій мірі, або на більш низькому рівні, ніж повний агоніст. Термін "антагоніст" стосується засобу (наприклад, ліганду, сполуки, що тестується), який зв'язується, переважно конкурентно, з GPCR приблизно по тій же ділянці, що і агоніст або частковий агоніст, але не викликає внутрішньоклітинну відповідь, що ініціюється активною формою GPCR, і, отже, може інгібувати внутрішньоклітинну відповідь під дією агоніста або часткового агоніста. Антагоніст звичайно не зменшує фонову внутрішньоклітинну відповідь за відсутності агоніста або часткового агоніста. Термін "зворотний агоніст" стосується засобу (наприклад, ліганду, сполуки, що тестується), який зв'язується з GPCR і зменшує фонову внутрішньоклітинну відповідь, що ініціюється активною формою рецептора, до рівня нижче нормальної базової активності, що спостерігається за відсутності агоніста або часткового агоніста. Термін "агоніст GPR119" в даному описі стосується сполуки, яка зв'язується з рецептором GPR119 і діє як агоніст. Сполука 1 є прикладом агоніста GPR119 (хімічна структура і хімічна назва сполуки 1 приведені в таблиці А). Сполука 1 ідентична сполуці, розкритій в міжнародній патентній заявці № PCT/US2004/001267 (опублікованої як WO 2004/065380). (2-Фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін є прикладом агоніста GPR119. Сполука 2 є прикладом агоніста GPR119. Сполука 2 ідентична сполуці, розкритій в міжнародній патентній заявці № PCT/US2004/022417 (опублікованої як WO 2005/007658). Сполука 3 є прикладом агоніста GPR119. Сполука 3 ідентична сполуці, розкритій в міжнародній патентній заявці № PCT/US2004/022327 (опублікованої як WO 2005/007647). Термін "селективний агоніст GPR119" в даному описі стосується агоністу GPR119, що володіє вибірковістю по відношенню до рецептору GPR119 в порівнянні з одним або декількома родинними рецепторами, такими як рецептор кортикотропінрилізинг фактора-1 (CRF-1). Сполука 1 є прикладом селективного агоніста GPR119 (хімічна структура і хімічна назва сполуки 1 наведені в таблиці А). Сполука 1 ідентична сполуці, розкритій в міжнародній патентній заявці № PCT/US2004/001267 (опублікованої як WO 2004/065380). (2-Фтор-4метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}амін є прикладом селективного агоніста GPR119. Сполука 2 є прикладом селективного агоніста GPR119. Сполука 2 ідентична сполуці, розкритій в міжнародній патентній заявці № PCT/US2004/022417 (опублікованої як WO 2005/007658). Сполука 3 є прикладом селективного агоніста GPR119. Сполука 3 ідентична сполуці, розкритій в міжнародній патентній заявці № PCT/US2004/022327 (опублікованої як WO 2005/007647). Термін "засіб, що посилює секрецію GTP" стосується засобу (наприклад, ліганду, сполуки, що тестується), який стимулює секрецію GIP в клітині, наприклад, в ентероендокринній клітині, або який збільшує рівень загального GIP, наприклад, рівень загального GIP в крові або плазмі, при введенні суб'єкту, такому як хребетне або ссавець. У деяких втіленнях засіб, що посилює секрецію GIP, являє собою сполуку, придатну для збільшення рівня загального GIP у суб'єкта, наприклад рівня загального GIP в крові або плазмі.