Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)

1. Спосіб лікування інсулінової толерантності у ссавців, який полягає у призначенні згаданим ссавцям ефективної кількості сполуки формули І:

, (I)

в якій

е дорівнює 0 або 1;

n та w кожний незалежно 0, 1 або 2;

за умови, що w та n одночасно обидва не дорівнюють 0;

Y є киснем або сіркою;

R1 є воднем, -CN, -(CH2)q(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1,

-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t_A1,

-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1,

-(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6,

-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6),

-(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6),

-(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t_A1, -(С1-С10)алкіл, -(СН2)t-А1,

-(CH2)q-(C3-C7)циклоалкіл, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)aлкiл, -(CH2)q-Y1-(CH2)t_A1 або

-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)циклоалкіл;

де алкільні і циклоалільні групи у зазначених R1, необов'язково, заміщені (С1-С4)алкілом, гідроксигрупою, (С1-С4)алкокси, карбокси, -СОNH2, -S(O)m(C1-С6)алкілом, -СO2(С1-С4)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору;

Y1 є О, S(O)m, -C(O)NX6-, -СН=СН-,  -N(Х6)C(О)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- або -ОС(O)-;

q дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4;

t дорівнює 0, 1, 2 або 3;

згадані (CH2)q група і (CH2)t група може кожна бути необов'язково заміщені гідроксигрупою, (С1-С4)алкокси, карбокси, -СОNH2, -S(O)m(С1-С6)алкілом, -СO2(С1-С4)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору, або 1 або 2 (С1-С4)алкілами;

R2- водень, (С1-С8)алкіл, -(С0-С3)алкіл-(С3-С8)циклоалкіл, -(С1-С4)алкіл-А1 або А1;

де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених R2, необов'язково, заміщені гідроксигрупою, -С(O)ОХ6, -С(О)N(Х6)(Х6), N(Х6)(Х6), -S(O)m(С1-С6)алкілом, -С(O)А1,

-С(O)(Х6), CF3, CN або 1, 2 або 3 атоми галогену;

R3 є A1, (С1-С10)алкіл, -(С1-С6)алкіл-А1, -(С1-С6)алкіл-(С3-С7)циклоалкіл, -(C1-C5)aлкiл-X1-(C1-С6)алкіл, -(C1-C5)aлкiл-X1-(C0-C5)aлкiл-A1 або

-(C1-C5)aлкiл-X1-(C1-C5)aлкiл-(C3-C7)циклoaлкiл;

де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених R2, необов'язково, заміщені

-S(O)m(С1-С6)алкіл, -С(O)ОХ3, 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену або 1, 2 або 3 ОХ3;

X1 є О, S(O)m, -N(Х2)C(О); -C(O)N(X2)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -CX2=CX2-, -N(Х2)С(O)О-,

-OC(O)N(X2)- або

R4 - водень, (С1-С6)алкіл або (С3-С7)циклоалкіл, або R4, узяті разом, з R3 і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (С5-С7)циклоалкіл, (С5-С7)циклоалкеніл, частково насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, або біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або 6-членного кільця, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот;

X4 - водень або (С1-С6)алкіл, або X4, узяті разом з R4 і атомом азоту, до якого X4 приєднана і атомом вуглецю, до якого R4 приєднана, і утворюють п'яти-семичленне кільце;

R6- зв'язок або

,

де а і b незалежно один від одного 0, 1, 2 або 3;

X5 і X5a кожний незалежно вибирають з групи, що містить водень, трифторметил, А1 і необов'язково заміщений (С1-С6)алкіл;

необов'язково заміщений (С1-С6)алкіл у значеннях X5 і X5a необов'язково заміщений замісниками, вибраними з групи, що складається з А1, ОХ2, -S(O)m(С1-С6)алкіл, -С(O)ОХ2, (С3-С7)циклоалкіл, -(Х2)(X2) і –С(O)N(X2)(X2);

або атом вуглецю, що несе X5 або X5a утворює один або два алкіленові ланцюги з атомом азоту, що несе R7 і R8, де кожний алкіленовий ланцюг містить від 1 до 5 атомів вуглецю, за умови, що коли присутній один алкіленовий ланцюг, тоді X5 або X5a, але не обидва, можуть бути на атомі вуглецю і R7 або R8, але не обидва, можуть бути на атомі азоту і надалі, коли утворюються два алкіленові ланцюги, тоді X5 або X5a не можуть бути на атомі вуглецю і R7 або R8 не можуть бути на атомі азоту; або X5, узятий разом з X5a і атомом вуглецю до якого вони приєднані і утворюють частково насичене або повністю насичене 3-7-членне кільце, або насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот;

або X5, узятий разом з X5a і атомом вуглецю, до якого вони приєднані і утворюють біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або 6-членного кільця, що, необов'язково, містить 1 або 2 гетероатоми, що незалежно вибрані з групи, що містить азот, сірку або кисень, конденсований з частково насиченим або повністю насиченим 5- або 6-членним кільцем, що, необов'язково, містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень;

Z1 зв'язок, О або N-X2, за умови, що коли а і b обидва дорівнюють 0, тоді Z1 не є N-X2 або О;

R7 і R8 незалежно водень або необов'язково заміщений (С1-С6)алкіл;

де необов'язково заміщений (С1-С6)алкіл у значеннях R7 і R8, необов'язково, незалежно заміщений А1, -С(O)O-(С1-С6)алкілом, -S(O)m(С1-С6)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до 3 гідроксигрупами, від 1 до 3 -O-С(O)(С1-С10)алкілами, або від 1 до 3 (С1-С6)алкокси; або R7 і R8, узяті разом, утворюють -(СH2)r-L-(CH2)r-;

де L є С(Х2)(Х2), S(O)m або N(X2);

А1 для кожного випадку, незалежно, (С3-С7)циклоалкеніл, феніл або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене 4-8-членне кільце, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, біциклічну систему, що складається з частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або 6-членного кільця, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень, приконденсований до частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або 6-членного кільця, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень;

А1 для кожного випадку, незалежно, необов'язково заміщена, по одному або, необов'язково, по обох кільцях біциклічної системи А1, до трьох замісників, кожний замісник незалежно вибирають з групи, що складається з F, Сl, Вr, I, ОСF3, OCF2H, СF3, СН3, ОСН3, -ОХ6, -С(O)N(Х6)(Х6), -С(O)ОХ6, оксо, (С1-С6)алкіл, нітро, ціано, бензил, -S(O)m(С1-С6)алкіл, 1Н-тетразол-5-іл, феніл, фенокси, фенілалкілокси, галогенфеніл, метилендіокси, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(Х6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-феніл, -N(X6)SO2X6, -CONX11X12, SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NХ6CОNХ11Х12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, імідазоліл, тіазоліл і тетразоліл, за умови, якщо А1, необов'язково, заміщений метилендіокси, тоді метилендіокси є єдиним замісником;

де X11 - водень або необов'язково заміщений (С1-С6)алкіл;

необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл у значеннях X11, необов'язково, незалежно заміщений фенілом, фенокси, (С1-С6)алкоксикарбонілом,

-S(O)m(С1-С6)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до 3 гідроксигрупами, від 1 до 3 (С1-С10)алканоілокси або від 1 до 3 (С1-С6)алкокси;

X12 - водень, (С1-С6)алкіл, феніл, триазоліл, імідазоліл, фурил або тієніл, за умови, що коли X12 не є воднем, X12, необов'язково, заміщений від одного до трьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з Сl, F, СН3, ОСН3, OCF3 і СF3;

або X11 і X12, узяті разом, утворюють -(СН2)r-L1-(СН2)r-;

де L1 – C(X2)(Х2), О, S(O)m або N(X2);

r для кожного випадку, незалежно 1, 2 або 3;

X2 для кожного випадку, незалежно, водень, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл або, необов'язково, заміщений (С3-С7)циклоалкіл, де, необов'язково, заміщені (С1-С6)алкіл і, необов'язково, заміщений (С3-С7)циклоалкіл у значеннях X2, необов'язково, заміщений наступним замісником: -S(O)m(С1-С6)алкіл, -С(O)ОХ3, від 1 до 5 атомів галогену або 1-3 ОХ3;

X3 для кожного випадку, незалежно, водень або (С1-С6)алкіл;

X6 незалежно водень, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл, (С2-С6)галогеналкіл, необов'язково, заміщений (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)галогенциклоалкіл де, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл і, необов'язково, заміщений (С3-С7)циклоалкіл у значеннях X6, необов'язково, заміщені 1 або 2 (С1-С4)алкілами, гідрокси, (С1-С4)алкокси, карбоксилами, CONH2, -S(O)m(С1-С6)алкілами, карбоксилат (С1-С4)алкіл естерами або 1Н-тетразол-5-ілами; або,

коли дві X6 групи знаходяться при одному атомі і обидві X6, незалежно, (С1-С6)алкіл, дві (С1-С6)алкільні групи можуть бути, необов'язково, об'єднані і, разом з атомом, до якого обидві X6 групи приєднані, утворювати 4-9-членне кільце, що, необов'язково, містить кисень, сірку або NX7;

X7 - водень або (С1-С6)алкіл, необов'язково, заміщений гідрокси; і m для кожного випадку, незалежно, 0, 1 або 2;

за умови, що

X6 і X12 не можуть бути воднем, коли вони приєднані до С(O) або SO2, утворюючи С(O)Х6,

С(O)Х12, SO2X6, або SO2X12; і,

коли R6 - зв'язок, тоді L - N(Х2) і кожне r у значенні -(CH2)r-L-(CH2)r, незалежно, 2 або 3, або її стеріоізомерну суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери, або фармацевтично прийнятні солі і проліки.

2. Спосіб згідно з пунктом 1, в якому згадана сполука формули (І) має наступну формулу:

,

в якій

R1 є -СH2-феніл, R2 - метил і R3 є -(СH2)3-феніл;

R1 є -СН2-феніл, R2 - метил і R3 - 3-індоліл-СH2-;

R1 є -СН2-феніл, R2 - етил і R3 - 3-індоліл-СН2-;

R1 є -СН2-4-фторфеніл, R2 - метил і R3 - 3-індоліл-СН2-;

R1 є -СН2-феніл, R2 - метил і R3 є -СН2-O-СН2-феніл;

R1 є -СН2-феніл, R2 - етил і R3 є -СН2-O-СН2-феніл;

R1 є -СН2-феніл, R2 є -СН2СF3 і R3 є -СН2-O-СН2-феніл;

R1 є -СН2-4-фторфеніл, R2 - метил і R3 є -СН2-O-СН2-феніл;

R1 є -СН2-феніл, R2 - t-бутил і R3 є -СН2-O-СН2-феніл; або

R1 є -СН2-феніл, R2 - метил і R3 є -СH2-O-СН2-3,4-дифторфеніл або її стеріоізомерна суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери, або фармацевтично прийнятні солі і проліки.

3. Спосіб згідно з пунктом 1, в якому згадана сполука формули І має наступну формулу:

,

в якій

R2 - метил; А1 - 2-піридил; і R3 є –СН2-О-СH2-феніл;

R2 - СН2СF3; А1 - 2-піридил; і R3 є –СН2-О-СН3-3-хлорфеніл;

R2 - СН2СF3; А1 - 2-піридил; і R3 є -СН2-O-СН2-4-хлорфеніл;

R2 - СН2СF3; А1 - 2-піридил; і R3 є -СH2-O-СН2-2,4-дихлорфеніл;

R2 - СН2СF3; А1 - 2-піридил; і R3 є -СН2-O-СH2-3-хлортіофен або

R2 - СН2СF3; А1 - 2-піридил; і R3 є -СН2-O-СН2-2,4-дифторфеніл або її стеріоізомерна суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно

збагачені або енантіомерно чисті ізомери, або фармацевтично прийнятні солі і проліки.

4. Спосіб згідно з пунктом 1, в якому згаданою сполукою формули І або її стеріоізомерною сумішшю, діастеріомерно збагаченою, діастеріомерно чистою, енантіомерно збагаченою або енантіомерно чистими ізомерами, або фармацевтично прийнятними солями і проліками є 3a(R,S),1(R) діастеріомерна суміш, 3a(R),1(R) діастеріомер, або 3a(S),1(R) діастеріомер сполуки, вибраної з групи, що складається з:

2-аміно-N-[1-(3а-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-

карбоніл)-4-фенілбутил]ізобутираміду,

2-аміно-N-[2-(3а-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-

1-(1Н-індол-3-ілметил)-2-оксоетил]ізобутираміду,

2-аміно-N-[2-(3а-бензил-2-етил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-1-

(1Н-індол-3-ілметил)-2-оксоетил]ізобутираміду,

2-аміно-N-[2-[3а-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-

с]піридин-5-іл]-1-(1Н-індол-3-ілметил)-2-оксоетил]ізобутираміду,

2-аміно-N-[2-(3а-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-

1-бензилоксиметил-2-оксоетил]ізобутираміду,

2-аміно-N-[2-(3а-бензил-2-етил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-1-

бензилоксиметил-2-оксоетил]ізобутираміду,

2-аміно-N-{2-[3а-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-

с]піридин-5-іл]-1-бензилоксиметил-2-оксоетил}ізобутираміду,

2-аміно-N-{1-бензилоксиметил-2-[3а-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-

гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл]-2-оксоетил}ізобутираміду,

2-аміно-N-[2-(3а-бензил-2-третбутил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-1-бензилоксиметил-2-оксоетил]ізобутираміду та

2-аміно-N-[2-(3а-бензил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-1-

бензилоксиметил-2-оксоетил]ізобутираміду.

5. Спосіб згідно з пунктом 4, в якому згаданою сполукою є сіль L-винної кислоти 2-аміно-N-[2-(3а-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоетил]ізобутираміду.

6. Спосіб згідно з пунктом 4, в якому згаданою сполукою формули І або її стеріоізомерною сумішшю, діастеріомерно збагаченою, діастеріомерно чистою, енантіомерно збагаченою або енантіомерно чистими ізомерами, або фармацевтично прийнятними солями і проліками є 3a-(R,S),1-(R) діастеріомерна суміш, 3a-(R),1-(R) енантіомер, або 3a-(S),1-(R) енантіомер сполуки, вибраної з групи, що складається з:

2-аміно-N-[1-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-3а-піридин-2-ілметил-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-2-оксо-етил]-2-метилпропіонаміду;

2-аміно-N-{1-(3-хлор-бензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл]-етил)-2-метилпропіонаміду;

2-аміно-N-{1-(4-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-

трифторетил)-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл]-етил}-2-

метилпропіонаміду;

2-аміно-N-{1-(2,4-дихлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл]-етил}-2-метилпропіонаміду:

2-аміно-N-{1-(4-хлортіофен-2-ілметоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4,5,7-гексагідропіразолол[3,4-с]піридин-6-іл]-етил}-2-метилпропіонаміду; та

2-аміно-N-{1-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл]-етил}-2-метилпропіонаміду.

7. Спосіб лікування інсулінової толерантності у ссавців, згідно з пунктом 1, в якому додатково призначають ссавцю, що потребує цього, гормон росту вивільнюючий гормон або його функціональний аналог.

8. Фармацевтична композиція, що використовуються при лікуванні інсулінової толерантності у ссавців, що містить фармацевтично прийнятний носій і ефективну кількість сполуки формули І:

, (I)

в якій

е дорівнює 0 або 1;

n та w кожний незалежно 0, 1 або 2;

за умови, що w та n одночасно обидва не дорівнюють 0;

Y є киснем або сіркою;

R1 є воднем, -CN, -(СH2)qN(Х6)С(О)Х6, -(СН2)qN(X6)C(О)(CH2)t-А1,

-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6,-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1,

-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1,

-(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6,

-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6),

-(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t_A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6),

-(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(С1-С10)алкіл, -(СН2)t_А1,

-(CH2)q-(C3-C7)циклоалкіл, -(СH2)q-Y1-(C1-C6)алкіл, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 або

-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)циклoaлкiл;

де алкільні і циклоалільні групи у зазначених R1, необов'язково, заміщені (С1-С4)алкілом, гідроксигрупою, (С1-С4)алкокси, карбокси, -CONH2, -S(O)m(C1-С6)алкілом, -СO2(С1-С4)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2, або 3 атомами фтору;

Y1 є О, S(O)m, -C(O)NX6-, -СН=СН-, -N(Х6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- або -ОС(O)-;

q дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4;

t дорівнює 0, 1, 2 або 3;

згадані (CH2)q група і (СН2)t група може кожна бути, необов'язково, заміщені гідроксигрупою, (С1-С4)алкокси, карбокси, -CONH2, -S(O)m(С1-С6)алкілом, -СO2(С1-С4)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору, або 1 або 2 (С1-С4)алкілами;

R2 - водень, (С1-С8)алкіл, -(С0-С3)алкіл-(С3-С8)циклоалкіл, -(С1-С4)алкіл-А1 або А1;

де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених R2, необов'язково, заміщені гідроксигрупою, -С(O)ОХ6, -С(O)N(Х6)(Х6), N(X6)(X6), -S(O)m(С1-С6)алкілом, -С(O)А1, -С(O)(Х6), СF3, CN або 1, 2 або 3 атомами галогену;

R3  є A1, (С1-С10)алкіл, -(С1-С6)алкіл-А1, -(С1-С6)алкіл-(С3-С7)циклоалкіл, -(C1-C5)aлкiл-X1-(C1-С5)алкіл, -(C1-C5)aлкiл-X1-(C0-C5)aлкiл-A1 або

-(C1-C5)aлкiл-X1-(C1-C5)aлкiл-(C3-C7)циклoaлкiл;

де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених R2, необов'язково, заміщені -S(O)m(С1-С6)алкіл, -С(O)ОХ3, 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену або 1, 2, або 3 ОХ3;

X1 є О, S(O)m, -N(X2)C(O); -C(O)N(X2)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -СХ2=СХ2-, -N(X2)С(O)O-, -ОС(O)N(Х2)- або

R4 - водень, (С1-С6)алкіл або (С3-С7)циклоалкіл, або R4, узяті разом R3 і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (С5-С7)циклоалкіл, (С5-С7)циклоалкеніл, частково насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, або біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або 6-членного кільця, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот;

X4 - водень або (С1-С6)алкіл або X4, узяті разом з R4 і атомом азоту, до якого X4 приєднана і атомом вуглецю, до якого R4 приєднана, і утворюють п'яти-семичленне кільце;

R6 - зв'язок або

,

де а і b незалежно один від одного 0, 1, 2 або 3;

X5 і X5a кожний незалежно вибирають з групи, що містить водень, трифторметил, А1 і необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл;

необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл у значеннях X5 і X5a, необов'язково, заміщений замісниками, вибраними з групи, що складається з А1, ОХ2, -S(O)m(С1-С6)алкіл, -С(O)ОХ2, (С3-С7)циклоалкіл, -N(X2)(X2) і –С(O)N(Х2)(Х2);

або атом вуглецю, що несе X5 або Х5a, утворює один або два алкіленові, ланцюги з атомом азоту, що несе R7 і R8, де кожний алкіленовий ланцюг містить від 1 до 5 атомів вуглецю, за умови, що коли присутній один алкіленовий ланцюг, тоді X5 або Х5a, але не обидва, можуть бути на атомі вуглецю і R7 або R8, але не обидва, можуть бути на атомі азоту і надалі, коли утворюються два алкіленові ланцюги, тоді X5 або Х5a не можуть бути на атомі вуглецю і R7 або R8 не можуть бути на атомі азоту;

або X5, узятий разом з Х5a і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, і утворюють частково насичене або повністю насичене 3-7-членне кільце, або насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот;

або X5, узятий разом з Х5a і атомом вуглецю, до якого вони приєднані і утворюють біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або 6-членного кільця, що необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, що незалежно вибрані з групи, що містить азот, сірку або кисень, конденсований з частково насиченим або повністю насиченим 5- або 6-членним кільцем, що необов'язково містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень;

Z1 зв'язок, О або N-X2, за умови, що коли а і b обидва дорівнюють 0, тоді Z1 не є N-X2 або О;

R7 і R8 незалежно водень або, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл;

де, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл у значеннях R7 і R8, необов'язково, незалежно заміщений А1, -С(O)O-(С1-С6)алкілом, -S(O)m(С1-С6)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до 3 гідроксигрупами, від 1 до 3 -O-С(O)(С1-С10)алкілами або від 1 до 3 (С1-С6)алкокси; або R7 і R8, узяті разом, утворюють -(CH2)r-L-(CH2)r-;

де L є С(X2)(Х2), S(O)m або N(X2);

А1 для кожного випадку, незалежно, (С3-С7)циклоалкеніл, феніл або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене 4-8-членне кільце, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, біциклічну систему, що складається з частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або 6-членного кільця, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень, приконденсований до частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або 6-членного кільця, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень;

А1 для кожного випадку, незалежно, необов'язково заміщена, по одному або, необов'язково, по обох кільцях біциклічної системи А1, до трьох замісників, кожний замісник незалежно вибирають з групи, що складається з F, Сl, Вr, І, ОСF3, OCF2H, СF3, СН3, ОСН3, -ОХ6, -С(O)N(Х6)(Х6), -С(O)ОХ6, оксо, (С1-С6)алкіл, нітро, ціано, бензил, -S(O)m(С1-С6)алкіл, 1Н-тетразол-5-іл, феніл, фенокси, фенілалкілокси, галогенфеніл, метилендіокси, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(Х6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-феніл, -N(X6)SO2Х6, -СОNХ11Х12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NХ6CONX11Х12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, імідазоліл, тіазоліл і тетразоліл, за умови, якщо А1, необов'язково, заміщений метилендіокси, тоді метилендіокси є єдиним замісником;

де X11 - водень або, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл;

необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл у значеннях X11, необов'язково, незалежно заміщений фенілом, фенокси, (С1-С6)алкоксикарбонілом,

-S(O)m(С1-С6)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до 3 гідроксигрупами, від 1 до 3 (С1-С10)алканоілокси або від 1 до 3 (С1-С6)алкокси;

X12 - водень, (С1-С6)алкіл, феніл, триазоліл, імідазоліл, фурил або тієніл, за умови, що коли X12 не є воднем, X12, необов'язково, заміщений від одного до трьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з Сl, F, СН3, ОСН3, ОСF3 і СF3;

або X11 і X12,  узяті разом, утворюють -(CH2)r-L1-(CH2)r-;

де L1 - C(X2)(X2), О, S(O)m або N(X2);

r для кожного випадку, незалежно 1, 2 або 3;

X2 для кожного випадку, незалежно, водень, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл або, необов'язково, заміщений (С3-С7)циклоалкіл, де, необов'язково, заміщені (С1-С6)алкіл і, необов'язково, заміщений (С3-С7)циклоалкіл у значеннях X2, необов'язково, заміщений наступним замісником: -S(O)m(С1-С6)алкіл, -С(O)ОХ3, від 1 до 5 атомів галогену або 1-3 ОХ3;

X3 для кожного випадку, незалежно, водень або (С1-С6)алкіл;

X6 незалежно водень, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл, (С2-С6)галогеналкіл, необов'язково, заміщений (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)галогенциклоалкіл де, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл і, необов'язково, заміщений (С3-С7)циклоалкіл у значеннях X6, необов'язково, заміщені 1 або 2 (С1-С4)алкілами, гідрокси, (С1-С4)алкокси, карбоксилами, CONH2, -S(O)m(С1-С6)алкілами, карбоксилат (С1-С4)алкіл естерами або 1Н-тетразол-5-ілами; або

коли дві X6 групи знаходяться при одному атомі і обидві X6 незалежно (С1-С6)алкіл, дві (С1-С6)алкільні групи можуть бути, необов'язково, об'єднані і, разом з атомом, до якого обидві X6 групи приєднані, утворювати 4-9-членне кільце, що, необов'язково, містить кисень, сірку або NX7;

X7 - водень або (С1-С6)алкіл, необов'язково, заміщений гідрокси; і

m для кожного випадку, незалежно, 0, 1 або 2;

за умови, що

X6 і X12  не можуть бути воднем, коли вони приєднані до С(O) або SO2, утворюючи С(O)Х6,

С(O)Х12, SO2X6 або SO2X12; і

коли R6 - зв'язок, тоді L - N(Х2) і кожне r у значенні -(CH2)r-L-(CH2)r, незалежно, 2 або 3 або її стеріоізомерну суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери, або фармацевтично прийнятні солі і проліки.

9. Спосіб підвищення рівня ендогенного гормону росту, що полягає у введенні людині або іншій тварині, що потребує цього, ефективної кількості функціонального антагоністу соматостатину і сполуки формули І:

, I

 в якій е дорівнює 0 або 1;

n та w кожний незалежно 0, 1 або 2;

за умови, що w та n одночасно обидва не дорівнюють 0;

Y є киснем або сіркою;

R1 є воднем, -CN, -(СH2)qN(Х6)С(О)Х6, -(СН2)qN(X6)C(О)(CH2)t-А1,

-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1,

-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1,

-(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6,

-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6),

-(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t_A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6),

-(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(С1-С10)алкіл, -(СН2)t_А1,

-(CH2)q-(C3-C7)циклоалкіл, -(СH2)q-Y1-(C1-C6)алкіл, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 або

-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)циклoaлкiл;

де алкільні і циклоалкільні групи у зазначених R1, необов'язково, заміщені (С1-С4)алкілом, гідроксигрупою, (С1-С4)алкокси, карбокси, -CONH2, -S(O)m(C1-С6)алкілом, -СO2(С1-С4)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору;

Y1 є О, S(O)m, -C(O)NX6-, -СН=СН-,  -N(Х6)(О)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- або -ОС(O)-;

q дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4;

t дорівнює 0, 1, 2 або 3;

згадані (CH2)q група і (СH2)t група може кожна бути, необов'язково, заміщені гідроксигрупою, (С1-С4)алкокси, карбокси, -CONH2, -S(O)m(С1-С6)алкілом, -СO2(С1-С4)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору, або 1 або 2 (С1-С4)алкілами;

R2 - водень, (С1-С8)алкіл, -(С0-С3)алкіл-(С3-С8)циклоалкіл, -(С1-С4)алкіл-А1 або А1;

де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених R2, необов'язково, заміщені гідроксигрупою, -С(O)ОХ6, -C(О)N(Х6)(Х6), N(X6)(X6), -S(O)m(С1-С6)алкілом, -С(O)А1, -С(O)(Х6), CF3, CN або 1, 2 або 3 атомами галогену;

R3 є A1, (С1-С10)алкіл, -(С1-С6)алкіл-А1, -(С1-С6)алкіл-(С3-С7)циклоалкіл, -(C1-C5)aлкiл-X1-(C1-С5)алкіл, -(C1-C5)aлкiл-X1-(C0-C5)aлкiл-A1 або

-(C1-C5)aлкiл-X1-(C1-C5)aлкiл-(C3-C7)циклoaлкiл;

де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених R2, необов'язково, заміщені -S(O)m(С1-С6)алкіл, -С(O)ОХ3, 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену або 1, 2 або 3 ОХ3;

X1 є О, S(O)m, -N(Х2)C(О); -С(O)N(Х2)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -СХ2=СХ2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)- або

R4 - водень, (С1-С6)алкіл або (С3-С7)циклоалкіл або R4, узяті разом з R3 з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (С5-С7)циклоалкіл, (С5-С7)циклоалкеніл, частково насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, або біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або 6-членного кільця, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот;

X4 - водень або (С1-С6)алкіл або X4, узяті разом з R4 і атомом азоту, до якого X4 приєднана і атомом вуглецю, до якого R4 приєднана, і утворюють п'яти-семичленне кільце;

R6- зв'язок або

,

де а і b незалежно один від одного 0, 1, 2 або 3;

X5 і X5a кожний незалежно вибирають з групи, що містить водень, трифторметил, А1 і, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл;

необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл у значеннях X5 і X5a, необов'язково, заміщений замісниками, вибраними з групи, що складається з А1, ОХ2, -S(O)m(С1-С6)алкіл, -С(O)ОХ2, (С3-С7)циклоалкіл, -N(X2)(Х2) і –С(O)N(Х2)(Х2);

або атом вуглецю, що несе X5 або X5a утворює один або два алкіленові ланцюги з атомом азоту, що несе R7 і R8, де кожний алкіленовий ланцюг містить від 1 до 5 атомів вуглецю, за умови, що коли присутній один алкіленовий ланцюг, тоді X5 або X5a, але не обидва, можуть бути на атомі вуглецю і R7 або R8, але не обидва, можуть бути на атомі азоту і надалі, коли утворюються два алкіленові ланцюги, тоді X5 або X5a не можуть бути на атомі вуглецю і R7 або R8 не можуть бути на атомі азоту;

або X5, узятий разом з X5a і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, і утворюють частково насичене або повністю насичене 3-7-членне кільце, або насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот;

або X5, узятий разом з X5a і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, і утворюють біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або 6-членного кільця, що, необов'язково, містить 1 або 2 гетероатоми, що незалежно вибрані з групи, що містить азот, сірку або кисень, конденсований з частково насиченим або повністю насиченим 5- або 6-членним кільцем, що, необов'язково, містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень;

Z1 зв'язок, О або N-X2, за умови, що коли а і b обидва дорівнюють 0, тоді Z1 не є N-X2 або О;

R7 і R8 незалежно водень або необов'язково заміщений (С1-С6)алкіл;

де необов'язково заміщений (С1-С6)алкіл у значеннях R7 і R8, необов'язково, незалежно заміщений А1, -С(O)O-(С1-С6)алкілом, -S(O)m(С1-С6)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до 3 гідроксигрупами, від 1 до 3 -O-С(O)(С1-С10)алкілами або від 1 до 3 (С1-С6)алкокси; або R7 і R8, узяті разом, утворюють -(СH2)r-L-(СН2)r-;

де L є С(Х2)(Х2), S(O)m або N(X2);

А1 для кожного випадку, незалежно, (С3-С7)циклоалкеніл, феніл або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене 4-8-членне кільце, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, біциклічну систему, що складається з частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або 6-членного кільця, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень, приконденсований до частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або 6-членного кільця, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень;

А1 для кожного випадку, незалежно, необов'язково, заміщена, по одному або, необов'язково, по обох кільцях біциклічної системи А1, до трьох замісників, кожний замісник незалежно вибирають з групи, що складається з F, Сl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, СН3, ОСН3, -ОХ6, -С(O)N(Х6)(Х6), -С(O)ОХ6, оксо, (С1-С6)алкіл, нітро, ціано, бензил, -S(O)m(С1-С6)алкіл, 1Н-тетразол-5-іл, феніл, фенокси, фенілалкілокси, галогенфеніл, метилендіокси, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(Х6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-феніл, -N(X6)SO2Х6, -СОNХ11Х12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NХ6CONX11Х12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, імідазоліл, тіазоліл і тетразоліл, за умови, якщо А1 необов'язково заміщений метилендіокси, тоді метилендіокси є єдиним замісником;

де X11 - водень або, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл;

необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл у значеннях X11, необов'язково, незалежно заміщений фенілом, фенокси, (C1-С6)алкоксикарбонілом,

-S(O)m(С1-С6)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до 3 гідроксигрупами, від 1 до 3 (С1-С10)алканоілокси або від 1 до 3 (С1-С6)алкокси;

X12 - водень, (С1-С6)алкіл, феніл, триазоліл, імідазоліл, фурил або тієніл, за умови, що коли X12 не є воднем, X12, необов'язково, заміщений від одного до трьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з Сl, F, СН3, ОСН3, ОСF3 і СF3;

або X11 і X12, узяті разом, утворюють -(СH2)r-L1-(СH2)r-;

де L1 – C(X2)(Х2), О, S(O)m або N(Х2);

r для кожного випадку, незалежно 1, 2 або 3;

X2 для кожного випадку, незалежно, водень, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл або, необов'язково, заміщений (С3-С7)циклоалкіл, де необов'язково, заміщені (С1-С6)алкіл і, необов'язково, заміщений (С3-С7)циклоалкіл у значеннях X2, необов'язково, заміщений наступним замісником: -S(O)m(С1-С6)алкіл, -С(O)ОХ3, від 1 до 5 атомів галогену або 1-3 ОХ3;

X3 для кожного випадку, незалежно, водень або (С1-С6)алкіл;

X6 незалежно водень, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл, (С2-С6)галогеналкіл, необов'язково, заміщений (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)галогенциклоалкіл де, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл і, необов'язково, заміщений (С3-С7)циклоалкіл у значеннях X6, необов'язково, заміщені 1 або 2 (С1-С4)алкілами, гідрокси, (С1-С4)алкокси, карбоксилами, CONH2, -S(O)m(С1-С6)алкілами, карбоксилат (С1-С4)алкіл естерами або 1Н-тетразол-5-ілами; або

коли дві X6 групи знаходяться при одному атомі і обидві X6 незалежно (С1-С6)алкіл, дві (С1-С6)алкільні групи можуть бути, необов'язково, об'єднані і, разом з атомом, до якого обидві X6 групи приєднані, утворювати 4-9-членне кільце, що необов'язково містить кисень, сірку або NX7;

X7 - водень або (С1-С6)алкіл, необов'язково, заміщений гідрокси; і

m для кожного випадку, незалежно, 0, 1 або 2;

за умови, що

X6 і X12 не можуть бути воднем, коли вони приєднані до С(O) або SO2, утворюючи С(O)Х6, С(O)Х12, SO2Х6 або SO2Х12; і

коли R6 - зв'язок, тоді L - N(Х2) і кожне r у значенні -(CH2)r-L-(CH2)r-, незалежно, 2 або 3 або її стеріоізомерну суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери або фармацевтично прийнятні солі і проліки.

10. Спосіб зідно з п. 9, де наслідком введення ефективної кількості функціонального антагоністу сомастатину і сполуки формули І є лікування або попередження зупинення серця, що викликано серцевою недостатністю.

11. Спосіб згідно з пунктом 9, де наслідком введення ефективної кількості функціонального антагоністу сомастатину і сполуки формули І є лікування ожиріння.

12. Спосіб згідно з пунктом 9, де наслідком введення ефективної кількості функціонального антагоністу сомастатину і сполуки формули І є лікування слабкості, що пов’язана з віком.

13. Спосіб за будь-яким з пп. 9-12, в якому згаданим функціональним антагоністом соматостатину є альфа-2-адренергічний агоніст.

14. Спосіб згідно з п. 13, в якому згаданий альфа-2-адренергічний агоніст вибирають з групи, що включає клонідин, ксилазин і медетомідин.

15. Спосіб згідно з будь-яким з пп. 9-12, в якому згаданою сполукою формули І є сіль L-винної кислоти 2-аміно-N-[2-(3а-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол-[4,3-с]піридин-5-іл)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоетил]ізобутираміду.

16. Фармацевтична композиція, яка включає фармацевтично прийнятний носій, деяку кількість альфа-2-адренергічного агоністу і деяку кількість

, (I)

в якій

e дорівнює 0 або 1;

n та w кожний незалежно 0, 1 або 2;

за умови, що w та n одночасно обидва не дорівнюють 0;

Y є киснем або сіркою;

R1 є воднем, -CN, -(СH2)qN(Х6)С(О)Х6, -(СН2)qN(X6)C(О)(CH2)t-А1,

-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1,

-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1,

-(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6,

-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6),

-(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t_A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6),

-(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(С1-С10)алкіл, -(СН2)t_А1,

-(CH2)q-(C3-C7)циклоалкіл, -(СH2)q-Y1-(C1-C6)алкіл, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 або

-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)циклoaлкiл;

де алкільні і циклоалільні групи у зазначених R1, необов'язково, заміщені (С1-С4)алкілом, гідроксигрупою, (С1-С4)алкокси, карбокси, -CONH2, -S(O)m(C1-С6)алкілом, -СO2(С1-С4)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору;

Y1 є О, S(O)m, -C(O)NX6-, -СН=СН-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- або -ОС(O)-;

q дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4;

t дорівнює 0, 1, 2 або 3;

згадані (CH2)q група і (СH2)t група може кожна бути необов'язково заміщені гідроксигрупою, (С1-С4)алкокси, карбокси, -CONH2, -S(O)m(С1-С6)алкілом, -СO2(С1-С4)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору, або 1 або 2 (С1-С4)алкілами;

R2 - водень, (С1-С8)алкіл, -(С0-С3)алкіл-(С3-С8)циклоалкіл, -(С1-С4)алкіл-А1 або А1;

де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених R2, необов'язково, заміщені гідроксигрупою, -С(O)ОХ6, -С(O)(Х6)(Х6), N(X6)(X6), -S(O)m(С1-С6)алкілом, -С(O)А1, -С(O)(Х6), СF3, CN або 1, 2 або 3 атомами галогену;

R3 є А1, (С1-С10)алкіл, -(С1-С6)алкіл-А1, -(С1-С6)алкіл-(С3-С7)циклоалкіл, -(С1-C5)алкіл-Х1-(С1-С5)алкіл, -(C1-C5)aлкiл-X1-(C0-C5)aлкiл-A1 або

-(C1-C5)aлкiл-X1-(C1-C5)aлкiл-(C3-C7)циклoaлкiл;

де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених R2, необов'язково, заміщені

-S(O)m(С1-С6)алкіл, -С(O)ОХ3, 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену або 1, 2 або 3 ОХ3;

X1 є О, S(O)m, -N(Х2)C(О)-; -С(O)N(Х2)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -CX2=CX2-, -N(Х2)С(O)О-, -ОС(O)N(Х2)- або

R4 - водень, (С1-С6)алкіл або (С3-С7)циклоалкіл, або R4, узяті разом R3 a атомом вуглецю до якого вони приєднані утворюють (С5-С7)циклоалкіл, (С5-С7)циклоалкеніл, частково насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, або біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або 6-членного кільця, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот;

X4 - водень або (С1-С6)алкіл, або X4, узяті разом з R4 і атомом азоту, до якого X4 приєднана і атомом вуглецю, до якого R4 приєднана, і утворюють п'яти-семичленне кільце;

R6 - зв'язок або

,

де а і b незалежно один від одного 0, 1, 2 або 3;

X5 і X5a кожний незалежно вибирають з групи, що містить водень, трифторметил, А1

і, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл;

необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл у значеннях X5 і X5a, необов'язково, заміщений замісниками, вибраними з групи, що складається з А1, ОХ2, -S(O)m(С1-С6)алкіл, -С(O)ОХ2, (С3-С7)циклоалкіл, -N(X2)(Х2) і –С(O)N(X2(Х2);

або атом вуглецю, що несе X5 або X5a, утворює один або два алкіленові ланцюги з атомом азоту, що несе R7 і R8, де кожний алкіленовий ланцюг містить від 1 до 5 атомів вуглецю, за умови, що коли присутній один алкіленовий ланцюг, тоді X5 або X5a, але не обидва, можуть бути на атомі вуглецю і R7 або R8, але не обидва, можуть бути на атомі азоту, і надалі, коли утворюються два алкіленові ланцюги, тоді X5 або X5a не можуть бути на атомі вуглецю і R7 або R8 не можуть бути на атомі азоту;

або X5, узятий разом з X5a і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, і утворюють частково насичене або повністю насичене 3-7-членне кільце, або насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот;

або X5, узятий разом з X5a і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, і утворюють біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або 6-членного кільця, що, необов'язково, містить 1 або 2 гетероатоми, що незалежно вибрані з групи, що містить азот, сірку або кисень, конденсований з частково насиченим або повністю насиченим 5- або 6-членним кільцем, що, необов'язково, містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень;

Z1 зв'язок, О або N-X2, за умови, що коли а і b обидва дорівнюють 0, тоді Z1 не є N-X2 або О;

R7 і R8 незалежно водень або, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл;

де, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл у значеннях R7 і R8, необов'язково, незалежно заміщений А1, -С(O)O-(С1-С6)алкілом, -S(O)m(С1-С6)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до 3 гідроксигрупами, від 1 до 3 -O-С(O)(С1-С10)алкілами або від 1 до 3 (С1-С6)алкокси; або

R7 і R8, узяті разом, утворюють -(СH2)r-L-(СH2)r-;

де L є С(Х2)(Х2), S(O)m або N(X2);

А1 для кожного випадку, незалежно, (С3-С7)циклоалкеніл, феніл або частково насичене,

повністю насичене або повністю ненасичене 4-8-членне кільце, що, необов'язково, має від

1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, біциклічну систему, що складається з частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або 6-членного кільця, що необов'язково має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень, приконденсований до частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або 6-членного кільця, що, необов'язково, має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень;

А1 для кожного випадку, незалежно, необов'язково заміщена, по одному або, необов'язково, по обох кільцях біциклічної системи А1, до трьох замісників, кожний замісник незалежно вибирають з групи, що складається з F, Сl, Вr, І, ОСF3, OCF2H, СF3, СН3, ОСН3, -ОХ6, -С(O)N(Х6)(X6), -С(O)ОХ6, оксо, (С1-С6)алкіл, нітро, ціано, бензил, -S(O)m(С1-С6)алкіл, 1Н-тетразол-5-іл, феніл, фенокси, фенілалкілокси, галогенфеніл, метилендіокси, N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(Х6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-феніл, -N(X6)SO2Х6, -СОNХ11Х12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NХ6CONX11Х12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, імідазоліл, тіазоліл і тетразоліл, за умови, якщо А1 необов'язково заміщений метилендіокси, тоді метилендіоксі є єдиним замісником;

де X11 - водень або необов'язково заміщений (С1-С6)алкіл;

необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл у значеннях X11, необов'язково, незалежно заміщений фенілом, фенокси, (С1-С6)алкоксикарбонілом,

-S(O)m(С1-С6)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до 3 гідроксигрупами, від 1 до 3 (С1-С10)алканоілокси або від 1 до 3 (С1-С6)алкокси;

X12 - водень, (С1-С6)алкіл, феніл, тріазоліл, імідазоліл, фурил або тієніл, за умови, що коли X12 не є воднем, X12, необов'язково, заміщений від одного до трьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з Сl, F, СН3, ОСН3, ОСF3 і СF3;

або X11 і X12 узяті разом утворюють -(CH2)r-L1-(CH2)r-;

де L1 - C(X2)(Х2), О, S(O)m або N(X2);

r для кожного випадку, незалежно 1, 2 або 3;

X2 для кожного випадку, незалежно, водень, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл або необов'язково заміщений (С3-С7)циклоалкіл, де необов'язково, заміщені (С1-С6)алкіл і, необов'язково, заміщений (С3-С7)циклоалкіл у значеннях X2 необов'язково заміщений наступним замісником: -S(O)m(С1-С6)алкіл, -С(O)ОХ3, від 1 до 5 атомів галогену або 1-3 ОХ3;

X3 для кожного випадку, незалежно, водень або (С1-С6)алкіл;

X6 незалежно водень, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл, (С2-С6)галогеналкіл, необов'язково заміщений (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)галогенциклоалкіл, де необов'язково заміщений (С1-С6)алкіл і необов'язково заміщений (С3-С7)циклоалкіл у значеннях X6 необов'язково заміщені 1 або 2 (С1-С4)алкілами, гідрокси, (С1-С4)алкокси, карбоксилами, CONH2, -S(O)m(С1-С6)алкілами, карбоксилат (С1-С4)алкіл естерами або 1Н-тетразол-5-ілами; або

коли дві X6 групи знаходяться при одному атомі і обидві X6 незалежно (С1-С6)алкіл, дві (С1-С6)алкільні групи можуть бути, необов'язково, об'єднані і, разом з атомом до якого обидві X6 групи приєднані, утворювати 4-9-членне кільце, що необов'язково містить кисень, сірку або NX7;

X7 - водень або (С1-С6)алкіл, необов'язково, заміщений гідрокси; і

m для кожного випадку, незалежно, 0, 1 або 2;

за умови, що

X6 і X12 не можуть бути воднем, коли вони приєднані до С(O) або SO2, утворюючи С(O)Х6, С(O)Х12, SO2X6 або SO2X12; і

коли R6 - зв'язок, тоді L - N(Х2) і кожне r у значенні -(СH2)r-L-(СН2)r-, незалежно, 2 або 3 або її стеріоізомерну суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери або фармацевтично прийнятні солі і проліки.

17. Спосіб згідно з пунктом 1, в якому станами пов'язаними з інсуліновою толерантністю є діабет типу І, діабет типу II, гіперглікемія, погіршення толерантності до глюкози або синдром інсулінової толерантності або стани.

18. Спосіб згідно з п. 1, в якому станами пов’язаними з інсуліновою толерантністю, є стани викликані ожирінням або похилим віком.

19. Спосіб одержання сполуки формули k,

який полягає у взаємодії сполуки формули g,

з сполукою формули j,

в яких Рrt амінозахисна група, в присутності органічної основи, пептидзв'язуючого реагенту і інертного розчинника, при температурі в межах від приблизно -78°С до приблизно -20°С для одержання сполуки формули k.

20. Спосіб згідно з пунктом 19, в якому,  як пептидзв'язуючий реагент використовують циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти і сполуку формули g, що має R-конфігурацію, сполуку формули j, що має R-конфігурацію і сполуку формули k, що має 3a-(R), 1-(R) конфігурацію.

21. Спосіб одержання сполуки формули Z:

,

який полягає у взаємодії сполуки формули g:

з сполукою формули j:

в присутності органічної основи, пептидзв'язуючого реагенту та інертного розчинника, при температурі в межах від приблизно -78°С до приблизно -20°С з одержанням сполуки формули k,

знятті захисту з сполуки формули k для одержання сполуки формули І,

взаємодії сполуки формули 1 з L-винною кислотою у спиртовому розчиннику для одержання сполуки формули Z.

22. Спосіб згідно з пунктом 21, в якому як пептидзв'язуючий реагент використовують циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти і сполуку формули g, що має R-конфігурацію, сполуку формули j, що має R-конфігурацію і кожна сполука формули k, І і Z має 3a-(R), 1-(R) конфігурацію.

23. Спосіб одержання сполуки формули g,

який полягає у взаємодії сполуки формули f,

з основою в інертному розчиннику при температурі, що лежить в межах від приблизно -50°С до -10°С,  при цьому хіральність бензильної групи зберігається.

24. Спосіб одержання сполуки формули с,

, (c)

який полягає у взаємодії сполуки формули b,

, (b)

в яких Prt амінозахисна група, з неорганічною або органічною основою і бензилбромідом в реакційно інертному розчиннику, для одержання сполуки формули с.

25. Спосіб одержання сполуки формули f,

який полягає у взаємодії сполуки формули е,

, (e)

з L-винною кислотою в реакційно інертному органічному розчиннику.

26. R,S-енантіомерні суміші, R-енантіомер або S-енантіомер сполуки формули

,

в якій Prt - водень або амінозахисна група.

27. Спосіб лікування захворювань сну у ссавців, що страждають на захворювання сну, який полягає у призначенні згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки формули I:

, I

в якій

е дорівнює 0 або 1;

n та w кожний незалежно 0, 1 або 2;

за умови, що w та n одночасно обидва не дорівнюють 0;

Y є киснем або сіркою;

R1 є воднем, -CN, -(СH2)qN(Х6)С(О)Х6, -(СН2)qN(X6)C(О)(CH2)t-А1,

-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1,

-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1,

-(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6,

-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6),

-(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t_A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6),

-(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(С1-С10)алкіл, -(СН2)t_А1,

-(CH2)q-(C3-C7)циклоалкіл, -(СH2)q-Y1-(C1-C6)алкіл, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 або

-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)циклoaлкiл;

де алкільні і циклоалкільні групи у зазначених R1, необов'язково, заміщені (С1-С4)алкілом, гідроксигрупою, (С1-С4)алкокси, карбокси, -CONH2, -S(O)m(C1-С6)алкілом, -СO2(С1-С4)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору;

Y1 є О, S(O)m, -C(O)NX6-, -СН=СН-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- або -ОС(O)-;

q дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4;

t дорівнює 0,1,2 або 3;

згадані (CH2)q група і (СН2)t група може кожна бути необов'язково заміщені гідроксигрупою, (С1-С4)алкокси, карбокси, -CONH2, -S(O)m(С1-С6)алкілом, -CO2(C1-С4)алкіл естером, 1Н-тетразол-5-ілом або 1, 2 або 3 атомами фтору, або 1 або 2 (С1-С4)алкілами;

R2 - водень, (С1-С8)алкіл, -(С0-С3)алкіл-(С3-С8)циклоалкіл, -(С1-С4)алкіл-А1 або А1;

де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених R2, необов'язково, заміщені гідроксигрупою, -С(O)ОХ6, -С(O)(Х6)(Х6), N(X6)(X6), -S(O)m(С1-С6)алкілом, -С(O)А1,

-С(O)(Х6), CF3, CN або 1, 2 або 3 атоми галогену;

R3 є A1, (С1-С10)алкіл, -(С1-С6)алкіл-А1, -(С1-С6)алкіл-(С3-С7)циклоалкіл, -(C1-C5)aлкiл-X1-(C1-С5)алкіл, -(C1-C5)aлкiл-X1-(C0-C5)aлкiл-A1 або

-(C1-C5)aлкiл-X1-(C1-C5)aлкiл-(C3-C7)циклoaлкiл;

де алкільні групи і циклоалкільні групи у зазначених R2, необов'язково, заміщені

-S(O)m(С1-С6)алкіл, -С(O)ОХ3, 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену або 1, 2 або 3 ОХ3;

X1 є О, S(O)m, -N(X2)C(О); -C(O)N(X2)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -СХ2=СХ2-, -N(X2)C(O)O-,

-OC(O)N(X2)- або

R4 - водень, (С1-С6)алкіл або (С3-С7)циклоалкіл або R4 узяті разом R3 з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (С5-С7)циклоалкіл, (С5-С7)циклоалкеніл, частково насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, або біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або 6-членного кільця, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот;

X4 - водень або (С1-С6)алкіл або X4 узяті разом з R4  і атомом азоту, до якого X4 приєднана, і атомом вуглецю, до якого R4 приєднана, і утворюють п'яти-семичленне кільце;

R6 - зв'язок або

,

де а і b незалежно один від одного 0, 1, 2 або 3;

X5 і X5a кожний незалежно вибирають з групи, що містить водень, трифторметил, А1 і необов'язково заміщений (С1-С6)алкіл;

необов'язково заміщений (С1-С6)алкіл у значеннях X5 і X5a необов'язково заміщений замісниками вибраними з групи, що складається з А1, ОХ2, -S(O)m(С1-С6)алкіл, -С(O)ОХ2, (С3-С7)циклоалкіл, -N(Х2)(Х2) і –С(O)N(Х2)(Х2);

або атом вуглецю, що несе X5 або X5a утворює один або два алкіленові ланцюги з атом азоту, що несе R7 і R8, де кожний алкіленовий ланцюг містить від 1 до 5 атомів вуглецю, за умови, що коли присутній один алкіленовий ланцюг, тоді X5 або X5a, але не обидва можуть бути на атомі вуглецю і R7 або R8 але не обидва можуть бути на атомі азоту і надалі, коли утворюються два алкіленові ланцюги, тоді X5 або X5a не можуть бути на атомі вуглецю і R7 або R8 не можуть бути на атомі азоту;

або X5 узятий разом з X5a і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, і утворюють частково насичене або повністю насичене 3-7-членне кільце, або насичене або повністю насичене 4-8-членне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот;

або X5 узятий разом з X5a і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, і утворюють біциклічну систему, що складається з частково насиченого або повністю насиченого 5- або 6-членного кільця, що необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, що незалежно вибрані з групи, що містить азот, сірку або кисень, конденсований з частково насиченим або повністю насиченим 5- або 6-членним кільцем, що необов'язково містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень;

Z1 зв'язок, О або N-X2, за умови, що коли а і b обидва дорівнюють 0, тоді Z1 не є N-X2 або О;

R7 і R8 незалежно водень або необов'язково заміщений (С1-С6)алкіл;

де необов'язково заміщений (С1-С6)алкіл у значеннях R7 і R8, необов'язково, незалежно заміщений А1, -С(O)O-(С1-С6)алкілом, -S(O)m(С1-С6)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до 3 гідроксигрупами, від 1 до 3 -O-С(O)(С1-С10)алкілами або від 1 до 3 (С1-С6)алкокси; або R7 і R8 узяті разом утворюють -(CH2)r-L-(CH2)r-;

де L є C(X2)(Х2), S(O)m або N(X2);

А1 для кожного випадку, незалежно, (С3-С7)циклоалкеніл, феніл або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене 4-8-членне кільце, що необов'язково має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить кисень, сірку або азот, біциклічну систему, що складається з частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або 6-членного кільця, що необов'язково має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень, приконденсований до частково насиченого, повністю насиченого або повністю ненасиченого 5- або 6-членного кільця, що необов'язково має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що містить азот, сірку або кисень;

А1 для кожного випадку, незалежно, необов'язково заміщена, по одному або, необов'язково, по обох кільцях біциклічної системи А1, до трьох замісників, кожний замісник незалежно вибирають з групи, що складається з F, Сl, Вr, І, ОСF3, OCF2H, СF3, СН3, ОСН3, -ОХ6, -С(O)N(Х6)(Х6), -С(O)ОХ6, оксо, (С1-С6)алкіл, нітро, ціано, бензил, -S(O)m(С1-С6)алкіл, 1Н-тетразол-5-іл, феніл, фенокси, фенілалкілокси, галогенфеніл, метилендіокси, N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(Х6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-феніл, -N(X6)SO2Х6, -СОNХ11Х12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NХ6CONX11Х12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, імідазоліл, тіазоліл і тетразоліл, за умови, якщо А1 необов'язково заміщений метилендіокси, тоді метилендіоксі є єдиним замісником;

де X11 - водень або необов'язково заміщений (С1-С6)алкіл;

необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл у значеннях X11,

необов'язково, незалежно заміщений фенілом, фенокси, (С1-С6)алкоксикарбонілом,

-S(O)m(С1-С6)алкілом, від 1 до 5 атомами галогену, від 1 до 3 гідроксигрупами, від 1 до 3 (С1-С10)алканоілокси або від 1 до 3 (С1-С6)алкокси;

X12 - водень, (С1-С6)алкіл, феніл, тріазоліл, імідазоліл, фурил або тієніл, за умови, що коли X12 не є воднем, X12, необов'язково, заміщений від одного до трьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з Сl, F, СН3, ОСН3, ОСF3 і СF3;

або X11 і X12 узяті разом утворюють -(СH2)r-L1-(СH2)r-;

де L1 – С(X2)(Х2), О, S(O)m або N(X2);

r для кожного випадку, незалежно 1, 2 або 3;

X2 для кожного випадку, незалежно, водень, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл або необов'язково заміщений (С3-С7)циклоалкіл, де необов'язково, заміщені (С1-С6)алкіл і, необов'язково, заміщений (С3-С7)циклоалкіл у значеннях X2 необов'язково заміщений наступним замісником: -S(0)m(С1-С6)алкіл, -С(O)ОХ3, від 1 до 5 атомів галогену або 1-3 ОХ3;

X3 для кожного випадку, незалежно, водень або (С1-С6)алкіл;

X6 незалежно водень, необов'язково, заміщений (С1-С6)алкіл, (С2-С6)галогеналкіл, необов'язково заміщений (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)галогенциклоалкіл де необов'язково заміщений (С1-С6)алкіл і необов'язково заміщений (С3-С7)циклоалкіл у значеннях X6, необов'язково, заміщені 1 або 2 (С1-С4)алкілами, гідрокси, (С1-С4)алкокси, карбоксилами, СОNН2, -S(O)m(С1-С6)алкілами, карбоксилат (С1-С4)алкіл естерами або 1Н-тетразол-5-ілами; або

коли дві X6 групи знаходяться при одному атомі і обидві X6 незалежно (С1-С6)алкіл, дві (С1-С6)алкільні групи можуть бути, необов'язково, об'єднані і, разом з атомом, до якого обидві X6 групи приєднані, утворювати 4-9-членне кільце, що необов'язково містить кисень, сірку або NX7;

X7 - водень або (С1-С6)алкіл, необов'язково, заміщений гідрокси; і

m для кожного випадку, незалежно, 0, 1 або 2;

за умови, що

X6 і X12 не можуть бути воднем, коли вони приєднані до С(O) або SO2, утворюючи С(O)Х6, С(O)Х12, SO2X6 або SO2X12; і

коли R6 - зв'язок, тоді L - N(Х2) і кожне r у значенні -(CH2)r-L-(CH2)r-, незалежно, 2 або 3 або її стеріоізомерну суміш, діастеріомерно збагачені, діастеріомерно чисті, енантіомерно збагачені або енантіомерно чисті ізомери або фармацевтично прийнятні солі і проліки.