Сполуки, що посилюють секрецію гормону росту

Винахід стосується сполук, які вводять ссавцям з метою підвищення в плазмі рівня гормону росту. (а) Опис попереднього рівня техніки Гормон росту (GH) чи соматотропін, що виділяється гіпофізом, входить до родини гормонів, біологічна роль яких полягає не тільки в стимулюванні росту в довжину молодого організму, але також і в підтримці цілісності організму в зрілому віці. GH діє безпосередньо чи опосередковано на периферійні органи, стимулюючи синтез факторів росту (інсулін-подібного фактора росту-1 чи IGF-I) чи їх рецепторів (епідермальний фактор росту чи EGF). GH діє за антиінсуліновим типом, ця дія полягає в сприянні розщепленню жиру на рівні жирових тканин. Через його вплив на синтез і секрецію IGF-1 (соматомедін С), GH стимулює ріст хрящів і кісток (структурний ріст), білковий синтез і клітинну проліферацію в численних периферійних органах, включаючи м'язи і шкіру. Завдяки своїй біологічній активності, GH у дорослому організмі бере участь у підтримці білкового анаболізму і відіграє важливу роль у регенерації тканини після травми. Зменшення секреції GH з віком, яке спостерігається в людей і тварин, спричиняє метаболічні зміни у бік катаболізму, які ініціюють чи беруть участь у процесі старіння організму. Втрата м'язової маси, нагромадження жирових тканин, демінералізація кісток, втрата здатності регенерації тканини після травм, що спостерігаються в літньому віці, корелюються зі зменшенням секреції GH. Таким чином, GH є фізіологічним анаболічним засобом абсолютно необхідним для росту дітей і для керування білковим обміном у дорослих. Секреція гормону росту (GH) регулюється двома гіпоталамічними пептидами: GH-вивільняючим гормоном (GHRH), який вивільняє GH і соматостатином, який має інгібуючу дію. В останні кілька років було продемонстровано, що секреція GH може також стимулюватися синтетичними олігопептидами, названими GH-вивільняючими пептидами (GHRP), такими як гексарелін і різними аналогами гексареліна (Ghigo et al., European Journal of Endocrinology, 136,445-460,1997). Механізм дії цих сполук відрізняється від механізму дії GHRH [C.Y. Bowers, у «Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues», Eds. B.Bercu і R.F. Walker, Pg. 9-28, Springer-Verlag, New York 1996], також відрізняються шляхи взаємодії цих сполук зі специфічними рецепторами в гіпофізі [(a) G. Muccioli et al., Journal of Endocrinology, 157, 99-106,1998; (b) G. Muccioli, "Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans", Abstracts IV European Congress of Endocrinology, Sevilla, Spain, 1998]. Нещодавно було продемонстровано, що GHRP рецептори присутні не тільки в системі гіпоталамогіпофізу, але навіть в різних тканинах людини, взагалі не пов'язаних з вивільненням GH (G.Muccioli et al., див вище (а)). GHRP і їхні антагоністи описані, наприклад, у таких публікаціях: C.Y. Bowers, supra, R. Deghenghi, "Growth Hormone Releasing Peptides", ibidem, 1996, pg.85-102; R Deghenghi et al., "Small Peptides as Potent Releasers Growth Hormone", J. Ped. End. Metab., 8, pg.311-313, 1996; R. Deghenghi, "The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone Secretagogues", Acta Paediatr. Suppl., 423, pg.85-87,1997; K.Veeraraganavan et al., "Growth Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary і Hypothalamic Membranes", Life Sci., 50, Pg.1149-1155, 1992; і T.C. Somers et al., "Low Molecular Weight Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues", WO 96/15143 (May 23, 1996). Гормон росту людини був отриманий методами генної інженерії приблизно десять років тому. Донедавна в більшості випадків GH застосовували для лікування затримки росту у дітей, тепер досліджують використання GH для дорослих. Фармакологічне застосування GH, GHRP і засобів, що підсилюють секрецію гормону росту, можна розділити на наступні три головні категорії. (б) Дитячий ріст Лікування за допомогою рекомбінантного гормону росту людини показало, что він стимулює ріст у дітей, які мають гіпофізарну карликовість, ниркову недостатність, синдром Тюрнера і невеликий ріст. Рекомбінантний GH людини тепер комерційно доступний у Європі і у Сполучених Штатах для застосування у випадку уповільнення росту дитини, викликаного недостачею GH, а також для лікування ниркової недостатності в дітей. Інші варіанти його застосування знаходяться в стадії клінічного дослідження. (в) Лікування протягом тривалого часу дорослих і літніх пацієнтів Зниження з віком секреції GH викликає в організмі певні зміни. Попередні дослідження лікування протягом року рекомбінантним GH людини показали збільшення мускульної маси і товщини шкіри, зниження жирової маси при незначному збільшенні щільності кісток у групи літніх пацієнтів. Що стосується остеопороза, то як показали недавні дослідження, рекомбінантний GH людини не збільшує кісткову мінералізацію, але можливо, він може запобігати демонерализації кісток у період пост-менопаузи у жінок. Подальші дослідження знаходяться в даний час у процесі реалізації для демонстрації цієї теорії. (г) Лікування дорослих і літніх пацієнтів протягом короткого періоду часу У передклінічних і клінічних дослідженнях було показано, що гормон росту стимулює білковий анаболізм, позитивно впливає на відновлення функцій організму у хворих на СНІД і рак, прискорює загоєння при опіках, і пораненнях, а також стимулює зрощування кісток. GH, GHRP і засоби, які підсилюють секрецію гормону росту також призначені для фармакологічного і ветеринарного застосування. GH, GHRP і засоби, що підсилюють секрецію гормону росту, стимулюють ріст свиней у період їхнього вигодовування, позитивно впливаючи на ріст м'язової тканини в порівнянні з ростом жирових тканин, а також збільшують надої корів і при цьому не мають небажаних побічних ефектів, які становили б небезпеку для здоров'я тварин, а також приводили б до появи шкідливих домішок у виробленому м'ясі чи молоці. Бичачий соматотропін (BST) комерційно доступний у США. Більшість клінічних досліджень здійснюють у даний час з рекомбінантним GH. GHRP і засоби, які підсилюють секрецію гормону росту, розглядаються як продукти наступного покоління, покликаного замінити в найближчому майбутньому GH у більшості випадків застосування. Відповідно, використання GHRP і засобів, які підсилюють секрецію гормону росту в даний час, має безліч переваг перед використанням власне GH. Таким чином, існує потреба в сполуках, які, при введенні їх ссавцям, підсилюють секрецію гормону росту. Даний винахід стосується нових сполук, які підсилюють секрецію гормону росту і, у цілому, способів підвищення в плазмі рівня гормону росту в ссавців шляхом введення однієї чи кількох сполук відповідно до винаходу. Винахід також стосується способів лікування дефіциту секреції гормону росту, стимулювання загоєння ран, відновлення після хірургічних операцій чи відновлення після виснажливих хвороб, шляхом введення ссавцям терапевтично ефективної дози однієї із зазначених сполук. В цьому описі, прийнято наступні скорочення: D позначає декстро енантіомер, GH позначає гормон росту, Вос позначає трет-бутилоксикарбоніл, Ζ позначає бензилоксикарбоніл, N-Me позначає N-метил, Pip позначає 4-амінопіперидин-4-карбоксилат, Іnip позначає ізоніпекотил, тобто піперидин-4-карбоксилат, Aib позначає αаміноізобутирил, Nal позначає β-нафтилаланін, Мrр позначає 2-метил-Тrр, і Ala, Lys, Phe, Trp, His, Thr, Cys, Tyr, Leu, Gly, Ser, Pro, Glu, Arg, Val і Gln позначають відповідні амінокислоти: аланін, лізин, фенілаланін, триптофан, гістидін, треонін, цистеїн, тірозин, лейцин, гліцин, серин, пролін, глутаминову кислоту, аргінін, валін і глутамін. Крім того, gTrp є групою формули: і gMrp є групою формули: де * означає, що атом вуглецю, коли він є хиральним має R чи S конфігурацію. Сполуки за винаходом мають загальну формулу l: (l) де * означає, що атом вуглецю, коли він є хиральним, має R чи S конфігурацію, один з R1 і R3 є атомом водню, а інший є групою формули II: (ll) R2 є атомом водню, лінійною чи розгалуженою С1-С6, алкільною групою, арильною групою, гетероциклічною групою, циклоалкільною групою; (СН2)n-арильною групою, (СН2)n-гетероциклічною групою, (СН2)n-циклоалкільною групою, метилсульфонільною групою, фенілсульфонільною групою, C(O)R8 групою чи групою, відповідно до однієї з формул від III до VIII, наведених нижче: (lll) (lV) (V) (Vl) (Vll) (Vlll) R4 є атомом водню чи лінійною або розгалуженою С1-С4 алкільною групою, R5 є атомом водню, лінійною чи розгалуженою С1-С4 алкільною групою, (СН2)n-арільною групою, (СН2)n-гетероциклічною групою, (СН2)nциклоалкільною групою чи аміногрупою, R6 і R7 є, незалежно один від одного, атомом водню чи лінійною або розгалуженою С1-С4 алкільною групою, R8 є лінійною чи розгалуженою С1-С6 алкільной групою, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 і R16 незалежно один від одного є атомом водню чи лінійною або розгалуженою С 1-С4 алкільною групою, m має значення 0, 1 або 2 і n має значення 1 або 2. Кращим втіленням винаходу є сполуки, у яких R2 є воднем, R3 є групою формули ll i m має значення 0. Найкращими є сполуки, у яких лінійний чи розгалужений С 1-С4 алкіл є метилом, лінійний чи розгалужений С1С6 алкіл є метилом, этилом або ізо-бутилом, аріл є фенілом чи нафтілом, циклоалкіл є циклогексилом і гетероциклічна група є 4-піперидинілом або 3-піролильною групою. До складу найкращих сполук запропонованих винаходом входить наступне: Відповідно до даного винаходу, було показано, що введення ссавцям сполук запропонованих винаходом підвищує рівень гормону росту в плазмі. Крім того, сполуки запропоновані даним винаходом придатні для лікування недостатньої секреції гормону росту, уповільнення росту у дітей і порушень обміну речовин, пов'язаних з недостатньою секрецією гормону росту, особливо у людей похилого віку. При необхідності також можуть бути застосовані фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук. Такі солі включають органічні чи неорганічні адитивні солі, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, фосфатні, сульфатні, ацетатні, сукцинатні, аскорбатні, тартратні, глюконатні, бензоатні, малатні, фумаратні, стеаратні чи памоатні солі. Фармацевтичні композиції запропоновані винаходом підвищують рівень гормону росту в плазмі ссавців, в тім числі людини, також вони придатні для лікування дефіциту секреції гормону росту, затримки росту у дітей і порушень обміну речовин, пов'язаних з недостатньою секрецією гормону росту, особливо у похилому віці. Такі фармацевтичні композиції можуть включати сполуку запропоновану даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль чи комбінації сполук запропонованих даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі, необов'язково в суміші з носієм, наповнювачем, зв'язуючою речовиною, розріджувачем, матриксом чи покриттям із пролонгованим виділенням. Приклади таких носіїв, наповнювачів, зв'язуючих речовин і розріджувачів можна знайти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A.R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA; 1990. Фармацевтичні композиції, запропоновані даним винаходом, можуть включати додаткові засоби, які підсилюють секрецію гормону росту. Прикладами відповідних додаткових засобів, які підсилюють секрецію гормону росту, є грелін (Ghrelin) (cf. Μ. Kojima те ж, що і al., Nature, 402 (1999), 656-660), GHRP-1, GHRP-2 і GHRP-6. Ghrelin: Gly-Ser-Ser(O-n-октаноіл)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-ProPro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Аrg GHRP-1: AJa-His-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 GHRP-2: D-Ala-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 GHRP-6: His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 Будь-яка із сполук запропонованих даним винаходом може бути отримана методами, відомими з рівня техніки, пов'язаного з створенням лікарських засобів, призначених для парантерального, буккального, ректального, вагінального, трансдермального, легеневого або орального введення. Тип складу лікарського засобу, який містить сполуку, може бути обраний відповідно до бажаної швидкості вивільнення. Наприклад, якщо сполуки повинні бути швидко введені, то бажане назальне або внутрішньовенне введення. Лікарські засоби можуть бути введені ссавцям, включаючи людей, у терапевтично ефективній дозі, яку може легко визначити фахівець у цій галузі і яка може змінюватися залежно від виду лікарського препарату, віку, статі і ваги пацієнта, чи тварини, а також від способу введення. Точний рівень може бути легко визначений дослідним шляхом. ПРИКЛАДИ Наступні приклади ілюструють ефективність найкращих сполук для лікування за даним винаходом. Приклад 1: H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO Повний синтез (відсотки представляють вихід, отриманий при синтезі як описано нижче): Z-D-Trp-NH2 Z-D-Trp-OH (8,9г; 26ммоль; 1екв.) розчиняють у диметиловому ефірі (25мл) і поміщають на водяну баню з льодом при 0°С. Послідовно додають NMM (3,5мл; 1,2екв.), IBCF (4,1мл; 1,2екв.) і розчин аміаку 28% (8,9мл; 5екв.). Суміш розбавляють водою (100мл), після чого продукт Z-D-Trp-NH2 випадає в осад. Його фільтрують і сушать у вакуумі, що дає 8,58г білої твердої речовини. Вихід =98%. C19H19N3O3, 337г.моль -1. Rf=0,46{хлороформ/метанол/оцтова кислота (180/10/5)}. Протонний ЯМР (250мгц, DMSO-d6): δ 2,9(dd, 1Н, Ηβ, Jββ'=14,5гц; Jβα=9,8гц); 3,1(dd, 1H, Ηβ', Jβ'β=14,5гц; Jβ'α=4,3гц); 4,2 (секстет, 1H, Ηα); 4,95 (s, 2H, CH2 (Ζ)); 6,9-7,4 (m, 11Н); 7,5 (s, 1H, H2); 7,65 (d, 1H, J=7,7гц); 10,8 (s, 1H, N1H). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/z 338 [M+H]+, 360 [M+Na]+, 675 [2M+H]+, 697 [2M+Na]+ Boc-D-Trp-D-Trp-NH2. Z-D-Trp-NH2 (3г; 8,9ммоль/ 1екв) розчиняють у ДМФА (100мл). До суміші, що перемішується, додають НСl 36% (845мкл; 1,1екв.), воду (2мл) і паладій на активованому вугіллі (95мг, 0,1екв.). Над розчином пробулькують водень протягом 24 годин. Після завершення реакції паладій фільтрують на целіті. Розчинник видаляють у вакуумі, що дає НСl, H-D-Trp-NH2 у вигляді безбарвної олії. До 10мл ДМФА, послідовно додають НСl, H-D-Trp-NH2 (8,9ммоль; 1екв.), Boc-D-Trp-OH (2,98м; 9,8ммоль; 1,1екв.), NMM (2,26мл; 2,1екв.) і ВОР (4,33м; 1,1екв.). Через годину суміш розбавляють етилацетатом (100мл) і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (200мл) , водяним розчином гідросульфату калію (200мл, 1М) і насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і видаляють розчинник у вакуумі, що дає 435г Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 у вигляді білої твердої речовини. Вихід =85%. C27H31N5O4,489г·моль -1. Rf=0,48 {хлороформ/метанол/оцтова кислота (85/10/5)} Протонний ЯМР (200мгц, DMSO-d6): δ 1,28 (s, 9H, Воc); 2,75-3,36 (m, 4Н, 2(СН2)β;. 4,14 (m, 1H, СНα); 4,52 (m, 1H, СНα'); 6,83-7,84 (m, 14Н, 2 індолу (10Н), NH2, NH (уретан) і NH (амід)); 10,82 (d, 1H, J=2гц, N1H), 10,85 (d, 1H, J=2гц, М1Н). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/z 490 [M+H]+, 512 [M+Na]+, 979 [2M+H]+. Boc-D-(ΝiΒοc)Trp-D-(NiBoc) Trp-NH2. Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 (3г; 6,13ммоль; 1екв.) розчиняють в ацетонітрілі (25мл). До отриманого розчину послідовно додають ди-трет-бутилдикарбонат (3,4г; 2,5екв.) і 4-диметиламінопіридин (150мг; 0,2екв.). Через годину суміш розбавляють етилацетатом (100мл) і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (200мл), водним розчином гідросульфату калію (200мл, 1М) і насиченим водним розчином хлориду натрію (200мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і видаляють розчинник у вакуумі. Осад очищують за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом/гексаном {5/5}, що дає 2,53г Boc-D-(ΝіΒοс)Trp-D-(ΝіΒοс)Trp-NH2 у вигляді білої твердої речовини. Вихід =60%. C37H47N5O8, 689г·моль -1. Rf=0,23 {етилацетат/гексан (5/5)}. Протонний ЯМР (200мгц, DMSO-d6): δ 1,25 (s, 9H, Вос); 1,58 (s, 9H, Вос); 1,61 (s, 9H, Вос); 2,75-3,4 (m, 4Н, 2 (СН2)β), 4,2 (m, 1Н, СНα) , 4,6 (m, 1Н, СНα); 7,06-8 (m, 14Н, 2 індолу (10Н), NH (уретан), NH і NH2 (аміди)). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/z 690 [М+Н]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2М+Н]+, 1401 [2M+Na]+. Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(ΝiΒοc)Trp-H Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH2 (3г; 4,3ммоль, 1екв.) розчиняють у суміші ДМФА/вода (18мл/7мл). Потім додають піридин (772мкл; 2,2екв.) і Біс(трифторацетокси)йодбензол (2,1г, 1,1екв.). Через годину суміш розбавляють етилацетатом (100мл) і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (200мл) , водним розчином гідросульфату калію (200мл, 1М) і водним розчином насиченого хлориду натрію (200мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і видаляють розчинник у вакуумі. Boc-D(N1Boc)Trp-D-g(N1Boc)Trp-H застосовують безпосередньо на наступній стадії процесу формілірування. Rf=0,14 {етилацетат/гексан (7/3)}. C36H47N5O7, 661г·моль -1. Протонний ЯМР (200мгц, DMSO-d6): δ 1,29 (s, 9H, Вос); 1,61 (s, 18Н, 2Вос); 2,13 (s, 2Н, NH2 (амін)); 3,1-2,8 (m, 4Н, 2 (СН2)β); 4,2 (m, 1H, CHα'); 4,85 (m, 1H, CHα); 6,9-8 (m, 12Н, 2 індолу (10Н), NH (уретан), NH (аміди)). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/z 662 [M+H]+, 684 [M+Na]+. Boc-D-(NіВoc) Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H (4,3ммоль, 1екв.) розчиняють у ДМФА (20мл). Потім додають Ν,Νдиізопропілетиламін (815мкл; 1,1екв.) і 2,4,5-трихлорфенілформіат (1,08г; 1,1екв.). Через 30 хвилин суміш розбавляють етилацетатом (100мл) і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (200мл), водним розчином гідросульфату калію (200мл, 1М) і насиченим водним розчином хлориду натрію (200мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і видаляють розчинник у вакуумі. Осад очищають за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом/гексаном {5/5}, що дає 2,07г Boc-D-(N1Boc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO у вигляді білої твердої речовини. Вихід =70%. C37H47N5O8, 689г·моль -1. Rf=0,27 {етилацетат/гексан (5/5)}. Протонний ЯМР (200мгц, DMSO-d6): δ 1,28 (s, 9H, Воc); 1,6 (s, 9H, Воc); 1,61 (s, 9H, Воc); 2,75-3,1 (m, 4H, 2(СН2)β); 4,25 (m, 1Н, (CH)αA&В); 5,39 (m, 0,4Н, (СН)α1В); 5,72; (m, 0,6Н, ((СН)α1А); 6,95-8,55 (м, 14Н, 2 індолу (10Н), NH (уретан), 2NH (аміди), СНО (форміл)). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/z 690 [M+H]+, 712 [M+Na]+, 1379 [2М+Н]+. Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO (1,98г; 2,9ммоль; 1екв.) розчиняють у суміші трифтороцтової кислоти (TFA) (16мл), анізолу (2мл) і тіоанізолу (2мл) протягом 30 хвилин при 0°С. Розчинники видаляють у вакуумі, осад змішують з ефіром і осаджують TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO фільтрують. TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (2,9ммоль, 1екв.), Boc-Aib-OH (700мг, 1екв.), NMM (2,4мл; 4,2екв.) і ВОР (1,53г, 1,2екв.) послідовно додають до 10мл ДМФА. Через годину суміш розбавляють етилацетатом (100мл) і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (200мл), водним розчином гідросульфату калію (200мл, 1М) і насиченим водним розчином хлориду натрію (200мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і видаляють розчинник у вакуумі. Осад очищають за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, елююючи з етилацетатом, що дає 1,16г Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO у вигляді білої твердої речовини. Вихід =70%. С31Н38Н6O5, 574г·моль -1. Rf=0,26 {хлороформ/метанол/ оцтова кислота (180/10/5)}. Протонний ЯМР (200мгц, DMSO-d6): δ 1,21 (s, 6Н, 2CH3(Aib)); 1,31 (s, 9H, Воc); 2,98-3,12 (m, 4Н, 2(СН2)β); 4,47 (m, 1Н, (СН)αA&В); 5,2 (m, 0,4H, (CH)α'В); 5,7 (m, 0,6H, (СНα'В); 6,95-8,37 (m, 15H, 2 індолу (10Н), 3NH (аміди), 1NH (уретан), СНО (форміл)): 10,89 (m, 2Н, 2N1H (індоли)). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/z 575 [М+Н]+, 597 [M+Na]+, 1149 [2М+Н]+ 1171 [2M+Na]+. H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (1г; 1,7ммоль) розчиняють у суміші трифтороцтової кислоти (8мл), анізолу (1мл) і тиоанизолу (1мл) протягом 30 хвилин при 0°С. Розчинники видаляють у вакуумі, осад змішують з ефіром і TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO, що випав в осад фільтрують. Продукт TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (високо-ефективної рідинної хроматографії) (Waters, delta рак, С18, 40´100мм, 5мкм, 100А). Вихід =52%. С26Н30N6О3, 474г·моль -1. Протонний ЯМР (400мгц, DMSO-d6) +1Н/1Н кореляція: δ 1,21 (s, 3Н, СН3 (Aib)); 1,43 (s, 3Н, СН3 (Aib)); 2,97 (m, 2Н, (СН2 )β); 3,1 (m, 2Н, (СН2)β); 4,62 (m, 1Н, (СН)αA&В); 5,32 (q, 0,4Н, (СН)α1В); 5,71 (q, 0,6Н, (Ch)αa1A); 7,3 (м, 4Н, Н5 і Н6 (2 індолу)); 7,06-7,2 (4d, 2Н, Н2А те ж, що і Н2В (2 індолу)); 7,3 (m, 2H, Н4 чи Н7 (2 індолу)); 7,6-7,8 (4d, 2H, Н4А і Н4В чи Н7А те ж, що і Н7В); 7,97 (s, 3Н, NH2 (Aib) і СНО (форміл)); 8,2 (d, 0,4Н, ΝΗ11Β (діаміно)); 8,3 (m, 1H, NHA&B); 8,5 (d, 0,6Н, NH1A(діаміно)); 8,69 (d, 0,6Н, NH2A (діаміно)); 8,96 (d, 0,4Н, NH2B (діаміно)); 10,8 (s, 0,6Н, N1H1A (індол)); 10,82 (s, 0,4H, N1H1В (індол)); 10,86 (s, 0,6Н, N1H2A (індол)); 10,91 (s, 0,4Н, N1H2B (індол)). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/z 475 [М+Н]+, 949 [2М+Н]+. Аналогічний синтез виконаний для наступних сполук: Приклад 2 H-Aib-D-Mrp-D-gMrp-CHO С28Н34Н6О3, 502г·моль -1. Протонний ЯМР (400мгц, DMSO-d6)+ 'H/'H кореляція: δ 1,19 (s, 2Η, (СН3)1A (Aib)); 1,23 (s, 1Н, (CH3)1A (Aib)); 1,41 (s, 2H, (СН3)2A (Aib)); 1,44 (s, 2H, (СН3)2В (Aib)); 2,33-2,35 (4s, 6H, 2CH3 (індоли)); 2,93 (m, 2H, (CH2)β); 3,02 (m, 2H, (CH2)β); 4,65 (m, 0,6H, (CH)αA); 4,71 (m, 0,4H, (CH)αB); 5,2 (m, 0,4H, (CH)α'B); 5,6 (m, 0,6H, (CH)α'A); 6,95 (m, 4H, H5 і H6 (2 індолу)), 7,19 (m, 2H, H4 чи H7 (2 індолу)); 7,6 (m, 2H, H4 чи H7 (2 індолу)); 7,9 (s, 1H, CHO (форміл)); 7,95 (s, 2H, NH2 (Aib)); 8,05 (d, 0,4Н, NH1B (діаміно)); 8,3 (m, 1H, NHA&B); 8,35 (m, 0,6H, NH1A (діаміно)); 8,4 (d, 0,6H, NH2A(діаміно)); 8,75 (d, 0,4H, NH2B (діаміно)); 10,69 (s, 0,6H, Ν1 Н1А (індол)); 10,71 (s, 0,4H, Ν1Н1В (індол)); 10,80 (s, 0,6H, N1H2A (індол)); 10,92 (s, 0,4H, Ν1Η2Β (індол)). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/z 503,1 [M+H]+. Приклад 3 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO Boc-N-Me-Aib-OH (327мг; 1,5ммоль, 2,6екв.) розчиняють у хлористому метилені (10мл) і охолоджують до 0°С. Потім додають дициклогексилкарбодиімід (156мг; 0,75ммоль, 1,3екв.). Суміш, після відфільтровування DCU (дициклогексилсечовина), додають до розчину, який містить TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (0,58ммоль; 1екв.) і триетиламін (267мкл; 3,3екв.) у хлористому метилені (5мл). Реакційну суміш повільно нагрівають до кімнатної температури протягом 24 годин. Суміш розбавляють етилацетатом (25мл) і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (50мл), водним розчином гідросульфату калію (50мл, 1М) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і видаляють розчинник у вакуумі. Осад очищають за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом/метанолом {9/1}, що дає 180мг (53%) Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO у вигляді білої піни. Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (180мг; 0,3ммоль) розчиняють у суміші трифтороцтової кислоти (8мл), анізолу (1мл) і тіоанізолу (1мл) протягом 30 хвилин при 0°С. Розчинники видаляють у вакуумі, осад змішують з ефіром і TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO, що випав в осад, фільтрують. Продукт TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (39мг; 15%) очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (Waters, delta pak, С18, 40´100мм, 5мкм, 100А). C27H32N6O3, 488г·моль -1. Протонний ЯМР (200мгц, DMSO-d6): δ 1,19 (s, 3Н, СН3 (Aib)); 1,42 (s, 3Н, СН3 (Aib)); 2,26 (s, 3Н, NCH3); 3,12 (m, 4H, 2(CH2)β); 4,66 (m, 1Н, (CH)α); 5,32 те ж, що і 5,7 (m, 1H, (СН)α'); 6,9-7,8 (m, 10Н, 2 індолу); 8 (m, 1Н, СНО (форміл)); 8,2-9 (m, 4H, 3NH (аміди) те ж, що і NH (амін)); 10,87 (m, 2Н, 2N1H (індоли)). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/z 489,29 [М+Н]+. Приклад 4 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H (0,72ммоль; 1екв.) розчиняють у ДМФА(20мл). Потім додають Ν,Νдиізопропілетиламін (259мл, 2,1екв.) і оцтовий ангідрид (749мл; 1,1екв.). Через годину суміш розбавляють етилацетатом (100мл) і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (100мл), водним розчином гідросульфату калію (100мл, 1М) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і видаляють розчинник у вакуумі. Осад очищають за допомогою флeш хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом/гексаном, що дає 370мг (73%) Boc-D(NiBoc) Trp-D-g(NiBoc)Trp-C(О)СН3 у вигляді білої твердої речовини. Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-C(O)CH3 (350мг; 0,5ммоль; 1екв.) розчиняють у суміші трифтороцтової кислоти (8мл), анізолу (1мл) і тіоанізолу (1мл) протягом 30 хвилин при 0°С. Розчинники видаляють у вакуумі, осад змішують з ефіром і TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(О)СН3, що випав в осад, фільтрують. До 10мл ДМФА, послідовно додають TFA, H-D-Trp-D-gTrp-С(О)СН3 (0,5ммоль, 1екв.), Boc-Aib-OH (121мг; 0,59ммоль; 1,2екв.), NMM (230мкл; 4,2екв.) і ВОР (265мг; 1,2екв.). Через годину суміш розбавляють етилацетатом (25мл) і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (50мл), водним розчином гідросульфату калію (50мл, 1М) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і видаляють розчинник у вакуумі. Осад очищають за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом, що дає 249мг (85%) Boc-Aib-D-Trp-DgTrp-C(О)СН3 у вигляді білої піни. Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (249мг; 0,42ммоль) розчиняють у суміші трифтоцтової кислоти (8мл), анізолу (1мл) і тіоанізолу (1мл) протягом 30 хвилин при 0°С. Розчинники видаляють у вакуумі, осад змішують з ефіром і TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3, що випав в осад, фільтрують. Продукт TFA, H-Aib-D-Trp-D-gTrpC(O)CH3 (80мг, 23%) очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (Waters, delta pak, С18, 40´100мм, 5мм, 100А) C27H32N6O3, 488г·моль -1. Протонний ЯМР (200мгц, DMSO-d6): δ 1,22 (s, 3Н, СН3(Аіb)); 1,44 (s, 3Н, CH3(Aib)); 1,8 (s, 3Н, С(О)СН3); 3,06 (m, 4Н, 2(СН2)β); 4,6 (m, 1Н, (СН)α); 5,6 (m, 1Н, (СН)α'); 6,9-7,8 (m, 10Н, 2 індолу); 7,99 (s, 2H, NH2(Aib)); 8,28,6 (m, 3Н, 3NH 5 (аміди)); 10,83 (s, 2H, 2N1H (індоли)). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/z 489,32 [М+Н]+. Приклад 5 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)СН3 Boc-N-Me-Aib-OH (1,09г; 5,04ммоль, 4екв.) розчиняють у хлористому метилені (10мл) і охолоджують до 0°С Потім додають дициклогексилкарбодиімід (520мг; 2,52ммоль, 2екв.). Після відфільтровування DCU, суміш додають до розчину, який містить TFA, H-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (940мг; 1,26ммоль; 1екв.) і триетиламін (580мл; 3,3екв.) у хлористому метилені (5мл). Реакційну суміш повільно нагрівають до кімнатної температури і залишають на 24 години. Суміш розбавляють етилацетатом (50мл) і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (100мл), водним розчином гідросульфату калію (100мл, 1М) ненасиченим водним розчином хлориду натрію (100мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і видаляють розчинник у вакуумі. Осад очищають за допомогою флeш хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом/метанолом (9/1), що дає 530мг (70%) Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 у вигляді білої піни. Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (530мг; 0,88ммоль) розчиняють у суміші трифтороцтової кислоти (8мл), анізолу (1мл) і тіоанізолу (1мл) протягом 30 хвилин при 0°С. Розчинники видаляють у вакуумі, осад змішують з ефіром і TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3, що випав в осад, фільтрують. Продукт TFA, N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (220мг; 30%) очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (Waters, delta рак, С18, 40´100мм, 5мм, 100А). С26Н34Н6О3, 502г·моль -1. Протонний ЯМР (200мгц, DMSO-d6): δ 1,17 (s, 3H, CH3(Aib)); 1,4 (s, 3H, CH3 (Aib)); 1,78 (s, 3H, С(О)СН3); 2,23 (s, 3H, NCH3); 3,15 (m, 4H, 2(CH2)β); 4,7 (m, 1H, (CH)α); 5,55 (m, 1H, (CH)α); 6,9-7,9 (m, 10H, 2 індолу); 8,28,8 (s, 4H, NH (амін) те ж, що і 3NH (аміди)); 10,8 (s, 2Н, 2 N1H (індоли)). Мас-спектрометрія (Електроспрей), m/z 503,19 [М+Н]+. Приклад 6 Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO До 5мл ДМФА, послідовно додають TFA, H-D-Trp-D-gTrp-СНО (230мг; 0,31ммоль; 1екв.), Вос-(N4Boc) РірОН (130мг; 0,38ммоль; 1,2екв.), NMM (145мкл; 4,2eкв.) і ВОР (167мг; 0,38ммоль; 1,2екв.). Через 15 хвилин реакція закінчується. Суміш розбавляють етилацетатом (25мл) і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (50мл), водним розчином гідросульфату калію (50мл, 1М) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і розчинник видаляють у вакуумі, що дає Вос- (N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO у вигляді піни. Вос-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (0,3 1ммоль) розчиняють у суміші трифтороцтової кислоти (8мл), анізолу (1мл) і тіоанізолу (1мл) протягом 30 хвилин при 0°С. Розчинники видаляють у вакуумі, осад змішують з ефіром і TFA, H-Pir-D-Trp-D-gTrp-CHO фільтрують. Продукт TFA, H-Pir-D-Trp-D-gTrp-CHO (127мг; 42%) за допомогою препаративної ВЕРХ (Waters, delta рак, С18, 40´100мм, 5мкм, 100А). C26H34, N7O3, 515г·моль -1. Протонний ЯМР (200мгц, DMSO-d6): δ 1,81 (m, 2H, СН2(Рір)); 2,3 (m, 2Н, СН2(Рір)); 3,1 (m, 8Н, 2(СН2)β те ж, що і 2СН2(Рір)), 4,68 (m, 1Н, (СН)α); 5,3 те ж, що і 5,73 (2m, 1Н, (СН)α'), 6,9-7,7 (m, 10Н, 2 індола), 7,98 (2s, 1Н, СНО (форміл)); 8,2-9,2 (m, 6Н, NH2 те ж, що і NH (Pip) те ж, що і 3NH (аміди)); 10,9 (m, 2Н, 2N1 (індоли)). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/z 516,37 [М+Н]+, 538,27 [M+Na]\ Приклад 7 Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 До 5мл ДМФА послідовно додають TFA, H-D-Trp-D-gTrp-С(О)СН3 (218мг, 0,29ммоль; 1екв.), Вос-(N4Boc) Рір-ОН (121мг; 0,35ммоль; 1.2екв.), NMM (135мкл; 4,2екв.) і ВОР (155мг; 0,35ммоль; 1,2екв.). Через 15 хвилин реакція закінчується. Суміш розбавляють етилацетатом (25мл) і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (50мл), водним розчином гідросульфату калію (50мл, 1М) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і видаляють розчинник у вакуумі, що дає Вос-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-С(О)СН3 у вигляді піни. Вос-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (0,29ммоль) розчиняють у суміші трифтороцтової кислоти (8мл), ані золу (1мл) і тіоанізолу (1мл) протягом 30 хвилин при 0°С. Розчинники видаляють у вакуумі, осад змішують з ефіром і TFA, H-Pir-D-Trp-D-gTrp-C(О)СН3, що випав в осад фільтрують. Продукт TFA, H-Pir-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 (135мг; 47%) очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (Waters, delta pak, С18, 40´100мм, 5мкм, 100А). C29H35N7O3, 529г·моль -1. Протонний ЯМР (200мгц, DMSO-d6): δ 1,79 (m, 2H, СН2(Рір)); 1,81 (s, 3H, С(О)СН3); 2,3 (m, 2H, СН2(Рір)); 3,1 (m, 8Н, 2 (СН2)β те ж, що і 2СН2(Рір)); 4,7 (m, 1H, (СН)α); 5,6(m, 1Н, (СН)α'); 6,9-7,8 (m, 10Н, 2 індолу), 8,2-9 (m, 6Н, NH2 те ж, що і NH(Pip) те ж, що і 3NH(аміди)); 10,85 (m, 2H, 2 N1H (індоли)). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/z 530,39 [М+Н]+, 552,41 [M+Na]+. Приклад 8 Ізоніпекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO До 5мл ДМФА послідовно додають TFA, H-D-Trp-D-gTrp-CHO (250мг, 4,1ммоль, 1екв ), Fmoc-ізоніпекотикОН (144мг, 4,1ммоль, 1,2екв ), NMM (158мкл, 4,2eкв.) і ВОР (181мг, 4,1ммоль, 1,2екв.). Через 15 хвилин реакція закінчується. Суміш розбавляють етилацетатом (25мл) і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (50мл) , водним розчином гідросульфату калію (50мл, 1М) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50мл) . Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і видаляють розчинник у вакуумі, що дає Fmoc-ізоніпекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO у вигляді піни. Fmос-ізоніпекотил-D-Тrр-D-gТrр-СНО (4,1ммоль) розчиняють у суміші ДМФА (8мл) і піперидину (2мл) і залишають стояти протягом 30 хвилин. Розчинники видаляють у вакуумі, осад змішують з ефіром і ізоніпекотил-D-Trp-D-gTrp-СНО, що випав в осад фільтрують. Продукт ізоніпекотил-D-Trp-D-gTrp-CHO (81мг; 28%) очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (Waters, delta pak, С18, 40´100мм, 5мкм, 100А). С28Н32N6О3, 500г·моль -1. Протонний ЯМР (200мгц, DMSO-d6): δ 1,65 (m, 4Н, 2СН2(Рір)); 2,4 (m, 1Н, СН(Рір)); 2,7-3,3 (m, 8H, 2(СН2)β те ж, що і 2СН2(Рір)); 4,6 (m, 1H, (СН)α ); 5,3 те ж, що і 5,7 (2m, 1Н, (СН)α'), 6,9-7,7 (m, 10Н, 2 індолу); 7,97 (2s, 1Н, СНО (формил)), 8-8,8 (m, 4Н, NH (Pip) те ж, що і 3NH (аміди)); 10,9 (m, 2Ή, 2 N1 H (індоли)). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/z 501,36 [М+Н]+ Приклад 9 Ізоніпекотил-D-Trp-D-gTrp-C(О)СН3 До 5мл ДМФА послідовно додають TFA, H-D-Trp-D-gTrp-С(О)СН3 (250мг; 0,33ммоль; 1екв.), Fmocізоніпекотик-ОН (141мг; 0,4ммоль; 1,2екв.), NMM (155мкл; 4,2екв.) і ВОР (178мг, 0,4ммоль; 1,2екв.). Через 15 хвилин реакція закінчується. Суміш розбавляють етилацетатом (25мл) і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (50мл), водним розчином гідросульфату калію (50мл, 1М) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і видаляють розчинник у вакуумі, що дає Fmoc- ізоніпекотил-D-Trp-D-gTrp-С(О)СН3 у вигляді піни. Fmoc- ізоніпекотил-D-Trp-D-gTrp-С(О)СН3 (0,33ммоль) розчиняють у суміші ДМФА (8мл) і піперидину (2мл) і залишають стояти протягом 30 хвилин. Розчинники видаляють у вакуумі, осад змішують з ефіром і ізоніпекотил-D-Trp-D-gTrp-С(О)СН3, що випав в осад фільтрують. Продукт ізоніпекотил-D-Trp-D-gTrp-C(О)СН3 (65мг; 13%) очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (Waters, delta pak, C18, 40 ´100мм, 5мкм, 100А). C29H34N6O3. 514г·моль -1. Протонний ЯМР (200мгц, DMSO-d6): δ 1,66 (m, 4H, 2CH2(Pip)); 1,79 (s, 3Н, С(О)СН3); 2,7-3,3(m, 8Н, 2 (СН2)β те ж, що і 2СН2(Рір)); 4,54 (m, 1Н, (СН)α); 5,59 (m, 1Н, (СН)α '); 6,9-7,7 (m, 10Н, 2 індолу); 8-8,6 (m, 4Н, NH(Pip) те ж, що і 3NH(аміди)); 10,82 (m, 2Н, 2Ν1Η (індоли)). Mac-спектрометрія (Електроспрей) , m/z 515,44 [М+Н]+. Приклади 10-62 Наступні сполуки були отримані аналогічними способами: Приклад 10 H-Aib-D-Mrp-gMrp-CHO Приклад 11 H-Aib-Trp-gTrp-CHO Приклад 12 H-Aib-Trp-D-gTrp-CHO Приклад 13 H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO Приклад 14 N-Me-D-Trp-gTrp-CHO Приклад 15 N-метилсульфоніл-D-Trp-gTrp-CHO Приклад 16 N-фенілсульфоніл-D-Тrр-gТrр-СНО Приклад 17 N-(3-метил-бутаноіл)-D-Trp-gTrp-CO-СН3 Приклад 18 N-(3-метил-бутаноіл)-D-Trp-gTrp-CHO Приклад 19 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 Приклад 20 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(СН3)-СН3 Приклад 21 Aib-D-Trp-gTrp-СОСН2-феніл Приклад 22 Аіb-О-Тrр-gТrр-СО-піперидин-4-іл Приклад 23 Аіb-O-Тrр-gТrр-СО-СН2-пірол-3-іл Приклад 24 Аіb-O-Тrр-gТrр-СО-СН2-СН2-циклогексил Приклад 25 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 Приклад 26 N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3 Приклад 27 N-Me-Aib-D-Тrр-gТrр-СО-СН2-феніл Приклад 28 N-Me-Aib-D-Тrр-gТrр-СО-СН2-пірол-3-іл Приклад 29 N-Ме-Аib-D-Тrр-gТrр-СО-СН2-СН2-циклогексил Приклад 30 Aib-D-Trp-gTrp-CHO Приклад 31 N-(3-аміно-3-метил-бутаноіл)-D-Trp-gTrp-CO-CH3 Приклад 32 N-ацетил-D-Тrр-gТгр-СНО Приклад 33 N-ацетил-D-Тrр-gТгр-СО-СН3 Приклад 34 N-форміл-D-Тrр-gТгр-СНО Приклад 35 N-форміл-D-Тrр-gТгр-СО-СН3 Приклад 36 N-(1,1-диметил-2-аміно-2-кетоетил)-D-Trp-gTrp-CHO Приклад 37 Ν-(2-аміно-2-метил-пропіл]-D-Trp-gTrp-CHO Приклад 38 Ν-(2-аміно-2-метил-пропіл)-D-Trp-gTrp-CO-СН3 Приклад 39 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-ізоніпекотил Приклад 40 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(O)CH3 Приклад 41 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(О)СН3 Приклад 42 H-Aib-(D)-1-Nal-g-(D)-1-Nal-форміл C30H32N4O3, 496г·моль -1. Протонний ЯМР (200Мгц, DMSO-d6): δ 1,14 і 1,4 (2m, 6Н, 2CH3(Aib)); 3,17-3,55 (m, 4Н, 2(СН2)β); 4,82 (m, 1Н, СНα); 5,5 і 5,82 (2m, 1Н, СНα); 7,36-7,64 (m, 8Н); 7,83-8 (m, 7Н); 8,25-9,45 (m, 5Н). Mac-спектрометрія (FAB), m/е 497 [М+Н]+ Аналітична ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія (Delta Раk 5мк С18 100А, 1мл/хв, 214нм, елюент: Н2O/ACN 0,1% TFA, градієнт від 0 до 100% ACN за 50хв.), tr (час затримки) =20,28хв., 99%. Сушіння сполуки виморожуванням. Приклад 43 H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-№1-форміл C30H32N4O3, 496г·моль -1 Протонний ЯМР (200Мгц, DMSO-d6): δ 1,18 і 1,36 (2m, 6H, 2CH3(Aib)); 2,84-3,3 (m, 4Н, 2 (СН2)β); 4,7 (m, 1Н, СНα); 5,45 і 5,73 (2m, 1Н, СНα); 7,47-7,51 (m, 6Н); 7,76-8,06 (m, 11Н); 8,36-9,11 (m, 3Н). Mac-спектрометрія (FAB), m/е 497 [М+Н]+ Аналітична ВЕРХ (Delta Раk 5мк С18 100А, 1мл/хв, 214нм, елюент: Н2O/ACN 0,1% TFA, градієнт від 0 до 100% ACN за 50хв.), tr=20,26мм, 95%. Сушіння сполуки виморожуванням. Приклад 44 H-Aib-(D)-1-Nal-(D)-gTrp-форміл C28H31N3O3, 485г·моль -1. Протонний ЯМР (200Мгц, DMSO-d6): δ 1,15 і 1,42 (2m, 6Н, 2CH3(Aib)); 3,11-3,3 і 3,54-3,7 (m, 4Н, 2 (СН2)β); 4,81 (m, 1Н, СНα); 5,4 і 5,74 (2m, 1Н, CHα); 7,06-7,2 (m, 3Н) , 7,34-7,65 (m, 6Н); 7,91-8,1 (m, 4Н); 8,2-8,4 (m, 1Н), 8,55-9,5 (m, 3Н), 10,95 (m, 1Н, N1H). Mace-спектрометрія (FAB), m/e 486 [M+H]+ Аналітична ВЕРХ (Delta Раk 5мк С18 100А, 1мл/хв, 214нм, елюент: Н2O/ACN 0,1% TFA, градієнт від 0 до 100% ACN за 50хв.), tr=17,33мм, 92%. Сушіння сполуки виморожуванням. Приклад 45 H-Aib-(D)-2-Nal-(D)-gTrp-форміл C28H31N5O3, 485г·моль -1 Протонний ЯМР (200Мгц, DMSO-d6): δ 1,19 і 1,45 (2m, 6Н, 2CH3(Aib)); 2,93-3,3 (m, 4Н, 2(СН2)β); 4,71 (m, 1Н, СНα); 5,35 і 5,7 (2m, 1Н, СНα'); 7,05-7,1 (m, 2Н); 7,2-7,34 (m, 1Н); 7,47-7,53 (m, 4Н); 7,64 (m, 1Н); 7,78-8 (m, 8Н); 8,48-9,37 (m, 2Н); 10,88-11,04 (m, 1Н, N1H). Mac-спектрометрія (FAB), m/е 486 [М+Н]+. Аналітична ВЕРХ (Delta Раk 5мк С18 100А, 1мл/хв., 214нм, елюент Н2О/ACN 0,1% TFA, градієнт від 0 до 100% ACN за 50хв.), tr=17,30хв., 95%. Сушіння сполуки виморожуванням. Приклад 46 H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-1-Nal-форміл C28H31N5O3, 485г·моль -1 Протонний ЯМР (200Мгц, DMSO-d6): δ 1,23 і 1,41 (2m, 6H, 2CH3(Aib)); 2,92-3,15 (m, 2Н, (СН2)β), 3,4-3,6 (m, 2Н, (СН2)β ); 4,63 (m, 1Н, СНα'); 5,44 і 5,79 (2m, 1Н, СНα'); 6,99-7,15 (m, 3Н); 7,33(м, 1Н); 7,45-8,1 (m, 11Н); 8,349,37 (m, 3Н); 10,83 (m, 1Н). Мас-спектрометрія (FAB), m/е 486 (М+Н)+ Аналітична ВЕРХ (Симетричний захист 3,5мк С18 100А, 1мл/хв., 214нм, елюент Н2O/ACN 0,1% TFA, градієнт від 0 до 60% ACN за 15хв., потім від 60 до 100% ACN за 3хв.), tr=10,00хв., 99%. Сушіння сполуки виморожуванням. Приклад 47 H-Aib-D-Trp-g-D-2-Nal-форміл Протонний ЯМР (200Мгц, DMSO-d6): δ 1,22 і 1,43 (2m, 6Н, 2CH3(Aib)); 2,85-3,3 (m, 4Н, 2 (СН2)β); 4,64 (m, 1Н, СНα); 5,37 і 5,72 (2m, 1Н, СНβ'); 6,97-7,13 (m, 3Н); 7,32 (m, 1Н); 7,44-7,54 (m, 3Н); 7,66 (d, 1Н); 7,78 (m, 1Н); 7,86-8,02 (m, 7Н); 8,33-9,4 (m, 2Н), 10,82 (m, 1Н, N1H). Mac-спектрометрія (FAB), m/е 486 [М+Н]+. Аналітична ВЕРХ (Delta раk 5мк С18 100А, 1мл/хв., 214нм, елюент. Н2О/ACN 0,1% TFA, градієнт від 0 до100% ACN за 25хв.), tr=9,00хв, 99%. Сушіння сполуки виморожуванням. Приклад 48 H-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gDht-форміл C26H32N6O3, 476г·моль -1. Протонний ЯМР (400Мгц, DMSO-d6): δ 1,12 (с, 3Н, CH3(Aib)); 1,32 (с, 3Н, СН3(Аіb)); 1,73(m, 1Н, CH2); 2,01 (m, 1H, CH2); 2,9 (m, 1H); 3,03 (m, 1H); 3,13 (m, 2H); 3,54 (m, 1H); 4,47 (m, 1H, CHα); 5,10 і 5,52 (2m, 1H, CHα'); 6,71-8,83 (m, 16H, 5H (Trp), 4H (Dht), 3NH (аміди), NH і NH2 (аміни), форміл); 10,7 (m, 1H, N1H). Мас-спектрометрія (Електроспрей), m/e 477,46 [M+H]+ 499,42 [M+Na]+; 953,51 [2M+H]+. Аналітична ВЕРХ (Delta Pak 5мк C18 100A, 1мл/хв., 214нм, елюент: H2O/ACN 0,1% TFA, градієнт від 0 до 100% ACN за 50хв.), tr=9,40хв., 98%. Сушіння сполуки виморожуванням. Приклад 49 H-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gТrр-форміл C26H32N6O3, 476г·моль -1 Протонний ЯМР (400Мгц, DMSO-d6): δ 1,58 (с, 3Н, СН3 (Aib)); 1,85 (m, 1Н, СН2); 2,2 (m, 1Н, CH2); 3,1 (d, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 4,5 (m, 1H, СНα); 5,33 і 5,71 (2m, 1H, CHα'); 6,88-8,91 (m, 16H, 5H (Trp), 4Η (Dht), 3 NH (аміди), NH і NH2 10 (аміни), форміл); 10,92 і 10,97 (2с, 1, Ν1Η). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/e 477,33 [Μ+Ι]+; 499,42 [M+Na]+ 953,51 [2M+H]+. Аналітична ВЕРХ (Delta Раk 5мк С18 100А, 1мл/хв, 214нм, елюент: Н2О/ACN 0,1% TFA, градієнт від 0 до 100% ACN за 50хв.), tr=10,35мм, 98%. Сушіння сполуки виморожуванням. Приклад 50 N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gDht-ацетил C28H36N6O3, 504г·моль -1. Протонний ЯМР (400Мгц, DMSO-d6): δ 1,42 (с, 3Н, CH3(Aib)); 1,63 (с, 3Н, СН3(Аіb)); 2,72 (m, 3Н, ацетил); 2,4 (m, 2H, СН2); 2,5 (m, 3Н, NCH3); 3,2-3,5 (m, 4Н); 3,85 (m, 1Н); 4,85 (m, 1Н, СНα); 5,76 (m, 1Н, СНα'); 7,04-8,86 (m, 14Н, 5H (Trp), 4H (Dht), 3NH (аміди), 2NH (аміни)); 11,02 (2с, 1Н, N1H). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/e 505,31 [M+H]+; 527,70 [M+Na]+. Аналітична ВЕРХ (Delta Раk 5мк С18 100А, 1мл/хв., 214нм, елюент: Н2О/ACN 0,1% TFA, градієнт від 0 до100% ACN за 50хв.), tr=10,20хв., 98%. Сушіння сполуки виморожуванням. Приклад 51 NMe-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gТrр-ацетил C28H36N6O3, 504г·моль -1. Протонний ЯМР (400Мгц, DMSO-d6): δ 1,58 (с, 6Η, 2CH3(Aib)); 1,81 (m, 3H, ацетил); 1,98(m, 1H, CH2); 2,24 (m, 1H, CH2); 2,54 (m, 3H, NCH3); 3,08 (d, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,4 (m, 1H); 3,59(m, 1H); 3,71(m, 1H); 4,52 (m, 1H, CHα'); 5,61 (m, 1H, CHα'); 6,9-8,92 (m, 14H, 5H (Tip), 4H (Dht), 3NH (аміди), 2NH (аміни)); 10,88 (с, 1H, N1H). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/e 505,43 [Μ+Η]+; 527,52 [M+Na]+. Аналітична ВЕРХ (Delta Раk 5мк С18 100А, 1мл/хв., 214нм, елюент: Н2О/ACN 0,1% TFA, градієнт від 0 до 100% ACN за 50хв.), tr=11хв., 98%. Сушіння сполуки виморожуванням. Приклад 52 N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-форміл C28H36N6O3,502г·моль -1. Протонний ЯМР (400Мгц, DMSO-d6): δ 1,2 (с, 3Н, CH3(Aib)); 1,39 (с, 3Н, СН3 (Aib)); 2,29 (m, 3Н, NCH3); 2,993,33 (m, 4Н, 2(СН2)β); 4,68 (m, 1Н, СН)α); 5,3 і 5,69 (m, 1Н,СН)α'); 6,97-7,72 (m, 10Н, 2 індолу); 7,97 (2с, 1Н, форміл); 8,2-9,47 (m, 3Н, 3NH (аміди)); 10,85 (m, 2H, 2NH (індоли)). Мас-спектрометрія (Електроспрей), m/e 503,45 [М+Н]+. Аналітична ВЕРХ (Симетричний захист 3,5мк С18 100А, 1мл/хв., 214нм, елюент: Н2О/ACN 0,1% TFA, градієнт від 0 до 100% ACN за 15хв.), tr=6,63хв., 99%. Сушіння сполуки виморожуванням. Приклад 53 N(Me)2-Аіb-D-Тrр-D-gТrр-ацетил C29H36N6O3, 516г·моль -1. Протонний ЯМР (200Мгц, DMSO-d6): δ 1,22 (с, 3Н, CH3(Aib)); 1,4 (с, 3Н, СН3(Аіb)); 1,8 (с, 3Н, ацетил); 2,28 (d, 3Н, NCH3); 2,96-3,22 (m, 4H, 2(СН2)β); 4,7 (m, 1H, (СН)α); 5,60 5 (m, 1Н, (СН)α'); 6,98-7,75 (m, 10Н, 2 індолу); 8,2-9,47 (m, 3Н, 3NH (аміди)); 10,84 (m, 2Н, 2NH (індоли)). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/e 517,34 [М+Н]+. Аналітична ВЕРХ (Симетричний захист 3,5мк С18 100А, 1мл/хв., 214нм, елюент Н2О/ACN 0,1% TFA, градієнт від 0 до 100% CAN за 15хв.), tr=7,07мм, 99%. Сушіння сполуки виморожуванням. Приклад 54 Н-Асс3-(D)-Trp-(D)-gTrp-форміл C26H28N6O3,472г·моль -1. Протонний ЯМР (400Мгц, DMSO-d6): δ 1,11 і 1,5 (2m, 4H, 2СН2(Асс3)); 2,91-3,12 (m, 4Н, 2(СН2)β); 4,6 (m, 1H, CHα); 5,3 і 5,7 (2m, 1Н, СНα'); 6,97-7,17 (m, 6Н, індоли); 7,32 (m, 2Н, індоли); 7,62-7,72 (m, 2Н, індоли); 7,97 (2s, 1H, форміл); 8,27-8,92 (m, 5Н, 3NH (аміди) і NH2 (амін)); 10,80-10,90 (4s, 2Н, 2N1H). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/z-473,22 [M+H]+; 495,15 [M+Na]+ 945,47 [2М+Н]+; 967,32 [2M+Na]+. Аналітична ВЕРХ (Delta Раk 5мк С18 100А, 1мл/хв., 214нм, елюент: Н2О/ACN 0,1% 5 TFA, градієнт від 0 до 100% ACN за 50хв.), tr=14,20хв., 98%. Сушіння сполуки виморожуванням. Приклад 55 Н-Асс5-(D)-Trp-(D)-gTrp-форміл С26Н28N6О3,472г·моль -1. Протонний ЯМР (400Мгц, DMSO-d6): δ 1,51 і 2,31 (m, 8H, 4СН2(Асі5)); 2,97-3,18 (m, 4Н, 2(СН2)b); 4,64 (m, 1H, CHa); 5,31 і 5,69 (2m, 1Н, СНa'); 6,96-7,34 (m, 8Н, індоли); 7,62-7,74 (m, 2Н, індоли); 7,96 (m, 3Н, форміл і NH2 (амін)); 8,48-8,96 (m, 3Н, 3NH (аміди); 10,80-10,90 (4s, 2Н, 2 N1H). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/z 501,31 [М+Н]+; 523,42 [M-Na]+, 101,37 [2М+Н]+. Аналітична ВЕРХ (Delta Раk 5мк С18 100А, 1мл/хв., 214нм, елюент Н2О/ACN 0,1% TFA, градієнт від 0 до 100% ACN за 50хв.), tr=15,35хв., 98%. Сушіння сполуки виморожуванням. Приклад 56 Н-Асс6-(D)-Trp-(D)-gTrp-форміл С26Н28N6О3, 472г·моль -1. Протонний ЯМР (400Мгц, DMSO-d6): δ 1,29-1,57 (m, 8H, 4СН2(Асі6)); 1,89 і 2,04 (2m, 2H, СН2(Асс6)); 2,953,17 (m, 4Н, 2(СН2)b, 4,61 (т, 1Н, СНa); 5,3 і 5,68 (2m, 1Н, СНa'); 6,95-7,21 (m, 6Н, індоли); 7,32 (m, 2Н, індоли); 7,6 (m, 2Н, індоли); 7,74 (m, 2Н, індоли); 7,96 (m, 3Н, форміл і NH2 (амін)); 8,18-8,67 (m, 5Н, 3NH (аміди)); 10,7710,89(4s, 2H, 2Ν1Η). Mac-спектрометрія (Електроспрей), m/z 515,11 [М+Н]+. Аналітична ВЕРХ (Delta Раk 5мк С18 100А, 1мл/хв, 214нм, елюент: H2O/ACN 0,1% TFA, градієнт від 0 до 100% ACN за 50хв.), tr=15,9хв., 97%. Сушіння сполуки виморожуванням. Приклад 57 H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrp-форміл С26Н28N6О3, 530г·моль -1. Протонний ЯМР (400Мгц, DMSO-d6): δ 0 (m, 1H, Dpg) ; 0,40 (m, 3H, Dpg); 0,70 (m, 4H, Dpg); 1,01-1,51 (m, 5H, Dpg); 1,76 (m, 1H, Dpg); 2,82-2,95 (m, 4H, 2(CH2)b); 4,59 (m, 1H, CHa); 5,3 і 5,54 (2m, 1H, CHa'); 6,81-7,09 (m, 6H, індоли); 7,19 (m, 2Н, індоли); 7,48 (m, 1Н, індоли); 7,6-7,68 (m, 5H, 1H (індоли), формил і NH2 (амін); 7,838,82 (m, 3Н, 3NH (аміди)); 10,69 і 10,76 (2m, 2Н, 2Ν1Η). Мас-спектрометрія (Електроспрей), m/z 531,24 [М+Н]+. Аналітична BEPX(Delta Раk 5мк С18 100А, 1мл/хв, 214нм, елюент Н2О/ACN 0,1% TFA, градієнт від 0 до100% ACN за 50мм), tr=15,35мм, 98%. Сушіння сполуки виморожуванням. Приклад 58 H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(O)NHCH2CH3 C26H25N7O3, 530г·моль -1. Протонний ЯМР (400Мгц, DMSO-d6): δ 0,94 (t, 3Н, NHCH2CH3); 1,01 (s, 3Н, СН3(Аіb)); 1,08 (s, 3Н, CH3(Aib)); 1,8 (sl, 2H, NH2); 2,95-3,15 (m, 6H, 2(CH2)b і NHCH2CH3); 443 (m, 1H, CHa); 5,39 (m, 1H, CHa'); 6,02 (m, 1H); 6 22 (m, 1H); 6,9-7,56 (m, 10Н, індоли); 8 (m, 1H); 8,31 (m, 1H); 10,77 і 10,79 (2s, 2H, 2Ν1Η). Мас-спектрометрія (Електроспрей), m/z 518,4 [Μ+Η]+; 540,3 [M+Na]+. Аналітична ВЕРХ (Симетричний захист 3,5мк С18 100А, 1мл/хв, 214нм, елюент: H2O/ACN 0,1% TFA, градієнт від 0 до 100% CAN за 15хв.), tr=7,12хв., 99%. Сушіння сполуки виморожуванням. Приклад 59 N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(О)NHCH2CH3 Приклад 60 H-Aib-(R)-Me-Trp-(D)-gTrp-форміл Приклад 61 H-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-форміл Приклад 62 H-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-ацетил Приклад 63 ОЦІНКА АКТИВНОСТІ НОВИХ ЗАСОБІВ, ЯКІ ПОСИЛЮЮТЬ СЕКРЕЦІЮ ГОРМОНУ РОСТУ, ЗА ВИВІЛЬНЕННЯМ ГОРМОНУ РОСТУ У НОВОНАРОДЖЕНИХ ЩУРІВ Тварини У дослідах використовують 10-денних самців щурів Sprague Dawley, вагою близько 25г. У дослідах використовують п'ятиденних щурят, яких утримують в контрольованих умовах: (температура 22±2°С, вологість - 65% і штучне освітлення від 0600 до 2000 години). Стандартний сухий корм і вода були доступні як добавка до материнського молока. Експеримент За годину до експерименту щурят відокремлюють від їхніх матерів і хаотично поділяють на групи по вісім щурят у кожній групі. Щурятам швидко вводять підшкірно 100мкл розчинника (DMSO, кінцеве розведення 1:300 у фізіологічному розчині), гесарелін (Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, що використовується як контроль) або нові сполуки (300mг/кг) і забивають через 15хв. шляхом декапітації. Артеріальну кров збирають і негайно центрифугують. Зразки плазми зберігають при -20°С до проведення дослідів з визначення концентрації GH в плазмі. Концентрації гормону росту в плазмі вимірюють за допомогою RIA, використовуючи матеріали, які поставляються National Institute of Diabetes, Digestive і Kidney Diseases (NIDDK) of the National Institute of Health USA. Величини виражають у визначеннях NIDDK-rat-GH-RP-2 стандарту (ефективність 21од/мг) у вигляді нг/мл плазми. Мінімальний вміст GH в плазмі крові щура, який був визначений, становив близько 1,0нг/мл, і коливався під час експерименту в межах приблизно 6%. Отримані результати кількох серій дослідів, у яких активність на щурах визначалася in vivo, представлені в наведених таблицях з 1 до 10. Таблиця 1 Приклад 1 13 РОЗЧИННИК ГЕКСАРЕЛІН Структура H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO H-Aib-D-Trp-gTrp-CHO Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 ГОРМОН РОСТУ, нг/мл 158,8±39,4 58±6,3 15,0±8,0 202±32,7 Таблиця 2 Приклад 3 4 Структура N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)СН3 ГОРМОН РОСТУ, нг/мл 86,6±12,6 104,7±13,5 5 РОЗЧИННИК ГЕКСАРЕЛІН N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(O)СН3 Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 175,5±37,2 20,7±0,9 134.5±27.2 Таблиця 3 Приклад 6 7 8 9 19 20 РОЗЧИННИК ГЕКСАРЕЛІН Структура Pir-D-Trp-D-gTrp-CHO Pir-D-Trp-D-gTrp-C(О)СН3 Isonipecotyl-D-Trp-D-gTrp-CHO Isonipecotyl-D-Trp-D-gTrp-C(O)CH3 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 Аіb-D-Тrр-gТrр-СO-піперидин-4-іл Tyr-AJa-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 ГОРМОН РОСТУ, нг/мл 109,7±10,1 53,1±6,6 94,2±8,6 61,2±10,8 79,8±22,4 153,6±30,6 22,3±5 114,7±8,4 Таблиця 4 Приклад 39 40 41 РОЗЧИННИК ГЕКСАРЕЛІН Структура N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-Ізоніпекотил N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(О)СН3 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(О)СН3 Tyr-AJa-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 ГОРМОН РОСТУ, нг/мл 97,1±21,0 188,2±28,5 75,4±15,0 10,55±2,65 114,5±12,9 Таблиця 5 Приклад 42 43 44 45 46 47 РОЗЧИННИК ГЕКСАРЕЛІН Структура H-Aib-(D)-1-Nal-g-(D)-1-Nal-форміл H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nаl-форміл H-Aib-(D)-1-Nal-(D)-gТrр-форміл H-Aib-(D)-2-Nal-(D)-gТrр-форміл H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-1-Nal-форміл H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-2-Nal-форміл ГОРМОН РОСТУ, нг/мл 25,05±06,00 37,33±19,74 15,04±03,30 13,91±03,87 8,26±01,09 9,04±04,03 6,49±01,18 276,01±23,5 Таблиця 6 Приклад 48 49 50 51 РОЗЧИННИК ГЕКСАРЕЛІН Структура H-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gDht-форміл H-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp-форміл N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gDht-ацетил H-Me-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gТrр-ацетил ГОРМОН РОСТУ, нг/мл 17,49±2,40 24,35±4,85 11,17±1,35 19,38±4,16 14,65±0,92 91,61±4,09 Таблиця 7 Приклад 52 53 РОЗЧИННИК ГЕКСАРЕЛІН Структура N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-форміл N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gТrр-ацетил ГОРМОН РОСТУ, нг/мл 121,43±29 26,80±5,64 7,89±1,77 172,5±38,53 Таблиця 8 Приклад 60 61 62 РОЗЧИННИК ГЕКСАРЕЛІН Структура H-Aib-®-Me-Trp-(D)-gTrp-форміл H-Aib-(D)-Тrр-®-Ме-gТrр-форміл Н-Ме-АІb-(D)-Тrр-®-Ме-gТrр-ацетил ГОРМОН РОСТУ, нг/мол 21,02±3,43 152,25±43,76 171,78±10,32 7,89±1,77 172,5±38,53