Спосіб селективного депротонування і введення замісника до 1-фтор-2-заміщених-3-хлорбензолів

Реферат: Описане селективне депротонування 1-фтор-2-заміщених-3-хлорбензолів і введення замісника в положення, сусіднє із атомом фтору. UA 104282 C2 (12) UA 104282 C2 UA 104282 C2 5 10 15 20 ОПИС Пріоритетною по відношенню до даної заявки є попередня заявка на патент США № 61/010918, подана 11 січня 2008 р. Даний винахід стосується способу депротонування і введення замісника в положенні, сусідньому із замінним атомом фтору визначених 1-фтор-2заміщених-3-хлорбензолів. В патентах США № 7314849 і 7300907, відповідно, описаний ряд сполук 6-(полізаміщений арил)-4-амінопіколінату і 2-(полізаміщений арил)-6-аміно-4-піримідинкарбонової кислоти і їх застосування як гербіцидів. Похідні 2-фтор-3-заміщеної-4-хлорфенілборонової кислоти є проміжними сполуками при одержанні цих гербіцидів. Наприклад, відповідно до патентів США №№ 7314849 і 7300907 похідні 2-фтор-3-заміщеної4-хлорфенілборонової кислоти одержують шляхом обміну галоген-метал між 1-бром-2-фтор-3заміщеними-4-хлорбензолами і н-бутиллітієм з подальшим гасінням складним ефіром боронової кислоти. Було б вигідніше виробляти ці речовини шляхом прямого депротонування, а не за допомогою обміну галоген-метал. Це, наприклад, дозволяє використовувати менш складні вихідні речовини і виключити утворення бромованих відходів. Даний винахід стосується високоселективного депротонування 1-фтор-2-заміщених-3хлорбензолів в положенні, сусідньому із замінним атомом фтору, за допомогою сполук алкіллітію. Утворювані літійбензоли піддають подальшій обробці з метою одержання похідних або введення замісників в ході реакції з електрофільними реагентами. Більш конкретно, даний винахід стосується способу одержання літійбензолу формули I 1 25 1 30 35 40 45 2 3 де Х означає F, OR або NR R ; Y означає Н або F; 1 2 3 R , R і R незалежно один від одного означають С1-С4 алкільну групу; який включає приведення в контакт заміщеного фторбензолу формули II 2 3 де X, Y, R , R і R такі, як указано вище, з алкіллітієм в інертному органічному розчиннику. У ще одному аспекті даного винаходу літійбензоли далі приводять в контакт з електрофільним реагентом. До переважних електрофільних реагентів належать складний ефір боронової кислоти, діоксид вуглецю, N, Nдіалкілформаміди і алкілформіати. Термін "алкіл" і його похідні, такі як алкокси, в контексті даного винаходу охоплює групи з прямим ланцюгом, розгалуженим ланцюгом і циклічні групи. Так, типовими алкільними групами є метил, етил, 1-метилетил, пропіл, циклопропіл, бутил, 1,1-диметилетил, циклобутил і 1метилпропіл. Метил і етил часто є переважними. Алкільні групи іноді характеризуються як нормальні (н), ізо (ізо), вторинні (втор) або третинні (трет). Вихідні 1-фтор-2-заміщені-3-хлорбензоли - це відомі сполуки, які можуть бути одержані методами, з якими добре знайомі фахівці в даній галузі. Селективне депротонування в положенні, сусідньому із замінним атомом фтору, здійснюється шляхом контакту між вихідною речовиною - 1-фтор-2-заміщеним-3-хлорбензолом і алкіллітієм в інертному органічному розчиннику. Сполука алкіллітію виконує функцію сильної основи. Може бути застосована будь-яка сполука алкіллітію; переважні комерційно доступні сполуки алкіллітію, такі як метиллітій, нбутиллітій і втор-бутиллітій. Хоча для повного перетворення потрібний один еквівалент алкіллітієвої основи, часто більш вигідно проводити реакцію з невеликим надлишком алкіллітію. 1 UA 104282 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Звичайно, переважний надлишок алкіллітію від 1 до 10 % мол., більш переважно, від 2 до 5 % мол. Цю реакцію здійснюють в безводних умовах в інертному органічному розчиннику, тобто органічній речовині, в якій реагенти щонайменше частково розчинні, і який хімічно інертний по відношенню до реагентів. Під хімічною інертністю по відношенню до реагентів мається на увазі, що даний розчинник щонайменше менше реакційноздатний, ніж 1-фтор-2-заміщені-3хлорбензоли, по відношенню до сильної алкіллітієвої основи. До прийнятних інертних органічних розчинників належать вуглеводні з прямим, розгалуженим ланцюгом або циклічні вуглеводні С5-С8, такі як пентани, гексани, циклогексан й ізооктан, і прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан і прості ефіри гліколю. Прості ефіри, як правило, є переважними. Часто переважні суміші вуглеводнів і простих ефірів, при цьому найбільш переважні суміші тетрагідрофурану або 1,2-диметоксіетану і сумішей октанів, що випускаються серійно. Депротонування здійснюють при температурі від -100 °C до 0 °C в залежності від природи замісника Х, розчинника і застосовуваного алкіллітію. Оптимальну температуру можна без великих зусиль виявити шляхом звичайної оптимізації. Наприклад, коли Х це F або Cl, 1 переважна температура депротонування становить від -100 °C до -50 °C. Коли Х це OR або 2 3 NR R , переважна температура депротонування становить від -70 °C до -50 °C. Даний спосіб не чутливий до тиску, звичайно, його здійснюють при атмосферному або трохи підвищеному тиску. Переважно, даний спосіб здійснюють в сухій інертній атмосфері, наприклад, що забезпечується за допомогою азоту. Літійбензоли формули I, звичайно, не виділяють, а здійснюють їх реакцію з електрофільним реагентом. Електрофільний реагент являє собою реагент, який намагається приєднати пару електронів. До прийнятних електрофільних реагентів, крім іншого, належать бром, йод, сірка, дисульфіди, діоксид сірки, складні ефіри боронової кислоти, діоксид вуглецю, сульфурилгалогеніди, фосфорилгалогеніди, альдегіди, аміди і алкіл- або ацилгалогеніди. Складні ефіри боронової кислоти, діоксид вуглецю, N, N-діалкілформаміди і алкілформіати є особливо переважними електрофільними реагентами. Реакційну суміш літійбензолу можна охолодити і додати в реакційний розчин електрофільний реагент. Як альтернатива, літійбензол може бути доданий до електрофільного реагенту при температурі від -70 °C до -50 °C, якщо Х 1 2 3 це OR або NR R , і при температурі від -100 °C до -60 °C, якщо Х це F або Cl. Кінцевий продукт, властивості якого залежать від природи електрофільного реагенту, може бути виділений і витягнутий звичайними методами, добре відомими фахівцям в даній галузі. При проведенні типової реакції, вихідну речовину, що являє собою 1-фтор-2-заміщений-3хлорбензол, розчиняють в сухому ефірному розчиннику в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджують і додають в неї сполуку алкіллітію; реакційну суміш перемішують, поки не закінчиться депротонування. Реакційну суміш знов охолоджують, після чого обробляють електрофільним реагентом. Після того, як повністю завершиться загартування літійбензолу, з реакційної суміші витягують продукт. Приклади, які йдуть далі представлені з метою пояснення винаходу. ПРИКЛАДИ 1. Протонування 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифеніл)-[1,3,2]-діоксаборинану До розчину 2-хлор-6-фторанізолу (100 г) в 1 літрі (л) сухого 1,2-диметоксіетану (DME), охолодженого до -70 °C, при інтенсивному магнітному перемішуванні за 12 хвилин (хв) додали 274 мілілітри (мл) 2,5М н-бутиллітію в гексані. В ході додання реакційна суміш розігрілася до 58 °C. Баню з сухим льодом видалили і за 20 хв дали можливість реакційній суміші нагрітися до -50 °C, щоб розчинилася невелика кількість білої твердої фази. Невелику пробу відібрали безпосередньо шприцом об'ємом 1 мл, в якому знаходилося 0,15 мл MeSSMe. Пробу розбавили ефіром і екстрагували водою. Органічну фазу проаналізували методом газової хроматографії. Хроматограма показала наявність тільки 4 % вихідної речовини. Розчин охолодили до -70 °C, потім по краплях додали 74,4 грами (г) триметилборату. Додання зайняло 15 хв, температуру підтримували нижче -45 °C. Безбарвний розчин нагріли до 0 °C на бані з теплою водою, потім, практично відразу додали 140 г 37 % водяної HCl. З майже безбарвного розчину виділився газ, температура розчину досягла 27 °C, його перемішували 20 хв, потім двофазну суміш перемістили в розділювальну лійку. Менш в'язкий водяний шар (285 2 UA 104282 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 мл) відділили і залишили в резерві. Органічну фазу вмістили в колбу роторного випарника об'ємом 2 л і додали в каламутний безбарвний розчин 62 г 1,3-пропандіолу. Залишений водяний шар екстрагували один раз 300 мл ефіру, фази розділилися на 195 мл водяної фракції і 390 мл органічної фази. Органічну фазу додали у обертову випарну колбу об'ємом 2 л. Цей каламутний розчин сконцентрували і нагріли до 60-70 °C, одержавши майже безбарвну олію з деякою кількістю води. Суміш вмістили в 700 мл метиленхлориду, висушили MgSO 4, 1 відфільтрували і сконцентрували до одержання 156 г безбарвної олії. Аналіз методом Н ЯМР і газовою хроматографією показав 5 % по вазі надлишок пропандіолу. Олію нагрівали в пристрої Kugelrohr до 160 °C 10 хв під вакуумом 10-12 мм Hg. Перегонці піддалась деяка кількість легкого матеріалу, вага проби становила 152 г. Аналіз методом 1 газової хроматографії показав 2 %-ве підвищення чистоти, яка становила 94,2 %. Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,15 (дд, 1Н, J=6,0, 8,3 Гц), 6,95 (дд, 1Н, J=1,3, 8,3 Гц), 4,05 (т, 4Н, J=5,7 Гц), 3,8 (с, 3Н), 1,95 (м, 2Н, J=5,7 Гц). 2. Одержання 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенілборонової кислоти Розчин 2-хлор-6-фторанізолу (40,2 г) в безводному 1,2-диметоксіетані (313 мл) приготували в тригорлій колбі об'ємом 1 л, обладнаній магнітною мішалкою, каналом для термопари, каучуковою діафрагмою і конденсатором з азотом. Розчин при перемішуванні охолодили до 69,6 °C за допомогою бані з сухим льодом/ацетоном. Повільно, за 4,15 год. за допомогою шприцевого насоса додали розчин бутиллітію (115 мл 2,5М бутиллітію в суміші гексанів), підтримуючи температуру реакційної суміші нижче -65 °C. Реакційну суміш перемішували протягом 20 хв при температурі від -70,3 °C до -72,6 °C, потім повільно, за 1,6 год. за допомогою шприцевого насоса додали триметилборат (43 мл), підтримуючи температуру нижче -65 °C. По завершенні додання триметилборату реакційну суміш залишили на ніч для повільного нагрівання до кімнатної температури. До реакційної суміші (при кімнатній температурі = 23,3 °C) за 26 хв за допомогою спеціальної лійки додали розчин гідроксиду калію у воді (69,2 г 45 % розчину КОН, розбавленого 485 мл деіонізованої води). Суміш перемішували 60 хв, потім перемістили в розділювальну лійку, де дали можливість розділитися фазам. Водяний шар промили третбутилметиловим ефіром (2×305 мл) з метою видалення непрореагованого 2-хлор-6фторанізолу. Потім водяний шар перемістили в колбу Ерленмейера об'ємом 1 літр і підкислили шляхом покрапельного додання 6М водяної соляної кислоти (161 мл). Суміш спочатку стала непрозорою, потім маса продукту відділилася у вигляді жовтої олії. Продукт екстрагували з підкисленої суміші, використовуючи етилацетат (2×304 мл). Шари етилацетату об'єднали, промили насиченим водяним розчином хлориду натрію (304 мл), висушили безводним сульфатом магнію, відфільтрували і сконцентрували в роторному випарнику, одержавши білу тверду речовину. Твердий продукт висушили під вакуумом протягом ночі при кімнатній температурі і одержали 45,1 г 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенілборонової кислоти (вихід 88,3 %); 1 температура плавлення 233-234 °C; Н ЯМР (CD3CN, 300 МГц) δ 3,92 (д, 3Н, JHF=1,2 Гц), 6,25 (ушир. с, 2Н), 7,23 (дд, 1Н, J=8,1, 1,5 Гц), 7,35 (дд, 1Н, J=8,1, 6,2 Гц) м.д. 3. Альтернативний варіант одержання розчину 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенілборонової кислоти в ацетонітрилі Розчин 2-хлор-6-фторанізолу (9,6 г) в безводному 1,2-диметоксіетані (75 мл) приготували в тригорлій колбі об'ємом 100 мл, обладнаній магнітною мішалкою, каналом для термопари, каучуковою діафрагмою і конденсатором з азотом. Розчин при перемішуванні охолодили до 71,0 °C за допомогою бані з сухим льодом/ацетоном. Повільно, за 1,57 год. за допомогою шприцевого насоса додали розчин бутиллітію (31,5 мл 2,5М бутиллітію в суміші гексанів), підтримуючи температуру реакційної суміші нижче -65 °C. Реакційну суміш перемішували протягом 20 хв при температурі від -72,0 °C до -73,4 °C, потім повільно, за 43 хв за допомогою 3 UA 104282 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 шприцевого насоса додали триметилборат (10,5 мл), підтримуючи температуру нижче -65 °C. По завершенні додання триметилборату реакційну суміш залишили на ніч для повільного нагрівання до кімнатної температури. До реакційної суміші (при кімнатній температурі = 23,1 °C) за 17 хв за допомогою спеціальної лійки додали розчин гідроксиду калію у воді (133 мл 5,6 % водяного розчину гідроксиду калію, приблизно, 1М). Суміш перемішували 60 хв, потім перемістили в розділювальну лійку, де дали можливість розділитися фазам. Водяний шар промили третбутилметиловим ефіром (2(73 мл) з метою видалення непрореагованого 2-хлор-6-фторанізолу. Потім водяний шар перемістили в колбу Ерленмейера об'ємом 250 мл, розбавили ацетонітрилом (76 мл), підкислили шляхом покрапельного додання 6М водяної соляної кислоти (40 мл). Органічний шар (27,87 г) відділили і за допомогою газохроматографічного аналізу виявили, що він містив 5,00 г продукту - 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенілборонової кислоти Водяний шар екстрагували додатковою кількістю ацетонітрилу (2×76 мл), і ще два одержаних органічних шари (24,88 г і 156,48 г) також проаналізували. Загальна кількість витягнутого в розчині ацетонітрилу продукту становила 9,85 г (вихід 80,3 %). 4. Одержання 4-хлор-2-фтор-3-метоксибензойної кислоти До розчину 2-хлор-6-фторанизолу (16,06 г) в 100 мл безводного DME, охолодженого до 70 °C, при інтенсивному магнітному перемішуванні за 30 хв додали 44 мл 2,5М н-бутиллітію в суміші гексанів, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче -55 °C. Після перемішування реакційної суміші ще 60 хв при -70 °C через реакційну суміш 60 хв барботували сухий діоксид вуглецю, підтримуючи температуру -60 °C. Після нагрівання до кімнатної температури реакційну суміш додали в 150 мл ефіру і підкислили 37 % водяною HCl. Водяний шар промили 2×150 мл ефіру, об'єднані органічні шари промили насиченим розчином NaCl і висушили (Mg 2SO4). Після видалення розчинника одержали 20,3 г білої твердої речовини, яку перекристалізували з ефіру/гексану, одержавши 16,4 г (вихід 80 %) 4-хлор-2-фтор-3-метоксибензойної кислоти; 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц, ) δ 13,5 (ушир. с, 1Н), 7,60 (дд, 1Н, J=1,8, 8,8 Гц), 7,42 (дд, 1Н, J=1,8, 8,8 Гц), 3,95 (с, 3Н). 5. Одержання 4-хлор-2-фтор-3-метоксибензальдегіду До розчину 2-хлор-6-фторанізолу (321,2 г) в 2 л сухого тетрагідрофурану (THF), охолодженого до 70 °C, при інтенсивному механічному перемішуванні за 30 хв додали 890 мл 2,5М н-бутиллітію в гексані. У ході додання реакційна суміш нагрілася до -48 °C - -50 °C, її витримали ще 15 хв після закінчення додання. Розчин охолодили до -75 °C, потім додали розчин 177 г диметилформаміду (DMF) в 100 мл THF, підтримуючи температуру нижче -50 °C. Реакційну суміш нагріли до кімнатної температури, повільно додали 260 г 37 % водяної HCl і продовжували перемішування ще 2 години. Фази розділили, органічну фазу сконцентрували і вмістили в 2 л ефіру. Розчин двічі промили 500 мл водяною 10 % HCl. Органічну фазу висушили над MgSO4, відфільтрували і сконцентрували до 372 г ясно-золотистої олії (93 % чистоти, визначеної газохроматографічно). Цю олію перегнали з однієї колби в іншу, одержавши 282 г (вихід 75 %) ясно-золотистої олії, яка через деякий час затверділа. Невелику пробу перекристалізували з пентану, 1 одержавши дрібні білі голки; температура плавлення 44-45 °C; Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 10,3 (с, 1Н), 7,5 (дд, 1Н, J=6,6, 8,5 Гц), 7,3 (м, 1Н), 4,0 (с, 3Н). 4 UA 104282 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб одержання літійбензолу формули І X F Cl Li 5 Y ,I 1 2 3 де X означає F, OR або NR R ; Y означає Н або F; l 2 3 R , R і R незалежно один від одного означають С1-С4 алкільну групу; що включає приведення в контакт заміщеного фторбензолу формули II X F Cl Y 10 15 20 , II 1 2 3 де X, Y, R , R і R такі, як указано вище, з алкіллітієм в інертному органічному розчиннику. 2. Спосіб за п. 1, в якому алкіллітій являє собою н-бутиллітій. 3. Спосіб за п. 1, в якому інертний органічний розчинник являє собою вуглеводень, простий ефір або їх суміші. 1 4. Спосіб за п. 1, в якому X означає OR . 5. Спосіб за п. 1, в якому реакційну суміш додатково приводять в контакт з електрофільним реагентом. 6. Спосіб за п. 5, в якому електрофільний реагент являє собою складні ефіри боронової кислоти, діоксид вуглецю, N,N-діалкілформаміди і алкілформіати. 7. Сполука формули X F Cl Z Y 25 , 1 2 3 де X означає OR або NR R ; Y означає Н або F; Z означає -СО2Н; 1 2 3 R , R і R незалежно один від одного означають С1-С4 алкільну групу. 8. Сполука за п. 7, в якій X означає ОСН3, a Y означає Н. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5