Лікарська форма уповільненого вивільнення глюкозаміну

Реферат: Винахід належить до галузі медицини та стосується лікарської форми уповільненого вивільнення глюкозаміну та його солей, що містить комбінацію гідроксипропілметилцелюлози з молекулярною масою 100000 та гідроксипропілметилцелюлози з молекулярною масою 200000 як засіб, що уповільнює вивільнення, і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, де глюкозамін та його солі присутні частково у внутрішньогранулярній формі та частково у позагранулярній формі. UA 105513 C2 (12) UA 105513 C2 UA 105513 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід належить до лікарської форми уповільненого вивільнення нутрицевтика. Більш конкретно, даний винахід належить до лікарської форми уповільненого вивільнення глюкозаміну і його фармацевтично прийнятних солей. Передумови винаходу Глюкозамін (С6Н13NO5) є аміноцукором і відомим попередником у біохімічному синтезі глікозилованих білків і ліпідів. Тип глюкозаміну утворює хітозан і хітин, що формують екзоскелети ракоподібних і інших членистоногих, клітинні стінки у грибів і багатьох вищих організмів. Глюкозамін є одним із найбільш розповсюджених моносахаридів. Його виготовляють у промисловому масштабі шляхом гідролізу екзоскелетів ракоподібних або, що є менш поширеним і більш дорогим для споживача, шляхом ферментації зерна, такого як кукурудза або пшениця. Глюкозамін звичайно використовується як терапія остеоартриту, хоча прийнятність його як медикаментозного лікування варіює. Природні інгредієнти, включаючи аюрведичні склади, використовували для лікування запалення кісток і суглобів, особливо в східних країнах і, в усе більшій мірі, у західних країнах. Такі природні інгредієнти включають, наприклад, хрящ, хондроїтин, глюкозамін, протеолітичні та інші ферменти і трави, такі як смолистий екстракт В. serrata, корінь ашваганди і корінь женьшеню. Хоча такі природні інгредієнти, загалом, не ведуть до різних побічних ефектів, що спостерігаються зі стероїдними та нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (НПЗЛЗ), багато з цих природних інгредієнтів не завжди забезпечують достатнє послаблення болю або відновлення суттєвого функціонування та використання запаленої тканини, наприклад, суглобів. Однак глюкозамін і хондроїтин, як виявилося, роблять внесок у відновлення такого функціонування та використання. Хоча глюкозамін в основному не забезпечує такого ж швидкого тимчасового послаблення запалення та болю, як аспірин або нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЛЗ), він відіграє декілька ключових ролей у збереженні та відновленні тканин суглоба. А саме, він стимулює клітини хряща продукувати глікозаміноглікани та протеоглікани, що підтримують суглоби здоровими і роблять внесок у відновлення сполучної тканини, і які є одним із головних інгредієнтів синовіальної рідини, що змащує та забезпечує поживними речовинами структуру суглоба. Вважають, що за допомогою участі у збереженні і відновленні тканин суглоба, глюкозамін може робити внесок у довгострокове послаблення широкого спектра дегенеративних і запальних станів, таких як ревматоїдний артрит, остеоартрит, дегенеративне захворювання міжхребцевого диска, тендиніт, бурсит і травма суглобів, сухожиль і зв'язок, і може, насправді, у багатьох випадках змінювати напрям процесів, що лежать в основі захворювання, на зворотній. Хондроїтин, наприклад хондроїтину сульфат, як виявилося, відіграє роль у збереженні й відновленні тканин суглоба. Подібним чином до глюкозаміну, хондроїтин, як виявилося, стимулює клітини хряща до продукування необхідних протеогліканів і до інгібування ферментів, що руйнують протеоглікани. Хондроїтин сульфат, зокрема, також функціонує з усмоктуванням рідини в молекули протеогліканів. Ця рідина діє як амортизатор для тканини суглоба і також переносить поживні речовини в хрящ. Хоча введення глюкозаміну, як виявляється, є ефективною терапією для багатьох станів, що мають запальну складову, воно не позбавлене побічних ефектів. У зв'язку з цим було встановлено, що високі рівні глюкозаміну в сироватці крові можуть перешкоджати регуляції глюкози як у здорових осіб, так і в осіб з цукровим діабетом. Високі рівні глюкозаміну можуть індукувати реакцію інсулінорезистентності, що призводить до знижених швидкостей інсулінопосередкованого поглинання глюкози печінкою, скелетними м'язами і жировою тканиною (ліпоцити). Неконтрольована інсулінорезистентність може призвести до гіперглікемії і, можливо, токсичності глюкози. У здорових осіб (тобто не діабетиків) гіперглікемія може перешкоджати клітинному метаболізму та механізму інсулін-індукованої утилізації глюкози. Гіперглікемія сама по собі може погіршувати інсулінорезистентність, у такий спосіб роблячи внесок у порочне коло, що робить регуляцію рівня глюкози в крові складнішою. Більше того, гіперглікемія й інсулінорезистентність є головними факторами, що роблять внесок у патогенез інсуліннезалежного цукрового діабету (ІНЦД). Впливи високих рівнів глюкозаміну на пацієнтів з ІНЦД є, як правило, більш яскраво вираженими, оскільки такі пацієнти в основному впливають на регуляцію рівня глюкози в крові за допомогою контролю режиму харчування. Таким чином, у таких пацієнтів причина та вплив інсулінорезистентності та гіперглікемії одна на одну призводять у результаті до погіршення діабетичного стану і при цьому роблять регуляцію рівня глюкози в крові складнішою. Більш того, клінічні дослідження показали, що гіперглікемія є причиною більшості, якщо не всіх, хронічних ускладнень діабету. Інсулінорезистентність, індукована високими рівнями глюкозаміну, може також сильно впливати на пацієнтів з інсулінозалежним цукровим діабетом (ІЗЦД), знову 1 UA 105513 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 провокуючи порочне коло, що погіршує діабетичний стан і робить регуляцію рівня глюкози в крові складнішою, можливо призводячи до токсичності глюкози. Недоліки традиційних таблеток і капсул глюкозаміну: Глюкозамін може подразнювати шлунок у деяких осіб при контакті глюкозаміну з вистілкою шлунка. Капсула глюкозаміну розчиняється дуже швидко і призводить до подразнення шлунка через швидке вивільнення глюкозаміну. Швидке розчинення таблеток глюкозаміну забезпечує високі локальні концентрації і породжує причини подразнення вистилки шлунка. Значна частина прийнятого всередину глюкозаміну катаболізується при пресистемному метаболізмі в печінці. Біодоступність перорального глюкозаміну сульфату становить лише 26 % від такої, що спостерігається при внутрішньовенному введенні. Період напіввиведення глюкозаміну короткий і складає менше однієї години. Механізми подразнення, що залежать від швидкого вивільнення в шлунок активної речовини, що міститься в таблетці, повинні істотно компенсуватися, якщо активна речовина вивільняється уповільнено. В даний час глюкозаміну гідрохлорид доступний у вигляді 500, 750, 1000 і 1500 мг таблеток/капсул негайного вивільнення. Він також доступний у лікарських формах уповільненого вивільнення з вмістом активної речовини 1500 мг. Патент США № 6767899 описує композицію з контрольованим вивільненням глюкозаміну, що містить терапевтично ефективну кількість компонента - глюкозаміну, диспергованого в матричній системі з контрольованим вивільненням, при цьому зазначена матрична система містить безперервне середовище матеріалу та компонент контрольованого вивільнення, тонко диспергований по всій зазначеній матричній системі, здатний вивільняти зазначений глюкозамін у кількості і при швидкості, достатній для підтримання ефективного рівня глюкозаміну в сироватці крові протягом визначеного періоду часу, при цьому зазначений компонент контрольованого вивільнення містить щонайменше один водорозчинний високомолекулярний полімер целюлози. Патент США № 7056531 описує композицію уповільненого вивільнення, що містить подрібнену в порошок целюлозу і мальтодекстрин, і сполуку, вибрану з групи, що складається з глюкозаміну сульфату, глюкозаміну гідрохлориду і їх сумішей. Патентна заявка WO2008/136016 описує стабільну композицію пероральної лікарської форми з контрольованим вивільненням для лікування артриту і пов'язаних розладів, при цьому зазначена композиція містить глюкозамін і/або сіль(солі) глюкозаміну в концентрації, що знаходиться в діапазоні від 50 % до 98 %, Eudragit RL 100 у концентрації, що знаходиться в діапазоні від 0,1 % до 5 %, і Eudragit RS 100 у концентрації, що знаходиться в діапазоні від 0,1 % до 5 %. Патент CN1634087 описує склад уповільненого вивільнення солі глюкозаміну, його приготування та застосування. Склад уповільненого вивільнення включає активні речовини разом з матеріалами повільного вивільнення. Вищенаведений рівень техніки описує лікарські форми глюкозаміну і його солей контрольованого/уповільненого вивільнення. Однак, усе ще існує необхідність розробки лікарських форм уповільненого вивільнення глюкозаміну і його солей. Винахідники даного винаходу розробили композицію уповільненого вивільнення глюкозаміну і його солей із застосуванням водорозчинного полімеру вивільнення гідроксипропілметилцелюлози з молекулярною масою від 100000 до 200000 із застосуванням технології на основі матриці. Короткий опис даного винаходу Основний варіант здійснення даного винаходу забезпечує лікарську форму уповільненого вивільнення глюкозаміну та його солей, що містить гідроксипропілметилцелюлозу з молекулярною масою від 100000 до 200000. В іншому варіанті здійснення даного винаходу забезпечено спосіб приготування лікарської форми уповільненого вивільнення глюкозаміну та його солей, що містить гідроксипропілметилцелюлозу з молекулярною масою від 100000 до 200000. Докладний опис винаходу Даний винахід забезпечує лікарську форму уповільненого вивільнення глюкозаміну та його солей, що містить гідроксипропілметилцелюлозу з молекулярною масою від 100000 до 200000. Лікарська форма уповільненого вивільнення даного винаходу, крім того, містить розріджувач, дезінтегратор, сполучне, змащувач, речовину, що сприяє ковзанню, та їх комбінації. 2 UA 105513 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Придатні розріджувачі, що застосовуються відповідно до даного винаходу, можуть бути вибрані з мікрокристалічної целюлози, маніту, лактози, крохмалю, кальцію гідрофосфату, сорбіту, сахарози, дикальцію фосфату і їх комбінацій. Придатні сполучні, що застосовуються відповідно до даного винаходу, можуть бути вибрані з повідону, картопляного крохмалю, пшеничного крохмалю, кукурудзяного крохмалю, гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, гідроксіетилцелюлози, желатину й їх комбінацій. Придатні дезінтегратори, що застосовуються відповідно до даного винаходу, можуть бути вибрані з натрієвого гліколяту крохмалю, кросповідону, мікрокристалічної целюлози, гідроксипропілцелюлози з низьким ступенем заміщення, кроскармелози натрію, кроскармелози калію, поліакриліну калію, крохмалю і їх комбінацій. Придатні змащувачі, що застосовуються відповідно до даного винаходу, можуть бути вибрані зі стеарилфумарату натрію, стеарату магнію, стеарату цинку, стеарату кальцію, гідрогенізованої рослинної олії, стеаринової кислоти, гліцерилбегенату, тальку і їх комбінацій. Придатні речовини, що сприяють ковзанню, що застосовуються відповідно до даного винаходу, можуть бути вибрані з крохмалю, тальку, стеарату магнію та кальцію, стеарату цинку, двоосновного фосфату кальцію, карбонату магнію, оксиду магнію, силікату кальцію, колоїдного безводного діоксиду кремнію й їх комбінацій. Компонент глюкозаміну є вибраним із групи, що включає N-ацетил-D-глюкозамін, а солі можуть бути вибрані з глюкозаміну гідрохлориду, глюкозаміну сульфату, фосфату, хлориду калію, хлориду натрію і їх сумішей. Типове дозування відповідно до даного винаходу варіює в діапазоні від приблизно 2 мг до приблизно 45 мг глюкозаміну на кілограм маси тіла на період 24 години. Переважно, добове дозування складає від приблизно 14 мг до приблизно 29 мг і, більш переважно, приблизно 21 мг на кілограм маси тіла. Гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ) із молекулярною масою від 100000 до 200000 можна застосовувати саму по собі або у вигляді комбінації ГПМЦ із двома різними молекулярними масами. Переважно, використовували комбінацію ГПМЦ К 100 і К 200. В іншому варіанті здійснення даного винаходу забезпечено спосіб приготування лікарської форми уповільненого вивільнення глюкозаміну і його солей, що містить гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ) із молекулярною масою від 100000 до 200000. Лікарську форму уповільненого вивільнення даного винаходу можна приготувати за допомогою вологої грануляції, сухої грануляції або прямого пресування. Переважно - способом вологої грануляції. Придатні розчинники, що застосовуються при вологій грануляції, можуть бути вибрані з води, етанолу, ізопропілового спирту та їх комбінацій. Лікарська форма уповільненого вивільнення даного винаходу може бути таблеткою, капсулою, гранулою або суспензією. Таблетка може бути покритою або непокритою плівкою. Придатний плівкоутворювач, що застосовується відповідно до даного винаходу, може бути вибраний з етилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, гідроксіетилцелюлози, поліетиленгліколю, полівінілового спирту, шелаку, желатину та їх комбінацій. Лікарська форма уповільненого вивільнення даного винаходу вивільняє глюкозамін у кількості і при швидкості, достатній для підтримання ефективного рівня глюкозаміну в сироватці крові протягом визначеного періоду часу. Переважно, лікарська форма уповільненого вивільнення здатна вивільняти глюкозамін при, головним чином, постійній швидкості протягом визначеного періоду часу, вибраного з приблизно 6, 8, 12 і24 годин. Більш переважно, визначений період часу складає 12 годин. "Головним чином, постійна швидкість" стосується підтримання швидкості вивільнення активного інгредієнта, тобто, глюкозаміну, у бажаному діапазоні протягом, щонайменше, приблизно 75 % визначеного періоду часу вивільнення, переважно, протягом, щонайменше, приблизно 80 % і, більш переважно, протягом, щонайменше, приблизно 90 % визначеного періоду часу. Даний винахід ілюструється наступними необмежуючим прикладом: Приклад: 55 3 UA 105513 C2 Інгредієнти % вага/вага Внутрішньогранулярні Глюкозаміну гідрохлорид 47,69 Кальцію гідрофосфат безводний 3,29 Гіпромелоза К200М 2,12 Повідон K90F 2,12 Очищена вода Позагранулярні Глюкозаміну гідрохлорид 31,80 Мікрокристалічна целюлоза 4,40 РН102 Гіпромелоза К100М 4,24 Колоїдний безводний діоксид 0,26 кремнію Стеаринова кислота 2,12 Плівкове покриття Шар I Гіпромелоза (ГПМЦ Е-5) 0,48 Макрогол ПЕГ 6000 0,05 Ізопропіловий спирт Очищена вода Шар II Opadry white OY-58900 0,58 Гіпромелоза (ГПМЦ Е-5) 0,58 Макрогол ПЕГ 6000 0,26 Очищена вода 5 10 15 20 25 30 Короткий спосіб виготовлення: 1. Просіяли глюкозамін НСl через # 30 меш, кальцію гідрофосфат безводний, гіпромелозу К200М, гіпромелозу К100М, мікрокристалічну целюлозу РН 102, колоїдний безводний діоксид кремнію і стеаринову кислоту (50) через # 40 меш окремо і зібрали в подвійний поліетиленовий мішок. 2. Розчинили повідон K90F в очищеній воді при перемішуванні і продовжували перемішувати до утворення прозорого розчину. 3. Змішали просіяний внутрішньогранулярний глюкозамін НСl, гіпромелозу К200М і безводний гідрофосфат кальцію в грануляторі швидкого змішування протягом 5 хвилин, повільно додавали розчин повідону до суміші протягом 1-5 хвилин і продовжували змішування до утворення щільних гранул. 4. Висушили гранули в сушарці в киплячому шарі і просіяли висушені гранули через 20# сито. 5. Змішували просіяні гранули етапу (4) із просіяним позагранулярним гідрохлоридом глюкозаміну, гіпромелозою 100М, мікрокристалічною целюлозою РН102 і колоїдним безводним діоксидом кремнію протягом 10 хвилин, і суміш змащують стеариновою кислотою, і змішують протягом 5 хвилин. 6. Спресували змащену суміш у таблетки. Покриття: Шар I: a) Диспергували ГПМЦ Е5 у ізопропіловому спирті при перемішуванні. b) Розчинили макрогол (ПЕГ 6000) в очищеній воді, і додали до дисперсії етапу а) при перемішуванні, і продовжували перемішування до утворення прозорого розчину. с) Нанесли дисперсію етапу b) на ядра-таблетки і висушили таблетки. Шар II: a) Очищену воду помістили в посудину з неіржавіючої сталі з мішалкою й утворили вир при перемішуванні. Додали макрогол (ПЕГ 6000) при перемішуванні і продовжили перемішування до утворення прозорого розчину. b) Додали і диспергували ГПМЦ Е5 і Opadry White OY-58900 до вищеописаного етапу а) при перемішуванні. Продовжували перемішування протягом 45 хвилин. c) Нанесли дисперсію етапу b) на таблетки, покриті плівкою шару І. 4 UA 105513 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 1. Лікарська форма уповільненого вивільнення глюкозаміну та його солей, що містить комбінацію гідроксипропілметилцелюлози з молекулярною масою 100000 та гідроксипропілметилцелюлози з молекулярною масою 200000 як засіб, що уповільнює вивільнення, і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, де глюкозамін та його солі присутні частково у внутрішньогранулярній формі та частково у позагранулярній формі. 2. Лікарська форма уповільненого вивільнення за п. 1, де солі глюкозаміну вибрані з гідрохлориду, сульфату, фосфату, хлориду калію, хлориду натрію і їх сумішей. 3. Лікарська форма уповільненого вивільнення за п. 1, де один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів вибрані з розріджувача, сполучного, дезінтегратора, змащувача, речовини, що сприяє ковзанню, та їх комбінацій. 4. Лікарська форма уповільненого вивільнення за п. 1, що може бути приготована за допомогою вологої грануляції, сухої грануляції або прямого пресування. Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5