Оральна дозована лікарська форма для контрольованого вивільнення лікарського засобу

1. Оральна дозована лікарська форма, яка має у своєму складі: (і) здатну до ерозії серцевину, яка містить фармацевтично активну слабку основу 5-[4-[2-(Nметил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і один або більше ексципієнтів, вибраних з групи, що включає розріджувачі, зв'язуючі, змащувачі, дезінтегратори, ароматизатори, барвники, модифікуючі вивільнення, агенти та/або агенти, що покращують розчинність, такі як поверхневоактивні речовини, модифікатори рН та комплексоутворюючі засоби, та (іі) здатне до ерозії покриття навколо згаданої серцевини, яке еродує при рН>4,5, причому здатний до ерозії матеріал покриття вибраний з поліметакрилатних полімерів, перероблених спільно полівінілацетат фталату, ацетату целюлози тримелітату, ацетату целюлози фталату, шелаку, полімерів гідроксипропілметилцелюлози фталату та їх співполімерів, та їх сумішей, причому це покриття містить один або більше отворів, які простягаються по суті повністю через згадане покриття, але не проникають у згадану серцевину і КОНТРОЛЬОВАНОГО 81756 1 ДЛЯ (11) ЛІКАРСЬКА UA (54) ОРАЛЬНА ДОЗОВАНА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ОПИС (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 81756 4 11. Оральна дозована лікарська форма за будьабо його фармацевтично прийнятної солі чи яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, сольвату. що здатна до ерозії серцевина має багатошарову 17. Оральна дозована лікарська форма за п. 15 форму. або 16, яка відрізняється тим, що 5-[4-[2-(N12. Оральна дозована лікарська форма за п. 11, метил-N-(2яка відрізняється тим, що здатна до ерозії піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон серцевина є двошаровою. присутній у вигляді малеатної солі. 13. Оральна дозована лікарська форма за будь18. Оральна дозована лікарська форма за п. 1, яка яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, відрізняється тим, що серцевина містить 7,1 % що серцевиною є переважно гідроксипропілметил ваг./ваг. малеатної солі 5-[4-[2-(N-метил-N-(2целюлоза та лактоза. піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, 14. Оральна дозована лікарська форма за будь30,0 % ваг./ваг. НРМС, 60,9 % ваг./ваг. лактози, 0,5 яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, % ваг./ваг. колоїдного двоокису кремнію та 1,5 % що містить ущільнювальне покриття. ваг./ваг. стеарату магнію. 15. Оральна дозована лікарська форма за п. 14, 19. Оральна дозована лікарська форма за п. 1, яка яка відрізняється тим, що ущільнювальне відрізняється тим, що серцевина містить 7,1 % покриття розміщене під покриттям відносно ваг./ваг. малеатної солі 5-[4-[2-(N-метил-N-(2здатного до ерозії покриття. піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, 16. Оральна дозована лікарська форма за п. 15, 20,0% ваг./ваг. НРМС, 70,9% ваг./ваг. лактози, 0,5 яка відрізняється тим, що містить 2-12 мг 5-[4-[2% ваг./ваг. колоїдного двоокису кремнію та 1,5 % (N-метил-N-(2ваг./ваг. стеарату магнію. піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону Винахід відноситься до оральної дозованої лікарської форми, яка забезпечує контрольоване вивільнення активного фармацевтичного агента у різних умовах середовища тіла людини, до способу приготування такої дозованої форми і до використання такої дозованої форми в медицині. Використання покриття з метою контролювання швидкості вивільнення активного агента привернуло значну увагу, і для досягнення такої мети було розроблено багато різних методик. Наприклад, [міжнародна патентна заявка за номером публікації WO 01/05430] описує пристрій для доставки лікарського засобу, який дає можливість доставляти субстанції лікарського засобу, який виявляє розчинність, залежну від рН, зокрема, сполук, які більш розчинні при низьких рівнях рН (менших, ніж рН 2), ніж при майже нейтральних рівнях (більших, ніж приблизно рН 5). Такі пристрої для доставки характеризуються присутністю покриття, яке є непроникним і нерозчинним у рідині середовища використання. [Міжнародна патентна заявка за номером публікації WO 95/30422] описує серії дозованих лікарських форм з контрольованим вивільненням азітроміцину. Зокрема, описані серії дозованих лікарських форм, які зменшують вплив на верхній GL тракт (наприклад, шлунок) великих концентрацій азітроміцину шляхом використання покриття, яке залежить від рН. Такі дозовані лікарські форми не відрізняються наявністю отворів, через які може відбуватися вивільнення субстанції лікарського засобу. [Патент США за номером 6099859] описує таблетку з контрольованим вивільненням для доставки антигіпергліцемічного лікарського засобу, яка має у своєму складі осмотично активну серцевину, що містить лікарський засіб, і напівпроникну мембрану, причому напівпроникна мембрана є проникною для проходження води і біологічних рідин і є непроникною для проходження субстанції лікарського засобу. Напівпроникна мембрана має принаймні один прохід для вивільнення антигіпергліцемічного лікарського засобу. Інші пристрої, які використовують покриття для контролювання швидкості вивільнення активного агента, обговорені в [патенті США за номером 5004614]. Цей патент описує серцевину таблетки, забезпечену зовнішнім покриттям, яке є по суті непроникним для рідини середовища. Згадане зовнішнє покриття може бути виготовлене із матеріалів, які є або нерозчинними, або розчинними у рідинах середовища. Якщо використано розчинний матеріал, то покриття має достатню товщину, щоб серцевина не піддавалась дії рідини середовища до того, як пройде бажана тривалість контрольованого вивільнення активного агента. Через це непроникне зовнішнє покриття утворений один або більше отворів так, щоб забезпечити рідини середовища шляхом доступу до серцевини. Внаслідок цього при споживанні покритої таблетки гастро-кишкова рідина може входити у отвір (отвори) і контактувати або проникати у серцевину, щоб вивільнити активний агент. Результатом є те, що активний агент вивільняється контрольованим чином тільки через отвір (отвори). Кращою геометричною формою є така, при якій утворений круглий отвір на верхній і нижній поверхні покритої таблетки. Отвір (отвори), які розглядаються, мають площу від приблизно 10 до 60 процентів від площі поверхні покритої таблетки. Встановлено, що швидкість вивільнення лікарського засобу прямо залежить від діаметра отвору (отворів) і розчинності матричної серцевини і активного агента, що дає можливість змінювати профілі вивільнення лікарського засобу від нуля до першого порядку вивільнення. Цей винахід базований на встановленні того факту, що по суті непроникні покриття [патенту 5 81756 6 США 5004614] не зручні для контрольованого шлунку тварини, ніж у майже нейтральних умовах вивільнення всіх активних агентів, особливо кишечників тварини. фармацевтично активних слабких основ або їх Зручними фармацевтично активними фармацевтично прийнятних солей та сольватів. слабкими основами для використання у даному Такі активні агенти виявляють помітну залежність винаході є -1-(3-хлорфеніл)-2-[(1,1розчинності від рН, тобто, вони більш розчинні при диметилетил)амін]-1-пропанон ("бупропіон"), приблизно рН 2, пов'язаних з ділянками, які 1,2,3,9-тетрагідро-9-метил-3-[(2-метил-1Нзнаходяться у шлунку, порівняно з їх розчинністю у імідазол-1-іл)метил]-4Н-карбазол-4-один загальних нейтральних умовах малого кишечника, ("ондансетрон"), (3S-транс)-3-[(1,3-бензодіоксол-5приблизно рН 7. ілокси)метил]-4-(4-фторфеніл)піперидин Ми встановили, що для призначення ("пароксетин"), a1-[[1,1-диметилетил)амін]метил]фармацевтично активної слабкої основи або її 4-гідрокси-1,3-бензолдиметанол ("салбутамол") і їх фармацевтично прийнятної солі чи сольвату, де є фармацевтично прийнятні солі і/або сольвати. бажаним, щоб вивільнення активної сполуки [Європейська патентна заявка, номер відбувалося в умовах рН більшого, ніж один, публікації 0306228 А1], стосується певних похідних корисно, щоб покриття було здатним до ерозії або тріазолідиндіону, розкритих як такі, що мають розчинним залежним від рН чином. антигіпергліцемічну та гіполіпідну активність. Відповідно, у своєму широкому аспекті даний Одним із конкретних тріазолідиндіонів, розкритих в винахід забезпечує створення оральної дозованої [ЕР 0306228 А1], є 5-[4-[2-(N-метил-N-(2лікарської форми, яка має у своєму складі здатну піридил)амін)етокси]бензил]тріазолідин-2,4-діон до ерозії серцевину, що містить фармацевтично (далі "Сполука А"). Міжнародна патентна заявка за активну слабку основу або її фармацевтично номером публікації WO 94/05659 розкриває певні прийнятну сіль чи сольват, причому серцевина солі Сполуки А, у тому числі її малеатну сіль у має покриття з одним або більше отворів, що прикладі 1. ведуть до серцевини, яка відрізняється тим, що Сполука А та її фармацевтично прийнятні солі покриття є здатним до ерозії при наперед заданих або сольвати мають корисні фармацевтичні умовах рН. властивості. Зокрема, Сполука А або її сіль чи Далі, даний винахід забезпечує створення сольват виявляють корисність для лікування і/або оральної дозованої лікарської форми, яка має у профілактики діабетів меллітус (mellitus), умов, своєму складі: пов'язаних з діабетами меллітус, та їх певних (і) здатну до ерозії серцевину, ця серцевина ускладнень. містить фармацевтично активну слабку основу або Кращою фармацевтично активною слабкою її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват; і основою для використання у даному винаході є (іі) здатне до ерозії покриття навколо згаданої Сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль серцевини, причому покриття містить один або чи сольват. Конкретною кращою фармацевтично більше отворів, які простягаються по суті повністю активною слабкою основою для використання у через згадане покриття, але не проникають у даному винаході є малеатна сіль Сполуки А. згадану серцевину і сполучають середовище Іншою кращою фармацевтично активною використання зі згаданою серцевиною; слабкою основою для використання у даному яка відрізняється тим, що вивільнення винаході є валацикловір або його фармацевтично фармацевтично активної слабкої основи або її прийнятна сіль. Валацикловір є L-валіновим фармацевтично прийнятної солі чи сольвату із складним ефіром ацикловіра і має назву 2-[(2здатної до ерозії серцевини відбувається по суті амін-1,6-дигідро-6-оксо-9Н-пурін-9-іл)метокси]етил через згаданий отвір (отвори) і завдяки ерозії L-валінат. Кращою сіллю цієї сполуки є згаданого здатного до ерозії покриття при гідрохлоридна сіль, відома як валацикловір визначених наперед умовах рН. гідрохлорид. Валацикловір та його гідрохлоридна З метою уникнення сумніву використаний тут сіль розкриті в [патенті США за номером 4957924 термін "слабка основа" означає будь-яку основу, (дивись, зокрема, приклад IB), Європейському відповідна до якої кислота має рКа меншу, ніж патенті за номером ЕР 0308065 В1 (дивись, 11,5; згідно з [The Pharmaceutical Handbook зокрема, приклад 1В), і L.M. Beauchamp та інші, (Фармацевтичним довідником) 19-те видання, Antiviral Chemistry and Chemotherapy (Антивірусна 1980p.], термін "фармацевтично прийнятна слабка хімія та хіміотерапія), 3(3), 157-164 (1992) (дивись, основа" інтерпретується відповідним чином. Зручні зокрема, сторінку 162, колонка 1)], всі з яких фармацевтично прийнятні слабкі основи або їх включені тут шляхом посилань як викладені фармацевтично прийнятні солі чи сольвати для повністю. Краща безводна кристалічна форма використання у даному винаході виявляють значну валацикловіру гідрохлориду розкрита в залежність розчинності від рН. Переважно [Міжнародній патентній заявці за номером фармацевтично прийнятні слабкі основи або їх публікації WO 96/22291] (включена тут шляхом фармацевтично прийнятні солі чи сольвати для посилання як викладена повністю); цю безводну використання у даному винаході більш розчинні кристалічну форму можна, наприклад, визначити при рН у межах від 1 до 3 порівняно з їх шляхом одержання по суті дифракційної решітки розчинністю при рН у межах від 4,5 до 8. Кращі порошку за допомогою Х-променів однієї або фармацевтично прийнятні слабкі основи або їх більше фігур від 1 до 3 [документа WO 96/22291]. фармацевтично прийнятні солі чи сольвати для Деякі способи синтезу валацикловіру та його використання у даному винаході є більш гідрохлоридної солі подані у [WO 96/22291, розчинними у кислих умовах, які спостерігаються у 7 81756 8 наприклад, дивись приклади 1А/В та 1А/В і фармацевтично прийнятною слабкою основою є сторінки 4-7 там же]. (3S-транс)-3-[(1,3-бензодіоксол-5-ілокси)метил]-4Валацикловір або його сіль можна (4-фторфеніл)піперидин ("пароксетин") або його використовувати у лікуванні і/або подавленні фармацевтично прийнятна сіль чи сольват. Більш вірусної інфекції у ссавця, такого як людина, зручно, коли фармацевтично прийнятною слабкою зокрема вірусної інфекції, спричиненої герпесною основою є 2-[(2-амін-1,6-дигідро-6-оксо-9Н-пурін-9групою вірусів, наприклад, герпесний оперезуючий іл)метокси]етил L-валінат ("валацикловір"). лишай і/або герпесний сімплексний вірус типів 1 Найбільш зручно, коли фармацевтично або 2. Такі режими дозування, де дози розраховані прийнятною слабкою основою є Сполука А або її як вільна від валацикловіру основа, подані як фармацевтично прийнятна сіль чи сольват. вказівка: Фіг. є графік розчинення проти часу для двох (a) лікування епізодів інфекції герпесного рецептур оральної дозованої лікарської форми сімплексного вірусу типів 1 та 2: - загальна добова відповідно до цього винаходу. доза 1 або 2г призначається по 500мг двічі на день Типовими фармацевтично активними або 1г двічі на день впродовж від 5 до 10 днів; слабкими основами для використання у даному (b) пригнічення рецидивів інфекції герпесного винаході є головні сполуки винаходу, зокрема, сімплексного вірусу типів 1 та 2 (наприклад, Сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль генітальний герпес): - загальна добова доза чи сольват. Такі сполуки та їх фармацевтично становить приблизно від 250мг до 1г (наприклад, прийнятні солі виявляють помітну залежність 500мг двічі на день) впродовж від одного місяця до розчинності від рН, тобто, вони більш розчинні при десяти років, залежно від пацієнта. Як розкрито у приблизно рН2, що пов'язано з ділянками шлунку, [WO 97/25989] (включеного тут як посилання), порівняно з їх розчинністю у звичайно валацикловір або його сіль можна також нейтральних умовах малого кишечника, при використовувати для пригнічення рецидиву приблизно рН7. генітального герпесу у людини при одноразовій Головні сполуки винаходу і їх фармацевтично добовій дозі від приблизно 200мг до приблизно прийнятні солі і сольвати мають корисні 1000мг (наприклад, 250мг, 500мг або 1000мг) фармацевтичні властивості, які добре валацикловіру або його солі (розрахованої як документовані [наприклад, фармакопеї Британії та вільна основа) впродовж ефективного періоду Сполучених штатів Америки, Remington's лікування, наприклад, впродовж від приблизно 2 Pharmaceutical Sciences (Ремінгтонівські місяців до приблизно 10 років. фармацевтичні науки), видані (Mack Publishing (c) лікування вірусної інфекції varicella zoster Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, (герпесний лишай, наприклад, оперезуючий The Pharmaceutical Press)]. лишай): - загальна добова доза приблизно 3г Оральну дозовану лікарську форму цього призначається по 1г три рази на день впродовж 7 винаходу можна також використовувати при днів; призначенні інших фармацевтично активних (d) пригнічення інфекцій, пов'язаних з слабких основ з властивостями щодо розчинності, утворенням гігантських клітин: - загальну добову подібними до властивостей головних сполук дозу, що становить приблизно 8г, призначають по винаходу, при лікуванні розладів, для яких 2г 4 рази на день; для пацієнтів з трансплантацією показані слабкі основи. цю добову дозу призначають впродовж від трьох Наведені вище посилання на покриття, які до шести місяців впродовж періоду ризику; і для здатні до ерозії, включають ситуацію, коли ВІЧ-позитивних пацієнтів добову дозу призначають покриття руйнуються частково або повністю, або так, як звичайно вказано для покращання якості розчиняються, або стають пористими при контакті життя, наприклад, впродовж двох років і більше. з рідиною середовища так, що дають можливість Зручно, коли фармацевтично прийнятна рідині контактувати з серцевиною. Зручно, коли слабка основа вибрана із групи, яка складається із покриття руйнується частково. Зручно, коли 1-(3-хлорфеніл)-2-[(1,1-диметилетил)амін]-1покриття руйнується повністю. Зручно, коли пропанону ("бупропіону"), 1,2,3,9-тетрагідро-9покриття розчиняється. Зручно, коли покриття стає метил-3-[(2-метил-1Н-імідазол-1-іл)метил]-4Нпористим. карбазол-4-один (ондансетрона") та (3S-транс)-3Подібним чином, посилання на серцевину, яка [(1,3-бензодіоксол-5-ілокси)метил]-4-(4здатна до ерозії, включає ситуацію, коли фторфеніл)піперидину ("пароксетину"), 2-[(2-амінсерцевина руйнується частково або повністю, або 1,6-дигідро-6-оксо-9Н-пурін-9-іл)метокси]етил Lрозчиняється, або стає пористою при контакті з валінату ("валацикловіру"), Сполуки А і її рідиною середовища так, що дає можливість фармацевтично прийнятних солей і/або сольватів рідині контактувати з активним агентом. Зручно, (далі "головні сполуки винаходу"). Зручно, коли коли серцевина руйнується частково. Зручно, коли фармацевтично прийнятною слабкою основою є 1серцевина руйнується повністю. Зручно, коли (3-хлорфеніл)-2-[(1,1-диметилетил)амін]-1серцевина розчиняється. Зручно, коли серцевина пропанон ("бупропіон") або його фармацевтично стає пористою. прийнятна сіль або сольват. Зручно, коли Хоча цей винахід забезпечує, що ерозія фармацевтично прийнятною слабкою основою є покриття є залежною від рН, серцевина може 1,2,3,9-тетрагідро-9-метил-3-[(2-метил-1Нвивільняти фармацевтично активну слабку основу імідазол-1-іл)метил]-4Н-карбазол-4-один або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват ("ондансетрон") або його фармацевтично шляхом ерозії не залежним від рН чином. Однак, прийнятна сіль чи сольват. Зручно, коли для того, щоб узгодити специфічні вимоги, 9 81756 10 серцевина має бути матеріалом, який дає формують у серцевину, яку потім покривають можливість залежній від рН ерозії або руйнуванню матеріалом з залежною від рН здатністю до ерозії, серцевини вивільняти фармацевтично активну наприклад, покриттям, розчинним при рН>4,5, слабку основу або її фармацевтично прийнятну таким як поліметакрилатним співполімером. Потім сіль чи сольват із її матриці. мають бути просверлені один або більше отворів Хоча фармацевтично активна слабка основа через покриття, використовуючи звичайні або її фармацевтично прийнятна сіль чи сольват є методики, як розкрито у [патенті США 5004614]. більш розчинною у шлунку, ніж у кишечнику, Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, зручніше, коли серцевина має такий склад, що забезпечено спосіб приготування оральної вона є здатною до ерозії по суті до того ж самого дозованої лікарської форми відповідно до даного ступеню при обох умовах. винаходу, цей спосіб має у своєму складі: Оскільки отвір (отвори) у покритті зберігають (a) приготування здатної до ерозії серцевини свою цілісність і контролюють швидкість таблетки; вивільнення, бажано, щоб залежна від рН ерозія (b) покриття серцевини матеріалом з покриття мала визначений поріг, тобто, покриття залежною від рН здатністю до ерозії; і не еродує суттєво ніде, крім як у кишечнику. Таким (c) утворення одного або більше отворів у чином, передбачено, що ерозія покриття має покритті, причому згаданий отвір (отвори) певний, заздалегідь визначений поріг рН, при простягаються по суті повністю через згадане якому воно розчиняється. Переважно покриття покриття, але не проникають у згадану серцевину і еродує при рН>4,5. Краще, коли покриття еродує сполучають середовище використання зі згаданою при рН у межах від 4,5 до 8. Ще краще, коли серцевиною. покриття еродує при рН у межах від 5 до 7. Серцевину можна приготувати шляхом Даний винахід знаходить конкретне пресування зручних інгредієнтів, утворюючи використання в ситуації, коли покриття еродує при компактну масу, яка містить серцевину дозованої умовах рН у кишечниках. Відповідно, даний лікарської форми (на яку тут посилаються як на винахід також забезпечує оральну дозовану "серцевину таблетки"). Це можна приготувати, лікарську форму, яка має у своєму складі здатну використовуючи звичайні методи пресування до ерозії серцевину, яка містить фармацевтично ексципієнтів та рецептур таблетки. Так, серцевина активну слабку основу або її фармацевтично звичайно містить активний агент або агенти разом прийнятну сіль, причому серцевина має покриття з з ексціпієнтами, які надають задовільні одним або більше отворами, що ведуть до характеристики переробки і пресування, такими як серцевини, яка відрізняється тим, що покриття розріджувачі, зв'язуючі та змащувачі. Додаткові здатне до ерозії при умовах рН, які превалюють у ексціпієнти, які можуть утворювати частину кишечнику ссавця. серцевини пристрою, включають дезінтегратори, Слід звернути увагу на те, що використання ароматизатори, барвники, агенти, що модифікують покриття, яке еродує при рН>4,5, може обмежити вивільнення і/або агенти, що покращують кількість лікарського засобу, який вивільняється у розчинність, такі як поверхнево-активні речовини, кислих умовах, пов'язаних зі шлунком, оскільки модифікатори рН та комплексоутворюючі засоби. вивільнення, яке спостерігається при низьких До зручних матеріалів для серцевини рівнях рН, суттєво обмежується дифузією належать здатні до ерозії поліметилметакрилатні активного агента через отвір (отвори) у здатному смоли, такі як із серії EudragitÔ, наприклад, до ерозії покритті. Таким чином, даний винахід EudragitÔ L30D, сахарози, наприклад лактоза та призначений для вирішення проблеми мальтоза, і складні ефіри целюлози, наприклад, "розвантаження дози" у шлунок для сполук, які є метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза більш розчинними при рН у межах від 1 до 3, ніж (НРМС) та гідроксипропілцелюлоза. Зручно, коли при рН у межах від 4,5 до 8. Оскільки дозована серцевиною є переважно лікарська форма полишає умови при низькому рН і гідроксипропілметилцелюлоза та лактоза. Ще потім зустрічає умови з більш високим рН, краще, коли серцевина складається по суті із наприклад, рухається із шлунку у кишечник, то гідроксипропіл метил целюлози, лактози, покриття має починати розчинятись і еродувати, колоїдного двоокису кремнію і стеарату магнію. поки діє вся серцевина таблетки. Під час ерозії Типово активний агент і ексціпієнти ретельно покриття наявна площа поверхні для вивільнення змішують перед пресуванням у тверду серцевину. лікарського засобу збільшується. Зменшення Серцевину пристрою можна сформувати розчинності лікарського засобу і тому швидкості методами вологого гранулювання, методами адсорбції у кишечнику може компенсуватись за сухого гранулювання або прямим пресуванням. допомогою збільшення площі поверхні завдяки Серцевину можна виготовити будь-якої наперед всім площинам серцевини таблетки, підданій вибраної геометричної форми, такоїяк двоопуклої, ерозії. Результатом є більш збалансований напівсферичної, майже напівсферичної, округлої, профіль вивільнення лікарського засобу у обох овальної, звичайної еліпсоїдної, довгастої, умовах. звичайної циліндричної або багатогранної, При застосуванні концепції цього винаходу наприклад, у формі трикутної призми. Термін фармацевтично активна слабка основа або її "майже напівсферичний" призначений для фармацевтично прийнятна сіль чи сольват може позначення конструювання способом, описаним у бути введена у звичайну оральну таблетку або [патенті США 5004614]. Зручно, коли серцевина матрицю з контрольованим вивільненням (у тому сформована у вигляді двоопуклої форми, числі набухаючі і ненабухаючі системи). Матрицю наприклад, має дві куполоподібні протилежні 11 81756 12 поверхні. Крім того, серцевину можна виготовити у рН 1,5-2,0, і є розчинним і здатним до ерозії у вигляді багатошарової форми (наприклад, двомалому кишечнику, тобто при приблизно рН 5,5, або тришарової форми). або у великому кишечнику, тобто, при приблизно Кількість фармацевтично активної слабкої рН 7. Для того, щоб досягти цього, типово основи або її фармацевтично прийнятної солі чи матеріал покриття є здатним до ерозії при рН 4,5 сольвату, присутньої всередині серцевини, є або вище. предметом, який має бути визначений на основі Зручно, коли матеріал покриття вибраний із: типових фармацевтичних аналізів, наприклад, Ацетату целюлози трімелітату (CAT), який відомих доз для фармацевтично активної слабкої розчиняється при @ рН 4,8, основи або її фармацевтично прийнятної солі чи Полівініл ацетат фталату, який розчиняється сольвату, і не обмежується способом цього при @ рН 5,0, винаходу. Гідроксипропілметилцелюлози фталату 50, Зокрема, якщо у відповідності з даним який розчиняється при @ рН 5,2, винаходом використовується Сполука А або її Гідроксипропілметилцелюлози фталату 55, фармацевтично прийнятна сіль чи сольват, то який розчиняється при @ рН 5,4, зручною дозою є доза, яка становить від 2 до Acryl-ezeÔ, який розчиняється при @ рН 5,5, 12мг. Так, зручні дозовані лікарські форми містять AquatericÔ, який розчиняється при @ рН 5,8, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11 або 12мг Сполуки А або Ацетату целюлози фталату, який її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату. розчиняється при @ рН 6,0, Конкретні дозовані лікарські форми містять від EudragitÔ L30D, який розчиняється при @ рН 2 до 4мг Сполуки А або її фармацевтично 5,5, прийнятної солі чи сольвату. EudragitÔ L, який розчиняється при @ рН 6,0, Конкретні дозовані лікарські форми містять від EudragitÔ S, який розчиняється при @ рН 6,8, і 4 до 8мг Сполуки А або її фармацевтично Шеллаку, який розчиняється при @ рН 7,2. прийнятної солі чи сольвату. Якщо необхідно, то здатне до ерозії покриття Конкретні дозовані лікарські форми містять від можна модифікувати шляхом додавання 8 до 12мг Сполуки А або її фармацевтично пластифікаторів або анти-липучих агентів. прийнятної солі чи сольвату. Зручними для цієї цілі матеріалами є воскові Одна дозована лікарська форма містить 2мг матеріали, такі як гліцериди, наприклад, гліцерил Сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі моностеарат. чи сольвату. Типові розміри отвору (отворів), якщо вони Кращі дозовані лікарські форми містять 4мг круглі, які мають бути утворені в покритті, Сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі становлять у межах 0,5 мм-8мм у діаметрі, такі як чи сольвату. 1, 2, 4 або 4мм у діаметрі, залежно від загального Кращі дозовані лікарські форми містять 8мг розміру таблетки і бажаної швидкості вивільнення. Сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі Отвір (отвори) можуть мати підходящу чи сольвату. геометричну форму, але кругла форма, Серцевину можна покрити зручним наприклад, по суті кругла або еліптична, є взагалі матеріалом з залежною від рН здатністю до ерозії кращою. Більш покращені геометричні форми, такі будь-яким фармацевтично прийнятним методом як текстового характеру або графічного, можуть покривання. Приклади включають методи бути також утворені, забезпечуючи, що швидкість покривання, розкриті в [патенті США 5004614], і вивільнення може бути зроблена однаковою в плівкове покриття, цукрове покриття, покриття індивідуальних дозованих лікарських формах. розбризкуванням, покриття зануренням, покриття Типові розміри не-круглих отворів еквівалентні по компресією, електростатичне покриття. Типові площі до вищезазначених розмірів для круглих методи включають набризкування покриття на отворів, таким чином, в межах від приблизно 0,19 серцевину таблетки у обертовому резервуарі для до приблизно 50,3мм2. покриття або у струменевому пристрої для Для цілей даного винаходу термін "отвір" є покриття підложок до тих пір, поки буде досягнута синонімом слів: прорізь, дірка, щілина, прохід, бажана товщина покриття. Зручно, коли вихідний отвір та інш. покривання здійснюють, додаючи приблизно від 4 Отвір (отвори) можуть бути утворені 2 2 до 8мг/см або 5-7мг/см сухого полімеру навколо методами, розкритими у [патенті США 5004614]. площі поверхні таблетки. Типово це призводить до Типово отвір (отвори) можуть бути утворені збільшення ваги (відносно серцевини) на 3-10% свердлінням, наприклад, використовуючи свердла або 5-10% за вагою. Зручно, коли покриття має для дрилі або лазерні промені, або за допомогою товщину у межах від 0,05 до 0,5мм. перфораторів, які видаляють вирізану площу. Матеріали та їх суміші, зручні для Утворення отвору (отворів) може при дефолті використання як рН-залежні здатні до ерозії (невиконанні правил) видалити малу частину покриття, у цьому винаході включають різні серцевини. Можна також навмисно утворити поліметакрилатні полімери, перероблені разом западину під отвором як пристрій для регулювання полівінілацетат фталат, ацетат целюлози швидкості вивільнення, при цьому западина піддає тримелітат, ацетат целюлози фталат, шеллак, дії більшу початкову площу поверхні серцевини, полімери гідроксипропілметилцелюлоза фталат та ніж плоска поверхня. Зручно, щоб отвір (отвори) їх співполімери. простягались через все здатне до ерозії покриття, Матеріал покриття зручно вибраний так, що так щоб була негайна взаємодія серцевини з він є нерозчинним у шлунковій кислоті, тобто при 13 81756 14 рідиною середовища, коли пристрій уміщують у дозована лікарська форма має два отвори, по бажане середовище використання. одному на кожній площині. Зручно, коли оральна Також можливо утворювати отвір (отвори) in дозована лікарська форма є таблеткою, яка має situ, коли дозовану лікарську форму споживають, дві протилежні головні поверхні, кожна поверхня шляхом утворення покриття, що містить має один отвір через покриття. пороутворюючі агенти, тобто, матеріалу, який буде Як захист для матеріалу серцевини, щоб розчинятись у шлунку, утворюючи пори у покритті. запобігти забрудненню через отвір (отвори) до Відповідно, забезпечена оральна дозована дозування, може бути бажаним забезпечити лікарська форма, яка має у своєму складі: звичайне ущільнювальне покриття або серцевини, (і) здатну до ерозії серцевину, ця серцевина або дозованої лікарської форми після утворення містить фармацевтично активну слабку основу або отвору (отворів). Ущільнювальне покриття може її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват; і бути розміщене під покриттям або над покриттям (іі) здатне до ерозії покриття, яке оточує відносно здатного до ерозії покриття. згадану серцевину, це покриття містить Шляхом узгодження вищезгаданих змінних пороутворюючий агент, який є здатним до ерозії величин і площі поверхні серцевини, що при рН у межах від 1 до 3, утворюючи один або піддається дії, швидкості вивільнення у різних більше отворів, які простягаються по суті повністю умовах середовища можна гармонізувати, щоб через згадане покриття, але не проникають у одержати швидкості вивільнення, які можна згадану серцевину і сполучають середовище порівняти при різних умовах тіла, і таким чином використання зі згаданою серцевиною; досягти більш постійного дозування для пацієнта. яка відрізняється тим, що вивільнення Переважно швидкості розчинення оральних фармацевтично активної слабкої основи або її дозованих лікарських форм у цьому винаході фармацевтично прийнятної солі чи сольвату із встановлюють, наприклад, шляхом звичайного дозованої форми відбувається через згаданий регулювання здатного до ерозії покриття і розмірів отвір (отвори) шляхом ерозії згаданої здатної до отвору (отворів) так, щоб швидкість вивільнення ерозії серцевини і завдяки ерозії згаданого була по суті однаковою у різних умовах рН здатного до ерозії покриття при наперед заданих середовища, виявлена експериментально умовах рН. дозованою лікарською формою при споживанні. У [патенті США 5004614] отвір (отвори) Швидкості розчинення можуть бути визначені при переважно займають приблизно 10-60% загальної тестуванні in vitro у розчинах з підходящими площі поверхні таблетки, тобто, верхньої та значеннями рН. Наприклад, коли порівнюють нижньої поверхонь двоопуклої таблетки. У даному розчинність у шлунку і в кишечнику, тести можна винаході отвір (отвори) можуть займати від 0,25 до проводити спочатку при рН 1,5 з переходом до рН 70%, тобто 10-70% загальної площі площини. 6,8 після 2 годин або 4 годин, як встановленого Альтернативно може бути корисним часу перебування у шлунку перед уміщенням у характеризувати ефект регулювання швидкості кишечники уявного пацієнта у відповідно вивільнення отвором (отворами) шляхом голодному і ситому стані. посилання на площу отвору (отворів) відносно Далі даний винахід забезпечує спосіб загальної площі поверхні покритої таблетки. Крім лікування і/або профілактики розладів у людини того, особливо у випадках, коли серцевина еродує або у не-людинного ссавця, чутливого до шляхом підтравлювання країв отвору (отворів), лікування фармацевтично прийнятною слабкою ефект регулювання швидкості вивільнення може основою, який має у своєму складі призначення бути віднесений до загальної довжини кола отвору оральної дозованої лікарської форми цього (отворів). винаходу, яка містить фармацевтично прийнятну Несподівано встановлено, що два отвори, слабку основу або її фармацевтично прийнятну наприклад, по одному на кожній головній поверхні сіль чи сольват для людини або не-людинного двоопуклої таблетки, вивільняють активний агент ссавця при необхідності цього. із серцевини зі швидкістю, мінімально більшою, У кращому втіленні даний винахід забезпечує ніж швидкість при одиничному отворі тієї ж самої спосіб лікування і/або профілактики діабету загальної площі. Однак, непостійність швидкості меллітус, умов, пов'язаних з діабетом меллітус, і вивільнення із двох отворів є меншою, ніж певних його ускладнень, цей спосіб має у своєму непостійність швидкості вивільнення із складі призначення оральної дозованої лікарської відповідного одиничного отвору. Таким чином, у форми даного винаходу, що містить Сполуку А або кращому втіленні винаходу покриття серцевини її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват, забезпечене двома, або більше, ніж двома людині або не-людинному ссавцеві при отворами, які ведуть до серцевини. Краще, коли необхідності цього. здатне до ерозії покриття, яке оточує серцевину, Використаний тут термін "фармацевтично забезпечене двома, або більше, ніж двома, прийнятний" охоплює сполуки, композиції та отворами, які простягаються по суті повністю інгредієнти для використання як для людини, так і через згадане покриття, але не проникають у у ветеринарії. Наприклад, термін "фармацевтично згадану серцевину і сполучають середовище прийнятна сіль" охоплює ветеринарно прийнятну використання зі згаданою серцевиною. сіль. Зокрема, зручні фармацевтично прийнятні Коли забезпечені більше, ніж один отвір, то соляні форми Сполуки А включають такі, описані у отвори мають бути локалізовані на одній і тій же [Європейському патенті за номером 0306228 і площині оральної дозованої лікарської форми, або Міжнародній патентній заявці, публікаційний номер на різних площинах. Зручно, коли оральна WO 94/05659]. 15 81756 16 Зручні фармацевтично прийнятні сольвати розчинення спочатку є водний розчин хлористого включають гідрати. натрію і хлористоводневої кислоти, рН 1,5, щоб Ніяких шкідливих токсичних ефектів не імітувати рН в умовах шлунку. Потім це виявлено у вищезазначеному лікуванні. середовище титрували до рН 6,8 шляхом Всі публікації, у тому числі, але не обмежуючи, додавання водного розчину додецил сульфату патенти та патентні заявки, цитовані у цьому описі, натрію і водного розчину ацетату натрію і включені тут шляхом посилань, як ті індивідуальні тріс(гідроксиметил)метиламіну після 4 годин, публікації, кожна з яких спеціально і індивідуально імітуючи рН у кишечнику. Фігура показує, що при позначена, що вона включена шляхом посилання наявності здатного до ерозії покриття вивільнення тут, так і ті, що викладені повністю. є по суті повним, тобто, досягнуте вивільнення У наступних прикладах серцевини таблеток становить більше, ніж 90% після приблизно 8 утворені звичайними засобами шляхом годин для рецептури прикладу 2, і 12 годин для змішування разом активних інгредієнтів з рецептури прикладу 1. Впродовж цього періоду ексципієнтами і пресування, утворюючи серцевину швидкість вивільнення є по суті однаковою як при таблетки. Ці приклади призначені більше для обох значеннях рН, так і для обох рецептур. ілюстрації, ніж для обмеження даного винаходу, і Тестування у таких же розчинах з переносом у Сполуку А використовують просто як приклад 2 години, імітуючи шлункове перетікання у ситих слабкої основи, зручної для використання за умовах, дало подібні результати. даним винаходом. Приклад 1 Серцевина була утворена із такої рецептури: % вага/вагу Сполука А (у вигляді малеатної солі) 7,1 НРМС 30,0 Лактоза 60,9 Колоїдний двоокис кремнію 0,5 Стеарат магнію 1,5 за допомогою пресування, утворюючи звичайні угнуті таблетки розміром 7мм, вагою 15 мг. Серцевину таблетки покрили поліметакрилатною смолою, розчинною при рН 5,5, до загальної ваги 160мг. Отвори діаметром 3,0мм були просвердлені через покриття у кожній із двох головних поверхонь покритої серцевини, щоб можна було піддавати дії серцевину. Приклад 2 Серцевину утворили із такої рецептури: % вага/вагу Сполука А (у вигляді малеатної солі) 7,1 НРМС 20,0 Лактоза 70,9 Колоїдний двоокис кремнію 0,5 Стеарат магнію 1,5 пресуванням, утворюючи нормальні угнуті таблетки розміром 7мм, вагою 150мг. Серцевини таблеток були покриті поліметакрилатною смолою, розчинною при рН 5,5, до загальної ваги 160мг. Отвори діаметром 3,5мм були просвердлені через покриття у кожній із двох головних поверхонь покритих серцевин, щоб можна було піддавати дії серцевину. Завдяки більшим отворам і меншому вмісту НРМС дозовані лікарські форми прикладу 2 виявляли швидше вивільнення сполуки А при рН 1,5 і рН 6,8. Тести на розчинення Фігура показує швидкості розчинення для рецептур прикладів 1 та 2, починаючи з розчинності при рН 1,5 з переходом до рН 6,8 після 4 годин, як передбачуваного часу перебування у ситому шлунку перед втіканням у кишечники. Середовищем для цього тесту на