Застосування препарату капікору (мельдонію дигідрату і g -бутиробетаїну дигідрату) як нефропротекторного засобу

Реферат: Застоcування препарату капікору (мельдонію дигідрату і -бутиробетаїну дигідрату) як нефропротекторного засобу. UA 114469 U (54) ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕПАРАТУ КАПІКОРУ (МЕЛЬДОНІЮ ДИГІДРАТУ І -БУТИРОБЕТАЇНУ ДИГІДРАТУ) ЯК НЕФРОПРОТЕКТОРНОГО ЗАСОБУ UA 114469 U UA 114469 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини, зокрема до клінічної фармакології, і стосується виявлення нових нефропротекторних властивостей препарату ісапікор (мельдонію дигідрату і бутиробетаїну дигідрату) та може застосовуватись у нефрології в комплексному лікуванні нефропатій, зокрема хронічної ниркової недостатності (ХНН). Синдром хронічної ниркової недостатності є неминучим і природним наслідком практично всіх, за деяким виключенням, нефропатій. При цьому спектр хронічних хвороб нирок за останнє десятиліття суттєво розширився, що пояснюється загальним старінням населення, ростом захворюваності на артеріальну гіпертонію, цукровий діабет, атеросклероз та ін. В Україні понад 60 % нефрологічних хворих становлять особи до 40 років, у яких захворювання відрізняється затяжним перебігом і резистентністю до терапії. Первинна інвалідність в результаті ХНН висока і сягає 3-5 % сумарної [Колесник Н.А. Нефрология в Украине: вчера, сегодня, завтра / Н.А. Колесник // Здоров'я України. - 2014. - № 1. - С. 19]. Для досягнення нефропротекторного ефекту застосовують підвищені середньотерапевтичні дози блокаторів ренін-ангіотензивної системи, антагоністів кальцію, бета-адреноблокаторів, діуретиків, статинів, алопуринолу та ін. Проте, застосування даної терапії часто може призвести до нестабільності гемодинаміки, водно-електролітного обміну, гострого ураження нирок, печінки і інших органів. До того ж, при підвищенні стадії хронічних хвороб нирок зі зниженням ниркового кліренсу ліків, зростає ризик токсичних і гемодинамічних побічних ефектів [Николаев А.Ю. Лечение почечной недостаточности; руководство для врачей / А.Ю. Николаев, Ю.С. Милованов. - М.: Медицинское информагенство, 2011. - С. 226-279]. Для лікування хронічної ниркової недостатності застосовують гемодіаліз і введення препарату еритропоетину. Крім цього, ураховуючи рівень зниження гемоглобіну (7-7,9 г/дл) на початок виконання гемодіалізу, додатково призначають препарат "Вінібіс" по 2 таблетки 3 рази на день протягом 30 днів. Введення указаних препаратів забезпечує корекцію анемії і попереджує ускладнення, які пов'язані з еритропоетином [Пат. № 2406539С2 RU, МПК А61М 1/14, А61К 35/64, А61К 38/12, А61Р 13/12; опубл. 20.12.2010, Бюл. № 35]. Відомий спосіб лікування хворих на хронічну ниркову недостатність, що включає застосування препаратів з антиоксидантною дією, зокрема препарату ліпін у дозі 10-20 мг/кг ваги тіла протягом 5-10 днів, що призводить до уповільнення темпів прогресування хронічної ниркової недостатності та підвищення ефективності лікування. Лікувальна дія ліпіну досягається за рахунок зменшення ураження структурної та функціональної цілісності цитоплазматичних мембран нефротелію, корекції процесів пероксидації, завдяки мембраностабілізуючим, антиоксидантним, ліпотропним, протизапальним його чинникам [Пат. № 60134 А Україна, МПК А61К 31/00; опубл. 15.03.2003, Бюл. № 9]. Відомо і застосування препарату "Мексикор" 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинат як лікарського засобу для лікування нефритів і нефропатій різної етіології на тлі традиційної терапії - реолітиками, aнтикoaгyлянтами і антиагрегантами, інгібіторами АПФ і протизапальними засобами. Препарат пришвидшує нормалізацію лабораторних показників, які характеризують стан нирок і зменшує прояви захворювання [Пат. № 2290930С2 RU, МПК А61К 31/495, А61К 31/194, А61Р 13/12, опубл. 10.01.2007, Бюл. № 1]. Всі вище наведені засоби дозволяють підвищити ефективність лікування, проте, використання як специфічної, так і додаткової терапії в повному об'ємі не корегують тих порушень, які виникають при нефропатії, спричиняють ускладнення або ж є дороговартісними. Відомо і застосування препарату мілдронат (мельдонію дигідрат) в комплексному лікуванні гломерулонефриту. Мілдронат призначають по 0,25 г 4 рази на день за 30 хв. до вживання їжі протягом 3-х тижнів, потім по 0,25 г. 5 рази на день протягом 4-х тижнів на тлі щоденного прийому дипіридамолу в дозі 200 мг на добу. При необхідності курс лікування повторюють через 6 місяців. Спосіб забезпечує покращення ендотеліальної функції і, як наслідок, пригнічує запальний процес в нирках і покращує їх функціональні здібності [Пат. № 2262337 С1 RU, МПК А61К 31/15, А61К 31/506, А61Р 13/12; опубл. 20.10.2005, Бюл. № 29]. Проте застосування мілдронату є недостатньо ефективним при нефропатії, що і буде доведено в даному описі. Отже, безперервне зростання кількості хворих на ХНН, висока вартість замісної ниркової терапії, незадовільність її результатами, вплив на серцево-судинні захворювання, смертність пацієнтів, спонукають до розробки нових ефективних підходів до профілактики і гальмування прогресування хронічних хвороб нирок. В основу корисної моделі, що заявляється, поставлена задача розширення арсеналу високоефективних препаратів з нефропротекторною активністю як для профілактики проявів когнітивного дефіциту індукованого нефропатією, так і лікування нефропатії, зокрема хронічної ниркової недостатності. 1 UA 114469 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Поставлена задача вирішується шляхом застосування препарату капікору (мельдонію дигідрату і -бутиробетаїну дигідрату) як нефропротекторного засобу. Терапевтичні ефекти препарату капікор обумовлені комбінацією двох активних компонентів: мельдонію дигідрату і -бутиробетаїну дигідрату. Мельдоній дигідрат гальмує транспорт довголанцюгових жирних кислот і їх метаболітів у мітохондріях, завдяки зниженню біосинтезу карнітину, що зберігає аеробний шлях метаболізму в умовах тканинної гіпоксії, запобігає виснаженню запасів АТФ та креатинфосфату в клітинах, накопиченню молочної кислоти і виникненню клітинного ацидозу, порушенню ферментативних процесів та дисфункції іонних каналів, а також разом з цим чинить певний вплив на підвищення концентрації в організмі бутиробетаїну дігідрату, -бутиробетаїн дигідрат підсилює дію препарату, впливаючи на індукцію біосинтезу NО, захищає клітини від токсичного впливу вільних радикалів, нормалізує оксидативний гомеостаз на клітинному рівні, позитивно впливає на функцію ендотелію. Така комбінація забезпечує потужнішу кардіо-церебропротекторну, антиішемічну і імунокорегуючу дію [Інструкція для медичного застосування препарату капікор. Затверджено: Наказ Міністерства охорони здоров'я України від 16.11.12 № 921, реєстраційне посвідченні № UA12399/01/01]. Застосування даного препарату за новим призначенням стало можливим завдяки експериментальному дослідженню і виявленню при дослідах на лабораторних тваринах (щурах) нефротропної дії лікарського препарату капікор, який містить мельдоній дигідрат 180 мг та бутиробетаїн дигідрат 60 мг. Доклінічні дослідження проведенні в умовах моделювання експериментального еквіваленту хронічного ураження нирок, яке розвинулось у щурів в умовах застосування доксорубіцину, що сприяло розвитку нефропатії з ушкодженням всіх структур ниркового фільтра, зокрема базальної мембрани. Тест-зразок вводили тваринам дослідної групи внутрішньошлунково один раз на добу протягом 28 днів в дозі 100 мг/кг. Гризунам групи порівняння призначали препарат вазонат (мельдоній дигідрат) в дозі 250 мг/кг. В контрольній групі тваринам вводили 1 % крохмальний слиз. Функціональний стан нирок досліджували по закінченню 4-го тижня експерименту через 40 хв. після останнього введення препаратів на тлі загруження водою (5 % від маси тварини). Оскільки, в структурі ускладнень хворих ХНН, які знаходились на гемодіалізі, провідне місце відводиться нирковій енцефалопатії, яка супроводжується сповільненням психічних процесів, когнітивними розладами, неспецифічними ознаками (тремор, міоклонії, епілептичні напади), то досліджували вплив на корекцію тест-зразку та порівняльного препарату вазонат. Оцінка інтегративних функцій головного мозку щурів проводилась в тесті умовного рефлексу пасивного уникнення (УРПУ) [Иноземцев А.Н. Изучение условного рефлекса пассивного избегания в модифицированной трехкамерной установке / А.Н. Иноземцев, А.П. Бельник, Р.У. Островская // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т. 70, № 2. - С. 67-69]. За результатами досліджень латентний період заходження тварин в темну камеру до вироблення пасивно-оборонного навику (вихідний фон) суттєво не відрізнявся в усіх дослідних групах, що свідчило про відсутність впливу доксорубіцин-індукованої нефропатії на даному етапі її перебігу (табл. 1). Установлено, що в групі інтактного контролю збільшення латентного періоду на 28-у добу дослідження суттєво перевищувало вихідні показники, що свідчило про ефективність консолідації сліду пам'яті у щурів цієї групи. У тварин з експериментальною нефропатією показники латентного періоду були в 2 рази (р