Спосіб лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит

1. Спосіб лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит, що включає введення антиоксидантів і препаратів есенціальних фосфоліпідів, зокрема ліволіну, який відрізняється тим, що додатково вводять сучасний метаболічно активний препарат нуклеїнат. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що нуклеїнат вводять усередину по 2 капсули (0,5 г) 3 рази на добу після вживання їжі протягом 20-30 діб поспіль, у залежності від досягнутого ефекту. (19) (21) u200803149 (22) 12.03.2008 (24) 26.08.2008 (46) 26.08.2008, Бюл.№ 16, 2008 р. (72) ФРОЛОВ ВАЛЕРІЙ МИТРОФАНОВИЧ, U A, СОЦЬКА ЯНА АНАТОЛІЇВНА, UA, САНЖАРЕВСЬКА ІРИН А ВАСИЛІВНА, U A, АНДРОСОВ ЄВГЕН ДМИТРОВИЧ, UA (73) ФРОЛОВ ВАЛЕРІЙ МИТРОФАНОВИЧ, U A, СОЦЬКА ЯНА АНАТОЛІЇВНА, UA, САНЖАРЕВСЬКА ІРИН А ВАСИЛІВНА, U A, АНДРОСОВ ЄВГЕН ДМИТРОВИЧ, UA 3 34819 Н.В., Коруля І.А. Ефективність і переносність препарату "есенціале форте Н" при неалкогольному стеатогепатиті // Сучасна гастроентерологія. 2004. - № 5. - С. 46-49]. Цей спосіб лікування хворих на Н АСГ більш ефективний, ніж попередні, оскільки дозволяє досягнути позитивних результатів у лікуванні 75-80% пацієнтів з даною патолгією. Але він має й певні недоліки. Головним недоліком цього способу є та обставина, що препарати есенціале Н та есенціале форте Н неефективні при наявності у хворих синдрому внутрішньопечінкового холестазу. У той же час відомо, що саме в 20-25% випадків у хворих з НАСГ реєструється синдром внутрішньопечінкового холестазу. Тобто саме такі хворі не підлягають лікуванню з використанням даного способу. Тому було запропоновано спосіб лікування хворих на НАСТ шля хом введення в якості гепатозахисного препарату іншого засобу, який включає ЕФЛ, - ліволіну, що містить у своєму складі також вітаміни В1, В2, В6, В12 і нікотинамід [Позитивне рішення про видачу деклараційного патенту України на корисну модель стосовно заявки № 200714308 від 19.12.2007. - МПК (2006) А61К35/14. - Спосіб лікування хворих на не-алкогольний стеатогепатит]. Цей спосіб найбільш ефективний з існуючих і тому обраний в якості прототипу. До недоліків прототипу відноситься те, що в низці хворих на НАСГ все ж таки ще зберігаються зсуви деяких біохімічних показників і тому відомий спосіб-прототип потребує подальшого удосконалення. Задачею корисної моделі було підвищення ефективності відомого способу лікування хворих на НАСГ, а саме прискорення досягнення стійкої клініко-біохімічної ремісії захворювання й зменшення частоти подальшого загострення стеатогепатиту. Рішення вказаної задачі досягається шляхом додаткового введення хворим з НАСГ метаболічне активного препарату нуклеїнату. Нуклеїнат - це сучасний вітчизняний препарат імунокорегуючої дії, який сприяє відновленню функціонального стану імунної системи та водночас покращує метаболічні процеси у гепатоцитах, зокрема стимулює білковий та енергетичний метаболізм. Нуклеїнат має природне походження: його діючою речовиною є дріжджова рибонуклеїнова кислота. Тому препарат відноситься до «м'яких» біологічно активних препаратів, які не спричиняють несприятливого впливу на організм, не мають побічних ефектів при застосуванні та позитивно впливають на всі показники імунної системи та стан внутрішньоклітиного обміну речовин. Нуклеїнат зареєстрований в Україні та дозволений для використання в клінічній практиці без обмежень [дивись джерело: Нуклеїнат. Інструкція для клінічного застосування. Затверджена Наказом МОЗ України 18.08.06., № 573]. Пропозиція авторів корисної моделі базується на вперше встановленій ними в експериментальних умовах і потім підтвердженій у клініці закономірності, яка полягає в тому, що включення в якості препарату ЕФЛ н уклеїнату позитивно впливає на 4 клінічні й біохімічні показники, нормалізує загальний стан і самопочуття хворих, виявляє чітко виражений антиоксидантний ефект, сприяє суттєвому прискоренню покращання клініко-біохімічних показників, що стосуються функціонального стану печінки, у тому числі при наявності у хворих вн утрішньопечінкового холестазу, який досить часто зустрічається при наявності НАСГ. Введення нуклеїнату забезпечує досягнення стійкої й тривалої ремісії стеатогепатиту й суттєве зменшення в подальшому частоти загострень НАСГ і, таким чином, обумовлює досягнення задачі корисної моделі. Крім того, введення нуклеїнату не має протипоказань, не спричиняє будь-яких небажаних побічних ефектів, у тому числі алергічних реакцій, і тому може при необхідності призначатися повторними курсами, у залежності від досягнутого ефекту. Раніше з метою лікування хворих на НАСГ комбінація антиоксидантів, ліволіну й нуклеінату не використовувалася. Заявлений спосіб здійснюється таким чином. Хворим з наявністю НАСГ, які потребують проведення лікування, вводять антиоксиданти (аскорбінову кислоту, токоферолу ацетат) у середньотерапевтичних дозах, ліволін усередину по 2 капсули 3 рази на добу після вживання їжі протягом 30-40 діб поспіль і додатково нуклеїнат усередину по 2 капсули (0,5г) 3 рази на добу після вживання їжі протягом 20-30 діб поспіль, у залежності від досягнутого ефекту. Лабораторними критеріями ефективності призначення нуклеїнату поряд з нормалізацією функціональних проб печінки є також зростання рівня АТФ на фоні зменшення вмісту АМФ при вихідних їх змінених концентраціях, внаслідок чого значення енергетичного заряду еритрону (ЕЗЕ) клітин має чітку тенденцію до нормалізації, що вказує на відновлення енергозабезпеченості клітин. Авторами корисної моделі вперше лабораторно документований факт позитивного впливу н уклеїнату і його комбінації з антиоксидантами й ліволіном на стан енергетичного обміну й продукцію АТФ у хворих на НАСТ, що підтверджує патогенетичну значущість нуклеїнату при лікуванні стеатогепатиту. При чому було встановлено, що ефективність комбінації нуклеїнату з антиоксидантами й ліволіном вище в патогенетичному плані, ніж проста сумація ефектів кожного з цих препаратів окремо. Таким чином, при призначенні комбінації нуклеїнату з антиоксидантами й ліволіном крім сумації позитивних ефектів фармакологічної дії кожного з цих препаратів відмічається також взаємне потенціювання позитивної дії вказаних ліків. Отже, введення комбінації антиоксидантів, ліволіну й нуклеїнату сприяє патогенетичне позитивним зсувам біохімічних показників, а в клінічному плані - забезпечує досягнення стійкої й тривалої ремісії НАСГ, а також суттєве зменшення в подальшому частоти загострень стеатогепатиту. Вищевказані дози й курси введення нуклеїнату були підібрані нами досвідним шляхом на підставі клінічних і лабораторних досліджень. Зокрема, саме при такій кратності введення нуклеїнату забезпечується максимальне збільшення концентрації АТФ в гемолізаті відмитої суспензії еритроцитів хворих. Отже, новими є як сама комбінація 5 34819 препаратів, яка нами вперше використовується в лікуванні хворих на НАСГ (антиоксиданти + ліволін + нуклеїнат), так і схема застосування нуклеїнату при даній патології. При розробці заявленого способу було обстежено дві групи хворих з НАСГ: основна (83 особи), яка отримувала курс лікування за допомогою заявленого способу, і група зіставлення (78 осіб), лікування якої проводилося відповідно до відомого способу-прототипу. Обидві гр упи хворих, які знаходилися під наглядом, були рандомізовані за віком, статтю, тяжкістю перебігу НАСГ і частотою загострення хронічного патологічного процесу в печінці. Діагноз НАСГ виставлявся експертним шляхом на підставі скарг хворого, анамнезу й даних лабораторного (біохімічного) й інструментального (УЗД органів черевної порожнини) дослідження. Після загальноклінічного обстеження всі хворі, які знаходилися під наглядом, підлягали вивченню функціональних проб печінки й показників енергетичного метаболізму, оцінку якого проводили за рівнем макроергічних сполук (АТФ, АДФ й АМФ) і значенням ЕЗЕ як співвідношення АТФ/(АДФ+АМФ). До того ж вивчалася загальна активність ключового ферменту анаеробного гліколізу лактатдегідрогенази (ЛДГ) та її ізоферментний спектр (ЛДГ 1-5), а також обчислювався рівень анодних «аеробних» фракцій ізоферментів ЛДГ 1+2, проміжної (ЛДГ 3) і катодних «анаеробних» фракцій ЛДГ 4+5. Дослідження проводили при поступленні хворих до стаціонару (до початку лікування) і після завершення курсу лікування, тобто через 20-30 днів. Введення нуклеїнату починалося, як правило, безпосередньо в період чергового загострення НАСГ. 6 До початку проведення курсу терапії хворих на НАСГ в обох групах, які були під наглядом, - основній, в якій лікування проводилося згідно із заявленим способом, і зіставлення, в якій лікування здійснювалося відповідно до відомого способупрототипу, була однотипова клінічна симптоматика, що характеризувалася наявністю загальної слабості, нездужання, помірної тяжкості в правому підребір'ї, зниження апетиту й працездатності, нудоти й метеоризму. З об'єктивних даних, які були виявлені в обстежених хворих на НАСГ, відмічалася субіктеричність склер і в частини випадків шкіри, збільшення розмірів печінки, яка виступала на 3-4см з-під реберного краю, болючість печінкового краю при пальпації, помірне ущільнення печінки, обкладення язика брудним сірим або жовтуватим нальотом. За даними УЗД органів черевної порожнини встановлена наявність гепатомегалії, підвищення ехощільності й неравномірність ехогенності печінки. За даними біохімічного обстеження у хворих, що знаходилися під наглядом, мали місце помірно виражені порушення функціональних проб печінки (табл. 1). З таблиці 1 видно, що до початку лікування в обох гр упах обстежених хворих на НАСГ були однотипов! зсуви біохімічних показників, які характеризують функціональний стан печінки. У цілому ці зсуви характеризувалися підвищенням вмісту загального й прямого білірубіну, активності амінотрансфераз сироватки крові - АлАТ і АсАТ, показника тимолової проби, а також вмісту в крові холестерину й (3-ліпопротеїдів та активності екскреторних ферментів - лужної фосфатази (ЛФ) і гамаглутамілтранспептидази (ГГТП). Таблиця 1 Біохімічні показники, які характеризують функціональний стан печінки, в обстежених хворих на НАСТ до початку лікування (М±m) Біохімічні показники Норма Групи хворих на НАСГ P основна (n=83) зіставлення (n=78) 10,5-20,5 3,4-5,5 26,3±0,6* 10,1±0,3** 26,7±0,5* 10,5±0,3** >0,1 >0,1 0,1-0,68 2,21±0,08*** 2,26±0,08*** >0,1 0,1-0,54 2,03±0,07*** 1,97±0,07*** >0,1 0-5 9,1±0,2** 9,5±0,2** >0,1 0,5-0,9 1,7±0,07* 1,4±0,06* >0,1 ГГТП (ммоль/г л) 31-40 53,4±1,5* 52,6±1,6* >0,1 Холестерин (г/л) 3,0-4,5 5,2±0,07* 4,9±0,06* >0,1 b-ліпопротеїди (г/л) 3,0-3,5 5,2±0,06** 5,5±0,07** >0,1 Білірубін загальний прямий (мкмоль/л) АлАТ (ммоль/л.г) . АсАТ (ммоль/л г) Тимолова проба (од.) ЛФ (мккат/л) . Примітка: вірогідність різниці стосовно норми: * - при Р