Гідрохлорид 7-b-[(z)-2-(2-аміно-4-тіазоліл)-3-гідроксиіміноацета- мідо]-3-(1,2,3-триазол-4-іл)тіометилтіо-3-цефем-4-карбонової кислоти або його гідрати, що мають антибактеріальну дію, фармацевтична антибактеріа

1. Гидрохлорид 7-b-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-3-гидроксииминоацетамидо]-3-(1,2,3-триазол4-ил) тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты или его гид-раты, обладающие антибактериальным действием. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что является кристаллогидратом гидрохлорида 7-b-[(Z)-2-(2амино-4-тиазолил)-3-гидроксииминоацетами-до]3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-З-цефем-4-карбоновой кислоты с гидратным числом от 1 до 2. 3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что является кристаллогидратом гидрохлорида 7-b-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-3-гидроксииминоацетамидо]-3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтиоЗ-цефем-4-карбоновой кислоты, обладающим следующими рентгенографическими данными 2q Интенсивность 6.24 10.50 10.94 12.22 12.54 14.10 16.38 17.90 18.74 20.04 20.74 21.12 21.36 21.68 164 117 1549 997 687 1057 209 155 462 160 217 2052 478 315 22.04 22.54 23.16 23.74 24.32 24.54 25.30 25.94 26.44 27.46 28.02 28.20 29.08 29.50 84 57 1461 379 432 504 259 521 422 362 204 253 179 104 30.30 30.50 30.74 31.04 31.80 31.92 32.56 32.98 33.76 34.44 35.52 35.80 37.38 37.30 269 405 271 74 317 347 58 105 231 99 119 188 187 127 38.44 39.20 39.96 43.06 44.24 45.02 45.38 45.68 48.18 55.54 156 133 214 222 104 81 68 94 65 67 при условиях измерения: трубка-Сu, напряжение 40 кВ, ток 20 мА, угол расположения образца 0.02°. 4. Фармацевтическая антибактериальная композиция, содержащая эффективное количество активного компонента и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента содержит гидрохлорид 7b-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-3-гидроксииминоацетамидо]-3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты или его гидрат. ______________________________ Ю 5. Способ подавления развития бактерий, отличающийся тем, что бактерии приводят в контакт с эффективным количеством гидрохлорида 7b-[(Z)2-(2-амино-4-тиазолил)-3-гидроксииминоацетамидо]-3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4карбоновой кислоты или его гидрата. 6. Способ лечения бактериальных инфекций, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество гидрохлорида 7b-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-3-гидроксииминоацетамидо]-3-(1,2, 3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты или его гидрата. C2 Интенсивность (13) 2q 37181 Интенсивность (11) 2q UA Интенсивность (19) 2q 37181 Изобретение относится к новым производным триазолилтиометилтио-цефалоспорина, полезным в качестве активного антибиотического агента. Конкретно к гидрохлориду 7b-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-3-гидроксииминоацетамидо]-3(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты и его гидратам, которые обладают сильной антибактериальной активностью и низкой токсичностью и, кроме того, фармацевтически стабильны. Авто ры настояще го изобретения разработа ли эффекти вные при оральном применении производные цефало спорина, со держащие в по ложении-3 це фемо вых ядер тиоалкилтио боковую цепь, замещен ную ге тероциклической гр уп пой (см. заявку US № 07/729413 о т 12.07 .91 и ЕР № 0467647 А2). Среди эти х ан ти биотических сое динений соединение, содержащее тиоалкилтио боковую цепь, замещенную 1,2,3 -триазолильной груп пой, то есть 7b-[(Z)-2-(2 -а мино-4тиа золил)-3-ги дроксииминоацета мидо]-3-(1 ,2,3 триазол-4-ил)тио мети лтио-3 -це фем-4 -кар боновой кислоты (з десь и далее обозначенная как S1090), которое было получено в ви де бледножелтого порошка, проявляет замечатель но сильную ан ти бакте риальную активность. S-1090 предста влен сле дующей фор мулой: S-1090, однако, оказался недостаточно устойчив для вве дения его в лечебные композиции. Неустойчивость S-1090 приписывается следующим его свойствам: a) S-1090 обычно содержит воду, так как гигроскопичен. Проблема состоит в том, что содержание воды имеет тенденцию меняться в процессе приготовления, таком как измельчение в порошок, составление композиции и т. п., что сопровождается изменением содержания активного ингредиента в фармацевтических композициях, содержащи х S-1090. Это создает проблему качественного контроля и делает продукт ненадежным в отношении поддержания качества и содержания активного ингредиента. b) S-1090, полученный обычным способом, является аморфным порошком и нерастворимым в во де в количествах, достаточных для его перекристаллизации из воды, что делает трудным удаление примесей, содержащи хся в аморфном порошке S-1090. c) Даже сухой S-1090 содержит оста точно растворителя, который трудно удалим до фармацевтически приемлемого значения. Авто ры настоящего изобретения провели интенсивные исследования для получе ния улучшенных с клинической точки зрения производных S-1090, которые являются фармацевтически устойчивыми и содержат незначительное количество загрязняющего растворителя, и нашли, что гидрохлорид S-1090 и его кристаллогидрат обладают желаемыми свойствами, такими как низкая токсичность, высокая растворимость в воде, фар мацевтическаястабильность и высокая антибактериальная активность. Таким образом, настоящее изобретение предлагает гидрохлорид S-1090 и его кристаллогидрат. Последний дает рентге ноструктурную дифракционную карти ну решетки, представленную следующей таблицей 1 и фиг. 1, и кривую ди фференциальной сканирующей калориметрии (фиг. 2). Условия измерения: трубка Сu, напряжение - 40 кВ, ток - 20 мА, угол расположения образца 0,02°. В данных дифракции рентгеновских лучей величина 2q меняется в зависимости от структуры кристаллической решетки и изменение интенсивности пика зависит от направления, в котором растет кристалл, и скорости кристаллизации. Хорошо известно из практи ки, что изменение только интенсивности не обозначает изменение структуры кристаллической решетки. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 изобретения устойчив в отношении удер живания связанной воды, показывая содержание воды, соответствующее гидратным числам 1 или 2, в широкой области условий сушки, как показано в опытах, приведенных ниже. Обычно данный кристаллогидрат остается устойчивым подобно кристаллогидратам, показывающим долю содержания воды, соответствующую гидратному числу от около 1,1 до около 1,3. Хотя соединение может терять связанную во ду и превращать ся в безводную кристаллическую форму в условиях сушки при низкой влажности и/или высокой температуре, конечные безводные кристаллы, если выдерживаются в условиях повышенной влажности, быстро поглощают воду до те х пор, пока не достигается устойчивая гидратная форма, показывающая степень содержания воды, соответствующую гидратному числу от 1,2 до 1,3, или даже 1,8 при определенных условиях, да же если их поместить в обычные атмосферные условия. Фиг. 1 изображает кривую ди фракции кристаллогидрата гидрохлорида S-1090, где интенсивность представлена на ординате в расчетных единицах и величина 2q - по оси абсцисс. Условия измерения следующие: трубка - Сu, напряжение 40 кВ: ток - 20 мА; и угол расположения образца 0,02°. Фиг. 2 изображает кривую диффе ренциальной сканирующей калориметрии кристаллогидрата 2 37181 гидрохлорида S-1090, где тепловой поток представлен на ординате в милливаттах (mW) и температура по оси абсцисс фиг. 2 указывает, что поглощение тепла происхо дит при температурах 70120°С с максимумом при 105°С, что, вероятно, обусловлено теплотой испарения воды, содержащейся в кристаллогидрате. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 представляет продукт, особенно полезный при клиническом применении, так как содержит только фармацевтически приемлемое количество растворителя и обладает низкой токсичностью и стабильностью. Способы получения гидрохлорида S-1090 и его кристаллогидрата будут описаны детально ниже, что не означает, что этим ограничивается объем изобретения. Исходное соединение 7b-[(Z)-2-(2-амино-4триазолил)-2-гидроксииминоацетамидо] b-3-(1,2,3триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновая кислота может быть получено с использованием любых известных способов, применяемых в хи мии цефалоспоринов, например, нейтрализацией натриевой соли S-1090, как описано в заявке US 07/729413 (особенно, в примере 7(5)). Гидрохлорид S-1090 может быть получен, обычно, взаимодействием S-1090 с соляной кислотой. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 получают кристаллизацией S-1090 из водного раствора S-1090, подкисленного соляной кислотой, согласно способу настоящего изобретения. Предварительно полученный S-1090 любым соответствующим способом обрабатывают, предпочти тельно, одним или более эквивалентами, более предпочтительно - количеством соляной кислоты, доста точным для доведения рН до 0,1-5 при температуре около 0-50°С, предпочтительно 530°С в течение 1-60 минут, предпочтительно, 1030 минут, до по луче ния гидрохлорида S-1090. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 может быть получен кристаллизацией S-1090 из водного раствора или суспензии, доведенной до кислой среды соляной кислотой, предпочти тельно после введения затравки сырого гидрохлорида S1090. Кристаллизация может обычно проводиться и в присутствии более высоких концентраций соляной кислоты. В частности, рН раство ра или суспензии может быть предпочтительно около 1-5, более предпочтительно от 0 до 3. Хотя кристаллизация может осуществляться из воды, как из единственного растворителя, в определенных случаях смесь воды и одного или более органических растворителей может быть предпочти тельней. Такие растворители, используе мые в настоящем способе, могут быть выбраны из типичных промышленных растворителей, например низших спиртов, кетонов, нитрилов, эфиров и им подобных. Кристаллизацию обычно проводят при температуре между 0 и 90°С, предпочтительно от 30 до 50°С. При этих условиях кристаллический продукт осаждается в течение от 10 минут до 20 часов, предпочтительно от 1 до 6 часов, хо тя время, необхо димое для полного осаждения, меняется в зависимости от состава растворителя. Конечный гидрохлорид S-1090 или его кристаллогидрат могут сушиться с использованием обычных условий, таких как повышенная, комнатная или пониженная температура; повышенное, атмосферное или пониженное давление; усиленная продувка воздухом, при этом воздух возможно нагревается; использование осушающего агента для удаления влаги. Необхо димо отметить, что в случае кристаллогидратного продукта должны быть выбраны соответствующие условия для сушки, для того что бы продукт не терял молекулу воды. Как отмечалось выше, безводный гидрохлорид S-1090 может превращаться в кристаллогидратный продукт че рез повторное поглощение воды, т. е. помещением его в соответствующие условия повышенной влажности, например, при температуре между 10-30°С и влажности между 5090% на период, доста точный для повторной адсорбции воды. Конечный гидрохлрорид S-1090 или кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 удерживает связанную воду при различных условиях, как показано в таблице 2 ниже, что указывает на то, что производные S-1090 изобретения достаточно устойчивы для использования в фармацевти ческих композициях и придают надежное качество конечному продукту, е ще одному объекту изобретения. Гидрохлорид S-1090 или его кристаллогидрат, если вводятся для лечения, могут превращаться в ту же активную форму, как и исходный S1090 in vivo, и проявляют сильную антибактериальную активность, как продемонстрировано экспериментально в патенте US 07/729413. Таким образом, в тестах S-1090 обеспечивает эффективное влияние на грамположитепьные бактерии, например Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, так же как на грамотрицательные бактерии, например Escherichia coli, Enterobacter cloacar, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Klebsiella pheumoniae и Morgania morgana, что позволяет использовать его в способах подавления разви тия бактерий и/или лечения бактериальных инфекций. S-1090 особенно эффекти вен в отношении грамотрицательных бакте рий, если оценивать по Escherichia coli 7437 и Enterobacter cloacae SR 233. Следующие примеры предназначены для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения, которое не ограничивается ими. Все кристаллогидраты гидрохлорида S1090, полученные в следующих примерах, показывают одну и ту же рентгеновскую карти ну дифракции и кривые дифференциальной сканирующей калориметрии, как они показаны на фиг. 1 и 2 соответственно, на основании той же самой кристаллической структуры. Приготовление 7b-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-тиазолил)-2-тритилоксииминоацетамидо]-3-(1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоксилат дифенилметиловый эфир. К раствору 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (11,50 г, 61 ммоля в диметилформамиде 300 мл) добавляют по каплям раствор метоксида натрия (1,28 н., 94 мл) в метаноле при (-60)-. (-50)°С. После перемешивания в течение 20 минут раствор дифенилметилового эфира 7b-[(Z)-2-(2третбутоксикарбониламино-4-тиазолил)-2-тритилоксииминоацета мидо]-3-ме тан суль фо нилок си-З 3 37181 цефем-4-карбоновой кислоты (48,55 г, 50 ммолей) в диметилформамиде (190 мл) добавляют по каплям к смеси в те чение 7 минут при той же температуре. Через 50 минут реакционную смесь разбавляют уксусной кислотой (10 мл) и водой (2 л) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, сушат над суль фатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из то луо ла и перекристаллизовывают из смеси этилацетат-толуол с получе нием дифенилметилового эфира 7b-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-тиа золил)-2-тритилок сииминоацетамидо]-3-(1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио-3цефем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов (29,14 г), выход 57%, т. пл. 190-200°С (с разложением). ЯМР, d (CDCI3-CD3OD), м. д.: 1,53 (с, 9Н), 3,45, 3,63 (АБ кв. J = 17,2 Гц, 2Н), 4,12, 4,15 (АБ кв. J= 14,2 Гц, 2Н), 5,08 (д, J= 5 Гц, 1Н), 5,88 (д, J= 5 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,60 (с, 1Н). ИК, n (KBr), см-1: 3390, 3210, 1800, 1725, 1688, 1555, 1495, 1449, 1375,1275, 1245, 1225, 1155. Пример 1. Гидрохлорид S-1090. 1) Гидрохпорид S-1090. Дифенилметиловый эфир 7b-[(Z)-2-(2-третбутоксикарбониламино-4-тиазолил)-2-тритилоксииминоацетамидо]-3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоксилата (26,0 г) суспендируют в смеси 270 мл дихпорметана и 51 мл анизола. К суспензии по каплям добавляют раствор 17,0 г хло ристого алюминия в 60 мл анизола при 0-5° С при перемешива нии и смесь перемешивают в течение 1 часа и 50 минут. Реакционную смесь, содержащую конечный S-1090, выливают в смесь 220 мл метанола и 114 мл воды и 29,8 г 36% соляной кислоты при 0-15°С при перемешивании. Водный слой, содержащий конечный гидрохлорид S-1090, собирают и дважды промывают 100 мл дихлорметана. В раствор помещают в ви де затравки 30 мг кристаллов сырого гидрохлорида S1090, перемешивают в те чение 1,5 часа при 2028° С и концентрируют при пониженном давлении до 150 мл. Полученный кристаллический осадок собирают, промывают 260 мл воды с получе нием 24,5 г S-1090. 2) Гидрат гидрохлорида S-1090. Гидрохлорид S-1090 в том виде, как он получен в 1) вы ше, суспендируют в 228 мл воды, к которой по каплям добавляют 46 г 4% водного раствора гидроокиси натрия до получе ния раствора. Раствор обрабатывают 1,5 г активированного угля. Смесь фильтруют и осадок промывают 20 мл воды. Фильтрат и промывные фракции, содержащие натриевую соль S-1090, объединяют и доводят до рН 2 добавлением по каплям 4н. НСl при 5-10°С при перемешива нии. В кислый раствор помещают затравку 50 мг кристаллов и смесь доводят до рН 1 добавлением по каплям 4н. НСl в течение 6 часов (общее количество добавленной 4н. НСl равно 63 г). Если смесь перемешивают в течение 16 часов при 60°С и охлаждают до 0°С, то осаждается кристаллический продукт, который собирают фильтрованием, промывают 160 мл воды и сушат с получе нием 11.0 г гидрата гидрохлорида S-1090 в виде светло-коричневого порошка. Т. пл. 177,6-181,0°С (с разложением). Процесс сушки проводят в аппарате с ожиженным слоем (305P FBD 68 л) в течение 2 часов, используя следующие условия: температура воздуха 20°С и скорость воздушного потока 1200 см /мин. Пример 2. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090. Гидрохлорид S-1090 (10,7 г) в том ви де, как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 128 мл воды и 20 мл 1н. водного раствора гидроокиси натрия и получен ный раствор доводят до рН 4 соляной кислотой. Затем доводят раствор до рН 0,5 добавлением 5% соляной кислоты в те чение 1 часа. Если смесь перемешивают в те чение 1-5 часов при 40° С и охлаждают до 5-10° С, осаждается кристаллический продукт. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают 70 мл воды и сушат с получе нием 5,0 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка. Процесс сушки проводят в те чение 5 часов согласно способу, описанному в примере 1, используя следующие условия: температура воздуха 30°С и скорость потока воздуха 400 см /мин. Пример 3. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090. Гидрохлорид S-1090 (51 г), как он получен в примере 1(1) выше, растворяют в 200 мл воды и 72 мл 1н. водного раствора гидроокиси натрия при охлаждении льдом до получения водного раствора с рН 6,1. Раствор обрабатывают активированным углем и осадок отделяют фильтрованием и промывают 200 мл воды. Фильтрат и промывные части объединяют и добавляют 400 мл 6н. НСl и 50 мг кристаллов в виде затравки. Если раствор перемешивают при 0°С, то осаждается кристаллический продукт. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получе нием 16,7 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка. Процесс сушки проводят в течение 1 часа согласно способу описанному в примере 1, используя следующие условия: температура воздуха 40°С и скорость потока воздуха 1200 см 3/мин. Пример 4. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090. Гидрохлорид S-1090 (25,8 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 190 мл воды и 46 г 4% водного раствора гидроокиси натрия. Раствор доводят до рН 4 добавкой 3,1 г 20% соляной кислоты и выливают в избыток смеси 148 мл 36% соляной кислоты и 128 мл воды при перемешивании при 40° С в течение 40 минут, до бавляя в это время затравку кристаллов через 10 минут после того, как раствор вылили в смесь. Осадок собирают фильтрованием, промывают 130 мл воды и сушат с получе нием 11,0 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090. Т. пл. 178,1-181,2° С (с разложением). Пример 5. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090. Натриевую соль S-1090 (28,7 г), как она получе на в примере 1 (2) выше, растворяют в 296 мл воды. Раствор доводят до рН 5 добавлением по каплям 4н. НС1 при 5 - 10° С при перемешивании. Раствор выливают в смесь 164 г 36% соляной кислоты и 284 мл воды за один прием при перемешивании при 15° С. В раствор помещают в ви де затравки кристаллы 50 мг и осадок собирают 4 37181 фильтрованием, промывают 145 мл воды и сушат с получе нием 12,2 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка. Пример 6. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090. Натриевую соль S-1090 (15,2 г), как она получе на в примере 1 (2) выше, растворяют в 157 мл воды. К раствору добавляют 36% соляную кислоту до получе ния водного раствора с рН 2. Раствор выливают в смесь 187 г 36% соляной кислоты и 50 мл воды в течение 4 минут при охлаждении льдом. Если раствору позволяют оставаться в течение 1 часа при охлаждении льдом, осаждается кристаллический продукт, который собирают фильтрованием, промывают 75 мл воды и сушат с получе нием 6,6 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического продукта. Пример 7. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090. Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола, 4 мл воды и 0,3 мл 6н. НС1. В раствор помещают затравку кристаллов 10 мг и концентрируют при пониженном давлении до получения 32 г вещества по весу. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 3,0 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка. Пример 8. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090. Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 15 мл метанола. Раствор по каплям добавляют к 100 мл 1н. соляной кислоты при 40° С. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 4,6 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка. Пример 9. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090. Гидрохлорид S-1090 (8 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 130 мл этанола, 50 мл воды и 4 мл 6н. НСl. В раствор помещают в качестве затравки 10 мг кристаллов и концентрируют при пониженном давлении до 105 г по весу. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 5,9 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в ви де белого кристаллического порошка. Пример 10. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090. Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 100 мл смеси этанол вода (1 : 1). Раствор по каплям добавляют к 100 мл 1н. соляной кислоты при 40°С. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 4,5 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка. Пример 11. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090. Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола и 0,2 мл 6н. НСl. Раствор концентрируют при пониженном давлении с получе нием 10,5 г ве щества по весу. К остатку добавляют 5 мл этанола и 10 мг кристаллов в качестве затравки. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 2,5 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка. Пример 12. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090. Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 30 мл метанола, 30 мл изопропанола и 0,5 мл 6н. НСl. К раствору в качестве затравки добавляют 10 мг кристаллов и полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 1,9 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка. Пример 13. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090. Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 160 мл ацетона, 36 мл воды и 10 мл З н. НСl. К раствору добавляют в качестве затравки 10 мг кристаллов и концентрируют при пониженном давлении с получе нием 85 г продукта по весу. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 0,9 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в ви де белого кристаллического порошка. Пример 14. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090. Гидрохлорид S-1090 (5 г), полученный как указано в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола, 80 мл метилэтилкетона и 2 мл 6н. НСl. После добавления в качестве затравки 10 мг кристаллов раствор концентрируют при пониженном давлении с получением 62 г по весу продукта. К остатку добавляют 4 мл метанола и в качестве затравки 10 мг кристаллов. По лученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 4,4 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка. Пример 15. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090. Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, раство ряют в сме си 20 мл метано ла, 30 мл аце то нитрила и 0,5 мл 6н . соляной кислоты. После до бавления в качестве затравки 10 мг кристаллов ра створ концентрируют при пониженном давле нии с получе нием 40 г продукта по весу. Полученный кристаллический осадок собирают филь трованием, промывают во дой и сушат с получением 2,0 г кристаллогидрата гидрохлорида в ви де белого кристаллического порошка. Пример 16. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090. Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола, 20 мл этилацетата и 0,5 мл 6н. соляной кислоты. После добавления в качестве затравки 10 мг кристаллов раствор концентрируют при пониженном давлении до получе ния 30 г по весу продукта. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 3,5 г кристаллогидрата гидрох 5 37181 лорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка. Эксперимент. Стабильность гидрохлорида S-1090 и его кристаллогидрата. Стабильность гидрохлорида S-1090 и его кристаллогидрата, как они получены в примерах, оценивали с помощью ускоренного теста на стабильность при условиях повышенной температуры, влажности и освещенности. Та ким образом, свободный амин S-1090, гидрохлорид S-1090 и кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 помещали в условия, как указано в таблице 2 ниже, и изменение титра и окраски оценивали через 0,5 и 1 месяц от начала испытания. Результаты показаны в таблице 2, в которой титр выражается % титра, остающегося через 0,5 и 1 месяц от начала испытаний. Как видно из таблицы 2, гидрохлорид S-1090 и его кристаллогидрат по сравнению со свободным амином S-1090 обладают улучшенной стабильностью в отношении точного титра (%) и окрашивания, показывающих, что производные S-1090 настоящего изобретения обладают фармацевтической устойчивостью, загрязнены только небольшим количеством растворителя и полезны для получения клинических эффективных композиций. Эти характеристики являются значительными для медицины, где следует избегать загрязнения лекарств. Таблица 1 2q Интенсивность 2q Интенсивность 2q Интенсивность 2q Интенсивность 6.24 10.50 10.94 12.22 12.54 14.10 16.38 17.90 18.74 18.94 20.04 20.74 21.12 21.36 21.68 164 117 1549 997 687 1057 209 155 381 462 160 217 2052 478 315 22.04 22.54 23.16 23.74 24.32 24.54 25.30 25.94 26.14 26.44 27.46 28.02 28.20 29.08 29.50 84 57 1461 379 432 504 259 521 947 422 362 204 253 179 104 30.30 30.50 30.74 31.04 31.80 31.92 32.56 32.98 33.36 33.76 34.44 35.52 35.80 37.38 37.70 269 405 271 74 317 347 58 105 458 231 99 119 188 187 127 38.44 39.20 39.96 43.06 44.24 45.02 45.38 45.68 47.20 48.18 55.54 . 150 133 214 222 104 81 68 94 63 65 67 Ускоренные тесты на стабильность Образец Таблица 2 Время, месяц 50°С, запаян 40°С, влажность 75% Повышенная освещенность (10.000 люкс) Свободный амин S-1090 0.5 Гидрохлорид 0.5 порошкообразный 1.0 Кристаллогидрат 0.5 81.91 цвет мяса 67.62 цвет мяса 83.22 св.коричнев. 82.48 св.коричнев. 100.0 белый 99.9 белый 78.75 цвет мяса 64.25 цвет мяса 95.23 цвет мяса 89.86. цвет мяса 100.0 белый 98.38 белый 87.83 св. коричнев. 79.98 св. коричнев. 87.64 цвет мяса 84.44 цвет мяса 97.53 бледно-желтый 95.51 бледно-желтый 1.0 1.0 6 37181 Фиг. 1 Фиг. 2 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 7