Фармацевтична композиція для внутрішньовенного введення, спосіб її одержання та спосіб лікування і /або профілактики грибкових захворювань (варіанти)

1 Фармацевтическая композиция для внутривенного введения пациенту, содержащая а) фармацевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу и его фармацевтически приемлемых солей, б) фармацевтически приемлемое количество эксципиента, такого как наполнитель для образования лиофилизованной лепешки, и в) фармацевтически приемлемое количество ацетатного буфера, эффективное для обеспече ния фармацевтически приемлемого рН 2 Фармацевтическая композиция по п 1, содержащая а) фармацевтически эффективное количество соединения I, б) между около 10-200 мг/мл эксципиента, такого как наполнитель или комбинация наполнителей, эффективного для образования лиофилизованной лепешки, и в) фармацевтически приемлемое количество ацетатного буфера, эффективного для обеспечения рН между около 4 и 7 3 Композиция по п 2, содержащая около 5-200 мг/мл соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, от около 12,5 мМ до около 200 мМ ацетатного буфера, около 10-200 мг/мл наполняющего агента и воду 4 Композиция по п 3, содержащая около 30-50 мг/мл соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, около 20-60 ми ацетатного буфера, около 30-70 мг/мл сахара-наполнителя или комбинации сахаров-наполнителей, эффективных для образования лиофилизованной лепешки, и воду 5 Композиция по п 4, содержащая 42 мг/мл соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, 25 мМ ацетатного буфера, 30 мг/мл сахарозы, 20 мг/мл маннита и воду 6 Композиция по п 4, содержащая 42 мг/мл соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, 50 мМ ацетатного буфера, 30 мг/мл сахарозы, 20 мг/мл маннита и воду 7 Способ лечения и/или профилактики грибковых инфекций млекопитающего, включающий внутривенное лечение млекопитающего фармацевтически эффективным количеством композиции по п 1 8 Способ по п 7, где млекопитающим является человек 9 Способ лечения инфекции, вызванной Candida sp , у пациента, который предусматривает введение этому пациенту эффективного количества композиции по п 1 10 Способ лечения инфекции, вызванной Candida sp , у пациента, который предусматривает введение этому пациенту эффективного количества композиции по п 5 О о ю ю 55409 11 Способ лечения инфекции, вызванной Candida sp , у пациента, который предусматривает введение этому пациенту эффективного количества композиции по п 6 12 Способ лечения инфекции, вызванной Aspergillus sp , у пациента, который предусматривает введение этому пациенту эффективного количества композиции по п 1 13 Способ лечения инфекции, вызванной Aspergillus sp , у пациента, который предусматривает введение этому пациенту эффективного количества композиции по п 5 14 Способ лечения инфекции, вызванной Aspergillus sp , у пациента, который предусматривает введение этому пациенту эффективного количества композиции по п 6 15 Способ лечения или профилактики инфекции или состояния, вызванного Pneumocystis саппм, у пациента, нуждающегося в таком лечении или профилактике, который предусматривает введение этому пациенту профилактического или терапевтического количества композиции по п 1 16 Способ лечения или профилактики инфекции или состояния, вызванного Pneumocystis саппм, у пациента, нуждающегося в таком лечении или профилактике, который предусматривает введение этому пациенту профилактического или терапевтического количества композиции по п 5 17 Способ лечения или профилактики инфекции или состояния, вызванного Pneumocystis саппм, у пациента, нуждающегося в таком лечении или профилактике, который предусматривает введение этому пациенту профилактического или терапевтического количества композиции по п 6 18 Способ получения фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее формулу Это изобретение относится к композициям для лечения и/или профилактики грибковых инфекций Существует возрастающая потребность в новых антигрибковых средствах, которые эффективны против условно-патогенных, микотических инфекций, вызванных такими агентами, как Candida, Aspergillus, Cryptococcus и Pneumocystis canmi Лечение их в настоящее время, т е лечение амфотерицином В и флюконазолом, неадекватно, вследствие их токсичности и отбора по устойчивости Композиции по настоящему изобретению рассматриваются как безопасные и фунгицидные Композиции по настоящему изобретению содержат соединение, которое можно использовать в качестве антибиотика, особенно в качестве, антигрибкового средства или в качестве средства против простейших В качестве антигрибкового средства его можно использовать для борьбы с нитеобразными грибами и дрожжами Особенно его легко можно приспособить для применения при лечении микотических инфекций у млекопитающих, в особенности инфекций, вызванных видами Candida, такими как С albicans, С, tropicahs, С krusei, С glabrata и С pseu-dotropicahs, и видами Aspergillus, такими как A fumigatus, A flavus и A mger В частности, композиции содержат соединение, которые, как было обнаружено, эффективно против устойчивых к амфотерицину В и флюконазолу изолятов Candida Композиции можно также использовать для лечения и/или профилактики пневмонии Pneumocystis саппм, к которой особенно восприимчивы пациенты с ослабленным иммунитетом, такие как пациенты, страдающие СПИДом Композиции настоящего изобретения являются безопасными, стабильными, лиофилизованными лекарственными формами для пересоздания, которые особенно полезны для доставки атигрибковых средств пациентам, нуждающимся в таких средствах Краткое изложение сущности изобретения Это изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей а) фармацевтически эффективное количество соединения (именуется здесь также «активным ингредиентом»), имеющего формулу H,N ''ОН и его фармацевтически приемлемые соли, который содержит стадии а) растворения наполнителя или комбинации наполнителей в воде, б) добавления уксусной кислоты и установления рН до около 3,7, в) добавления соединения I и установление рН до от около 4 до около 7 основанием, г) фильтрования таким образом полученного раствора, д) замораживания такого раствора и е) лиофилизации замороженного раствора 55409 О (I) и его фармацевтически приемлемых солей, б) фармацевтически приемлемое количество ацетатного буфера, эффективного для обеспечения рН между около 4 и 7, и в) фармацевтически приемлемое количество эксципиента , такого как смесь, сахароза/маннит, для образования лиофилизонанной лепешки В специфическом воплощении этого изобретения готовую препаративную форму получают в виде раствора 42мг/мл соединения I, 30мг/мл сахарозы, 20мг/мл маннита, 1,5мг\мл (25мМ) уксусной кислоты, рН которого устанавливают около 6 гидроксидом натрия Раствором затем заполняют пузырек на 1,25мл и лиофилизуют Полученная таким образом лиофилизованная лепешка содержит 52,5мг соединения I, 62,5мг Сахаров и 31,25 микромолей ацетатного буфера на пузырек Лиофилизованную лепешку затем пересоздают для использования путем разбавления 21мл разбавителя 20мл продукта разбавления отбирают и воссоздают в мешке для инфузии на 200мл Пациенту затем вводят инфузией раствор, содержащий около 0,25мг/мл соединения I, около 0,03 миллимолей или 0,15 миллимолярного ацетатного буфера, около 0,Змт/мл наполняющих агентов, причем получаемая композиция имеет рН около от 5 до 7 Подробное описание изобретения Готовые препаративные формы изобретения обеспечивают повышенную химическую стабильность фармацевтических композиций Одним преимуществом такой стабильности является длительный срок годности фармацевтического продукта Предыдущие готовые препаративные формы, с тартратным буфером, содержали фармацевтически значительные количества нежелательных продуктов деградации Использование забуференной ацетатом готовой препаративной формы приводит к генерации меньшего количества продуктов деградации и более стабильной готовой препаративной форме Длительный срок фармацевтической годности обеспечивает значительные экономические преимущества Было обнаружено, что соединение формулы NH W ОН О (I) и его фармацевтически приемлемые соли значительно более стабильны при хранении, когда их готовят в присутствии ацетатного буфера Соединение формулы I заявляется и описывается в патенте США № 5 378 804 Способы его получения раскрываются в этом патенте, а также в патенте США № 5 552 521, который выдан 3 сентября 1996 Это соединение само очень нестабильно и разрушается различными путями, включая, но, не ограничиваясь ими, гидролиз, димеризацию и окисление Однако, с этой нестабильностью ранее боролись путем лиофилизации этого соединения в забуференной тартратом готовой препаративной форме Эта готовая препаративная форма, однако, хотя она относительно стабильна, приводила к генерации продуктов деградации с относительно высокой скоростью При использовании ацетатного буфера лиофилизованный продукт более стабилен, содержит меньше нежелательных продуктов деградации при повышенном сроке годности композиции Это делает его привлекательным в качестве коммерческого продукта Настоящее изобретение относится также к способу лечения грибковых инфекций, вызванных Candida, Aspergillus и Pneumocystis саппм, который предусматривает введение композиции, содержащей соединение формулы I, пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в количестве, эффективном для лечения грибковой инфекции Изобретение дополнительно относится к способу профилактики инфекций Pneumocystis саппм у пациента, который предусматривает введение профилактического количества соединения формулы I Забуференная ацетатом готовая препаративная форма изобретения включает количество ацетата, эффективное для обеспечения фармацевтически приемлемого значения рН, например, для обеспечении рН окружающей среды в диапазоне от 5 до 8, предпочтительно от около 6 до около 7 Для обеспечения фармацевтически приемлемого количества ацетатного буфера, эффективного для достижения желаемого значения рН, можно использовать подходящие количества ацетата натрия и уксусной кислоты или подходящие 55409 количества уксусной кислоты и гидроксида натрия Буфер обычно присутствует в диапазоне от около 12,5мМ до около 200мМ, предпочтительно в диапазоне от около 25мМ до около 50мМ Эксципиенты, такие как наполнители, т е сахара-наполнители, используют для обеспечения образования эстетически подходящей лиофилизованной лепешки, твердого разбавления активного ингредиента и сорбции имеющейся влаги Сахара, которые можно использовать в изобретении, включают сахарозу, лактозу, маннит или их комбинации Было обнаружено, что сахароза и маннит обеспечивают получение более стабильной готовой препаративной формы и образуют фармацевтически изящную лепешку для композиции Эксципиенты обычно присутствуют в количествах около 10-200мг/мл, предпочтительное количество их составляет около 4,0-60мг/мл Композиции не ограничиваются активным ингредиентом, ацетатным буфером и наполнителем и могут также включать другие фармацетически приемлемые разбавители, эксципиенты или носители Такие готовые препаративные формы пригодны для долговременного хранения в стеклянных контейнерах, обычно используемых в фармацевтической промышленности, например, в концентрированной форме в стандартных боросиликатных стеклянных контейнерах типа I USP Композиции изобретения обычно получают следующим образом 1) наполнитель или комбинацию таких наполнителей растворяют в воде, 2) добавляют уксусную кислоту и, если нужно, рН устанавливают около 3,7, 3) добавляют соединение I и растворяют с последующим установлением рН основанием от около 5 до около 6, 4) раствор фильтруют и наполняют им пузырек для лиофилизации и замораживают при 50°С, 5) замороженную готовую препаративную форму лиофилизуют при - 20°С со второй сушкой при 15°С (полный цикл требует свыше двух дней) и 6) лиофилизованные пузырьки закрывают пробкой и хранят приблизительно при 5°С Лиофилизованные готовые препаративные формы можно разбавить во время введения подходящим разбавителем для получения конечной концентрации, например, около 5,0мг/мл, которая пригодна для переноса в мешок для инфузии для использования пациентом, нуждающемся в целевом активном ингредиенте Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает нетоксичные соли активного ингредиента, включая моно-, ли- и три-кислотные формы, которые обычно получают реакцией свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой Фармацевтически приемлемые соли, пригодные в виде кислотноаддитивных солей, а также соли, обеспечивающие анион четвертичной соли, являются солями, полученными из кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, серная, малеиновая, лимонная, уксусная, винная, янтарная, щавелевая, яблочная, глутаминовая, памое 8 вая и тому подобные кислоты, и включают другие кислоты, связанные с фармацевтически приемлемыми солями, перечисленными в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) Термин «фармацевтически эффективное количество» будет означать такое количество активного ингредиента, которое будет вызывать биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы или животного, которую добивается исследователь или практикующий врач Композиции изобретения можно вводить пациентам, для которых необходимо лечение и/или профилактика грибковых инфекций Их можно также использовать при лечении видов Candida, таких как С albicans, С tropicahs, С Krusei, С glabrata и С pseudotropicahs, и видов Aspergillus, таких как A furmgatus, A flavus и A mger Их можно также использовать для лечения и/или профилактики пневмонии Pneumoeystis carlnil, к которой особенно восприимчивы пациенты с ослабленным иммунитетом, такие как пациенты, страдающие СПИДом Схему приема с использованием композиций настоящего изобретения выбирают в соответствии с рядом факторов, включая тип, вид, возраст, массу, пол и медицинское состояние пациента, тяжесть состояния, которое лечат, путь введения, функцию почек и печени пациента, и конкретно применяемый активный ингредиент или его соль, Обычно сведущий в данной области практикующий врач может легко определить и прописать эффективное количество этого лекарственного средства, требуемого для профилактики, противодействия или задержки прогресса этого состояния Наиболее предпочтительные дозы активного ингредиента для внутривенного введения будет варьировать от около 1,67 до около ЗЗмкг/кг/минуту при скорости инфузии около 200мл/час Чтобы ввести это количество активного ингредиента, композиция изобретения должна иметь от 0,025 до 0,50мг/мл активного ингредиента для пациента с массой 50кг Соединение I, активный ингредиент, обычно получают следующим образом Исходное соединение II формулы ОН fSEGJDNo. 1) восстанавливают для получения соединения формулы 55409 (SEQ ID No. 1) которое затем превращают в соединение IV формулы PhS,, 0Н но ны * (SEQIDNo. 1} которое стереоселективно превращают в соединение I путем замены фенилтиогруппы По альтернативному способу соединение II подвергают реакции с тиофенолом для получения соединения IV-a формулы ОН PhS. (SEQIDNo. 1) Соединение IV-a затем восстанавливают в соединение IV формулы (SEQIDNo. 1) которое стереоселективно превращают в соединение I путем замены фенилтиогруппы ПОЛУЧЕНИЕ СВОЕДИНЕНИЯ I а) Синтез и выделение соединения III Соединение II (15,9г, чистота 89% по площади пика, 3, 4% воды, 0,0128моль) добавляли к сухому ТГФ (0,64л) и суспензию сушили до содержания < Юмол % воды кипячением с обратным холодильником через слой молекулярных сит ЗА Добавляли дополнительный сухой ТГФ для воссоздания смеси до первоначального объема и суспензию охлаждали до 80% по площади) объединяли и разбавляли водой до получения раствора 1 7,3 (об/об ) ацетонитрил-вода (всего 1,70л) Эту смесь загружали в ту же самую колонку, описанную выше, и колонку промывали 0,57л воды Целевое соединение элюировали 0,57л метанола Обогащенные фракции (> 85% по площади) объединяли и концентрировали роторным испарением при статическом высоком вакууме, получая 6,81г (чистота 87масс %, 6,8 масс % воды) содержащей 5,92г соединения III (где R1 представляет диметилтридецил) гидрохлориднои соли, выделенной с выходом 43% б) Получение фенилсульфида (соединение IV) Соединение III (5,80г по анализу, 0,00533моль) загружали в 0,23л сухого ацетонитрила и охлаждали до-5°С, в этой точке добавляли тиофенол (3,10г, 0,028моль) Для того, чтобы под 12 11 55409 держивать температуру реакционной смеси ниже (25мл) и затем добавляли воду (2,7мл) Раствор 0°С TFA (трифторуксусную кислоту) (Збг, 24,5мл, пропускали через сплавленную с фильтром стек0,318моль) добавляли на протяжении 20 минут лянную воронку для удаления постороннего матеРеакционную смесь выдерживали при температуриала К этому фильтрату добавляли уксусную ре от -10° до 0°С до тех пор, пока анализ ВЭЖХ не кислоту (0,14мл), затем медленно добавляли показал < 3% (по площади) исходного материала (1,75ч) этилацетат (14мл) В раствор вносили за(3,75ч) В это время медленно (1ч) добавляли охтравку и слой затравки выдерживали втечение 1ч лажденную воду (0,56л) при охлаждении реакциОстальную часть этилацетата (32мл) добавляли в онной смеси для поддержания температуры ниже течение 5ч и выдерживали дополнительно 1ч 5°С Анализ показал, что выход а- и рКристаллический твердый продукт собирали на фенилсульфидного аддукта в виде трифторацесплавленной с фильтром стеклянной воронке и татной соли был 4,82г (71%) промывали раствором этанол/ этилацетат\вода (6мл/9мл/0,5мл, соответственно) Сырой осадок Этот раствор загружали в ту же самую колонсушили потоком азота, получая 1,91 г (1,75г но ку, описанную в стадии а), и колонку промывали данным анализа, 88% выделение) диацетатной водой (0,57л), затем адсорбированные органичесоли соединения 1-1 ские соединения элюировали метанолом (0,50л) ПРИМЕР I Обогащенные фракции концентрировали роторным испарением в статическом высоком вакууме Это давало 7,20г (чистота 57масс %, 5,1масс% воды) сырой трифторацетатной соли фенилсульфида в виде аморфного пенистого твердого продукта Исправленный выход в стадии выделения фенилсульфида в виде смеси 93 7 диастереомеров а- и р-аминаля был 4,1 Ог (61%) в) Превращение соединения, IV в соединение Ы Сырую трифторметансульфонатную соль фенилсульфида (8,4г сырой соли, чистота 57масс %, 0,00377 моль) добавляли к этилендиамину (24мл) при перемешивании при комнатной температуре Получаемый раствор перемешивали 1,5ч до завершения замещения, затем добавляли метанол (40мл), затем уксусную кислоту (45мл), поддерживая температуру ниже 25°С охлаждением на ледяной бане Получали густую суспензию Для растворения суспензии добавляли воду (160мл) и водный слой экстрагировали, осторожно встряхивая с гексаном (75мл) Слой гексана обратно экстрагировали водой (40мл) и объединенный водный слой фильтровали через сплавленную с фильтром стеклянную воронку со средней пористостью, затем очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки С 18 с диаметром 50мм и с использованием в качество элюента смеси 22% ацетонитрила/78% 0,15% водной уксусной кислоты Обогащенную фракцию лиофилизовали, получая 4,2г соединения 1-І в виде диацетатной соли с чистотой 85% и с выходом на стадии выделения 78% г) Кристаллизация соединения 1-І Твердый продукт (2,3г) растворяли в этаноле Получение готовой препаративной формы I Ингредиент Количество соединение I 42мг/мл сахароза 30мг/мл маннит 20мг/мл уксусная кислота 1,5мг/мл гидроксид натрия по необходимости до рН от 5 до 6,2 объем наполнения от 0,875мл до 1,8мл Типично к мерной колбе на 25мл добавляли 0,75г сахарозы и 0,5г маннита, около 17,5мл воды, 0,5мл раствора 75мг/мл уксусной кислоты и 42мг/мл эквивалента соединения I Раствор смешивали и рН устанавливали до 6 с использованием 1 М NaOH Объем устанавливали добавлением воды и подтверждали рН Раствор фильтровали через фильтр-шприц Millex-GV и вносили в стеклянные трубчатые склянки на 10мл по 1,75мл в каждую Склянки частично закрывали пробками для лиофилизации и лиофилизовали, получая твердую лиофилизованную лепешку на дне склянки Лиофилизованную готовую препаративную форму разбавляли 10,5мл и 10мл отбирали и разбавляли в 200мл, получая конечную концентрацию 0,25мг/мл, перед введением пациенту Были получены, как описано выше, дополнительные готовые препаративные формы, содержащие следующие ингредиенты (каждую из этих готовых препаративних форм получали при концентрации раствора 40 - 42мг/мл активного ингредиента) Таблица ПРИМЕР 2 3 БУФЕР 50мМ тартрата (7,5мг\мл) 50мМ тартрата (7,5мг\мл) 4 5 50мМ тартрата (7,5мг\мл) 25мМ ацетата (1,5мг\мл) 6 7 8 50мМ тартрата (7,5мг\мл) 25мМ ацетата (1,5мг\мл) 50мМ ацетата (3,0мг\мл) САХАР (а) Без сахара Лактоза (30мг\мл) Маннит (20мг\мл) Маннит (50мг\мл) Лактоза (30мг\мл) Маннит (20мг\мл) Сахароза (50мг\мл) Сахароза (50мг\мл) Лактоза (30мг\мл) Маннит (20мг\мл) 55409 14 13 Готовые препаративные формы хранили в (C) ОПЕРАЦИОННАЯ СИСТЕМА PC-DOS/MSлиофилизованном состоянии при 5°С и испытываDOS ли с интервалами около 4 недель на стабиль(D) ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ Patentln ность Стабильность и образование продуктов' release # 1 0, Version #1 ЗО деградации определяли градиентной ВЭЖХ с ис(vi) ДАННЫЕ НАСТОЯЩЕЙ ЗАЯВКИ пользованием стандартных способов, известных (A) НОМЕР ЗАЯВКИ специалистам данной области (B) ДАТА ПОДАЧИ ЗАЯВКИ Неожиданно было обнаружено, что готовые (С} КЛАССИФИКАЦИИ препаративные формы 1, 5, 7 и 8 были значитель(VIM) ИНФОРМАЦИЯ О ПОВЕРЕНно более стабильны и обнаруживали значительно НОМ/АГЕНТЕ меньше нежелательных продуктов деградации, (A) ИМЯ Korsen, Elliott чем другие готовые препаративные формы (B) РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР 32 705 СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ (C) REFERENCE/DOCKET NUMBER 19636 Ох) ИНФОРМАЦИЯ О ТЕЛЕКОММУНИКАЦИИ (1) ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ (і) ЗАЯВИТЕЛЬ (A) ТЕЛЕФОН 908-594-5493 Neururkar, Maneesh (B) ТЕЛЕФАКС 908-594-4720 Hunke, William A (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ Ю N0 1 О) ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОKaufman, Michael J СТИ (и) НАЗВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Антигрибковые композиции (A) ДЛИНА 6 аминокислот (їм) ЧИСЛО ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ 1 (B) ТИП аминокислота (iv) АДРЕС ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ (C) ЧИСЛО ЦЕПЕЙ неизвестно (A) АДРЕСАТ Elliott Korsen (D) ТОПОЛОГИЯ кольцевая (B) УЛИЦА РО Box 2000, 126 Е Lincoln Ave (м) ТИП МОЛЕКУЛЫ пептид (ш) ГИПОТЕТИЧЕСКАЯ НЕТ (C) ГОРОД Rahway (iv) АНТИСМЫСЛОВЖЯ НЕТ (D) Штат NJ (E) СТРАНА США (xi) Описание последовательности SEQ ID (Е) ZIP 07065 NO 1 (v) ФОРМА СЧИТЫВАНИЯ КОМПЬЮТЕРОМ Хаа Thr Xaa Хаа Хаа Хаа 1 5 (A) ТИП НОСИТЕЛЯ гибкий диск (B) КОМПЬЮТЕР IBM PC-совместимый Підписано до друку 05 05 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24