Спосіб кристалізації лозартану

1 Спосіб кристалізації калійлозартану, при якому проводять такі стадії а) перегонка суміші ізопропанол-вода, що містить калійлозартан, до вмісту води від приблизно 2,4 до приблизно 2,8%, б) охолодження суміші до температури від приблизно 65°С до приблизно 70°С, в) додавання в ємність приблизно 0,5 мас % суспензії тонкорозмеленого калійлозартану в циклогексані при температурі від приблизно 60°С до приблизно 65°С із швидкістю приблизно 0,3 л/хв доти, поки не буде досягнута точка помутніння при ВМІСТІ води від приблизно 1,8 до приблизно 2,3%, г) витримування суміші приблизно десять хвилин, д) додавання від приблизно 3 до приблизно 10 мас % тонкорозмеленого калійлозартану для внесення затравки в суміш в інтервалі температур від приблизно 60°С до приблизно 70°С, є) витримування затравленої суміші протягом від приблизно 1 до приблизно 2 годин, в інтервалі температур від приблизно 60°С до температури кипіння, при перемішуванні, ж) додавання при температурі приблизно 60-65°С розчину циклогексану протягом приблизно двох годин при підтримці температури суміші приблизно 68°С, з) перегонка суміші при постійному об'ємі до вмісту води приблизно 0,5% при збереженні постійного об'єму за рахунок додавання суміші циклогексану і ізопропанолу в співвідношенні по об'єму від приблизно 50 50 до 80 20, і) перегонка суміші до густини суспензії приблизно 200 г/л і вмісту води менше ніж приблизно 0,1%, при додаванні, якщо це необхідно, циклогексану, так щоб підтримувати співвідношення циклогексан ізопропанол від приблизно 50 50 до приблизно 60 40 по об'єму, к) охолодження суміші до температури від приблизно 20°С до приблизно 30°С, л) фільтрування суміші для виділення кристалічного калійлозартану, м) промивання кристалічного матеріалу сумішшю циклогексан ізопропанол у співвідношенні 75 25, н) промивання кристалічного матеріалу циклогексаном, і о) сушіння кристалічного калійлозартану під вакуумом при температурі від приблизно 45°С до приблизно 50°С 2 Спосіб згідно з п 1, який відрізняється тим, що додають тонкорозмелений калійлозартан у КІЛЬКОСТІ ВІД приблизно 3 до приблизно 8 мас % 3 Спосіб згідно з п 2, який відрізняється тим, що стадію перегонки суміші ізопропанол-вода проводять доти, поки не досягається вміст води від приблизно 2,6 до приблизно 2,8% 4 Спосіб згідно з п 3, який відрізняється тим, що суспензію циклогексан-калійлозартан додають до досягнення точки помутніння при ВМІСТІ води від приблизно 1,8 до приблизно 2,0% 5 Спосіб згідно з п 4, який відрізняється тим, що температуру на стадії внесення затравки підтримують від приблизно 65°С до приблизно 70°С 6 Спосіб згідно з п 5, який відрізняється тим, що перегонку при постійному об'ємі проводять доти, поки вміст води не складе менше ніж приблизно 0,5% 7 Спосіб згідно з п 6, який відрізняється тим, що додають приблизно 5 мас % тонкорозмеленого калійлозартану 8 Спосіб згідно з п 7, який відрізняється тим, що розмір часток тонкорозмеленого калійлозартану складає від приблизно 8 до приблизно 10 мкм О ю ^о 1^ ю 57045 Калій-лозартан, відомий також як калієва сіль 2-бутил-4-хлор-1-[(2'-(тетразол-5-іл)-біфеніл-4іл)метил]-5-пдроксиметил)імідазолу, апробований для лікування гіпертензії Відомо, ЩО лозартан гальмує дію октапептидного гормону анпотензин II (All) і внаслідок цього придатний для полегшення стану гіпертензії, викликаної анпотензином Фермент ренін впливає на а-2-глобулін плазми крові, анпотензиноген, з утворенням анпотензину І, який потім перетворюється в All під дією анпотензинперетворюючого ферменту Ця речовина являє собою потужний судинозвужувальний агент, який є агентом підвищення тиску крові в різних видів ссавців, таких як пацюки, собаки і люди Лозартан гальмує вплив All на його рецепторах на КЛІТЦІ-МІШЄНІ і, таким чином, запобігає підвищенню тиску крові, викликане взаємодією гормон-рецептор За допомогою введення лозартану видам ссавців, що мають атеросклероз і/або високе утримування холестерину і/або гіпертензію внаслідок впливу All, тиск крові у них знижується Лозартан придатний також для лікування високого утримування холестерину шляхом зниження загального утримування холестерину Введення лозартану разом із діуретиком, таким як уросемид або пдрохлортіазид або у варіанті поетапної комбінованої терапії (спершу діуретик), або у виді фізичної суміші, поліпшує антиппертензивну дію лозартану при одночасному лікуванні атеросклерозу і зниженні рівня утримування холестерину Введення лозартану разом із нестероідним протизапальним лікарським препаратом може запобігти нирковій недостатності, яка ІНОДІ Є результатом уведення цього препарату Фігура Схема компонування устаткування для запропонованого способу кристалізації Даний винахід стосується способу керованої кристалізації калій-лозартану з використанням додавання антирозчинника в сполученні з масовим внесенням затравок із метою одержати бажану морфологію кристала й об'ємні фізичні властивості, необхідні для успішної технології приготування лікарських препаратів Спосіб кристалізації калій-лозартану включає такі стадії а) перегонка суміші ізопропанол-вода, що містить калій-лозартан, до вмісту води від приблизно 2,4 до приблизно 2,8%, б) охолодження суміші до температури від приблизно 65 до приблизно 70°С, в) додавання в ємність приблизно 0,5мас % тонко розмеленого калій-лозартану в суспензію циклогексану при температурі від приблизно 60°С до приблизно 65°С із швидкістю приблизно 0,Зл/хв доти, поки не буде досягнута точка помутніння при ВМІСТІ води від приблизно 1,8 до приблизно 2,3%, г) витримування суміші приблизно десятьох хвилин, д) додавання від приблизно 3 до приблизно Юмас % тонко розмеленого калій-лозартану для внесення затравки в суміш в інтервалі температур від приблизно 60°С до приблизно 70°С, є) витримування затравленної суміші в продо вження від приблизно одного до приблизно 2 годин, в інтервалі температур від приблизно 60°С до температури кипіння, при перемішуванні, ж) додавання при температурі приблизно 60 65°С розчину циклогексану в продовження періоду часу приблизно дві години при підтримці температури суміші приблизно 68°С, з) перегонка суміші при постійному об'ємі до вмісту води приблизно 0,5% при збереженні постійного об'єму за рахунок додавання суміші циклогексану і ізопропанолу в співвідношенні по об'єму від приблизно 50 50 до 80 20, і) перегонка суміші до ЩІЛЬНОСТІ суспензії приблизно 200г/л і вмісту води менше ніж приблизно 0,1%, при додаванні, якщо це необхідно, циклогексану, так щоб підтримувати відношення циклогексан ізопропанол від приблизно 50 50 до приблизно 60 40 по об'єму, к) охолодження суміші до температури від приблизно 20°С до приблизно 30°С, л) фільтрування суміші для виділення кристалічного калій-лозартану, м) промивання кристалічного матеріалу сумішшю циклогексан ізопропанол у співвідношенні 75 25, н) промивання кристалічного матеріалу циклогексаном, і о) сушіння кристалічного калій-лозартану під вакуумом при температурі від приблизно 45°С до приблизно 50°С Пропонується варіант здійснення описаного вище способу, в якому добавляється від приблизно 3 до приблизно 8мас % затравки у вигляді тонко розмеленого калій-лозартану Пропонується варіант здійснення описаного вище способу, у якому стадія перегонки суміші ізопропанол-вода протікає доти, поки не досягається вміст води від приблизно 2,6 до приблизно 2,8% Пропонується варіант здійснення описаного вище способу, в якому суспензія калійлозартану в циклогексані добавляється до досягнення точки помутніння при утримуванні води від приблизно 1,8 до приблизно 2,0% Пропонується варіант здійснення описаного вище способу, в якому температура на стадії внесення затравки складає від приблизно 65°С до приблизно 70°С Пропонується варіант здійснення описаного вище способу, в якому перегонка при постійному об'ємі проводиться доти, поки вміст води не складе менше ніж приблизно 0,5% У кращому варіанті здійснення описаного вище способу, добавляється приблизно 5мас % затравки у вигляді тонко розмеленого калійлозартану Пропонується варіант здійснення описаного вище способу, в якому розмір частинок затравки у вигляді тонко подрібненого калій-лозартану складає від приблизно 8 до приблизно Юмкм Лозартан, добре відомий як калієва сіль 2бутил-4-хлор-1-[(2'-(тетразол-5-іл)-біфеніл-4іл)метил]-5-(пдроксиметил)імідазолу (Формула І), є корисним для лікування гіпертензії в якості АТг 57045 вибірного антагоніста анпотензину капій-лозартан Калій-лозартан може бути одержаний із використанням реакцій і методик, описаних у патенті США №5138069 і WO 93/10106 або ж в одному з трьох його аналогів у США, а саме патенті США №5130439, виданому 14 липня 1992р, патенті США №5206374, виданому 27 квітня 1993р , і документі США Ser No 07/911813, зареєстрованому 10 липня 1992р Був розроблений спосіб приготування препаратів на основі калій-лозартану з використанням матеріалу, який був кристалізований за посередництвом зародкоутворення з використанням неконтрольованого процесу перегонки Морфологія кристалів являла собою морфологію дрібних плоских стрижнів У спробі зробити існуючу методику кристалізації в більшому ступені керованою, «перегінний» процес був почасти удосконалений, так щоб включити внесення затравки і підтримку постійного складу розчинника Однак, морфологія, що утворилася в результаті, являла собою морфологію великих 3-мірних кристалів Цей матеріал не може бути використаний для приготування лікарських препаратів із використанням існуючої технології приготування Експерименти в порівнянні стосовних до технології приготування лікарських препаратів властивостей дрібних плоских стрижнів, одержаних за допомогою іншого експериментального способу кристалізації, із властивостями кластерів переконливо довели важливість розміру кристалів і їх морфології в технології приготування лікарських препаратів Це приводить до строго заданих характеристик розміру частинок і насипної ЩІЛЬНОСТІ об'ємного калій-лозартану Використання регульованого за допомогою антирозчинника процесу затравки випливає з нашої попередньої роботи і необхідності внести удосконалення В якості основної рушійної сили кристалізації був використаний циклогексан в якості антирозчинника, а не перегонка Це дає можливість для більшого контролю за наближенням до насичення, ніж перегонка (Циклогексан використовується в якості антирозчинника Використовувалося внесення затравки в циклогексан, однак не з метою визначення точки помутніння) Однак використання антирозчинника самого по собі або з деякою КІЛЬКІСТЮ затравки, що знаходиться в ньому, всі ще приводить до різних фізичних властивостей через наявну тенденцію К-солі до утворення пересиченого розчину і потім самовільного зародкоутворення Удосконалення цього процесу включили більш жорсткий контроль над температурою, більш жорсткий контроль над вмістом води і масове внесення затравки при насиченні Саме це з'яв илося суттю способу, у силу якої він здатний давати кристали, що мають бажаний розподіл розміру частинок і морфологію, необхідні для успішного приготування лікарських препаратів В способі згідно з винаходом, застосовується більш традиційна концепція кристалізації, тобто для керування наближенням до насичення і для управління ростом кристалів використовується додавання антирозчинника В цьому способі розчин калієвої солі лозартану в суміші ізопропанол вода переганяють до значення показника KF (вміст ВОДИ за результатами титрування по Карлу Фішеру) приблизно 2,6% Циклогексан, що містить малу КІЛЬКІСТЬ затравки (0,5% затравки складає 5мас % у розчині від очікуваного продукту К-солі, тобто складає 5% від КІЛЬКОСТІ, очікуваної в результаті кристалізації), добавляється аж до моменту початку кристалізації, називаного «точка помутніння» Затравка добавляється в циклогексан із метою запобігти пересиченню в завантаженій порції матеріалу Таким чином, затравка буде розчинятися в процесі початкових стадій додавання циклогексану, однак у міру того, як оброблювана порція матеріалу буде досягати стану насичення, затравка перестане розчинятися, і порція матеріалу стане мутною Під час деяких з експериментів визначення точки помутніння було утруднено Деякі порції матеріалу ставали мутними при значенні показника KF приблизно 2,4% Коли в таку порцію матеріалу вносили затравку при значенні KF, що дорівнює 2,25%, затравка розчинялася Таким чином, сама по собі точка помутніння не може використовуватися як єдина ознака точки насичення В міру нагромадження експериментальних даних при проведенні процесу інтервали показника KF були звужені, що тим самим мінімізувало необхідність визначати точку помутніння Переважно внесення 5% затравки виконувалося на основі значення KF, після того, як була додана задана КІЛЬКІСТЬ суспензії в циклогексані Таким чином, коли було додано досить суміші циклогексан/затравка, щоб знизити показник KF в оброблюваній порції до розміру від приблизно 1,8% до приблизно 2,0%, порцію матеріалу затравлювали тонко розмеленою затравкою у КІЛЬКОСТІ 5% В попередніх способах використання тонко розмеленої затравки приводило до утворення кластерів В способі згідно з винаходом, уведене «загартовуванного» витримування після додавання затравки, за допомогою чого відбувається звільнення від введених у кристал у результаті розмелювання осередків напруги за рахунок динамічної рівноваги процесу розчинення в системі По закінченні витримування, залишок циклогексану повільно добавляють до оброблюваної порції, так щоб довести об'ємне співвідношення циклогексан ізопропанол до значення приблизно 55 45 3 цього моменту обробка продовжується так само, як у випадку процесу, заснованого цілком на перегонці Перевага, однак, полягає в тому, що показник KF має багато менше значення (від 1,2 до 1,3% проти від 1,5 до 1,6%), так що більш значна частина оброблюваної порції виявляється такою, що викристалізувалася Фактично, при цьому значенні KF викристалізувалося приблизно 50% оброблюваної порції матеріалу Отже час циклу перегонки стає менше критичним чинни 57045 ком у зародкоутворенні і рості кристалів Технологічна схема процесу кристалізації 1) Одержання суспензії циклогексану Ємність А 1) Завантажити 12,4кг циклогексану (ЦГ) 2) Завантажити 40г калієвої солі лозартану (К-сіль) 3) Нагріти до 60°С 4) Провести рециркуляцію суспензії II) Сушіння і кристалізація Ємність В 5) Завантажити 25,4кг ізопропанолу (ІП) 6)3авантажити 900мл води 7) Завантажити 8,0кг К-солі 8) Перегнати до вмісту води приблизно 2,6% (підтримуючи постійний об'єм) 9а) Перемістити суспензію до досягнення точки по- 96) Витримати 10 хвилин мутніння (вміст ВОДИ приблизно 1,9%) 12) Завантажити 19кг ЦГ і нагріти до 60°С 10) Внести 400г затравки у вигляді тонко розмеленої К-солі 13) Перемістити ЦГ у продовження 1 години 11) Витримати 2 години при 68°С 14) Перегнати до вмісту води приблизно 0,5%, додаючи обернено в ємність суміш ЦГ ІП 75 25 15) Упарити до 200г/л 16) Остудити до~25°С 17) Взяти зразки для KF-титрування, рідинної і газової хроматографії 18) Злити на фільтрований бачок розміром 48,3см 19) Промити 20-ю кг суміші ЦГ ІП 75 25 20) Промити 20-ю кг ЦГ 21) У вакуумну сушарку, на розмелювання і змішування Наступні приклади далі ілюструють одержання калій-лозартану і, як такі, не повинні розглядатися або тлумачитися як такі, що обмежують винахід, викладений у формулі винаходу, що додається ПРИКЛАД 1 Калієва сіль 2-н-бутил-4-хлор-1-[(2'-(тетразол5-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл)метил)-1Н-імідазол-5-метанолу Ізопропанол (23,4кг) завантажували в ємність об'ємом 189,3л, а потім добавляли 7,5кг 3-н-бутил4-хлор-1-[(2'-(тетразол-5-іл)-1,1'-біфеніл-4іл)метил]-1Н-імідазол-5-метанолу у вигляді вільної кислоти (чистота 98,6%мас) Всю оброблювану порцію матеріалу нагрівали до 35 - 45°С і добавляли 1,864кг 8,91 н КОН із наступним витримуванням у продовження однієї години Добавляли 80мл 8,91 н КОН і після витримування в продовження 15 хвилин утримування вільної кислоти знижувалося до 2,02% Нарешті, за допомогою 35мл КОН доводили залишковий рівень вмісту вільної кислоти до 0,1% (ступінь перетворення в калієву сіль 99,9%) Оброблювану порцію матеріалу переміщали у поле-барабан із використанням азоту під тиском 48,3 - 103,4кПа Вихідну ємність об'ємом 189,3л промивали 18,9 літрами суміші циклогексан ізопропанол, яку відкидали, і оброблювану порцію знову завантажували в ємність через фільтр із розміром пір Юмкм, а потім через фільтр із розміром пор О.бмкм із використанням залишкового вакууму Оброблювану порцію піддавали перегонці при постійному об'ємі із супутнім додаванням ізопропанолу, щоб знизити вміст води Усього було перегнано 21,5л [Температура перегонки складала 82°С Показник KF оброблюваної порції складав 2,56%, добавляли ЗОмл води, щоб довести KF до 2,64% KF позначає титрування по Карлу Фішеру (Karl Fisher titration), за допомогою якого робиться аналіз на вміст води] Під час перегонки ізопропанолу 12,4кг циклогексану і 40г тонко розмеленої К-солі завантажували в судину об'ємом 75,7л і нагрівали до 60 65°С Потім суспензію піддавали рециркуляції через ємність об'ємом 74,7л у процесі підготовки до переміщення у кристалізатор об'ємом 189,3л Коли процес переміщення починався, було замічено, що розчин К-солі був прозорим Швидкість переміщення складала приблизно 0,Зл/хв Температура в ємності об'ємом 75,7л складала 55 - 60°С, тоді як у ємності об'ємом 189,3л вона складала 65 - 74°С Усього було потрібно 10,6кг суспензії, щоб досягти точки помутніння (значення KF порції складало при цьому 1,94%) КІЛЬКІСТЬ доданої суспензії визначалася шляхом спорожнення ємності об'ємом 75,7л і зважування матеріалу, що залишився За допомогою газової хроматографії було встановлено, що об'ємне відношення циклогексан/ізопропанол складає 25/75 Чотириста грамів тонко розмеленої К-солі добавляли до оброблюваної порції і витримували при 68°С в продовження двох годин Циклогексан (20,5кг) завантажували в ємність об'ємом 75,7л і нагрівали до 60 - 65°С Цю речовину завантажували в ємність об'ємом 189,3л із використанням тиску азоту в продовження періоду часу у дві години при підтримуванні температури оброблюваної порції, що дорівнює 68°С Оброблювану порцію піддавали перегонці при постійному об'ємі із супутнім додаванням суміші циклогексан ізопропанол у співвідношенні 75 25 Всього було перегнано 57 літрів і додано 45кг суміші 75 25 Оброблювану порцію упарювали до об'єму приблизно 38 літрів шляхом перегонки 47,3 літри і 57045 завантаженнязнову 6,0кг циклогексану За допомогою газової хроматографії було встановлено, що об'ємне відношення циклогексан/ізопропанол складає 64,6 35,4 Збирали додатково 22,7л дистиляту при одночасному додаванні 18кг суміші циклогексан ізопропанол у співвідношенні 75 25, так щоб понизити кінцеве значення KF у порції до 0,02% Концентрація К-солі складала 2,3г/л Потім оброблювану порцію охолоджували до 20 - 30°С, фільтрували на фільтрувальному бачку діаметром 48,3см, вистеленому тканиною/паперомл'каниною, і промивали 20-ю кг суміші циклогексан ізопропанол 75 25, а потім 20-ю кг циклогексану Порцію сушили на лотках під вакуумом при видаленні азоту зі швидкістю 14,16 нормальних л/хв при 45 - 50°С в продовження 8 годин Було одержано всього 7,6кг продукту, що має чистоту 99,9%мас Згідно з даними ВЕЖХ ПРИКЛАД 2 Калієва сіль 2-н-бутил-4-хлор-1-[(2'-(тетразол5-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл)метил]-1Н-імідазол-5-метанолу 25,4кг ізопропанолу і 8кг К-солі завантажували в ємність об'ємом 189,3л разом із 930мл деюнізованої води Показник KF приготовленого розчину складав 2,48% У ємності об'ємом 75,7л нагрівали 12,4кг циклогексану і 40г тонко розмеленої К-солі до 60 65°С і добавляли в ємність об'ємом 189,3л у продовження періоду часу в 40 хвилин, доти, поки розчин не ставав мутним У процесі цього додавання вміст ємності об'ємом 189,3л підтримували в стані кипіння (температура кипіння знижувався з 74°С до 68°С) Показник KF, при якому мала місце точка помутніння, складав 1,90%, а КІЛЬКІСТЬ суспензії циклогексану, використана для того, щоб досягти точки помутніння, складало 6,2кг Потім оброблювану порцію прохолоджували до 60°С і вносили 400г затравки у вигляді тонко розмеленої К-солі і витримували в стані кипіння (70°С) у продовження однієї години Протягом 1 години до порції добавляли циклогексан (24,9кг), який був нагрітий до 65°С В процесі цього додавання порцію підтримували в стані кипіння Після додавання показник KF оброблюваної порції складав 1,21% Порцію піддавали перегонці при постійному об'ємі з одночасним додаванням 35кг суміші циклогексан ізопропанол 75 25, так щоб досягти показника KF порції, що дорівнює 0,54% Було зібрано 41,6л дистиляту, при додаванні 6кг циклогексану до оброблюваної порції на стадії розпарювання Показник KF наприкінці цього розпарювання складав 0,11% Після охолодження до 20 - 25°С завантаження фільтрували на установці з 48,3см фільтрувальним бачком, постаченим фільтрувальним шаром тканина/папірл'канина, і фільтрування проводили в атмосфері азоту Фільтрувальний корж промивали 20-ю кг суміші циклогексан ізопропанол 75 25, а потім 20-ю кг циклогексану Завантаження сушили на лотках при 45 - 50°С під вакуумом ПРИКЛАД З Калієва сіль 2-н-бутил-4-хлор-1-[(2'-(тетразол5-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл)метил]-1Н-імідазол-5-метанолу 25,5кг ізопропанолу, 940мл деюнізованої води 10 і 8кг К-солі завантажували в ємність об'ємом 189,3л Показник KF приготовленого розчину складав 2,69% В ємності об'ємом 7,57л нагрівали 12,4кг циклогексану і 40г тонко розмеленої К-солі до 57°С Порцію матеріалу, що обробляється, в ємності об'ємом 189,3л нагрівали до кипіння (82°С) і добавляли до неї суспензію в циклогексані в продовження періоду часу в 1 годину 10 хвилин В процесі цього додавання оброблювана порція підтримувалася в стані кипіння (у ході цього додавання температура кипіння падала з 82°С до 72°С) Показник KF у точці помутніння складав 2,1%, і добавляли 400г затравки у вигляді тонко розмеленої К-солі і витримували в стані кипіння (69°С) у продовження 2 годин КІЛЬКІСТЬ суспензії циклогексану, додана до досягнення точки помутніння, складала 10,4кг Після витримування до оброблюваної порції добавляли додатково 20,7кг циклогексану в продовження 1 години при підтримці температури порції, що дорівнювала 65°С Наприкінці додавання циклогексану показник KF складав 1,39% Оброблювану порцію піддавали перегонці при постійному об'ємі з додаванням 73кг суміші циклогексан ізопропанол 75 25 до значення показника KF, що дорівнює 0,23%, із подальшим розпарюванням на половину об'єму (зібрано 56,8л дистиляту, при додаванні 7,5кг циклогексану) По закінченні процесу розпарювання води виявлено не було Завантаження охолоджували до 20 30°С, фільтрували і промивали, як і раніше, 20-ю кг суміші циклогексан ізопропанол 75 25, а потім 20-ю кг циклогексану Чистота продукту за даними ВЕЖХ складала 99,5%мас , чистота по площі в % = 99,9% Показник KF складав 0,3% ПРИКЛАД 4 Калієва сіль 2-н-бутил-4-хлор-1-[(2'-(тетразол5-іл)-1,1'-біаеніл-4-іл)метил]-1Н-імідазол-5-метанолу 25,4кг ізопропанолу, ЮООмл деюнізованої води і 8кг К-солі завантажували в ємність об'ємом 189,3л Оскільки показник KF складав 3,15%, оброблювану порцію піддавали перегонці при постійному об'ємі із супутнім додаванням 4,1л ізопропанолу до досягнення значення показника KF, що дорівнював 2,73% В ємність об'ємом 75,7л завантажували 12,4кг циклогексану і 40г затравки у вигляді тонко розмеленої К-солі і нагрівали до 55°С Суспензію добавляли до оброблюваної порції в продовження періоду часу в 2 години при підтримці температури порції, що дорівнювала 70°С Помутніння було відзначено в той момент додавання циклогексану, коли було досягнуто KF = 2,4% Однак, внесення затравки в оброблювану порцію проводили при показнику KF, що складає 2,25% КІЛЬКІСТЬ суспензії, доданої до досягнення цього значення KF, складало 9,9кг Порцію витримували в продовження двох годин при 68°С По закінченні витримування виявилося, що затравка розчинилася П'ять літрів циклогексану, що містять 25г затравки у вигляді тонко розмеленої К-солі, добавляли при кімнатній температурі в продовження періоду часу в одну хвилину в кристалізатор через підповерхневу ЛІНІЮ введення В процесі цього додавання температура оброблюваної порції падала з 68°С до 64°С Показник KF порції складав 12 11 57045 1,93% Після 10-ХВИЛИННОГО витримування добавзавантажували в ємність об'ємом 189,3л Показник ляли 400г затравки у вигляді тонко розмеленої К р KF склав 2,61 У судину об'ємом 7,57л завантажуеолі, порцію витримували в продовження двох вали 12,4кг циклогексану разом із 40г затравки у годин при 69°С і завантажували 21,2кг циклогексавигляді тонко розмеленої К-солі і нагрівали до тену (при 62°С) у продовження 1 години при підтримператури приблизно 73°С У продовження 45 мці температури порції, що дорівнювала 68°С хвилин добавляли суспензію в циклогексані Показник KF склав 1,23% Порцію піддавали переТемпература оброблюваної порції на початку гонці при постійному об'ємі з додаванням 42кг супроцесу складала 73°С і під час переносу падала міші циклогексан ізопропанол 75 25 (зібрано 56,8л до 70°С Температура циклогексану складала дистиляту) Показник KF склав 0,4% Потім порцію 55°С Після 10-ХВИЛИННОГО витримування добавупарювали на половину об'єму при додаванні 6кг ляли 400г затравки у вигляді тонко розмеленої Кциклогексану (зібрано 56,8л дистиляту) Показник солі Порцію витримували в продовження 2 годин KF склав 0,14% Нарешті, із метою подальшого при підтримці температури, що дорівнювала 60 зниження показника KF, збирали додатково 56,8л 65°С До порції добавляли 18,7кг циклогексану, дистиляту при одночасному додаванні 45кг суміші нагрітого до 65°С, у продовження 70 хвилин при циклогексан ізопропанол 75 25 до кінцевого знапідтримці температури порції, що дорівнювала чення показника KF, що дорівнював 0,02% Заван64°С Показник KF по закінченні додавання склав таження фільтрували на фільтрувальному бачку 1,36% Оброблювану порцію піддавали перегонці розміром 48,3см, промивали 20-ю кг суміші циклопри постійному об'ємі із супутнім додаванням 65кг гексан ізопропанол 75 25 і 20-ю кг циклогексану і суміші циклогексан ізопропанол 75 25 (збирали сушили під вакуумом при 45 - 50°С Усього було 71,9л дистиляту) Показник KF склав 0,51% Потім отримано 7,59кг продукту, що має чистоту порцію упарювали на половину об'єму, як і у випа99,3%мас , 99,9% по площі і значення показника дку попередніх порцій, і кінцеве значення показниKF, що дорівнює 0,2% ка KF склало 0,02% Порцію фільтрували, промивали і сушили як описано вище, а потім розмелюПРИКЛАД 5 вали з низькою швидкістю і змішували Було одерКалієва сіль 2-н-бутил-4-хлор-1-[(2'-(тетразолжано 7,4кг К-солі, що має чистоту 99,9%мас , чис5-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл)метил]-1Н-імідазол-5-метатоту 99,9% по площі і значення показника KF, що нолу дорівнює 0,1% 25,4кг ізопропанолу, 1044мл води і 8,0кг К-солі ТАБЛИЦЯ Порівняння параметрів процесу для прикладів 1 - 5 Параметр процесу Вихідне знач KF Приклад 1 2,64% Приклад 2 2,48% Приклад 3 2,69% Знач KF при помутнінні 1,94% 1,90% 2,10% 68°С 90 2 години 68°С 1,20% 1,25 години 0,24% 1 година 0,02% 60°С 125 1 година 70°С 90 2 години 65°С 1,39% 1 година 0,23% 45хв 0,0% Темп при внесенні затравки Об/хв після внесення затравки Час витримки Температура Знач KF після додавання ЦГ Час ППО Кінцеве знач KF Час упарювання Знач KF КИПІННЯ 1,21% 1 година 0,54% 45хв 0,11% Приклад 4 2,73% 2,25%, 1,93%* 65 - 70°С 90 2 години 69°С 1,28 1,5 години 0,4% 1 година 0,02% Приклад 5 2,61% 2,00% 65 - 70°С 90 2 години 60 - 65°С 1,36% 2 години 0,51% 0,02% * 5% затравки розчинився при першому значенні KF Був додатково доданий затравки циклотексан при кімнатній температурі, що містить 0,5%, щоб досягти другого значення KF, і було додано 5% затравки ППО - перегонка при постійному об'ємі KF - визначення утримування води по Карлу Фішеру 13 57045 14 Фільтр'ЛЇнГі завантаження Фільтр лінії завантаження A Насос Фільтр ///////////77 ФІГ. Комп'ютерна верстка Е Гапоненко Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна