Безводні і моногідратні форми n-(3-етинілфеніламіно)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4- хіназолінаміну мезилату

1 Сполука, вибрана з безводних і гідратних форм І\І-(3-етинілфеніл)-6,7- біс(2-метоксіетокси)4- хіназолінамшу мезилату 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що вищеназвана сполука являє собою безводну форму |\|-(3-етинілфеніл)-6,7- біс(2-метоксіетокси)-4- хіназолінамшу мезилату 3 Сполука за п 2, яка відрізняється тим, що вищеназвана сполука являє собою поліморф А, що характеризується наступними піками на порошковій рентгенограмі 5 13,7 6,4 15 6 18,05 4,9 16 7 18,9 4,7 17 8 19,6 4,5 18 9 20,0 4,4 19 10 21,35 4,15 20 4 Сполука за п 2, яка відрізняється тим, що вищеназвана сполука являє собою поліморф В, що характеризується наступними піками на порошковій рентгенограмі Пік№ 2q(°)Cu d відстань Пік№ 2q(°)Cu d відстань Пік№ 2 q (°) Си d відстань 1 5,4 16,3 11 19,5 4,55 21 28,3 3,1 2 8,8 10,1 12 19,85 4,5 22 30,9 2,9 3 13,4 6,6 13 20,1 4,4 23 4 13,7 6,5 14 21,1 4,2 24 5 15,3 5,8 15 21,8 4,1 25 6 15,7 5,65 16 22,6 3,9 26 7 17,4 5,1 17 24,1 3,7 27 8 17,8 5,0 18 25,2 3,5 28 9 18,4 4,8 19 25,9 3,4 29 10 18,8 4,7 20 26,7 3,3 ЗО 5 Сполука за п 2, яка відрізняється тим, що вищеназвана сполука являє собою поліморф С, що характеризується наступними піками на порошковій рентгенограмі Пік№ 2q(°)Cu d відстань Пік№ 2q(°)Cu d відстань 1 6,0 14,7 11 18,1 4,9 2 8,3 10,6 12 18,65 4,75 3 10,3 8,6 13 19,35 4,6 4 11,5 7,7 14 20,6 4,3 6 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що вищеназвана сполука являє собою моногідрат N-(3 5 12,55 7,05 15 23,0 3,9 6 13,45 6,6 16 24,0 3,7 7 16,0 5,5 17 24,8 3,6 8 16,75 5,3 18 26,75 3,3 9 17,4 5,1 19 27,2 3,3 10 17,9 4,95 20 36,3 2,5 етинілфеніл)-6,7- біс(2-метоксіетокси)-4- хіназолінамшу мезилату О со (О со о (О 7 Фармацевтична композиція для лікування високопроліферативного порушення у ссавців, яка містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки за п 1 і фармацевтично допустимий носій 8 Фармацевтична композиція за п 7, яка відрізняється тим, що вищеназване високопроліферативне порушення являє собою рак, вибраний з раку мозку, легенів, лускато-клітинного раку, раку сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, ниркової системи, нирки, яєчника, передміхурової залози, товстої кишки, стравоходу, раку гінекологічної сфери і щитовидної залози 9 Спосіб лікування високопроліферативного захворювання ссавця, який включає в себе введення названому ссавцеві терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки за п 1 60363 раку, вибраного з раку мозку, лускато-клітинного раку, раку сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, стравоходу, передміхурової залози, товстої кишки, легенів, ниркової системи, нирки, яєчника, раку гінекологічної сфери і щитовидної залози 11 Спосіб лікування високопроліферативного порушення у ссавця, який включає в себе введення названому ссавцеві терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки за п 1 в комбінації з протипухлинним агентом, вибраним з групи, що складається з інгібіторів мітозу, алкілуючих агентів, антиметаболітів, штеркалуючих антибіотиків, інгібіторів ростових факторів, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної ВІДПОВІДІ, протигормональних і протиандрогенних агентів 10 Спосіб за п 9, який відрізняється тим, що вищеназваний спосіб призначений для лікування Даний винахід відноситься до нових безводних і гідратних форм І\І-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксиетокси)-4-хіназолінамшу мезилату Ці сполуки використовуються для лікування високопроліферативних порушень, таких як рак ссавців Заявка на патент США номер 08/653786, представлена 28 травня 1996, яка цитується в описі, має відношення до [6,7-біс(2метоксиетокси)хшазолш-4-ил]-(3етинілфеніл)аміну пдрохлориду, який, як описують в заявці, є інгібітором сімейства онкогенних і протоонкогенних протеш-тирозин-кіназ erbB, таких як рецептор епідермального фактора зростання (EGFR), і тому, використовується для лікування таких проліферативних порушень у людини, як рак Аналогічно, мезилатні сполуки даного винаходу використовуються для лікування проліферативних порушень, крім того, вони мають певні переваги в порівнянні з вищезазначеною пдрохлоридною сполукою Одна перевага полягає в тому, що мезилатні сполуки даного винаходу краще розчиняються у водних композиціях, ніж вищезазначена пдрохлоридна сполука, і таким чином, мезилатні сполуки легше доставляються при парентеральних способах введення Даний винахід відноситься до безводних і гідратних форм І\І-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксиетокси)-4-хіназолінамшу мезилату Особливий аспект даного винаходу відноситься до безводної форми І\І-(3-етинілфеніл)-6,7біс(2-метоксиетокси)-4-хшазолінамшу мезилату Зокрема, безводна форма включає в себе поліморфи А, В і С, що характеризуються порошковими рентгенограмами, які описані нижче Інший аспект даного винаходу відноситься до моногідрату І\І-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксиетокси)-4-хіназолінамшу мезилату Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування високопроліферативного порушення у ссавців, яка містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ І\І-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксиетокси)-4-хіназолінамшу мезилату і фар мацевтичне допустимий носій У першому аспекті винаходу названа фармацевтична композиція використовується для лікування таких ракових захворювань, як рак мозку, легенів, лускатоклітинний рак, рак сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, ниркової системи (такої як нирка), яєчника, передміхурової залози, товстої кишки, стравоходу, гінекологічний рак і рак щитовидної залози В іншому аспекті названа фармацевтична композиція застосовується для лікування незлоякісного високопроліферативного захворювання, такого як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або простати (наприклад, доброякісна гіперплазія простати (ВРН)) Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування, панкреатиту або захворювання нирок (включаючи проліферативний гломерулонефрит і захворювання нирок, викликане діабетом) у ссавців, яка містить терапевтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ І\І-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксиетокси)-4-хіназолінамшу мезилату і фармацевтичне допустимий носій Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для попередження імплантації бластоциту у ссавців, яка містить терапевтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ І\І-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2 метоксиетокси)-4-хіназолінамшу мезилату і фармацевтичне допустимий носій Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування захворювання, пов'язаного з утворенням і розвитком судин і розвитком кровоносних судин у ссавців, яка містить терапевтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ І\І-(3-етинілфеніл)-6,7біс(2-метоксиетокси)-4-хшазолінамшу мезилату і фармацевтичне допустимий носій У першому аспекті вищеназвана фармацевтична композиція застосовується для лікування захворювання, вибраного з групи, що включає в себе пухлинний анпогенез, хронічне запальне захворювання, таке як ревматоїдний артрит, атеросклероз, захворювання шкіри, такі як псоріаз, екзема і склеродермія, діабети, діабетична ретинопатія, ретинопатія недоношених, вікова дегенерація сітчатки, гемангіома, гліома, меланома, саркома Капоши і рак яєчника, молочної залози, легенів, підшлункової залози, простати, прямої кишки і епідермальний рак Винахід також відноситься до способу лікування високопроліферативного захворювання ссавця, який має на увазі введення названому ссавцеві терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ N-(3етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4хіназолінамшу мезилату У першому аспекті винаходу названий спосіб спрямований на лікування такого ракового захворювання, як рак мозку, лускато-клітинний рак, рака сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, стравоходу, простати, товстої кишки, легенів, ниркової системи (такої як нирка), яєчника, гінекологічний рак і рак щитовидної залози В іншому аспекті згаданий спосіб стосується лікування незлоякісного високопроліферативного порушення, такого як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або простати (наприклад, доброякісна гіперплазія простати (ВРН)) Винахід також відноситься до способу лікування високопроліферативного порушення у ссавця, який включає в себе введення названому ссавцеві терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ N-(3етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4хіназолінамшу мезилату в комбінації з протипухлинним агентом, вибраним з групи, що складається з інгібіторів мітозу, алкилуючих агентів, антиметаболітів, штеркалуючих антибіотиків, інгібіторів факторів зростання, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної ВІДПОВІДІ, протигормональних і протиандрогенних агентів Пацієнти, яких можна лікувати N-(3етинілфеніл)-6,7-біс-(2-метоксиетокси)-4хіназолінаміном мезилатом згідно з способом даного винаходу, включають в себе, наприклад, пацієнтів, у яких діагностований псоріаз, ВРН, рак легенів, рак кістки, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови і шиї, шкіряна або внутрішньоокова меланома, рак яєчника, рак прямої кишки, рак анальної області, рак шлунка, рак товстої кишки, рак молочної залози, пухлини гінекологічної системи (наприклад, саркома матки, саркома фаллопієвих труб, саркома ендометрію, саркома шийки, саркома піхви або саркома вульви), хвороба Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринної системи (наприклад, рак щитовидної і паращитовидної залоз або надниркової залози), саркома м'яких тканин, рак сечівника, рак статевого члена, рак простати, хронічний або гострий лейкоз, СОЛІДНІ пухлини дітей, лімфоцитарна лімфома, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу (наприклад, карцинома клітин нирки, карцинома ниркової лоханки) або новоутворення центральної нервової системи (наприклад, первинна лімфома ЦНС, пухлини хребта, гліоми стовбура мозку або аденома ппофазу) Виявлено, що І\І-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксиетокси)-4-хіназолінамш мезилат існує в трьох окремих безводних поліморфних формах А, В і С, а також у вигляді моногідрату Зв'язок цих 60363 форм ілюструється в Схемі нижче Схема г\І-[-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4хіназолінамша пдрохлорид може бути отриманий за способом описаним в заявці на патент США номер 08/653786, поданої 28 травня 1996, що цитується вище Моногідрат І\І-(3-етинілфеніл)-6,7біс(2-метоксиетокси)-4-хшазолінамшу мезилату можна отримати за допомогою перемішування N(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4хіназолінамша пдрохлориду в етилацетаті і воді, нагрівання суміші приблизно до температури 6070°С, додання гідроокису натрію для встановлення рН приблизно в області 10-11, відділення органічної етилацетатної фази, а потім додання метансульфонової кислоти для отримання мезилатного моногідрату Безводний мезилат, що характеризується як поліморф А, можна отримати перемішуванням мезилатного моногідрату, отриманого, як описано вище, в- етилацетаті, або ізопропанолі, нагріванням суміші до температури кипіння із зворотним холодильником приблизно протягом 1 дня, а потім охолоджування до температури навколишнього середовища для кристалізації Безводний мезилат, що характеризується як поліморф В, можна отримати перемішуванням мезилатного моногідрату в ізопропанолі і нагріванням суміші приблизно до 45-55°С протягом приблизно 5 годин Безводний мезилат, що характеризується як поліморф В, також може бути отриманий перемішуванням І\І-(3-етинілфеніл)-6,7біс(2-метоксиетокси)-4-хшазолінамшупдрохлориду в дихлорметані і воді, відділенням органічної фази, перемішуванням органічної фази ізопропанолу, доданням метансульфонової кислоти до органічної фази, а потім доданням затравочних кристалів мезилатного безводного поліморфа В, щоб здійснити кристалізацію поліморфа В Безводний мезилат, що характеризується як поліморф С, можна отримати за допомогою перемішування поліморфа В, отриманого, як описано вище, в ізопропанолі при температурі приблизно 60-70°С протягом періоду часу, що коливається від 18 годин до приблизно 3 днів Безводний мезилат, що характеризується як поліморф С, також можна отримати перемішуванням N-(3етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4хіназолінамшу пдрохлориду в етилацетаті і воді, обробкою суміші гідроокисом натрію для збільшення рН приблизно до 8-9, відділення органічної фази, перемішуванням органічної фази ізопропанолу, доданням метансульфонової кислоти до органічної фази, нагрівання суміші приблизно до 70°С протягом приблизно 16 годин, а потім охоло 60363 джування суміші для здійснення кристалізації поліморфа С Поліморфи А, В і С можна перетворити в моногідрати обробкою водою Кожна з мезилатних сполук даного винаходу краще розчиняється у водних композиціях, ніж згаданий вище N-(3етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4хіназолінамшу пдрохлорид Поліморф С по суті не гігроскопічний і виявляє резистентність до термічного руйнування Поліморфи А, В і С охарактеризовані за основними піками, виявленими на порошкових рентгенограмах, представлених нижче Характерні піки, виявлені на порошковій рентгенограмі поліморфа А (* сильно абсорбуючі піки) Пік№ 1* 2* 3 4 5 6 7 8 9 10 2q(°)Cu 6,3 7,15 9,8 13,4 13,7 18,05 18,9 19,6 20,0 21,35 d від14,1 12,3 9,0 6,6 6,4 4,9 4,7 4,5 4,4 4,15 стань Пік№ 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2q(°)Cu 21,8 23,1 26,8 d від4,1 3,85 3,3 стань Характерні піки, виявлені на порошковій рентгенограмі поліморфа В (* сильно абсорбуючі списи) Пік№ 1* 2* 3* 4* 5 6 7 8 9 10 2q(°)Cu 5,4 8,8 13,4 13,7 15,3 15,7 17,4 17,8 18,4 18,8 d від16,3 10,1 6,6 6,5 5,8 5,65 5,1 5,0 4,8 4,7 стань Пік№ 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2q(°)Cu 19,5 19,85 20,1 21,1 21,8 22,6 24,1 25,2* 25,9* 26,7 d від4/55 4,5 4,4 4,2 4,1 3,9 3,7 3,5 3,4 3,3 стань Пік№ 21 22 23 24 25 26 27 28 29 ЗО 2q(°)Cu 28,3 30,9 d від3,1 2,9 стань 8 них протеш-тирозин-кіназ, таких як рецептор епідермального фактора зростання (EGFR), erbB2, HER3 або HER4, і, таким чином, всі використовуються для терапевтичних цілей як антипроліферативні агенти (наприклад, протиракові) для ссавців, зокрема, людини Сполуки даного винаходу також є інгібіторами анпогенезу і/або утворення і розвитку судин Зокрема, сполуки даного винаходу використовуються для попередження і лікування цілого ряду високопроліферативних захворювань людини, таких як ЗЛОЯКІСНІ і доброякісні пухлини печінки, нирок, сечового міхура, молочної залози, шлунка, яєчника, товстої кишки, простати, підшлункової залози, легенів, вульви, щитовидної залозі, карциноми печінки, саркоми, глюбластоми, пухлин голови і шиї, і ІНШІ стани гіперплазії, такі як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) і доброякісна гіперплазія простати (наприклад, ВРН) Вважають, що сполуки даного винаходу можуть характеризуватися активністю відносно ряду лейкозів і лімфоідних злоякісних захворювань Сполуки даного винаходу також можна використовувати для лікування додаткових порушень, в які залучені аберантні вияви ліганд/рецепторних взаємодій або активації або передач сигналу, пов'язані з різними протеш-тирозин-кіназами Такі порушення можуть включати в себе нейрональні, гліальні, астроцитні, ппоталамічні, гландулярні, макрофагальні, епітеліальні, стромальні порушення або порушення бластоцельної природи, в які залучаються аберантні функція, експресія, активація або передача сигналу erbB-тирозин-кіназ Крім того, сполуки даного винаходу можуть мати терапевтичне застосування при запаленні, анпогенних і імунологічних розладах, що залучають як ідентифіковані, так і ще не ідентифіковані тирозинкінази, які інгібуються сполуками даного винаходу In vitro активність сполук даного винаходу при інгібуванні рецепторної тирозинкінази (і таким чином, подальшої проліферативної ВІДПОВІДІ, наприклад, рака) може бути визначена за допомогою наступної процедури In vitro активність сполук даного винаходу може бути визначена по мірі інгібування сполукою, Характерні піки, виявлені на порошковій рентщо досліджується фосфорилювання екзогенного генограмі поліморфа С субстрату (наприклад, ЬуБз-гастрину або по(* сильно абсорбуючі піки) niGluTur (41) статистичного співполімеру (І Posner et al , J Bid Chem 267 (29), 20638-47 7 10 (1992)) по тирозину кіназою рецептора епідермаПік№ 1 2q(°)Cu 6,0 8,3 10,3 1 1 , 5 1 2 , 5 5 1 3 , 4 5 1 6 , 0 1 6 , 7 5 1 7 , 4 1 7 , 9 льного фактора зростання відносно контролю d від- 14,7 10,6 8,6 7,7 7,05 6,6 5,5 5,3 5,1 4,95 Афінноочищений розчинний рецептор EGF людини (96 нг) був отриманий згідно зі способом G N стань 13 15 17 18 20 Gill, W Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 Пік№ 11 12 2q(°)Cu18,1 18,6519,3520,6 23,0 24,0 24,826,7527,236,3 (1987) з клітин А431 (American Type Culture Collection, Rockville, MD) і прешкубувався в мікроd від- 4,9 4,75 4,6 4,3 3,9 3,7 3,6 3,3 3,3 2,5 центрифужній пробірці з EGF (2мкг/мл) в буфері стань фосфорилювання + ванадат (PBV 50 мМ HEPES, рН 7,4, 125 мМ NaCI, 24 мМ МдСІ2, 100 мкМ ортоХарактерні піки, виявлені на порошковій рентванадат натрію), в загальному об'ємі 10 мкл, прогенограмі моногідрату (* сильно абсорбуючі списи) тягом 20-30 хвилин при кімнатній температурі Сполука, що досліджується, розчинена в диметилПік№ 1* 2 3 4 5 сульфоксиді (ДМСО), розбавлялася PBV, і 10 мкл 5,7 7,0 11,3 20,5 25,1 2q(°)Cu змішувалися із сумішшю рецептор EGF/EGF, інкуd відстань 15,5 12,5 7,8 4,3 3,5 бувалися протягом 10-30 хвилин при 30°С Реакція фосфорилювання ініціювалася доданням 20мкл 3 Р-АТФ/субстратная суміш (120 мкл ЬуБз-гастрин Сполуки даного винаходу є потужними інгібіторами сімейства erbB онкогенних і протоонкоген 60363 10 (ПОСЛІДОВНІСТЬ амінокислот в однобуквеному коді адріаміцин і блеоміцин, ферментів, наприклад, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 мМ Hepes pH 7,4, інтерферон, і протигормонів, наприклад, протиест33 40 мкМ АТФ, 2 мкКи у-[ Р]-АТФ) до суміші рогени, такі як нольвадекс™ (тамоксифен) або, і EGFr/EGF і шкубувалася протягом 20 хвилин при наприклад, протиандрогени, такі як казодекс™ (4 кімнатній температурі Реакція зупинялася доданціано-3-(4-фторфенілсульфоніл)-2-пдрокси-2ням Юмкл стоп-розчину (0,5 М EDTA, рН 8, 2 мМ метил-3'-(трифторметил)пропюнанілід) Така спіАТФ) і 6 мкл 2 н НСІ Пробірки центрифугували льна терапія досягається шляхом одночасного, при 14000 обертів на хвилину при 4°С протягом 10 послідовного або роздільного дозування індивідухвилин 35мкл супернатанту з кожної пробірки піальних компонентів терапії петували на коло, 2,5см, з паперу Ватман Р81, Фармацевтична композиція може бути, наприпромивали чотири рази 5% оцтовою кислотою, 1 клад, в формі, прийнятній для перорального ввелітр на промивку, а потім висушували на повітрі дення у вигляді таблетки, капсули, ПІЛЮЛІ, порошЦе приводило до скріплення субстрату з папером ку, препаратів тривалого вивільнення, розчину, з втратою вільного АТФ при промиванні Включесуспензії, для парентерального введення у вигляді 33 ний [ Р] вимірювали в рідинному сцинтиляційному стерильного розчину, суспензії або емульсій, для лічильнику Величину включення-у відсутність субмісцевого введення у вигляді мазі або крему або страту (наприклад, І_уєз-гастрину) віднімали з всіх для ректального введення у вигляді супозиторіїв величин як фон і розраховували процент інгібуФармацевтична композиція може являти собою вання відносно контролів без сполуки, що дослістандартні дозовані форми, прийнятні для одноджується Такі дослідження, проведені з рядом доз кратного введення точних доз Фармацевтична сполук, що випробовуються, дозволяють визначикомпозиція може містити загальноприйнятий фарти наближену величину ICso для інгібування активмацевтичний носій або наповнювач і сполуку згідності кінази EGFR in vitro но з винаходом в якості активного інгредієнта Крім того, вона може включати в себе ІНШІ медичні або Інші способи визначення активності сполук фармацевтичні агенти, носи, ад'юванти і так далі даного винаходу описуються в заявці на патент США номер 08/653786, згаданій вище Приклади форм для парентерального введення включають в себе розчини або суспензії активВведення сполук даного винаходу (надалі "акних сполук в стерильних водних розчинах, напритивна сполука(и)") може здійснюватися за допомоклад, водному пропіленгліколі або розчинах гою будь-якого способу, який дає можливість додекстрози Якщо необхідно, такі дозовані форми ставляти сполуки на місце дії Ці способи можуть бути ВІДПОВІДНО забуферені включають в себе пероральний спосіб, штрадуоденальні способи, парентеральне введення ВІДПОВІДНІ фармацевтичні носи включають в (включаючи внутрішньовенне, підшкірне, внутрісебе інертні розріджувачі або наповнювачі, воду і шньом'язове або вливання), місцеве і ректальне різні органічні розчинники При необхідності, фарвведення Парентеральне введення переважне мацевтичні композиції можуть містити додаткові інгредієнти, такі як смакові речовини, зв'язуючи КІЛЬКІСТЬ активної сполуки, що вводиться буде речовини, наповнювачі і тому подібне Так, для залежати від суб'єкта, якого лікують, важкості заперорального введення таблетки, що містять різні хворювання або стану, швидкості введення і оцінаповнювачі, такі як лимонна кислота, можуть, нок лікаря Однак, ефективна доза виявляється в нарівні з цим, містити різні дезінтегратори, такі як діапазоні приблизно від 0,001 до 100мг на кг ваги крохмаль, альпнова кислота і деякі складні силікатіла на день, переважно, від 1 до 35мг/кг/день, в ти, і зв'язуючи агенти, такі як сахароза, желатин і однократній або розділеній дозах Для людини аравійська камедь Додатково для таблетування вагою 70кг ця КІЛЬКІСТЬ буде складати приблизно часто використовуються такі мастильні матеріали, від 0,05 до 7г/день, переважно, приблизно від 0,2 як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк до 2,5г/день У деяких випадках рівні дозування Тверді композиції подібного типу також можуть нижче нижньої межі вищезазначеного діапазону застосовуватися в м'яких і твердих заповнених можуть виявитися більш адекватними, тоді як в желатинових капсулах Переважні матеріали для інших випадках можуть застосовуватися більш цього включають в себе лактозу або молочний високі дози без яких-небудь шкідливих побічних цукор і високомолекулярні поліетиленгліколі Якщо ефектів, при умові, що такі більш високі дози сподля перорального введення потрібні водні суспенчатку розділяться на декілька невеликих доз для зії або емульсії, активну сполуку в них можна повведення протягом дня єднувати з різними підсолоджувачами або смакоАктивна сполука може призначатися у вигляді вими речовинами, природними фарбувальними монотерапм або може поєднуватися з однією або речовинами або барвниками і, якщо потрібно, більше іншими протипухлинними речовинами, наемульгаторами або суспендуючими агентами поприклад, вибраними з інгібіторів мітозу, наприклад, ряд з розріджувачами, такими як вода, етанол, вінбластин, алкілуючих агентів, наприклад, цисппропіленгліколь, гліцерин або їх комбінації ластин, карбоплатин і циклофосфамід, антиметаболітів, наприклад, 5-фторурацил, цитозин арабіСпособи отримання різних фармацевтичних нозид і пдроксисечовина, або, наприклад, одним з композицій з певною КІЛЬКІСТЮ активної сполуки переважних антиметаболітів, описаних в заявці на ВІДОМІ або будуть очевидні фахівцям в даній облаЄвропейський патент № 239362, таким як N-(5-[Nсті Для прикладу див Remington's Pharmaceutical (3,4-дипдро-2-метил-4-оксохшазолін-6-илметил)г\ІSciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa, метиламіно]-2-тіноіл)-І_-глутамшова кислота, інгібі15th Edition (1975) торів факторів зростання, інгібіторів клітинного Представлені нижче приклади і способи отрициклу, штеркалуючих антибіотиків, наприклад, мання далі ілюструють і служать прикладами спо 12 11 60363 лук даного винаходу і способів отримання таких плавлення 160-161 °С сполук Зрозуміло, що даний винахід жодним чиПоліморф А характеризується порошковою ном не обмежується наступними прикладами і рентгенограмою, описаною вище способами отримання Приклад 4 Приклад 1 Одержання І\І-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2Отримання моногідрату І\І-(3-етинілфеніл)-6,7метоксиетокси)-4-хіназолінамшу мезилату, полібіс(2-метоксиетокси)-4-хшазолінамшу мезилату морфа В Гідрохлорид І\І-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2Суміш монопдратного продукту вищеописанометоксиетокси)-4-хіназолінамшу (12,0г, го прикладу 1 (10,0г) і ізопропанолу (ЮОмл) механічно перемішували при температурному режимі 27,91 ммоль), етилацетат (200мл) і воду (50мл) 45-55°С протягом 5 годин Джерело тепла видалязмішували разом, використовуючи механічне пели і, поки кристалічний шлам ще мав температуру ремішування, а потім нагрівали до 60-70°С Перевище, за температуру навколишнього середовимішену суміш обробляли порціями 50% водного ща, кристалічний продукт ВІДДІЛЯЛИ фільтрувангідроокису натрію (~14мл) так, що рН водної фази ням і висушували під вакуумом при 47°С, щоб виявлявся в області 10-11 Суміш залишали для отримати поліморф В, 9,06г, з виходом 94%, у виосідання і розділення на дві прозорі рідкі фази гляді білої кристалічної твердої речовини з точкою Водну фазу видаляли, і прозорий органічний шар, плавлення 142-144°С що залишився кип'ятили в апараті Діна (Dean) і Старка (Stark), щоб азеотропне видалити воду, що Поліморф В характеризується порошковою залишилася Під час цієї процедури об'єм органічрентгенограмою, описаною вище ного шару знижувався приблизно на 60мл ГаряПриклад 5 чий органічний розчин перемішували і повільно Одержання І\І-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2обробляли метансульфоновою кислотою (2,2мл, метоксиетокси)-4-хіназолінамшу мезилату, полі33,49ммоль) до отримання каламутного розчину, морфа В який при охолоджуванні до кімнатної температури Гідрохлорид І\І-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2утворював кристалічний шлам Кристалічний шлам метоксиетокси)-4-хіназолінамшу (30,0г, гранулювали протягом 1 години в діапазоні темпе69,79ммоль), дихлорметан (1125мл) і воду (ЗООмл) ратур 0-5°С, кристали ВІДДІЛЯЛИ фільтруванням, змішували разом, використовуючи механічне пепромивали холодним етилацетатом (2х50мл) і ремішування, а потім обробляли насиченим розвисушували під вакуумом при 35°С, щоб отримати чином кислого вуглекислого натрію (ЗООмл) Суміш 14,2 г моногідрату з виходом 100% у вигляді білої залишали для осадження і розділення на дві какристалічної твердої речовини з точкою плавлення ламутні рідкі фази Водну фазу видаляли і ще екс96-100°С трагували дихлоретаном (ЗООмл) Органічні шари об'єднували і промивали насиченим розчином киМоногідрат характеризується представленою слого вуглекислого натрію (ЗООмл), ВІДДІЛЯЛИ І вивище порошковою рентгенограмою сушували обробкою сухим сернокислим магнієм Приклад 2 (50г), а потім фільтрували, щоб отримати прозоОдержання І\І-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2рий органічний шар, який концентрували упарюметоксиетокси)-4-хіназолінамшу мезилату, поліванням до об'єму приблизно ЗООмл Отриманий морфа А розчин обробляли ізопропанолом (450 мл) і концеСуміш монопдратного продукту вищеописанонтрували упарюванням до ЗООмл, отримуючи го прикладу 1 (15,0г) і етилацетату (150мл) випашламову суміш Шламову суміш повільно обробровували при КИП'ЯТІННІ В апараті Діна і Старка так, ляли метансульфоновою кислотою (4,5мл, що вода віддалялася азеотропно протягом 25 го69,79ммоль), щоб отримати блідо-жовтий розчин, дин Джерело тепла видаляли, і кристалічний який при охолоджуванні до кімнатної температури шлам залишали для охолоджування до кімнатної утворить камедь Додання затравочних кристалів температури і гранулювали протягом 24 годин поліморфа В, отриманого в прикладі 4, зрештою Кристалічний продукт ВІДДІЛЯЛИ фільтруванням і приводить до утворення кристалічного шламу висушували під вакуумом при 38°С для отримання Кристалічний шлам гранулювали протягом 24 гополіморфа А, 14,04 г, з виходом 97% у вигляді дин при температурі навколишнього середовища, блідо-жовтої кристалічної твердої речовини з точкристали ВІДДІЛЯЛИ фільтруванням, промивали кою плавлення 161-162°С ізопропанолом (50мл) і висушували під вакуумом Поліморф А характеризується вищенаведепри 45°С, щоб отримати поліморф В, 23,43г, з виною порошковою рентгенограмою ходом 69% у вигляді білої кристалічної твердої Приклад З речовини з точкою плавлення 142-144°С Одержання І\І-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксиетокси)-4-хіназолінамшу мезилату, поліПоліморф В характеризується приведеною морфа А Суміш монопдратного продукту вищевище порошковою рентгенограмою описаного прикладу 1 (20,0г) і ізопропанолу Приклад 6 (120мл) випаровували при КИП'ЯТІННІ протягом 2 Одержання І\І-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2годин Джерело тепла видаляли, а кристалічний метоксиетокси)-4-хіназолінамшу метилату, полішлам залишали для охолоджування до кімнатної морфа С температури і гранулювали протягом 1 години Суміш продукту поліморфа В прикладів 4 або Кристалічний продукт ВІДДІЛЯЛИ фільтруванням і 5, описаних вище, (10,0г) і ізопропанолу (ЮОмл) висушували під вакуумом при 38°С, щоб отримати перемішували механічним способом при темпераполіморф А, 18,07г, з виходом 93% у вигляді блітурному режимі 60-63°С протягом 3 днів Джерело до-жовтої кристалічної твердої речовини з точкою тепла видаляли, а кристалічний продукт ВІДДІЛЯЛИ 14 13 60363 фільтруванням і висушували під вакуумом при метоксиетокси)-4-хіназолінамшу (100,0г, 0,223 мо47°С, щоб отримати поліморф С, 8,08г, з виходом ля), етилацетат (2000мл) і воду (500мл) перемішу81% у вигляді білої кристалічної твердої речовини вали механічним способом, а потім нагрівали до з точкою плавлення 152-154°С 40-45°С Перемішену суміш обробляли порціями 50% водного гідроокису натрію (40мл) так, що рН Поліморф С характеризується порошковою водної фази встановлювався в області 8-9 Суміш рентгенограмою, представленою вище залишали для осадження і розділення на дві проПриклад 7 зорі рідкі фази Водну фазу видаляли, а органічну Одержання І\І-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2фазу промивали водою (ЗООмл) Отриманий блідометоксиетокси)-4-хіназолінамшу мезилату, поліжовтий органічний розчин фільтрували, щоб отриморфа С мати прозорий розчин, який концентрували за доСуміш продукту поліморфа В прикладів 4 або помогою перегонки при атмосферному тиску для 5, описаних вище, (20,0г) 4 ізопропанолу (ЗООмл) видалення 1л розчинника До концентрату додаперемішували механічним способом при темперавали ізопропанол (2л), і потім 1л розчинника видатурному режимі 65-70°С протягом 22 годин Час ляли перегонкою при атмосферному тиску Отриперетворення варіював звичайно в межах 18-24 маний концентрат охолоджували до 40°С і годин для вказаних умов За перетворенням поліобробляли метансульфоновою кислотою (15,1мл, морфа В в поліморф С можна стежити, використо0,233моля) і залишали для кристалізації Криставуючи спектроскопію ближньої інфрачервоної облічний шлам нагрівали до 62°С протягом 18 годин ласті по методу Norns, Aldndge and Sekuhc, Спектроскопія ближньої інфрачервоної області по Analyst, 1997, 122, 549 За допомогою цього спометоду Norns, Aldndge and Sekuhc, Analyst, 1997, собу можна визначити точний час перетворення 122, 549, показала, що ніякого перетворення до для кожного індивідуального досліду Джерело поліморфа С не відбувалося Після підвищення тепла видаляли, а суміш охолоджували до кімнаттемператури до 70°С, через 16 годин, спектросконої температури і гранулювали протягом 1 години пія ближньої інфрачервоної області показала, що Кристалічний продукт ВІДДІЛЯЛИ фільтруванням і перетворення завершилося Джерело тепла видависушували під вакуумом при 36°С, щоб отримати ляли, а суміш охолоджували до 0-5°С і гранулюполіморф С, 19,42г, з виходом 97% у вигляді білої вали протягом 1 години Кристалічний продукт кристалічної твердої речовини з точкою плавлення ВІДДІЛЯЛИ фільтруванням, промивали ізопропано153-155°С лом (50мл) і висушували під вакуумом при 33°С, Поліморф 3 характеризується порошковою щоб отримати поліморф С, 105,63г, з виходом рентгенограмою, представленою вище 93% у вигляді білої кристалічної твердої речовини Приклад 8 з точкою плавлення 153-156°С Одержання І\І-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксиетокси)-4-хіназолінамшу мезилату, поліПоліморф С характеризується порошковою морфа С рентгенограмою, представленою вище Пдрохлорид І\І-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2 Комп'ютерна верстка М Клюкш Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119