Фармацевтична фенофібратна композиція, що має високий біологічний потенціал і спосіб її одержання

1 Фенофібратна композиція негайного вивільнення, яка містить (a) водорозчинну інертну основу, покриту принаймні одним шаром, що містить фенофібрат в мікронізованому вигляді з розміром частинок нижче 20 мкм, гідрофільний полімер і, при необхідності, поверхнево-активну речовину, причому названий гідрофільний полімер складає принаймні 20 вагових % від ваги компонента а) та (b) при необхідності одну чи кілька ЗОВНІШНІХ фаз або шарів 2 Композиція за П 1, яка в і д р і з н я є т ь с я тим, що містить поверхнево-активну речовину разом з фенофібратом і гідрофільним полімером 3 Композиція за п 1 або 2, яка в і д р і з н я є т ь с я тим, що гідрофільний полімер є полівшілпіролідоном 4 Композиція за п 2 або 3, яка в і д р і з н я є т ь с я тим, що фенофібрат і поверхнево-активна речовина співмікронізовані 5 Композиція за одним з пп 2-4, яка в і д р і з н я є т ь с я тим, що поверхнево-активна речовина є лаурилсульфатом натрію 6 Композиція за одним з пп 1-5, яка в і д р і з н я є т ь с я тим, що гідрофільний полімер міститься в КІЛЬКОСТІ більше 25 вагових % 7 Композиція за одним з пп 1-6, яка в і д р і з н я є т ь ся тим, що вагове відношення фенофібрат/пдрофільний полімер становить від 1/10 до 4/1 8 Композиція за одним з пп 1-7, яка в і д р і з н я є т ь ся тим, що вагове відношення фенофібрат/пдрофільний полімер становить від 1/2 до 2/1 ЩО МАЄ ВИСОКИЙ БІОЛОГІЧНИЙ 9 Композиція за одним з попередніх пунктів, яка в і д р і з н я є т ь с я тим, що відносно до ваги компонента а) водорозчинна інертна основа складає 10-80 вагових %, фенофібрат складає 5-50 вагових %, гідрофільний полімер складає 20-60 вагових %, поверхнево-активна речовина складає 0-10 вагових % 10 Композиція за одним з попередніх пунктів, яка в і д р і з н я є т ь с я тим, що відносно до ваги компонента а) водорозчинна інертна основа складає 20-50 вагових %, фенофібрат складає 20-45 вагових %, гідрофільний полімер складає 25-45 вагових %, поверхнево-активна речовина складає 0,1-3 вагових % 11 Композиція за одним з попередніх пунктів, яка в і д р і з н я є т ь с я тим, що розмір окремої частинки водорозчинної інертної основи становить 50-500 мкм 12 Фенофібратна композиція негайного вивільнення за одним з попередніх пунктів, яка має ступінь розчинення принаймні 10% за 5 хвилин, 20% за 10 хвилин, 50% за 20 хвилин і 75% за ЗО хвилин, при вимірюванні за методом обертової лопаті зі швидкістю 75 об/хв по Європейській Фармакопеї, в середовищі розчинення, утвореному водою з 2 ваговими % полісорбату 80 або 0,025 М лаурилсульфату натрію 13 Композиція за одним з попередніх пунктів, яка в і д р і з н я є т ь с я тим, що вона знаходиться у вигляді таблеток 14 Спосіб одержання фармацевтичної композиції за одним з попередніх пунктів, при якому здійснюють стадії (a) одержання суспензії фенофібрату в мікронізованому вигляді з розміром частинок менше 20 мкм у розчині гідрофільного полімеру і, при необхідності, поверхнево-активної речовини, (b) нанесення суспензії, одержаної на стадії (а), на водорозчинну інертну основу, (c) при необхідності, покриття одержаних таким чином гранул однією чи кількома фазами або шарами 15 Спосіб за п 14, який відрізняється тим, що стадію (Ь) здійснюють в грануляторі киплячого шару О (О О> О (О 16 Спосіб за п 14 або 15, який відрізняється тим, що здійснюють стадію пресування продуктів, одержаних на стадії (Ь) або (с) 17 Суспензія фенофібрату в мікронізованому вигляді з розміром частинок менше 20 мкм у розчині гідрофільного полімеру і, при необхідності, поверхнево-активної речовини 18 Суспензія фенофібрату за п 17, яка відрізняється тим, що вміст фенофібрату становить 1-40 вагових %, більш прийнятно 10-25% 61096 19 Суспензія фенофібрату за п 17 або 18, яка відрізняється тим, що вміст гідрофільного полімеру становить 5-40 вагових %, більш прийнятно 10-25% 20 Суспензія фенофібрату за будь-яким з п 17,18 або 19, яка відрізняється тим, що вона містить поверхнево-активну речовину КІЛЬКІСТЮ менше 5 вагових % Предметом цього винаходу є нова фармацевтична композиція, яка має підвищений біологічний потенціал завдяки високому розчиненню, і спосіб її одержання Цей винахід стосується, зокрема, фармацевтичної композиції, призначеної для перорального введення, яка містить малорозчинну у воді активну основу Недоліком багатьох активних основ є низька розчинність у водному середовищі, тобто вони мають недостатній профіль розчинення і отже, низький біологічний потенціал в організмі при пероральному введенні Отже, терапевтична доза, що вводиться, повинна бути більшою для усунення цього недоліку Це стосується, зокрема, численних пполіпеміантних активних основ, таких як ті, що належать до сімейства фібратів Фенофібрат є добре відомим пполіпеміантом сімейства фібратів, який продається в різному дозуванні (100 і ЗООмг, наприклад, Secahp®), але у формі, що призводить до низького біологічного потенціалу активної основи Дійсно, через свою низьку розчинність у воді фенофібрат погано абсорбується з травного тракту і внаслідок цього має неповний, нерегулярний і часто неоднаковий у різних індивідуумів біологічний потенціал Для покращення профілю розчинення фенофібрату та його біологічного потенціалу і зниження, таким чином, дози, що вводиться, було б доцільним збільшити його розчинення таким чином, щоб воно могло сягнути рівня, близького до 100% Крім того, для зручності для пацієнта доцільно розробити галенову форму, яка вимагає лише одного прийому на день, при якому забезпечувався би такий самий ефект, як і ефект, що досягається при багатократних прийомах Спосіб, що має на меті підвищення біологічного потенціалу фенофібрату, описаний в патенті ЕР-А-0 330 532 В цьому патенті описується дія співмікронізацм фенофібрату з поверхневоактивною речовиною, наприклад, лаурилсульфатом натрію для підвищення розчинності фенофібрату і збільшення, таким чином, його біологічного потенціалу В цьому патенті вказується, що СПІВМІкронізація фенофібрату з твердою поверхневоактивною речовиною дозволяє підвищити біологічний потенціал фенофібрату набагато ефективніше, ніж у випадку додання поверхнево-активної речовини, або мікронізацм одного фенофібрату, або тонкого перемішування фенофібрату і поверхнево-активної речовини після їх роздільної мікронізацм Використовувана методика розчинення є звичайним способом з використанням обертової лопаті (Європейська Фармакопея) кінетика розчи нення речовини вимірюється у фіксованому об'ємі середовища розчинення, перемішуваному за допомогою стандартного пристрою, випробування проводилися також з альтернативним способом Європейської Фармакопеї, а саме у спосіб камери з постійним потоком Цей спосіб ВІДПОВІДНО до патенту ЕР-А-0 330 532 веде до одержання нової галенової форми, при якій активна основа, співмікронізована з твердою поверхнево-активною речовиною, характеризується більш високим розчиненням фенофібрату, тобто більш високим біологічним потенціалом, що забезпечує при рівній ефективності зниження добової дози медикаменту ВІДПОВІДНО 67МГ І 200МГ замість ЮОмг і ЗООмг Однак, спосіб одержання згідно з цим патентом не в повній мірі задовольняє вимогам, оскільки він не забезпечує повний біологічний потенціал активної основи, і має кілька недоліків Спосіб співмікронізацм фенофібрату з твердою поверхневоактивною речовиною звичайно збільшує розчинення активної основи, але це розчинення залишається неповним Таким чином, існує потреба в підвищенні біологічного потенціалу фенофібрату для досягнення за дуже короткий час рівня, близького до 100% (або, у всякому разі, вище таких меж 10% за 5 хвилин, 20% за 10 хвилин, 50% за 20 хвилин і 75% за ЗО хвилин в середовищі, утвореному 1200 мл води, куди додано 2% Полісорбату 80, або ЮООмл води, в яку додано 0,025 молярний лаурилсульфат натрію, при швидкості обертання лопаті 75 об/хвил), навіть при використанні середовищ розчинення з низьким вмістом поверхнево-активної речовини Заявник несподівано виявив, що можна вирішити цю проблему за допомогою нового способу одержання фармацевтичної композиції шляхом напилення суспензії активної основи на інертну водорозчинну основу Цей винахід стосується також одержаних таким чином фармацевтичних композицій Вже відомим є застосування такого полімеру, як полівшіл-піролідон для виготовлення таблеток КІЛЬКІСТЮ близько 0,5-5 вагових %, максимум, 10 вагових % У цьому випадку полівшіл-піролідон використовується в якості зв'язувальної речовини Також відоме використання такого полімеру, як пдроксиметилпропілметилцелюлоза в якості зв'язувальної речовини для гранулювання Так, в ЕРА-0 519 144 описані гранули слабко-розчинної речовини омепразолу, які одержують напиленням в грануляторі киплячого шару дисперсії або суспен 61096 зом з фенофібратом і гідрофільним полімером зм аісгивної основи в розчині, що містить названий наявна поверхнево-активна речовина полімер, на інертні гранули Однак, тут також поВинахід надає також композицію, що включає лімер (ПМЦ і ПЦ) використовується лише в якості фенофібрат з розчинністю принаймні 10% за 5 зв'язувальної речовини для гранулювання в КІЛЬхвилин, 20% за 10 хвилин, 50% за 20 хвилин і 75% КОСТІ близько 50 вагових % від ваги активної осноза ЗОхвилин, при вимірюванні згідно з методикою ви, що з урахуванням наявності інертних гранул обертової лопаті зі швидкістю 75об/хвил за Євровеликого розміру (близько 700мкм) і загальної кінпейською Фармакопеєю в середовищі розчинення, цевої КІЛЬКОСТІ веде до дуже низьких кінцевих вміутвореному водою і 2 ваговими % полісорбату 80, стів активної основи і полімеру, порядку всього або середовищі розчинення, утвореному водою і лише кількох % від ваги кінцевої покритої гранули 0,025 М лаурилсульфату натрію Нарешті, відзначають, що розмір інертних гранул в цьому документі достатньо високий, що у випадку Предметом винаходу є також спосіб одержанфенофібрату призвело би до надто великого кіння фармацевтичної композиції ВІДПОВІДНО ДО винацевого об'єму сумуші, а це було б незручним для ходу, що включає такі стадії перорального введення (a) одержання суспензії фенофібрату в мікроТакож відомим є застосування такого поліменізованому вигляді з розміром частинок менше 20 ру, як полівшілпіролідон для виготовлення "твермкм в розчині гідрофільного полімеру і, при необдих дисперсій", одержуваних як правило шляхом хідності, поверхнево-активної речовини, співосадження, співплавлення або змішування в (b) нанесення суспензії стадії (а) на водорозрідкій фазі з подальшою сушкою В цьому випадку чинну інертйдеться про закріплення активної основи в окрену основу, мих мікрочастинках на полівшілпіролідоні, що від(c) при необхідності покриття одержаних таким вертає проблеми, пов'язані з поганою змочуванісчином гранул однією чи кількома фазами або шатю твердої речовини і реагломерацією частинок У рами статті "Stable Solid Dispersion System Against Стадія (Ь) більш прийнятне здійснюється у Humidity", Kuchiki та ш , Yakuzaigaku, 44, № 1, 31грануляторі киплячого шару 37 (1984) описаний такий спосіб одержання тверСпосіб може включати стадію пресування дих дисперсій з використанням полівшілпіролідопродуктів, одержуваних на стадії (Ь) або (с), з дону КІЛЬКОСТІ ПВП при цьому тут дуже високі, а віддатковими ексципієнтами або без них ношення активної основи до ПВП становить від 1/1 Предметом винаходу є також суспензія фенодо 1/20 В цьому випадку, однак, відсутня інертна фібрату в мікронізованому вигляді з розміром часоснова тинок менше 20мкм в розчині гідрофільного полімеру і, при необхідності, поверхнево-активної Ще відома з документа WO-A-96 01621 компоречовини зиція відстроченої дії, яка включає інертне ядро (в усіх прикладах - двооксид кремнію), покрите шаЦей винахід більш докладно описується в наром, що містить активну основу в суміші з гідрофіведеному нижче описі з посиланням на малюнки, льним полімером, при цьому вагове відношення що додаються, на яких активна основа/полімер становить від 10/1 до 1/2, - Фіг 1 являє собою графічне зображення поріа вагове відношення активна основа/інертне ядро вняльного дослідження профілю розчинення комстановить від 5/1 до 1/2, з ЗОВНІШНІМ шаром для позиції ВІДПОВІДНО до цього винаходу і профілю забезпечення відстроченої дії Такі композиції морозчинення Ліпантилу (Lipantyl®) 200 М, жуть бути таблетовані Гідрофільний полімер мо- Фіг 2 являє собою графічне зображення поріже бути полівшілпіролідоном В цьому документі вняльного дослідження профілю розчинення комописується також спосіб одержання такої композипозиції ВІДПОВІДНО до цього винаходу і профілю ції, наприклад, в грануляторі киплячого шару нарозчинення фармацевтичної продукції, наявної на пиляють дисперсію активної основи в розчині понімецькому ринку лімеру на інертні ядра В цьому документі йдеться В рамках цього винаходу вираз "у мікронізоватільки про композиціях відстроченої дії, технічна ному вигляді" означає речовину у вигляді частизадача, що має бути вирішена у цьому документі, нок, при цьому розмір частинок нижче або дорівполягає в стисканні без пошкодження для зовнішнює приблизно 20мкм нього шару, що забезпечує відстрочену дію Більш прийнятне цей розмір менший або доріОднак, ніде в рівні техніки не описано цього внює Юмкм винаходу В рамках цього винаходу "водорозчинною інертною основою" називають будь-який ексципієнт, Так, цей винахід дає фенофібратну композияк правило, гідрофільний, фармацевтичне інертцію миттєвого вивільнення, яка включає ний, кристалічний або аморфний, у вигляді части(a) водорозчинну інертну основу, покриту принок, що не веде до хімічної реакції за використовунаймні одним шаром, що містить фенофібрат в ваних робочих умов, і розчинний в водному мікронізованому вигляді з розміром частинок менсередовищі, зокрема, в середовищі шлункового ше 20мкм, гідрофільний полімер і, при необхідноссоку Прикладами таких ексципієнтів є ПОХІДНІ цукті, поверхнево-активну речовину, причому назварів, такі як лактоза, сахароза, пдролізований крохний гідрофільний полімер становить принаймні 20 маль (мальтодекстрин) тощо Підходять також і вагових % від ваги елементу а), суміші Розмір окремої частинки водорозчинної та інертної основи може становити, наприклад, 50(b) при необхідності, одну чи кілька ЗОВНІШНІХ 500мкм фаз або шарів ВІДПОВІДНО ДО ОДНОГО варіанту здійснення, раВ рамках цього винаходу "гідрофільним полі 61096 8 мером" називають будь-яку речовину з високою човину, покриті і змішані таким чином гранули момолекулярною масою (наприклад, вище 300), яка жуть при цьому легко таблетуватись і легко має достатню спорідненість з водою для розчидезштегруються у воді нення в ній або утворення в ній гелю Прикладами Композиції ВІДПОВІДНО до цього винаходу таких полімерів є полівшілпіролідон, ПОЛІВІНІЛОВИЙ включають, як правило, відносно до загальної ваги спирт, пдроксипропілцелюлоза, гідроксиметилцекомпозиції без зовнішньої фази або шару, водолюлоза, гід роксипропіл метил целюлоза, желатин розчинну інертну основу, що складає 10-80 ваготощо Підходять також суміші полімерів вих %, більш прийнятне 20-50 вагових %, при цьому фенофібрат складає 5-50 вагових %, більш Більш прийнятним гідрофільним полімером є прийнятне 20-45 вагових %, гідрофільний полімер полівшілпіролідон (ПВП) Використовуваний в раскладає 20-60 вагових %, більш прийнятне 25-45 мках цього винаходу ПВП має, наприклад, молевагових %, поверхнево-активна речовина складає кулярну масу від 10 000 до 100 000, більш прийня0-10 вагових %, більш прийнятно 0,1-3 вагових % тна, наприклад, від 20 000 до 55 000 Використовуваний в рамках цього винаходу ЗОВНІШНІЙ шар або фаза, якщо він є, може термін "поверхнево-активна речовина" використоскладати до 80 вагових % від загальної ваги, вується в традиційному значенні Може викорисбільш прийнятно до 50 вагових % товуватися будь-яка поверхнево-активна речовиГідрофільний полімер наявний більш прийнятна, амфотерна, неюнна, катіонна чи аніонна но в КІЛЬКОСТІ понад 25 вагових % відносно до ваги Прикладами таких поверхнево-активних речовин елементу а) є натрійлаурилсульфат, моноолеат, монолаурат, Вагове відношення фенофібрат/пдрофільний монопальмітат, моностеарат або інший складний полімер може становити, наприклад, від 1/10 до полюксіетиленовий ефір сорбітану, дюктилсуль4/1, більш прийнятно, наприклад, від 1/2 до 2/1 фосукцинат натрію (ДОСС), лецитин, октадецилоПри використанні поверхнево-активної речовий спирт, цетооктадециловий спирт, холестерин, вини, вагове від ношення поверхнево-активна реполюксіетиленове касторове масло, полюксіетичовина/пдрофільний полімер може становити, наленові гліцериди жирних кислот, poloxamer® тощо приклад, від 1/500 до 1/10, більш прийнятне, Підходять також і суміші поверхнево-активних ренаприклад, від 1/100 до 5/100 човин Згідно З ОДНИМ варіантом здійснення, композиція ВІДПОВІДНО до цього винаходу має вигляд Більш прийнятною поверхнево-активною ретаблеток човиною є лаурилсульфат натрію, який може співмікронізуватись з фенофібратом Така таблетка здебільшого одержується стисКомпозиції ВІДПОВІДНО до винаходу можуть, канням елементів (а) у вигляді гранул з зовнішкрім того, містити будь-який ексципієнт, що традиньою фазою ційно використовується в фармацевтичній галузі За іншим варіантом здійснення композиція та ХІМІЧНО сумісний з активною основою, такий як ВІДПОВІДНО до цього винаходу має вигляд гранул, зв'язувальні речовини, наповнювачі, пігменти, дезприміщених в капсулу, наприклад, з желатина, або інтегратори, змащувальні речовини, змочувальні у пакетик речовини, буфери тощо Як приклад таких ексциКомпозиції ВІДПОВІДНО до цього винаходу осоПІЄНТІВ, що можуть використовуватися в цьому бливо підходять для перорального введення активинаході, можна навести мікрокристалічну целювних основ лозу, лактозу, крохмаль колоїдальний двооксид Композицію ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО винаходу кремнію, тальк, складні гліцеринові ефіри, стеариодержують у новий спосіб, який включає напиленлфумарат натрію, дюксид титану, стеарат магнію, ня на інертні ядра суспензії активної основи в мікстеаринову кислоту, сітчастий полівшілпіролідон ронізованому вигляді в розчині гідрофільного по(AC Dl SOL®), карбоксиметилкрохмаль (Explotab®, лімеру і, при необхідності, поверхнево-активної Pnmojel®), пдроксипропілцелюлозу, пдроксиметиречовини л целюлозу, гід роксипропіл метил целюлозу, желаУ разі присутності поверхнево-активної речотин тощо вини активна основа може співмікронізуватись з поверхнево-активною речовиною Здебільшого, В рамках цього винаходу "зовнішньою фазою використовують спосіб згідно з документом ЕР-А-0 або шаром" називають будь-яке покриття на еле330 532 менті (а) з активною основою (що утворює "ядро") Дійсно, може виявитися важливим мати одну чи Спосіб ВІДПОВІДНО до винаходу полягає у викокілька фаз або шарів над покритим ядром Так, ристанні принципу технології гранулювання в кипВІДПОВІДНО до винаходу, окреме ядро покривають лячому шарі, але з спеціальними початковими одним шаром, але також і кілька ядер в одній фазі, продуктами, з метою одержання покращеного як у випадку таблеток, одержаних з "ядер", змішапрофілю розчинення і, отже, підвищеного біологічних з однією фазою В рамках цього винаходу "зоного потенціалу Зокрема, у винаході використовувнішньою фазою або шаром" не називають поється суспензія активної основи, мікронізованої в криття, що забезпечують відстрочену дію розчині гідрофільного полімеру, і, у разі необхідкомпозиції ності, поверхнево-активної речовини Цей ЗОВНІШНІЙ шар включає традиційні ексциТехнологія гранулювання в киплячому шарі пієнти широко використовується в фармацевтичній промисловості для одержання желатинозних капсул Можна також нанести шар, що включає домішчи таблеток Традиційно, у відомий спосіб порошок ки для виготовлення таблеток ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО або суміш порошків (активна основа + ексципієнт) варіанту здійснення винаходу ЗОВНІШНІЙ шар вклюсуспендується в киплячому шарі в грануляторі, а чає дезінтегратор і, наприклад, змащувальну ре розчин, що містить в'яжучу речовину if при необхідності, поверхнево-активну речовину, розпорошується на цьому шарі для утворення гранул Спосіб грануляції в киплячому шарі добре відомий фахівцю, який може звернутися до наведених джерел, наприклад, до роботи "Die Tablette", Ritschel, Ed Cantor Aulendorf, crop 211-212 Винахід, як зазначалось, включає напилення на інертну основу суспензії активної основи, мікронізованої з гідрофільним полімером По закінченні грануляції гранула, що утворилася, складається з ізольованих (або можливо агломерованих між собою за допомогою розчину для розпилення) кристалів, наприклад, лактози, і частинок активної основи й ПВП, нанесених на поверхню кристалів Гранула може також бути утворена покритими агломерованими між собою кристалами або навіть таким агломератом, в свою чергу покритим Композиції ВІДПОВІДНО до винаходу можна також одержувати у ІНШІ способи, наприклад, напиленням розчину мікронізованої активної основи на водорозчинну інертну основу Одержані таким чином гранули можуть, У разі необхідності, бути покриті ЗОВНІШНІМ шаром або таблетовані чи утворювати агломерати ЗОВНІШНІЙ шар або шари наносяться за допомогою традиційних способів покриття, таких як чанове покриття або покриття в киплячому шарі Коли одержана гранула (яку надалі покривають чи ні) пресується для утворення таблетки, ця стадія може здійснюватися у будь-який підхожий традиційний спосіб, наприклад, за допомогою таблетувальної машини зворотно-поступальної чи обертальної дії Важливим початковим продуктом є суспензія активної основи Цю суспензію одержують суспендуванням мікронізованої активної основи в розчині, що містить гідрофільний полімер і, при необхідності, поверхнево-активну речовину, розчинені в розчиннику При використанні поверхнево-активної речовини вона розчиняється у розчиннику (хімічна склянка + магнітний змішувач або лопатевий змішувач) Після ЦЬОГО гідрофільний полімер (ПВП) диспергується при перемішуванні в одержаному перед цим розчині Залежно від розчинності полімеру він розчиняється у розчині або утворює більш-менш густий гель чи суспензію Продовжуючи перемішування, мікронізовану активну основу диспергують зверху в одержаному перед цим розчині або суспензії для утворення однорідної суспензії Можна змінити порядок цих стадій Використовуваний розчинник може бути водним або органічним (наприклад, етанол) Застосовують, наприклад, демшералізовану воду Концентрація активної основи в суспензії становить приблизно 1-40 вагових %, більш прийнятне 10-25% Концентрація гідрофільного полімеру в суспензії становить 5-40 вагових %, більш прийнятно 10-25% Концентрація поверхнево-активної речовини в суспензії становить 0-10 вагових %, більш прийнятно менше 5% Предметом винаходу є також ця нова суспензія Не бажаючи бути зв'язаним теорією, заявник 61096 10 вважає, що цей новий спосіб шляхом використання суспензії активної основи, мікронізованої в розчині гідрофільного полімеру, дозволяє одержати нову композицію, в якій активна основа перебуває в непереагломерованому вигляді Наведені нижче приклади ілюструють винахід/ не обмежуючи його ПРИКЛАД 1 Одержання фармацевтичної композиції фенофібрату ВІДПОВІДНО до винаходу Одержують композицію, що містить в якості елементу а) мікронізований фенофібрат, Plasdone®, Capsulac® та лаурилсульфат натрію Мікронізований фенофібрат має величину частинок близько 5мкм, виміряну за допомогою лічильника Култера (Coulter) Plasdone К25® відповідає полівшілпіролідону ПВП ІСП, a Capsulac 60 (MEGGLE) відповідає моногідрату лактози з великими кристалами (розмір частинок від 100 до 400мкм) Лаурилсульфат натрію (7г) розчиняється у воді (демшералізована вода, 1750г), мікронізований фенофібрат (350г) переводиться у суспензію в одержаній суміші (наприклад, за допомогою гвинтового змішувача зі швидкістю 300 об/хвил, протягом 10 хвилин, потім за допомогою змішувача Ultra Turrax зі швидкістю 10 000 об/хвил, протягом 10 хвилин) Після ЧОГО додають при перемішуванні ПВП (350г), при цьому перемішування (гвинтовий змішувач) продовжують до розчинення цього останнього (ЗО хвилин) Все пропускається через сито (розмір 350мкм) для вилучення можливих агломератів Окремо лактозу (400г) переводять у суспензію в грануляторі повітряного киплячого шару (тип Glatt GPCG1 - Top Spray або подібний) і нагрівають до 40°С Суспензію фенофібрату напиляють на лактозу Ця стадія здійснюється за таких умов тиск розпилення 2,1 бар, витрата повітря 70м3/год, температура підведення повітря 45°С, температура відводу 33°С, температура продукту 34°С, тривалість розпилення Згод Одержана таким чином гранула може приміщуватись в желатинозні капсули або таблетуватись Може використовуватись будь-який підхожий традиційний спосіб одержання таких галенових форм Для таблетування додають до 191г одержаних гранул (наприклад, за допомогою змішувача типу змішувального агрегату, планетарного змішувача або обертового змішувача) зовнішню фазу, що має такий склад 56г Polyplasdone XL® (сітчастий полівшілпіролідон, ІСП, як описано фармакопеєю US "USP NF" під назвою кросповідон, середня MW > 1000000), 88г Avicel® PH200 (мікрокристалічна целюлоза), 3,5г стеарилфумарату натрію (Mendell, U S A ) , і 2г Aerosil® 200 (колоїдний двооксид кремнію) Сітчастий полівшілпіролідон, мікрокристалічна целюлоза, стеарилфумарат натрію і колоїдний двооксид кремнію є ВІДПОВІДНО дезінтегратором, в'яжучою речовиною, змащувальною речовиною і 11 61096 12 регулятором текучості зьке, ніж у відомих композицій Одержання таблетки може здійснюватися на ПРИКЛАД З таблетувальних машинах зворотно-поступальної Дослідження біологічного потенціалу композидії (наприклад, Korsch Eko) або обертальній табцій ВІДПОВІДНО до цього винаходу та відомих комлетувальній машині (наприклад, Fette Perfecta 2) позиції Таким чином одержують таблетки, що мають Проводилося випробування на біологічний потакий склад, виражений у мг тенціал на здорових добровольцях елемент (а) Тестували такі композиції Мікронізований фенофібрат 100,0 композиція ВІДПОВІДНО до винаходу желатинозні капсули, які містять гранули, одержані за приПВП 100,0 кладом 1 та які містять дозу 200мг фенофібрату, Лактоза 114,3 Лаурилсульфат натрію 2,0 перша відома композиція Lipanthyl® 200 М (Laboratoires Fourmer) з дозою 200 мг фенофібразовнішня фаза (або шар) ту, як у попередньому прикладі, Сітчастий ПВП 92,7 Мікрокристалічна целюлоза 145,7 друга відома композиція Secahp® в желатиноСтеарилфумарат натрію 5,8 зних капсулах (ЗООмг фенофібрату у вигляді 3 желатинозних капсул з ЮОмг) Колоїдний двооксид кремнію 3,3 ПРИКЛАД 2 Дослідження проводили на 6 здорових доброРозчинення композиції ВІДПОВІДНО до винаходу вольцях, які одержували однакову дозу фенофібрату з перервою мінімум 6 днів між прийомами І ВІДОМОЇ КОМПОЗИЦІЇ Проби для фармакокшетичного аналізу збирають a) середовище розчинення і протокол для випісля кожного прийому за часом 0,5, 1г, 2г, Зг, 4г, мірювання розчинення 5г, 6г, 8г, 10г, 12г, 24г, 36г, 48г, 72г і 96г після приВибирають середовище розчинення, що є дисйому ЛІКІВ Вміст фенофібратної кислоти у плазмі кримшантним, тобто два продукти, які мають провимірюється на кожній пробі філі розчинення в шлунковому соку, що сильно відрізняються, будуть мати криві розчинення, які Одержані результати наведені в поданій нижсильно відрізняються че таблиці З цією метою використовують водне середовище, що містить поверхнево-активну речовину, а Таблиця саме Полісорбат 80 (поліетиленований моноолеат сорбітану) Цю поверхнево-активну речовину легко t Доза Смакс •на кс AUC 0-t AUC O-oo знайти у багатьох постачальників, вона є предмеРечовина 1/2 (мг) (мкг/мл) (г) (м кг* г/мл) (мкг*г/мл) том монографії у фармакопеях і проста у застосу(г) ванні (рідкий розчинний у воді продукт) Інші повеВинахід 200 5,4 б 23 148 162 рхнево-активні речовини, такі як лаурилсульфат Secahp® 3x100 1,1 25 39 53 56 натрію, також можуть використовуватися 100 Застосовують метод обертової лопаті (ЄвроLipanthyl® 200 1,6 8,3 41 71 92 пейська Фармакопея) за таких умов об'єм середо200М вища 1200мл, температура середовища 37°С, швидкість обертання лопаті 75 об/хвил, відбиранСнакс максимальна концентрація плазми ня проб кожні 2,5 хвилини Визначення розчиненої t aKC Час, НеобХІДНИЙ ДЛЯ ДОСЯГНеННЯ Снакс КІЛЬКОСТІ здійснюють шляхом спектрофотометри, 11/2 період піврозпаду плазми випробування повторюють шість разів AUC O-t площа під кривою від 0 до t b) результати AUC 0-со площа під кривою від 0 до Композиція ВІДПОВІДНО ДО винаходу міститься в Ці результати чітко показують, що композиції двох таблетках з дозою близько ЮОмг фенофібВІДПОВІДНО до цього винаходу, які мають кращий рату, одержаних згідно з прикладом 1 профіль розчинення порівняно з відомими компоВідома композиція складається з Ліпантилу зиціями, забезпечують, значно більш високий біо(Lipanthyl®) 200 М (Laboratoires Fourmer) з дозою логічний потенціал активної основи, ніж той, що 200мг фенофібрату (що відповідає желатинозним його одержують у випадку відомих композицій капсулам по 200мг фенофібрату, який співмікроніПРИКЛАД 4 зовано з лаурилсульфатом натрію і який містить Порівняння профілю розчинення композицій лактозу, переджелатинізований крохмаль, сітчасВІДПОВІДНО до винаходу з профілем розчинення тий полівшілпіролідон та стеарат магнію, згідно з продуктів, наявних зараз на ринку Німеччини патентом ЕР-А-0 330 532) На ринку Німеччини можна знайти форми феОдержані результати подано графічно на нофібрату миттєвої дії або пролонгованої дії Як у Фіг 1, на якому вказані відсоток розчинення, а в Франції, форми з 100 і ЗООмг (традиційні) співіснудужках стандартне відхилення, що спостерігаєтьють з формами з 67 і 200мг (з підвищеним бюзася пасом за відомостями з патенту ЕР-А-0 330 532) Ці результати ясно показують/ що композиції Це такі продукти ВІДПОВІДНО до цього винаходу мають профіль розФенофібрат - Рацюфарм, Рацюфарм - Ульм, чинення, помітно більш високий, ніж у відомих Желатинозні капсули, КОМПОЗИЦІЙ Композиція Фенофібрат ЮОМГ, Ці результати також ясно показують, що з ЕКСЦИПІЄНТИ, лактоза, кукурудзяний крохмаль, композиціями ВІДПОВІДНО до винаходу стандартне стеарат магнію, барвник Е 171, желатин відхилення, що спостерігається, значно більш ниДурафенат, Дурахеми - Вольфратхаузен, M 14 13 61096 Желатинозні капсули, Композиція Фенофібрат Фіг 2 ЮОмг, Ці результати чітко показують, що композиції Ексципієнт Лактоза, кукурудзяний крохмаль, ВІДПОВІДНО до винаходу мають значно більш висостеарат магнію, барвник Е 171, желатин ке розчинення порівняно з відомими композиціями Нормаліп про, Кнол - Людвігсхафен, Природно, цей винахід не обмежується описаЖелатинозні капсули, ними варіантами втілення, а є придатним для баКомпозиція Фенофібрат 200МГ, гатьох варіантів, легко доступних фахівцю ЕКСЦИПІЄНТИ Кросповідон, желатин, моногідрат Надписи під малюнками лактози, стеарат магнію, кукурудзяний крохмаль, Фіг 1 лаурилсульфат натрію, барвники Е 132 та Е 171 1 Таблетки "Винахід" (2 х ЮОмг) Проводять порівняння між 2 Lipanthyl 200M (Лот 2177) таблеткою ВІДПОВІДНО до винаходу, яку одер3 % розчиненої жано за 4 Час (хвилини) прикладом 1 (2 х ЮОмг) , Фіг 2 Normahp pro® (200мг), 1 Таблетки Винахід (2 х ЮОмг) Lipanthyl® 200 M (200мг) (за попереднім при2 Normahp pro 200 (мг) кладом), 3 Lipanthyl 200M Фенофібратом Ratiopharm® (2 х ЮОмг), Дура4 Фенофібрат Ratiopharm (2 х ЮОмг) фенатом® (2 х ЮОмг) 5 Дурафенат (2 х ЮОмг) Тести проводяться утих самих умовах, що і в 6 % розчиненої попередніх прикладах Результати наведені на 7 Час (хвил) Комп'ютерна верстка М Клюкш Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119