Vx-478 як активний інгредієнт лікарського засобу для зниження вірусної інфекції у цнс та спосіб лікування за його допомогою

1 Застосування сполуки формули 2 циклі, який відрізняється тим, що ссавцеві вводять як активний інгредієнт лікарського засобу сполуку формули І ІНКОРПО як активного інгредієнта лікарського засобу для зниження вірусної інфекції у ЦНС ссавця, коли згаданий вірус потребує аспартил-протеазу для облігатної поди у його життєвому циклі 2 Застосування за п 1, коли згаданий вірус є ВІЛ 3 Застосування за п 2, в якому згаданий лікарський засіб додатково містить AZT, ЗТС або обидва 4 Спосіб лікування ссавця, що хворіє від впливу на ЦНС вірусу, що залежить від аспартилпротеази для облігатної поди у його життєвому Способи й лікарські засоби для лікування впливів вірусів, зокрема ВІЛ, на центральну нервову систему (ЦНС), зокрема слабоумства, обумовленого СНІДом Передумови винаходу Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) є збудником синдрому надбаного імунодефіциту (СНІД) - захворювання, що характеризується руйнуванням імунної системи, зокрема Т-клітин CD4+, що супроводжується сприйнятливістю до умовно патогенних інфекцій - і його попередника СНІДпов'язаного комплексу (СПК) - синдрому, що характеризується такими симптомами, як персистентна (І) в терапевтично ефективній КІЛЬКОСТІ ДЛЯ інгібування згаданого вірусу в ЦНС 5 Спосіб за п 4, який відрізняється тим, що сполука формули І як активний інгредієнт лікарського засобу інгібує реплікацію згаданого вірусу 6 Спосіб за п 4, який відрізняється тим, що сполука формули І як активний інгредієнт лікарського засобу пригнічує ферментативну активність аспартил-протеази у ЦНС ссавця 7 Спосіб за будь-яким із пп 4-6, який відрізняється тим, що згаданий вірус є ВІЛ 8 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що сполука формули І як активний інгредієнт лікарського засобу інгібує продукування інфекційного ВІЛ віріонуу ЦНС 9 Спосіб за п 7 або 8, який відрізняється тим, що згаданий лікарський засіб додатково містить AZT, ЗТС або обидва О О (О загальна лімфо-денопатія, лихоманка та втрата ваги Як і у випадку деяких інших ретровірусів, ВІЛ кодує продукування протеази, яка здійснює посттрансляційне розщеплення попередників поліпептидів у процесі, необхідних для створення інфекційних вірюнів (S Crawford et al , "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murme Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Pohprotems", J Virol , 53, p 899 (1985)) Ці генні продукти містять рої, який кодує РНК-залежну ДНК полімеразу вірюну (зворотну транскриптазу), ендонуклеазу, ВІЛ протеазу, і gag, який кодує капсидні білки (кор-протеши) вірюну (Н Toh et al , "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17 6 and pol gene product of Moloney Munne leukemia Virus ", EMBO J , 4, p 1267 (1985), L H Pearl et al , "A Structural Model for the Retroviral Proteases", Nature, pp 329-351 (1987), M D Power et al , "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science 231 p 1567(1986)) Був розроблений ряд синтетичних антивірусних засобів, направлених на порушення різних стадій у реплікаційному циклі ВІЛ Ці засоби містять сполуки, які блокують вірусне зв'язування + CD4 Т-лімфоцитів (наприклад, розчинених CD4), і сполук, які порушують реплікацію вірусу, інгібуючи зворотну транскриптазу вірусу (наприклад, диданозин і зидовудин (AZT)), і перешкоджають інтеграції вірусної ДНК у клітинну ДНК (М S Hirsh and R T D ' Aquha, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", N Enq J Med 328, p 1686 (1993)) Проте, такі засоби, які направлені, головним чином, на ранні стадії реплікації вірусу, не запобігають продукуванню інфекційних вірусів у хронічно інфікованих клітинах Більш того, введення деяких із цих засобів в ефективних кількостях приводить до клітинної токсичності й небажаних сторонніх ефектів, таких як анемія та пригнічення кісткового мозку Нещодавно зусилля по розробці антивірусних препаратів були направлені на створення сполук, які інгібують створення інфекційних вірюнів, порушуючи процесінг попередників вірусного поліпротеїну Процесінг цих білків-попередників вимагає участі кодованих вірусом протеаз, які необхідні для реплікації (Kohl, N Е et al , "Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity", Proc Natl Acad Sci USA, 85 p 4686 (1988)) Антивірусний потенціал інгібування ВІЛ протеази був продемонстрований з використанням пептидних інгібіторів Проте, такі пептидні сполуки, є, як правило, великими та складними молекулами, які схильні проявляти слабу біологічну доступність і, загалом, не підходять для перорального введення ВІДПОВІДНО, все ще існує потреба у сполуках, які можуть ефективно інгібувати активність вірусних протеаз, для їх застосування у якості засобів для запобігання й лікування хронічних і гострих вірусних інфекцій СНІД і ІНШІ пов'язані з ВІЛ хвороби часто містять ЦНС компоненти Одним із таких компонентів є слабоумство, обумовлене СНІДом При тому, що росте число методів терапії ВІЛ і пов'язаних з ним захворювань, наприклад СНІД і СПК, ці методи мало допомагають або взагалі не ефективні при лікуванні впливу ВІЛ інфекції на центральну нервову систему (ЦНС) Причина того, що ці методи терапії не ефективні при лікуванні впливу ВІЛ інфекції на центральну нервову систему (ЦНС), є те, що ВІДПОВІДНІ їм фармацевтичні композиції не здатні перебороти гематоенцефалічний бар'єр у КІЛЬКОСТІ, достатньої для прояву терапевтичного ефекту та ослаблення ВІЛ інфекції у ЦНС AZT, найбільш відомий з ВІЛ засобів, наприклад, розподіляється між мозком і кров'ю у співвідношенні всього близько 0,3 1 І через 60 хвилин 61902 AZT вже не можна знайти у тканини головного мозку Інші ВІЛ нуклеозиди, ddC, DDI і d4T, мають ще гірші профілі розподілу у ЦНС Інгібітори ВІЛ протеази також не проникають у ЦНС у достатній КІЛЬКОСТІ АВТ 538 Абботта, наприклад, проникає у ЦНС у дуже обмеженій КІЛЬКОСТІ Інгібітор Ширли розподіляється між мозком і кров'ю у співвідношенні від 0,2 1 до 0,3 1 L-535524 Мірка має приблизно той самий розподіл Таким чином, існуючі засоби на основі ВІЛ нуклеозидів і протеаз не дають бажаного ефекту при лікуванні захворювань ЦНС, обумовлених ВІЛ Цей винахід пропонує застосування сполуки формули І (VX-478) (І) як активного інгредієнта лікарського засобу для зниження вірусної інфекції у ЦНС ссавця, коли згаданий вірус потребує аспартил-протеазу для облігатної поди в його життєвому циклі, а також спосіб лікування за допомогою сполуки формули І впливу на ЦНС вірусу, що залежить від аспартилпротеази для облігатної поди у його життєвому циклі, зокрема лікування хвороб, обумовлених впливом ВІЛ на ЦНС, зокрема - слабоумства, викликаного СНІДом Сполука формули І є інгібітором ВІЛ протеази Проте, на відміну від інших інгібіторів протеази, вона розподіляється між мозком і кров'ю у співвідношенні вище 1,0 Це означає, що вона дуже ефективно долає гематоенцефалічний бар'єр Фактично, це означає, що вона присутня у мозку приблизно на тому ж рівні, що й у крові Крім того, сполука формули І має несподівано довгий період напіврозпаду у мозку Обидві ці властивості сполук формули І є несподівано корисними у лікуванні впливів ВІЛ на ЦНС, особливо слабоумства, обумовленого СНІДом Сполуки формули І можуть бути виготовлені з доступних вихідних матеріалів із застосуванням будь-якої з декількох добре відомих методик синтезу Приклад таких методик синтезу описаний у публікації міжнародної патентної заявки WO 94/05639, на яку дане посилання в цій заявці У загальному випадку, сульфонаміди формули І зручно одержувати з похідних а- амінокислоти, що мають загальну формулу P-N(G)-CH(D)-COOH, де Р представляє THF-O-C(O) - або амінозахисну групу, D представляє бензил, і G є Н або бензил Придатні амінозахисні групи описані в численних посиланнях, включаючи Т W Greene and P G M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d Ed , John Wiley and Sons (1991) Приклади таких амінозахисних груп містять, але не обмежуються ними, групи, що містять карбамат, такі як Вос, Cbz або АІІос Альтернативно, амін може бути захищений як алкільна похідна, така як N.N-дибензил або тритил Такі а- амінокислотні ПОХІДНІ часто комерційно доступні або їх можна легко виготовити з комерційно доступних а- амінокислотних похідних з використанням відомих методик Хоч винахід 61902 передбачає використання рацемічних сумішей групи описані у Т W Greene and P G M Wuts, таких вихідних речовин, переважним є окремий Protective Groups in Organic Synthesis 2d Ed , John енантюмер у S-конфігурацм Wiley and Sons (1991) Цей захищений аміноспирт можна потім піддаЗастосуванням відомих методик а- амінокисти взаємодії з нуклеофільною сполукою аміну зі лотну похідну загальної формули P-N(G)-CH(D)створенням проміжного продукту формули III СООН можна легко перетворити в похідну амінокетону загальної формули P-N(G)-CH(D)-CO-CH2X, де X є групою, що відходить, яка ВІДПОВІДНИМ (III) P-N(G)-CH-CH-CH2-NH чином активує а-вуглець (тобто, збільшує сприйнятливість метилену до нуклеофільної атаки) 7 OR L Придатні групи, що відходять, добре ВІДОМІ З педе Р представляє THF-O-C(O)- або амінозахиредуючого рівня техніки і містять галогеніди і су7 сну групу, D - бензил, R вказаний вище і L - ізобульфонати, такі як метан сул ьфонат, трифторметатил або водень нсульфонат або 4-толуол сул ьфонат X може таАльтернативно, ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ захищену і кож бути гідроксилом, який перетворюється in situ активовану амінокислотну похідну можна піддати у групу, що відходить, (наприклад, обробкою тривзаємодії з нуклеофільною нітросполукою (наприалкіл- або триарилфосфшом у присутності діалкіклад, аніоном нітрометану або ВІДПОВІДНОЮ ПОХІДлазодикарбоксилату) Способи одержання таких НОЮ), яку після з'єднання можна відновити зі ствопохідних амінокетонів також добре ВІДОМІ фахівцеренням інтермедіату формули III ві у даній галузі (див , наприклад, S J Fittkau, J Prakt Chem , 315, р 1037(1973)) Крім того, деякі В особливо переважній схемі синтезу одночаПОХІДНІ амінокетони є комерційно доступні (наприсну активацію метилену і захист спирту можна клад, від Bachem Biosciences, Inc, Philadelphia, здійснити створенням N-захищеного аміноепоксиPennsylvania) ду з кисню та сусіднього з ним метилену з одержанням проміжної сполуки формули II Похідну амінокетону можна потім відновити до P-N(G)-CH(D)-CH-CH2 ВІДПОВІДНОГО аміноспирту, представленого формуМ (II) лою P-N(G)-CH(D)-CH(OH)-CH2-X Альтернативно, О похідну амінокетону можна відновити до ВІДПОВІДде Р, D і G визначені вище НОГО спирту потім по схемі синтезу Багато спосоПрийнятні системи розчинників для одержання бів відновлення амінокетонових похідних, таких як N-захищеного аміноепоксиду містять ангідридні P-N(G)-CH(D)-CO-CH2-X, добре ВІДОМІ фахівцям у або водні органічні розчинники, такі як етанол, цій галузі (Larock, R С "Comprehensive Jrgamc метанол, ізопропанол, тетрапдрофуран, диоксан, Transformations", pp 527-547, VCH Publishers Inc диметилформамід і їм подібні (у тому числі їх су(1989 і посилання, що цитуються тут) Переважним міші) До переважних основ для одержання епоквідновником є борпдрид натрію Реакцію відновсиду відносяться гідроксиди лужних металів, третлення звичайно проводять при температурі від бутоксид калію, ДБУ і їм подібні Переважною осприблизно -40°С до приблизно 40°С (переважно, новою є гідроксид калію від приблизно -10°С до приблизно 20°С) у придатВ переважному варіанті сполуки формули І ній системі розчинників, такій, наприклад, як вододержують шляхом виготовлення N-захищеного ний або чистий тетрапдрофуран або найнижчий аміноепоксиду реакцією діанюну похідної оцтової спирт, такий як метанол або етанол Хоч цей викислоти, який містить потенційну групу, що відхонахід передбачає як стереоспецифічне, так і недить, на а- вуглеці, із циклічним Nстереоспецифічне відновлення амінокетонової карбоксианпдридом захищеної а- амінокислоти похідної P-N(G)-CH(D)-CO-CH2-X, стереоспецифі(такої як BOC-Phe-NCA, доступної від Propeptide) чне відновлення є переважним Стереоспецифічне або другої ВІДПОВІДНИМ чином захищеної та активідновлення можна виконати з застосуванням хівованої похідної амінокислоти Цей спосіб містить ральних реагентів, відомих у цій галузі В цьому застосування галооцтових кислот або, загалом, винаході стереоселективне відновлення можна оцтових кислот із заміщеним гетероатомом, в яких зручно здійснити, наприклад, у нехелатуючих відгетероатом може бути перетворений на групу, що новних умовах, коли хіральне введення знов ствовідходить Переважним діанюном оцтової кислоти рюваної гідроксильної групи задається стереохіміє діанюн (метилтю) оцтової кислоти Одержаний єю D-групи (тобто, Felkm-Ahn приєднання гідриду) амінокетон можна потім відновити (наприклад, Ми вважаємо за краще стереоселективне відновборпдридом натрію) У тому випадку, коли нуклелення, при якому результуючий гідроксил знахоофілом є діанюн (метилтю) оцтової кислоти, одедиться в син-положенні до D Ми виявили, що, ржаний аміноспирт легко перетворюють у аміноколи гідроксильна група знаходиться у синепоксид шляхом алкілування (наприклад, метилположенні до D, кінцевий сульфонамідний продукт йодидом) з подальшим замиканням кільця (викоє більш сильнодіючим інгібітором ВІЛ протеази, ристовуючи, наприклад, гідрид натрію) ніж його антидіастереомер Реакцію N-захищеного аміноепоксиду (або інГідроксильна група аміноспирту може бути нешого придатним чином активованого інтермедіату) обов'язково захищена будь-якою відомою киснез аміном проводять у чистому вигляді, тобто за возахисною групою (такою як триалкілсиліл, бенвідсутністю розчинника, або у присутності полярзил або алкілоксиметил) із створенням захищеноного розчинника, такого як найнижчі алканоли, го аміноспирту, що має формулу P-N(G)-CH(D)вода, диметилформамід або диметилсульфоксид C(OR7)-CH2-X, де R7 - це Н або придатна гидрокРеакцію зручно проводити між приблизно - 30°С і сизахисна група Деякі використовувані захисні 120°С, переважно між - 5°С і 100°С Альтернатив 61902 но, реакцію можна проводити у присутності активуючого агента, такого як активований оксид алюмінію у інертному розчиннику, переважно у простому ефірі, такому як діетиловий ефір, тетрапдрофуран, діоксан або третбутил метиловий ефір, при температурі від кімнатної до приблизно 110°С, як це описано Posner and Rogers, J Am Chem Soc , 99, p 8208 (1977) Інші активуючі реагенти містять найнижчу похідну триалкілалюмінію, таку як триетилалюміній, або похідну діалкілалюмінійгалогениду, таку як диетилалюмшійхлорид (Overman and Fhppm, Tetrahedron Letters, p 195 (1981)) Реакції, у яких беруть участь ці реагенти, зручно проводити в інертних розчинниках, таких як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, толуол або ацетонітрил, між приблизно 0°С і приблизно 110°С ВІДОМІ ІНШІ способи витиснення груп, що відходять, або розкриття епоксидів за допомогою амінів або інших еквівалентів, таких як азиди або триметилсилілцианід (Gassman and Guggenheim, J Am Chem Soc 104, p 5849 (1982)), і вони очевидні для фахівців у цій галузі Сполуки формул II і III і їх функціонально захищені ПОХІДНІ використовують як проміжні сполуки для одержання сполук формули І Коли L представляє собою ізобутил, сполуки формули III можна перетворити в сполуки формули І реакцією із сульфонілактивованою похідною зі створенням сульфонаміду Способи одержання таких сульфонілактивованих похідних добре ВІДОМІ фахівцям у цій галузі Звичайно, для одержання сульфонамідів використовують сульфонілгалогеніди Багато сул ьфоніл галогенід їв є комерційно доступними, ІНШІ можна легко одержати, використовуючи звичайні стандартні способи синтезу (Gilbert, Е Е "Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation" Synthesis, 1969 3 (1969) і посилання, що там цитуються, Hoffman, R V "MTnfluoromethylbenzenesulfonyl Chloride", Org Synth Coll Vol VII, John Wiley and Sons (1990), Hartman, G D et al , "4-Substituted Thiophene- and Furan-2sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors" J Med Chem , 35, p 3822 (1992) і посилання, що там цитуються В випадках сполук формули III, де L є воднем, перетворення одержаного первинного аміну у вторинний амін можна здійснити за відомими методиками Такі методики містять реакцію з алкілгалогенідом або алкілсульфонатом, або відновлювальне алкілування альдегідом, із застосуванням, наприклад, каталітичного гідрування або цианборпдриду натрію (Borch et al , J Am Chem Soc , 93, p 2897 (1971)) Альтернативно, первинний амін можна ацілувати з подальшим відновленням бораном або іншим придатним відновником, наприклад так, як описано Cushman et al , J Orq Chem , 56, p 4161 (1991) Така методика особливо корисна для сполук формули III, у яких Р є захисною групою, такою як трет-бутоксикарбоніл (Вос) або бензилоксикарбоніл (Cbz), a G є воднем, або де і Р, і G є бензилом D P-N(G)-CH-CH-CH2-N-SO2-E OFT D' (IV) 8 Якщо ЗМІННІ Р і G конкретної сполуки формули IV представляють собою захисні групи, що відходять, то видалення будь-якої або обох груп із подальшою взаємодією одержаного аміну з ВІДПОВІДНИМ активованим реагентом переважно приводить до створення іншої сполуки формули IV Наприклад, карбамати можна одержати реакцією з хлоркарбонатами або з карбонатами, естерифікованими групами, що відходять, такими як 1пдроксибензотриазол (НОВТ) або HOSu, або 4нітрофенол (протонування похідноі) Прикладом такого карбонату є І\І-сукциніміділ-(33)тетрапдрофуран-3-іл карбонат Легко передбачити, що для полегшення протікання конкретних реакцій може знадобитися захист одної або декількох потенційно реакційноздатних груп із подальшим видаленням цієї захисної групи Така модифікація описаних вище схем реакції є звичайною для передуючого рівня техніки Фахівець у цій галузі техніки може зрозуміти, що вищенаведені схеми синтезу не містять вичерпного переліку всіх способів, за допомогою яких можуть бути синтезовані сполуки, що описані й заявлені у цій заявці Фахівцям у цій галузі є очевидними й ІНШІ способи Сполуки за цим винаходом можна модифікувати приєднанням придатних функціональних груп, щоб посилити окремі біологічні властивості Таке модифікування відомо з передуючого рівня техніки і містить такі дії, які підвищують біологічне проникнення у даний біологічний компартмент (наприклад, кров, лімфатична система, центральна нервова система), підвищують пероральну доступність, збільшують розчинність, що дозволяє здійснити введення шляхом ІН'ЄКЦІЙ, ДОЗВОЛЯЄ ЗМІНИТИ метаболізм і змінювати швидкість виведення Сполуки за цим винаходом є чудовими лігандами для аспартил-протеаз, зокрема ВІЛ-1 і ВІЛ-2 протеаз ВІДПОВІДНО, ЦІ сполуки здатні позначати та інгібувати протікання ПІЗНІХ стадій ВІЛ реплікації, тобто процесінг вірусних поліпротешів ВІЛ кодованими протеазами Сполуки інгібують протеолітичний процесінг попередників вірусних поліпротешів шляхом інгібування аспартил-протеази Оскільки аспартил-протеаза важлива для продукування зрілих вірюнів, інгібування такого процесінгу ефективно блокує розповсюдження вірусу шляхом інгібування продукування інфекційних вірюнів, зокрема з хронічно інфікованих клітин Сполуки за цим винаходом переважно подавляють здатність ВІЛ-1 вірусу інфікуватиімморталізовані Т-клітини людини на період, що виміряється днями, що визначено аналізом із використанням екстрацелюлярного р24 антигену - специфічного індикатора вірусної реплікації Інші антивірусні перевірки підтвердили ефективність цих сполук Сполуки за цим винаходом можна використовувати звичайним способом для впливу на віруси, такі як ВІЛ або ВЛТЛ (вірус людського Т-клітинного лейкозу), що залежить від аспартил-протеаз для облігатних подій у їх життєвому циклі Такі способи впливу, рівні дозування й вимоги можуть бути обрані фахівцем у цій галузі з доступних способів і методик Наприклад, сполуки за цим винаходом можна комбінувати з фармацевтично прийнятним ад'ювантом для введення інфікованому вірусом 61902 пацієнту фармацевтично прийнятним способом і в КІЛЬКОСТІ, що є ефективною для зниження тяжкості вірусної інфекції або полегшення патологічних впливів, пов'язаних із ВІЛ-шфекцією Альтернативно, сполуки за цим винаходом можна використати у профілактиці й у способах захисту індивідуумів від вірусної інфекції у певних випадках, таких як пологи, або протягом тривалого періоду часу При такій профілактиці сполука може бути використана або сама по собі, або разом з іншими протиретровірусними засобами для підвищення ефективності кожного засобу Як такі, нові інгібітори протеаз за цим винаходом можна застосовувати як засоби для лікування або запобігання ВІЛ інфекції у ссавця Сполуки формули І легко абсорбуються в кровотік ссавців при пероральному введенні Сполуки формули І, які мають молекулярну масу меншу приблизно 600г/моль і розчинність у воді вищу або рівну 0,1мг/мл, проявляють високу й стійку придатність для перорального введення Ця вражаюча придатність для перорального введення робить ці сполуки чудовим засобом для перорального введення при лікуванні і превентивних заходах проти ВІЛ інфекції Окрім оральної бюдоступності, сполуки за цим винаходом мають також вражаюче високий терапевтичний індекс (який визначає співвідношення між токсичністю та антивірусним ефектом) Таким чином, сполуки за цим винаходом є ефективними при значно нижчому рівні доз, у порівнянні з багатьма раніше описаними протиретровірусними засобами, що звичайно використовуються, і дозволяють уникнути багатьох тяжких токсичних ефектів, викликаних цими ліками Можливість вживати ці сполуки у дозах, що далеко перевищують їх ефективні противірусні рівні, є перевагою при сповільненні або запобіганні можливості розвинення стійкої форми Сполуки за цим винаходом можна вводити здоровому або ВІЛ-інфікованому пацієнтові або у вигляді єдиного засобу або у комбінації з іншими противірусними засобами, які порушують цикл реплікації ВІЛ Введення сполук за цим винаходом разом з іншими противірусними засобами, які спрямовані на різні стадії у життєвому циклі вірусу, посилює терапевтичну дію цих сполук Наприклад, сумісно введений противірусний засіб може бути одним із тих, що спрямовані на ранні стадії у життєвому циклі вірусу, такі як проникнення у клітину, зворотну транскрипцію та інтеграцію вірусної ДНК у клітинну ДНК Анти-ВІЛ засоби, спрямовані на такі ранні стадії у життєвому циклі містять диданозин (ddl), дидеоксицитидин (ddC), d4T, зидовудин (AZT), ЗТС, 935U83, 1592U89, 524W91, полісульфовані поліцукриди, sT4 (розчинений CD4), ганікловір, тринатрій фосфонформіат, елфорнітин, рибовірин, ацикловір, альфа-штерферон і триметрексат Додатково для підвищення ефективності сполук за цим винаходом можна застосовувати ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ревертази), такі як ТІВО, делавірдин (U90) або невірапін, а також інгібітори декапсидацм вірусу, інгібітори трансактивуючих білків, такі як tat або rev, або інгібітори вірусної штегрази Комбінована терапія за цим винаходом обу 10 мовлює адитивну або синергічну дію при інгібуванні реплікації ВІЛ, оскільки кожен компонент агент композиції діє на інший сайт реплікації ВІЛ Застосування такої комбінованої терапії також корисно тому, що знижує дозу стандартного протиретровірусного засобу, яка звичайно потрібна для бажаної терапевтичної або профілактичної дії, в порівнянні з тим випадком, коли такий засіб застосовують для здійснення монотерапм Ці комбінації можуть знижувати або виключати сторонні ефекти від застосування тільки звичайних противірусних засобів, не порушуючи між тим протиретровірусну активність цих засобів Ці комбінації знижують здатність до опору впливу засобів у порівнянні з їх самостійним застосуванням і зводять до мінімуму будь-яку пов'язану з ними токсичність Ці комбінації можуть також підвищити ефективність стандартного засобу без збільшення пов'язаної з ним токсичності Зокрема, ми знайшли, що у сполученні з іншими анти-ВІЛ засобами сполуки за цим винаходом діють адитивним або синергічним способом у запобіганні реплікації ВІЛ у Т-клітинах людини Переважна комбінована терапія включає введення сполук за цим винаходом сумісно з AZT, ddl, ddC, d4T, ЗТС, 935U83, 1592U89, 524W91 або з їх комбінацією Альтернативно, сполуки за цим винаходом можуть застосовуватись разом з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази, такими як саквшавір (Ro 318959, Roche), L-735, 524 (Merck), АВТ 538 (A80538, Abbott), AG 1341 (Agouron), XM 412 (DuPont Merck), XM 450 (DuPont Merck), BMS 186318 (Bristol-Meyers Squibb) і CPG 53, 437 (Ciba Geigy), або проліками цих або віднесених до них сполук для підвищення дії терапії або профілактики проти різних вірусних мутантів або представників квазі різновиду ВІЛ Переважно введення сполук за цим винаходом як єдиного засобу або у комбінації з інгібіторами ретровірусної ревертази, такими як ПОХІДНІ AZT, або іншими інгібіторами ВІЛ аспартилпротеази, включаючи численні комбінації, що містять від 3 до 5 засобів Ми вважаємо, що сумісне введення сполук за цим винаходом з інгібіторами ретровірусної ревертази або інгібіторами ВІЛ аспартил-протеази може надати значний адитивний або синергічний ефект, тим самим запобігаючи, значно знижуючи або повністю виключаючи вірусну реплікацію або інфекцію, або і то, і друге, і пов'язані з цим симптоми Сполуки за цим винаходом можна також застосовувати у сполученні з імуномодуляторами та імуностимуляторами (наприклад, бропіримін, антитіло до людського альфа-штерферону, IL-2, GMGSF, інтерферон альфа, диетил-дитюкарбамат, фактор некрозу пухлин, налтрексон, тускаразол і гЕРО) і антибіотиками (наприклад, пентамідин ізетюрат) для запобігання або боротьби з інфекцією й хворобою, що пов'язані з ВІЛ-шфекціями, такими як СНІД або САК (СНІД-асоційований комплекс) Коли сполуки за цим винаходом застосовують у комбінованій терапії разом з іншими засобами, пацієнтові їх можна вводити послідовно або одночасно Альтернативно, фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть містити комбінацію інгібітору аспартил-протеази за цим винаходом і ш 12 11 61902 шого терапевтичного або профілактичного засобу сталості введеної до складу сполуки або и форми доставки Використовуваний тут термін парентеХоч цей винахід фокусується на застосуванні ральний містить методики підшкірних, внутрішрозкритих тут сполук для запобігання й лікування ньошкірних, внутрішньовенних, внутрішньом'язоВІЛ-інфекцм, сполуки за цим винаходом можуть вих, внутрішньосуглобових, внутрішньогрудних, також бути використані як інгібуючий засіб для внутрішньооболонкових, внутрішньопухлинних і інших вірусів, які залежать від подібних аспартилвнутрішньочерепних ІН'ЄКЦІЙ або вливань протеаз для облігатних подій у їх життєвому циклі Ці віруси викликають ІНШІ подібні СНІДу захворюФармацевтичні композиції можуть бути у форвання, викликані ретровірусами, такими як вірус мі стерильного препарату для ІН'ЄКЦІЙ, наприклад, імунодефіциту мавпи, HTLV-I і HTLV-II Крім того, стерильної водної або маслянистої суспензії для сполуки за цим винаходом можна також викорисІН'ЄКЦІЙ ЦЮ суспензію можна скласти за методитати для інгібування інших аспартил-протеаз, і, ками, відомими із передуючого рівня техніки, з зокрема, інших аспартил-протеаз людини, вклювикористанням придатних диспергуючих або звочаючи ренін і аспартил-протеази, які процесують ложуючих агентів (таких, наприклад, якТ\л/ееп 80) і попередників ендотеліну суспендуючих агентів Стерильний препарат для ІН'ЄКЦІЙ може бути також стерильним розчином або Композиції за цим винаходом звичайно ввосуспензією у нетоксичному, придатному для паредять перорально Вони містять таку КІЛЬКІСТЬ спонтерального застосування розріджувачі або розлуки формули І, яка є ефективною для інгібування чиннику, наприклад, розчином у 1,3-бутандюлі До реплікації ВІЛ шляхом інгібування його ВІЛпридатних наповнювачів і розчинників, які можна протеази у ЦНС використати, відносяться маніт, вода, розчин РінСполуки формули І за цим винаходом застогера та ІЗОТОНІЧНИЙ розчин хлориду натрію Крім совують у комбінації з фармацевтично прийнятним того, у якості розчинника або суспендуючого сереносієм Звичайно їх використовують у комбінації з довища звичайно використовують стерильні нелеіншими засобами проти СНІДу, особливо з AZT і тучі масла У цьому випадку можна використати ЗТС будь-яке змішане стійке масло, включаючи синтеЛікарські засоби за цим винаходом містять тичні моно- або дигліцериди Жирні кислоти, такі сполуки за цим винаходом і їх фармацевтично як олеїнова кислота і и гліцеридні ПОХІДНІ, Є корисприйнятні солі з будь-яким фармацевтично прийнними у приготуванні препаратів для ІН'ЄКЦІЙ, також ятним носієм, ад'ювантом або наповнювачем Фаяк натуральні фармацевтично придатні масла, такі рмацевтично прийнятні носи, ад'юванти і наповяк оливкове масло або касторове масло, особливо нювачі, які можна використати у фармацевтичних у їх полюксиетилованих варіантах Ці масляні розкомпозиціях за цим винаходом, включають, але не чини або суспензії можуть також включати довгообмежуються йми, юнообмінники, оксид алюмінію, ланцюговий спирт-розріджувач або диспергатор, стеарат алюмінію, лецетин, самоемульгуючі систакий як Ph Helv або подібний спирт теми доставки лікарських засобів (SEDDS), такі як da-токоферол поліетиленгліколь 1000 сукцинат, Фармацевтичні композиції за цим винаходом сироваткові білки, такі як сироватковий альбумін можна вводити перорально у будь-якій орально людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліпридатній дозованій формі, включаючи, але не цин, сорбінова кислота, сорбат калію, часткові обмежуючись ними, капсули, таблетки і водні сугліцерид ні суміші насичених рослинних жирних спензії або розчини У випадку таблеток для перокислот, вода, сіль або електроліти, такі як протамін рального застосування носи, які звичайно викорисульфат, динатрій кислий фосфат, калій кислий стовують, містять лактозу і кукурудзяний крохфосфат, хлорид натрію, соль цинку, колоїдний маль Звичайно додають також змащувальні засодюксид кремнію, магній трисилікат, полівшілпіроби, такі як стеарат магнію Корисні розріджувачі лідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгдля перорального введення у капсульній формі ліколь, натрій карбоксиметилцелюлоза, поліакримістять лактозу і висушений кукурудзяний крохлати, воски, поліетилен-полюксипропілен-блок маль При пероральному введенні водних суспенспівполімери, поліетиленгліколь і ланолін Циклозій активний інгредієнт комбінують з емульгуючими декстрини, такі як а-, р- і у-циклодекстрин, або ХІі суспендуючими засобами При бажанні можна МІЧНО модифіковані ПОХІДНІ, такі як пдроксиалкілдодати підсолоджувачи і/або ароматизатори, і/або циклодекстрини, включаючи 2- і 3-гидроксипропілбарвники Р-циклодекстрини або ІНШІ солюбілізовані ПОХІДНІ, можна також з успіхом використати для підвищення доставки сполук формули І Фармацевтичні композиції за цим винаходом можна вводити перорально, парентерально, шляхом інгаляції, локально, ректально, назально, трансбукально, вапнально або через імплантований резервуар Ми вважаємо за краще пероральне введення або введення шляхом ін'єкції Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть містити будь-які придатні нетоксичні фармацевтично прийнятні носи, ад'юванти або наповнювачі В деяких випадках рН композиції можна відрегулювати фармацевтично прийнятними кислотами, основами або буферними речовинами для підвищення Фармацевтичні композиції за цим винаходом можна також застосовувати у формі супозиторіїв для ректального введення Ці композиції можна приготувати змішуванням сполук за цим винаходом з придатним неподразнюючим наповнювачем, який є твердим при кімнатній температурі і буде плавитись у прямій кишці, вивільнюючи активні компоненти Такі матеріали включають, але не обмежуються йми, масло какао, бджолиний віск і поліетиленгліколі Локальне застосування фармацевтичних композицій за цим винаходом особливо корисно, коли передбачається лікування областей або органів, легко доступних для локального впливу Для місцевого застосування на шкірі фармацевтичну ком 14 13 61902 позицію треба складати з придатною маззю, що потрібного рівня, лікування слід припинити Паціємістить активні компоненти, суспендовані або рознтам може, проте, бути потрібним періодичне починені у носи Носи для локального введення сповторювання лікування протягом тривалого часу лук за цим винаходом включають, але не обмежупри будь-якому рецидиві симптомів хвороби ються ними, мінеральне масло, вазелінове масло, Фахівцеві у даної області зрозуміло, що мобілий вазелін, пропіленгліколь, полюксиетиленжуть бути потрібними більш низькі або більш висополюксипропілен, емульгуючий віск і воду Альтекі дози, ніж ті, що вказані вище Конкретна доза та рнативно, фармацевтичну композицію можна схема лікування для конкретного пацієнта буде скласти з придатним лосьйоном або кремом, що залежати від ряду факторів, включаючи активність містить активні компоненти, суспендовані або розконкретної застосовуваної сполуки, вік, вагу тіла, чинені в носи Придатні носи включають, але не загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введенобмежуються ними, мінеральне масло, сорбітан ня, швидкість виведення, сполучення ЛІКІВ, тяжмоностеарат, полісорбат 60, цетилові складні ефікість і розвинення інфекції, схильність пацієнта до ри воску, цетариловий спирт, 2-октилдодеканол, інфекції та висновок лікуючого лікаря бензиловий спирт і воду Фармацевтичні композиДля більш повного розуміння даного винаходу ції за цим винаходом можна також локально запредставлені приклади Ці приклади наведені тільстосувати до області нижнього кишкового тракту з ки з метою ілюстрації і не повинні розглядатись як використанням форми ректального супозиторія такі, що обмежують якимось шляхом обсяг даного або у формі, яка придатна для введення за доповинаходу могою клізми Трансдермальні пов'язки для місцеПРИКЛАД 1 вого застосування також включені у цей винахід Попередник А Розчин 102мг N-((2 син, 3SJ-2пдрокси-4-феніл-3-((3)-тетрапдрофуран-3Фармацевтичні композиції за цим винаходом їлоксикарбоніламінбутиламшу у 41 можна вводити у вигляді назального аерозолю або шляхом інгаляції Такі композиції готують за метоСНгСЬ/насичений водний ІЧаНСОз обробляють диками, загальноприйнятими у цій галузі для послідовно при температурі оточуючого середоскладання лікарських форм їх можна готувати як вища у атмосфері азоту 65мг ррозчини у фізіологічному розчині з використанням нітробензолсульфоніл хлориду і 51 мг бікарбонату бензилового спирту або інших придатних консернатрію Суміш перемішують протягом 14 годин, вантів, промоторів абсорбції для підвищення біорозводять СН2СІ2, промивають насиченим NaCI, логічної доступності, фторвуглеців, і/або інших потім сушать над MgSC^, фільтрують і концентрусолюбілізуючих або диспергуючих засобів, відомих ють у вакуумі Залишок очищають хроматографією із рівня техніки низького тиску на силікагелі, використовуючи 20% діетиловий ефір у СН2СІ2 як елюент, і отримують При запобіганні та лікуванні вірусної інфекції, 124мг названого продукту у вигляді білої твердої включаючи ВІЛ-шфекцію, використовують дози речовини ТСХ (TLC) Rf=0,36, 20% діетиловий сполук (по активному інгредієнту) від приблизно ефір у СН2СІ2 ВЕРХ (HPLC) Rt=15,15xB (1H) 0,01 до приблизно 100мг/кг ваги тіла у день, переЯМР (CDCI3) відповідає структурі важно від приблизно 0,5 до приблизно 75мг/ кг ваги тіла у день Звичайно, фармацевтичні компоПРИКЛАД 2 зиції за цим винаходом вводять від 1 до 5 раз у Сполука І Розчин 124мг одержаної сполуки день або, альтернативно, у вигляді безперервного Прикладу 1 в етилацетаті обробляють при кімнатвливання Таке застосування можна використати ній температурі 13мг 10% паладію на вуглеці Супри лікуванні хронічних і гострих захворювань міш перемішують протягом 14 годин в атмосфері КІЛЬКІСТЬ активного інгредієнта, який з'єднують з водню, фільтрують через прокладку целітного фіречовинами-носіями для одержання разової дози льтруючого засобу і концентрують у вакуумі Заданої форми, буде змінюватись залежно від хазяїлишок піддають препаративній ВЕРХ, отримуючи на, який потребує лікування, і від конкретного спо82мг названого продукту у вигляді білої твердої собу введення Типовий препарат може містити речовини ТСХ Rf=0,10, 20% ефіру СН2СІ2 ВЕРХ від приблизно 5% до приблизно 95% активної ре(HPLC) Rt=13,16xB (1Н)-ЯМР (CDCI3) відповідає човини (вага/вага) Переважно, такі препарати структурі містять від приблизно 20% до приблизно 80% акХоч нами описаний ряд варіантів втілення дативної сполуки ного винаходу, очевидно, що можливі змінення наших основних конструкцій з метою одержання При поліпшенні стану пацієнта, якщо необхідінших варіантів втілення, які використовують проно, можна вводити підтримуючу дозу сполуки, дукти та способи даного винаходу Тому слід мати композиції або комбінації за цим винаходом ВІДна увазі, що обсяг даного винаходу повинен виПОВІДНО, дозу або частоту введення, або і то, і інзначатись формулою винаходу, що додається, а ше, можна знизити, залежно від симптомів захвоне конкретними варіантами здійснення, які предрювання, до рівня, при якому поліпшений стан ставлені як приклади зберігається Коли симптоми полегшуються до Комп'ютерна верстка О Гапоненко Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119