Кристалічна речовина для твердих ліків орального застосування і тверді ліки орального застосування для лікування дизурії, які містять даний кристал

Даний винахід відноситься до кристалічної речовини для перорального твердого лікарського препарату. Більш конкретно, даний винахід відноситься до кристалічної речовини для перорального твердого лікарського препарату індолінової сполуки, представленої формулою (яка далі називається тут KMD-3213): (I) яка викликає ефект блокування a 1-адренорецепторів (a 1-АР) і придатна для використання як терапевтичного засобу при дизурії і для отримання перорального твердого лікарського препарату для лікування дизурії, що містить дану кристалічну речовину як активний інгредієнт. Даний винахід відноситься також до твердого перорального лікарського препарату, який містить як активний інгредієнт кристалічну речовину KMD-3213 для перорального твердого лікарського препарату і, щонайменше, один компонент, вибраний з групи, що включає блокатор a 1-АР, за винятком KMD-3213, антихолінергічний засіб, інгібітор 5a-редуктази, статевий гормон, заспокійливий засіб, холінергічний засіб, інгібітор холінестерази, протизапальний засіб і антибактерійний засіб. Крім того, даний винахід відноситься до лікарського препарату для лікування дизурії, що містить як активний інгредієнт кристалічну речовину для перорального твердого лікарського препарату KMD-3213, комбіновану з лікарським препаратом, що містить, щонайменше, один компонент, вибраний з групи, яка включає блокатор (a 1-АР, за винятком KMD-3213, антихолінергічний засіб, інгібітор 5a-редуктази, статевий гормон, заспокійливий засіб, холінергічний засіб, інгібітор холінестерази, протизапальний засіб і антибактерійний засіб. Відомо, що KMD-3213, що міститься як активний інгредієнт в пероральному твердому лікарському засобі для лікування дизурії за даним винаходом, володіє селективною пригнічувальною дією відносно скорочення гладких м'язів уретри і є надзвичайно корисною сполукою як лікарський засіб для лікування дизурії, яка не надає гіпотензивної дії або не викликає ортостатичної гіпотензії. Однак не були представлені конкретний докладний спосіб отримання і спосіб очищення. Крім того, фізичні властивості KMD-3213 були представлені даними 14 (спектр поглинання в інфрачервоній області), специфічним оптичним обертанням і ЯМР (спектр ядерного магнітного резонансу), але про їх вигляд і кристалічні поліморфні форми не повідомлялося (див. літературне джерело 1, яке йде нижче). Тобто до цього часу, що стосується кристалічних поліморфних форм сполуки KMD-3213, конкретний метод їх приготування не був відомий. Крім цього, була відсутня яка-небудь інформація або припущення, що стосується питань, які типи кристалічних форм існують, якими способами їх можна отримати, якими властивостями вони володіють і т.д. З іншого боку, що стосується фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт сполуку KMD-3213 або її фармацевтично прийнятну сіль, або її фармацевтично прийнятний сольват, ці дозовані форми були проілюстровані у вигляді загального опису, що стосується всіх сполук, представлених певною загальною формулою, яка включає KMD-3213. Ці композиції описані тільки як такі, що виготовляються відповідно до загальних фармацевтичних методів [див., літературне джерело 1, яке йде нижче]. Крім того, в загальному описі відносно фармацевтичних композицій для лікування захворювань нижніх відділів сечовивідного тракту, що містять як активний інгредієнт блокатор (a 1-АР, включаючи KMD-3213, як приклади приведені пероральні тверді дозовані форми. Також вказано, що переважними препаратами є дозовані форми з безперервним типом тривалого вивільнення, і що препарати виготовляють відомими способами, з приведенням прикладів фармацевтичних домішок [див., літературне джерело 2, яке йде нижче]. Тобто, до цього часу не повідомлялося і зовсім не було припущень про переважні кристалічні форми, подібні до форм за даним винаходом KMD-3213 для твердого лікарського засобу і перорального твердого лікарського препарату від дизурії, які містять цю сполуку. Літературне джерело 1: Японська нерозглянута публікація НО6-220015. Літературне джерело 2: Японська нерозглянута публікація 2001-288115. Даний винахід представляє переважну кристалічну речовину для перорального твердого лікарського препарату KMD-3213, яка є надзвичайно корисною як терапевтичний засіб від дизурії з найменшою дією на тиск крові, і пероральний твердий лікарський препарат для лікування дизурії, що містить цю речовину. Даний винахід представляє також лікарський препарат для лікування дизурії, який містить як активні інгредієнти KMD-3213 і, щонайменше, один компонент, вибраний згрупи, що включає блокатор a 1-АР, за винятком KMD-3213, антихолінергічний засіб, інгібітор 5a-редуктази, статевий гормон, заспокійливий засіб, холінергічний засіб, інгібітор холінестерази, протизапальний засіб і антибактерійний засіб. Крім того, даний винахід представляє лікарський препарат для лікування дизурії, який містить комбінацію лікарського препарату, що містить як активний інгредієнт кристалічну речовину для перорального твердого лікарського засобу KMD-3213, з лікарським препаратом, що містить як активний інгредієнт, щонайменше, один компонент, вибраний з групи, що включає блокатор a 1-АР, за винятком KMD-3213, антихолінергічний засіб, інгібітор 5a-редуктази, статевий гормон, заспокійливий засіб, холінергічний засіб, інгібітор холінестерази, протизапальний засіб і антибактерійний засіб. Короткий опис креслень Фіг.1 являє собою графік, що показує картину рентгенівської дифракції порошку а кристалічної форми KMD-3213. Ордината показує інтенсивність рентгенівського випромінювання в КГц, а абсциса показує значення 2q (°). Фіг.2 являє собою графік, що показує картину рентгенівської дифракції порошку b кристалічної форми KMD-3213. Ордината показує інтенсивність рентгенівського випромінювання в КГц, а абсциса показує значення 2q (°). Фіг.3 являє собою графік, що показує картину рентгенівської дифракції порошку g кристалічної форми KMD-3213. Ордината показує інтенсивність рентгенівського випромінювання в КГц, а абсциса показує значення 2q (°). З приводу розробки пероральних твердих лікарських препаратів для лікування дизурії, які містять як активний інгредієнт KMD-3213, який надзвичайно корисний для лікування дизурії, проведене велике дослідження переважних кристалічних форм KMD-3213 для пероральних твердих лікарських препаратів. Знайдена нова кристалічна форма, придатна для твердих пероральних лікарських препаратів. На основі цього був здійснений даний винахід. Необхідно, щоб лікарський препарат для лікування завжди демонстрував постійну дію і ефект. Для цієї мети вміст активного інгредієнта повинен бути в лікарському препараті по суті однаковим. У такому випадку кількість розчинника в кристалічній речовині або залишкового розчинника, такого як адгезійний розчинник, є важливим, так само як і стабільність активного інгредієнта. Що стосується перорального твердого лікарського препарату, розчинність і конкретний об'єм активного інгредієнта також є важливими чинниками. Звичайно аморфна сполука часто незручна для використання для твердих пероральних лікарських препаратів, навіть хоч вона і виявляє кращу розчинність, оскільки її стабільність є поганою, її питомий об'єм непостійний, і вона легко зв'язує розчинник або адсорбує вологу. З іншого боку кристалічна сполука має більш низьку розчинність, але стабільно і менше дає несумісні поєднання з допоміжними речовинами або менше змінюється з часом. Крім того, оскільки вона не гігроскопічна, і її питомий об'єм, ймовірно, є постійним, легко регулювати кількість активного інгредієнта. Тому кристалічний активний інгредієнт є переважним для твердого перорального лікарського препарату, оскільки кристалічна речовина не створює проблем по його розчинності. Крім того, деякі сполуки можуть мати множинні кристалічні форми, тобто можуть володіти поліморфізмом. Кожна кристалічна форма може демонструвати різну розчинність або стабільність, і відмінності можуть впливати на гігроскопічність або фармакодинаміку. Тому, у випадку, коли у активного інгредієнта, що використовується для лікарських препаратів існує поліморфізм, необхідне підтвердження характеристик його поліморфа, використаного для лікарського препарату. У даному винаході ретельно вивчений поліморфізм KMD-3213, який є найбільш придатним для лікування дизурії серед індолінових сполук, описаних в приведеному вище літературному джерелі 1. В результаті виявлено, що існує, щонайменше, три кристалічних форми, і одна з них є переважною для використання у виготовленні твердого перорального лікарського препарату. Тобто, KMD-3213 має, щонайменше, три кристалічні форми, що показуються картинами рентгенівської дифракції порошку на Фіг. з 1 по Фіг.3. Конкретно, було виявлено, що існує три кристалічних форми, (1) кристалічна речовина, що характеризується основними піками 5,5°±0,2°, 6,1°±0,2°, 9,8°±0,2°, 11,1°±0,2°, 12,2°±0,2°, 16,4°±0,2°, 19,7°±0,2° і 20,0°±0,2°, як 2q (яка тут далі називається кристалічною формою a); (2) кристалічна речовина, що характеризується основними піками 7,0°±0,2°, 12,5°±0,2°, 18,5°±0,2°, 19,5°±0,2°, 20,7°±0,2 і 21,1°±0,2°, як 2q (яка тут далі називається кристалічною формою b) і (3) кристалічна речовина, що характеризується основними піками 6,0°±0,2°, 10,6°±0,2°, 12,6°±0,2°, 17,1°±0,2°, 17,9°±0,2°, 20,7°±0,2° і 23,7°±0,2°, як 2q (яка тут далі називається кристалічною формою g). Ці кристалічні форми можуть бути отримані таким чином. Кристалічну форму a можна отримати розчиненням неочищеної кристалічної речовини у відповідній кількості етилацетату, етилформіату, ацетону, метилетилкетону, ацетонітрилу, тетрагідрофурану або змішаного розчинника з ацетону і ацетонітрилу (1:1) і т.д., переважно, в етилацетаті при нагріванні, залишаючи стояти при кімнатній температурі, і з поступовим утворенням кристалічного осаду. Кристалічну форму b можна отримати розчиненням неочищеної кристалічної речовини у відповідній кількості метанолу при нагріванні з доданням петролейного ефіру як поганого розчинника, енергійно перемішуючи суміш і з масивним і стрімким утворенням кристалічного осаду. Кристалічну форму b можна також отримати розчиненням неочищеної кристалічної речовини в етанолі або 1-пропанолі і швидким охолоджуванням. Кристалічну форму g можна отримати розчиненням неочищеної кристалічної речовини у відповідній кількості толуолу, змішаного розчинника з ацетонітрилу і толуолу (1:4) або змішаного розчинника з етилацетату і толуолу (1:19), переважно, толуолу при нагріванні, дозволяючи стояти при кімнатній температурі і з поступовим утворенням кристалічного осаду. Кристалічну форму g можна також отримати розчиненням неочищеної кристалічної речовини в 2-пропанолі і доданням відповідної кількості толуолу для осадження кристалічної речовини. Стабільність і гігроскопічність кожної кристалічної форми, отриманої, як вказано вище, визначали кількісно. У результаті підтверджено, що гігроскопічність цих трьох кристалічних форм краща, ніж гігроскопічність аморфної форми, отриманої розчиненням кристалічних речовин в діоксані і заморожуванням і сушінням розчину, і що відмінності між ними незначні. Крім того, також підтверджено, що по стабільності у цих трьох кристалічних форм немає великої відмінності, але однак, що кристалічна форма a на вигляд є білою речовиною майже без фарбування і найбільш стабільна. Відповідно виявлено, що кристалічна форма a є найкращою для кристалічної речовини для твердого перорального лікарського препарату за стабільністю і гігроскопічністю. Крім того, серед кристалічних форм вищеназваного KMD-3213 кристалічна форма b представляє виробничу проблему при промисловому отриманні, оскільки її отримують доданням поганого розчинника в теплий розчин з масивним і стрімким утворенням осаду, як описано вище. Наприклад, апарати для промислового отримання стають великими, і може бути важко отримати постійну якість кристалічної речовини. У випадку, коли кристалічну форму b отримують розчиненням в етанолі або 1-пропанолі і швидким охолоджуванням, існує інша проблема в тому, що ви хід і чисто та мають тенденцію бути нестандартними, оскільки різні кристалічні форми легко домішуються до неї, в залежності від швидкості охолоджування, температури, міри перемішування і т.п. Кристалічну форму g о тримують охолоджуванням теплого розчину, дозволяючи кристалічній речовині поступово випасти в осад і не примусово, відповідно до звичайного методу перекристалізації, тому промисловий апарат може бути невеликим, і легко отримати однакові кристали шляхом регулювання кількості розчинника, температури нагрівання, температури охолоджування, швидкості охолоджування і т.п. Тому немає проблем при промисловому отриманні. Однак розчинником для перекристалізації цієї кристалічної форми g є толуол або змішаний розчинник, що складається в основному з толуолу. Відповідно, дана кристалічна форма g представляє проблему тим, що вимагає масу зусиль по видаленню розчинника, і порівняно важко повністю видалити залишковий розчинник через високу температуру кипіння толуолу. Що стосується залишкового розчинника в неочищеній речовині для отримання лікарського препарату, верхня межа кількості була визначена в залежності від виду розчинника. Необхідно, щоб кількість толуолу складала не більше 890ч/млн. З цієї причини кристалічна форма g представляє проблему з цього питання. З іншого боку кристалічна форма a не створює проблем відносно промислового отримання, як кристалічна форма b, і може бути отримана стандартно, легко і у великому масштабі, крім того, і без проблеми залишкового розчинника, як кристалічна форма g. З цієї причини кристалічна форма a є найбільш переважною для твердого перорального лікарського препарату з точки зору промислового отримання і якості. Відповідно, стабільні тверді пероральні лікарські препарати з високою якістю для лікування дизурії, які містять активний інгредієнт в постійній кількості, можуть бути отримані з низькою вартістю при використанні кристалічної форми а KMD-3213 як активного інгредієнта. Як описано вище, гігроскопічність і стабільність кристалічних форм b і g KMD-3213 є майже однаковими з показниками для кристалічної форми a. Кристалічну форми b, кристалічну форму g і їх суміш можна використати разом з тим для твердого перорального лікарського препарату даного винаходу як активні інгредієнти, якщо їх якість, включаючи залишковий розчинник, знаходиться в прийнятних межах. У такому випадку немає проблеми в тому, що твердий пероральний лікарський препарат для лікування дизурії даного винаходу містить інші кристалічні форми, а не кристалічну форму a, як активні інгредієнти, і суміш кристалічної форми a і інших кристалічних форм можна використати як активний інгредієнт твердого перорального лікарського препарату даного винаходу. Тверді пероральні лікарські препарати даного винаходу можуть бути виготовлені загальноприйнятим фармацевтичним способом. Наприклад, капсули можуть бути виготовлені змішуванням кристалічної форми a KMD-3213 або суміші кристалічної форми a і інших кристалічних форм і наповнювачів, таких як D-маніт або лактоза, з водою, перемішуванням суміші, просіюванням і сушінням гранул і змішуванням гранул з поліпшуючими ковзання речовинами, такими як стеарат магнію, і заповненням відповідних капсул отриманою сумішшю. Таблетки можуть бути отримані виготовленням гранул таким же чином, що і для представлених вище капсул, змішуванням з поліпшуючими ковзання речовинами, такими як стеарат магнію, з гранулами, пресуванням суміші в таблетки звичайним способом і покриттям відповідним матеріалом для нанесення покриття. Оскільки KMD-3213, представлений приведеною вище формулою (І) в даному винаході є відносно нестабільним на світлі, вміст активного інгредієнта знижується в залежності від умов зберігання з плином часу. Тому, що стосується капсул або таблеток, заповнені капсули з використанням захищаючих від світла капсул, або таблетки, покриті покривним матеріалом з ефектом захисту від світла, є переважними. Як приклади захищаючих від сві тла капсул або покривного матеріалу із захищаючим від світла ефектом найбільш переважні капсули, що містять оксид титану, або покривний матеріал, що містить оксид титану. До теперішнього часу, що стосується індолінової сполуки, представленої приведеною вище формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її фармацевтично прийнятного сольвату, і фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки як активний інгредієнт, ці основні дозовані форми були приведені як приклади, і ці композиції вказані тільки як такі, що отримуються звичайними або відомими способами, наприклад, в приведених вище лі тературних джерелах 1 і 2. Як описано вище, кристалічний поліморфізм KMD-3213, представлений приведеною вище формулою (І), який міститься як активний інгредієнт в пероральному твердому лікарському препараті даного винаходу, зовсім не був досліджений, і тому немає опису, що стосується того, які види кристалічних форм існують, як їх отримати і якими властивостями вони володіють. Крім того, не повідомлялося і не висловлене припущення про тверді пероральні лікарські препарати, що містять як активний інгредієнт кожну кристалічну форму індолінової сполуки, що представляється приведеною вище формулою (І), даного винаходу. KMD-3213, представлений приведеною вище формулою (І), який міститься як активний інгредієнт в твердому пероральному лікарському препараті даного винаходу, є відомою сполукою і, наприклад, може бути отриманий за методом, описаним в приведеному ви ще [літературному джерелі 1]. KMD-3213, представлений приведеною вище формулою (І), в даному винаході виявляє ефект блокування a 1АР з меншим впливом на тиск крові і є надзвичайно корисним як терапевтичний засіб від дизурії, викликаної гіпертрофії простати і т.д. Також передбачається, що сполука KMD-3213, представлена приведеною вище формулою (І), за даним винаходом може бути використана як засіб від дизурії, пов'язаної з органічною непрохідністю уретри, за винятком гіпертрофії простати, такої як стриктура уретри, камінь сечоводу і рак простати, дизурії, пов'язаної із захворюванням нервів, регулюючих сечовипускання і дизурії, пов'язаної з функціональною непрохідністю уретри, яка не включена в який-небудь вид дизурії, який названий вище, такий як склероз шийки сечового міхура, хронічний простатит і нестабільний сечовий міхур і т.д. Дизурія, пов'язана із захворюванням нервів, регулюючи х сечовипускання, означає дизурію, викликану захворюванням нервів, контролюючих уретр у і сечовий міхур, наприклад, енцефалопатію, таку як захворювання церебральних кровоносних судин, і пухлина мозку, захворювання спинного мозку, таке як ушкодження спинного мозку і захворювання периферичних нервів, таке як діабет і стеноз хребта в поперековій ділянці. Ці захворювання можуть відбуватися як у чоловіків, так і у жінок, і звичайно називаються як нейрогенний сечовий міхур. Дизурія, пов'язана з функціональною непрохідністю уретри, що не супроводжується органічним захворюванням уретри і захворюванням нервів, регулюючих сечовипускання, означає дизурію, пов'язану з трудністю сечовипускання, блокадою шийки сечового міхура, уретральним синдромом, недостатністю взаємодії скидальних м'язів і м'язів сфінктера, хронічним циститом, простатодинією, синдромом Хінмана, синдромом Фауле ра, психогенну дизурію, дизурію, що викликається ліками, старечу дизурію і т.п., крім склерозу шийки сечового міхура, хронічного простатиту і нестабільного сечового міхура. Ці захворювання звичайно називають захворюваннями нижніх відділів сечовивідного тракту. Оскільки лікарські препарати даного винаходу володіють високою точністю вмісту активного інгредієнта і хорошими властивостями виведення, вони можуть ефективно виявляти дію KMD-3213, що представляється приведеною вище формулою (І) в даному винаході. Відповідно, лікарські препарати даного винаходу надзвичайно корисні як засоби для лікування дизурії, пов'язаної з органічною непрохідністю уретри, такою як при гіпертрофії простати, стриктурою уретри, каменем в уретрі і раком простати; дизурії, пов'язаної із захворюванням нервів, регулюючих сечовипускання, а саме нейрогенним сечовим міхуром; і дизурії, пов'язаної з функціональною непрохідністю уретри, а саме, захворюванням нижніх відділів сечовивідного тракту. У разі використання представленого вище лікарського препарату за даним винаходом для лікування в медичній практиці, доза активного інгредієнта відповідно визначається в залежності від статі, віку або ваги тіла конкретного пацієнта, патологічного стану, який треба лікувати і т.п., і яка знаходиться приблизно в інтервалі від 1 до 50мг, переважно від 4 до 20мг, на добу дорослій людині. Лікарські препарати за даним винаходом можуть містити як додатковий активний інгредієнт, щонайменше, один компонент, вибраний з групи, що включає блокатор a 1-АР, за винятком KMD-3213, антихолінергічний засіб, протизапальний засіб і антибактерійний засіб. Лікарські препарати за даним винаходом можна також використати в поєднанні з лікарським препаратом, що містить як активний інгредієнт, щонайменше, один компонент, вибраний з групи, що включає блокатор a 1АР, за винятком KMD-3213, антихолінергічний засіб, інгібітор 5a-редуктази, статевий гормон, заспокійливий засіб, холінергічний засіб, інгібітор холінестерази, протизапальний засіб і антибактерійний засіб. У даному винаході лікарський препарат для лікування дизурії, який містить комбінацію лікарського засобу, що містить як активний інгредієнт кристалічну речовину для твердого перорального лікарського препарату KMD-3213 з лікарським препаратом, що містить, щонайменше, один компонент, вибраний з групи, яка включає блокатор a 1АР, за винятком KMD-3213, антихолінергічний засіб, інгібітор 5a-редуктази, статевий гормон, заспокійливий засіб, холінергічний засіб, інгібітор холінестерази, протизапальний засіб і антибактерійний засіб, означає лікарський препарат, який містить як активний інгредієнт KMD-3213, що виготовлений так, щоб бути придатним для комбінації з лікарським препаратом, який містить, щонайменше, один компонент, вибраний з групи, що включає блокатор a 1-АР, за винятком KMD-3213, антихолінергічний засіб, інгібітор 5a-редуктази, статевий гормон, заспокійливий засіб, холінергічний засіб, інгібітор холінестерази, протизапальний засіб і антибактерійний засіб, і фармацевтичний набір, скомпонований з комбінації. У цих ситуаціях вміст KMD-3213, що представляється приведеною вище формулою (І), і вміст блокатора a 1-АР, за винятком KMD-3213, антихолінергічного засобу, інгібітору 5a-редуктази, статевого гормону, заспокійливого засобу, холінергічного засобу, інгібітору холінестерази, протизапального засобу і антибактерійного засобу можуть бути відповідно знижені. Приклади Даний винахід додатково ілюструється більш детально наступними посилальний прикладами, прикладами і порівняльними прикладами. Приклад 1 Отримання кристалічної форми a До 1г неочищених кристалів KMD-3213 додавали 3мл етилацетату, і суміш нагрівали до розчинення. Після того, як нерозчинні речовини відфільтровувати, фільтрат залишали стояти при кімнатній температурі. Після завершення осадження кристалів, що отримуються, туди додавали 10мл етилацетату. Отримані кристали збирали фільтруванням і сушили при 50°С протягом 16 годин у вакуумі з отриманням 930мг кристалічної форми a. Приклад 2 Отримання кристалічної форми b До 1г неочищених кристалів KMD-3213 додавали 0,4мл метанолу, і суміш нагрівали до розчинення. Після того, як нерозчинні речовини відфільтровували, туди додавали 20мл петролейного ефіру і енергійно струшували. Отримані кристали збирали фільтруванням і сушили при 50°С протягом 16 годин у вакуумі з отриманням 930мг кристалічної форми b. Приклад 3 Отримання кристалічної форми g До 1г неочищених кристалів KMD-3213 додавали 4мл толуолу, і суміш нагрівали до розчинення. Після того, як нерозчинні речовини відфільтровували, фільтрат залишали стояти при кімнатній температурі. Після завершення осадження кристалів, що отримуються, туди додавали 10мл толуолу. Отримані кристали збирали фільтруванням і сушили при 50°С протягом 16 годин у вакуумі з отриманням 970мг кристалічної форми g. Приклад випробування 1 Випробування стабільності Вигляд і чистоту кожної кристалічної речовини, отриманої в прикладах 1-3 і аморфної речовини, отриманої заморожуванням-сушінням розчину KMD-3213 в діоксані визначали після того, як залишали стояти в наступних умовах. Що стосується вигляду, його оцінювали за кольором і властивостям неозброєним оком. Чистоту визначали інтегральним процентним методом рідинної хроматографії. Умови зберігання Умови 1: Залишають стояти при 40°С в пристрої з постійною температурою протягом 28 діб. Умови 2: Залишають стояти при 60°С в пристрої з постійною температурою протягом 28 діб. Умови 3: Залишають стояти при 80°С в пристрої з постійною температурою протягом 28 діб. Умови 4: Залишають стояти при 40°С і відносній вологості 75% в пристрої з постійною температурою протягом 28 діб. Умови рідинної хроматографії: Детектор: спектрофотометр поглинання в ультрафіолетовій області (довжина хвилі: 225нм) Колонка: Intersil ODS-3 (GL, Science, 5мкм, 4,6м х 25см) Температура колонки: приблизно 25°С Рухома фаза: До 3,9г гідрофосфату натрію обережно додавали 2,5мл розбавленого розчину фосфорної кислоти (1->20) і обережно додавали воду до 1000мл розчину. Змішували розчин 5:2 з отриманого розчину і ацетонітрилу. Швидкість потоку: 1,0мл/хв Як показують результати, представлені в Таблиці 1, кристалічна форма a була надзвичайно стабільна по чистоті і виду. Таблиця 1 Кристалічна речовина Та ж Первинні Умови 1 a Вид Білий порошок Білий порошок b Чистота, % 99,90 99,84 Умови 2 Білий порошок 99,84 Умови 3 Блідожовтий порошок 99,59 Умови 4 Білий порошок 99,85 Вид Блідо-жовтий порошок Блідо-жовтий порошок Блідо-жовтий з коричневим порошок g Чистота, % 99,83 99,73 аморфна Чистота, % Вид Блідо-жовтий порошок Блідо-жовтий порошок 99,88 99,85 99,57 Блідо-жовтий порошок 99,84 Блідокоричневий порошок 98,42 Блідо-жовтий порошок 99,64 Блідо-жовтий порошок 99,69 Блідо-жовтий порошок 99,85 Чистота, % Вид Білий порошок Білий порошок Блідожовтий порошок Блідожовтий 3 коричневим порошок Білий порошок 99,79 99,66 99,56 99,53 99,71 Приклад випробування 2 Випробування на поглинання вологи Таким же чином, що і при випробуванні в прикладі 1 з кристалічними речовинами, отриманими в прикладах 1-3 і аморфною речовиною діяли і при даному випробуванні. Приблизно 1г випробуваної речовини акуратно зважували і вміщували в посудин у для зразка. Після того як випробувані речовини залишали стояти відкритим в пристрої з постійною температурою і вологістю при вказаних далі умовах, кількісно визначали різницю їх ваги. Умови зберігання: Умови 1: Залишають стояти при 25°С і відносній вологості 60% в пристрої з постійними температурою і вологістю протягом 3 діб. Умови 2: Залишають стояти при 40°С і відносній вологості 75% в пристрої з постійними температурою і вологістю протягом 3 діб. Як показують результати, представлені в Таблиці 2, кристалічні форми a, b і g демонструватимуть властивості майже відсутності поглинання вологи і були стабільні в порівнянні з аморфною речовиною. Таблиця 2 Кристалічна речовина a b g Аморфна речовина Умови 1 Початкова вага (мг) 947,78 1000,51 992,79 1001,09 Умови 2 Зміни (%) Початкова вага (мг) Зміни (%) -0,01 +0,07 0,00 +1,61 1010,59 1090,14 993,04 1005,69 -0,20 -0,08 -0,19 +1,31 Приклад 4 Капсули 1 Рецептура: Кристалічна форма a KMD-3213 2,0г D-Маніт 134,4г Частково альфа крохмаль (PCS) 26,0г Частково альфа крохмаль (крохмаль 1500) 9,0г Стеарат магнію 1,8г Лаурилсульфат натрію 0,2г Відповідно до приведеної вище рецептури виготовляли 1000 капсул, що містять 2,0мг KMD-3213 в одній капсулі, звичайним способом. Приклад 5 Капсули 2 Рецептура: Кристалічна форма a KMD-3213 2,0г D-Маніт 134,4г Частково альфа крохмаль (PCS) 26,0г Частково альфа крохмаль (крохмаль 1500) 9,0г Стеарат магнію 1,8г Лаурилсульфат натрію 0,5г Відповідно до приведеної вище рецептури виготовляли 1000 капсул, що містять 2,0мг KMD-3213 в одній капсулі, звичайним способом. Приклад 6 Капсули 3 Рецептура: Кристалічна форма a KMD-3213 2,0г D-Маніт 134,4г Частково альфа крохмаль (PCS) 26,0г Частково альфа крохмаль (крохмаль 1500) 9,0г Стеарат магнію 0,9г Лаурилсульфат натрію 1,8г Відповідно до приведеної вище рецептури виготовляли 1000 капсул, що містять 2,0мг KMD-3213 в одній капсулі, звичайним способом. Приклад 7 Капсули 4 Рецептура: Кристалічна форма a KMD-3213 2,0г D-Маніт 134,4г Частково альфа крохмаль (PCS) 26,0г Частково альфа крохмаль (крохмаль 1500) 9,0г Стеарат магнію 1,8г Лаурилсульфат натрію 1,8г Відповідно до приведеної вище рецептури виготовляли 1000 капсул, що містять 2,0мг KMD-3213 в одній капсулі, звичайним способом. Приклад 8 Капсули 5 Рецептура: Кристалічна форма a KMD-3213 4,0г D-Маніт 132,4г Частково альфа крохмаль (PCS) 26,0г Частково альфа крохмаль (крохмаль 1500) 9,0г Стеарат магнію 1,8г Лаурилсульфат натрію 1,8г Відповідно до приведеної вище рецептури виготовляли 1000 капсул, що містять 4,0мг KMD-3213 в одній капсулі, звичайним способом. Приклад 9 Таблетки Рецептура: Кристалічна форма a KMD-3213 4,0г D-Маніт 117,0г Кукур удзяний крохмаль 7,0г L-ГПЦ 7,0г ГПЦ-SL 4,0г Стеарат магнію 1,0г Відповідно до приведеної вище рецептури виготовляли 1000 таблеток, що містять 4,0мг KMD-3213 в одній капсулі, звичайним способом. У даному винаході кристалічні форми a, b і g KMD-3213, які представляються приведеною вище формулою (І) виявляють властивості майже повної відсутності поглинання вологи і стабільність . Оскільки кристалічна форма a є дуже стабільною, не створює проблем відносно промислового отримання і може бути отримана стандартизовано, легко і у великому масштабі, кристалічна форми a є найбільш переважною кристалічною речовиною для твердого перорального лікарського препарату. Крім того, кристалічні форми a, b і g виявляють майже однакову рівноважну гігроскопічність і стабільність зниження чистоти, але не стабільність зовнішнього вигляду, тому суміш кристалічної форми a і інших кристалічних форм можна використати для отримання твердого перорального лікарського препарату даного винаходу як активних інгредієнтів. Відповідно, твердий пероральний лікарський препарат для лікування дизурії може бути ви готовлений шляхом включення кристалічної форми a або суміші кристалічної форми a і інших кристалічних форм як активних інгредієнтів. Зокрема, твердий пероральний лікарський препарат даного винаходу, що містить кристалічну форму a як активний інгредієнт, демонструє стандартний вміст активного інгредієнта, хорошу стабільність і незначне зниження вмісту при зберіганні, і є чудовим пероральним твердим лікарським препаратом для лікування дизурії.