Спосіб одержання 3-гетерил-2н-хромен-2-імінів та їх 2-n-арилімінопохідних

Спосіб одержання 3-гетерил-2Н-хромен-2імінів та їх 2-N-арилімінопохідних шляхом взаємодії антраніламідів або тіоантраніламідів, або 2амінотіофен-3-карбоксамідів, або тіосемікарбазидів з еквімолярною кількістю 2-іміно-2Н-хроменів у середовищі оцтової кислоти або диметилформаміду при нагріванні, який відрізняється тим, що C2 2 (19) 1 3 тезу вихідних гетерилацетонітрилів. Відомий спосіб одержання 3-(1,3-тіазол-2-іл)2Н-хромен-2-імінів та 6-аміно-2-(2-іміно-2Нхромен-3-іл)-4-феніл-4Н-1,3-тіазин-5карбонітрилів. Спосіб базується на функціоналізації 1,3тіазольним або 1,3-тіазиновим циклом 2-іміно-2Нхромен-3-карботіоамідів за рахунок взаємодії з галогенкетонами (фенацилбромідами, бромацетальдегідом та 2-бромо-1,1-діетоксіетаном) або з бензиліденмалононітрилами, відповідно [2, 3]. До недоліків даного способу можна віднести вузькі рамки застосування (за цим методом можна синтезувати лише 3-гетерил-2Н-хромен-2-іміни з гетероциклічним остовом 1,3-тіазолу або 1,3тіазину), двостадійність процесу синтезу з використанням безводних розчинників та низькі виходи цільових сполук, за рахунок гідролізу іміногрупи (у випадку синтезу 3-(1,3-тіазол-2-іл)-2Н-хромен-2імінів). Відомий також спосіб одержання 3-гетерил2Н-хромен-2-онів, що є ізостерами 3-гетерил-2Нхромен-2-імінів. Спосіб базується на взаємодії 2іміно-2Н-хромен-3-карбоксамідів з динуклеофільними реагентами (антраніламідами, тіоантраніламідами, 2-амінотіофен-3-карбоксамідами, тіосемікарбазидами та ін.) у середовищі оцтової кислоти або диметилформаміду. Синтез кінцевих 3гетерил-2Н-хромен-2-онів може бути проведений як в одну так і у дві стадії [4]. До недоліків даного способу можна віднести неможливість синтезу 3-гетерил-2Н-хромен-2імінів. Задачею винаходу є створення способу одержання різноманітних 3-гетерил-2Н-хромен-2-імінів та їх 2-N-арилімінопохідних шляхом взаємодії 2іміно-2Н-хромен-3-карбонітрилу або 2-іміно-2Нхромен-3-карботіоаміду з динуклеофільними реагентами (антраніламідами або тіоантраніламідами, або 2-амінотіофен-3-карбоксамідами, або тіосемікарбазидами). Спосіб дозволяє синтезувати широкий спектр 3-гетерил-2Н-хромен-2-імінів з циклами хіназолін-4-ону або хіназолін-4-тіону, або тієно[2,3R2R2= = d]піримідин-4-ону, або 2,4-дигідро-[1,2,4]триазол-3SS SS тіону. Легкість та простота проведення синтезу, а також високі виходи кінцевих продуктів є основними перевагами даного способу. Поставлена задача вирішується таким чином, що спосіб одержання 3-гетерил-2Н-хромен-2-імінів та їх 2-N-арилімінопохідних шляхом взаємодії антраніламідів або тіоантраніламідів, або 2амінотіофен-3-карбоксамідів, або тіосемікарбазидів з еквімолярною кількістю 2-іміно-2Н-хроменів у середовищі оцтової кислоти або диметилформаміду при нагріванні у відповідності з винаходом передбачає, що реакції піддають 2-іміно-2Нхромен-3-карбонітрили або 2-іміно-2Н-хромен-3карботіоаміди протягом 20-30 хвилин при температурі 25-80 °С з утворенням осаду з наступним промиванням відфільтрованого осаду етиловим або ізопропіловим спиртом та сушінням, одержаний напівпродукт піддають нагріванню при температурі 135-150 °С у середовищі диметилформаміду протягом 15 хвилин - 3 годин з утворенням осаду, який фільтрують, промивають етиловим 96849 4 або ізопропіловим спиртом та сушать, одержують відповідний 3-гетерил-2Н-хромен-2-імін, останній додають в еквімолярній кількості до розчину ариламіну, реакцію проводять у середовищі льодяної оцтової кислоти при температурі 60-80 °С протягом 20-30 хвилин з наступним охолодженням реакційної суміші до кімнатної температури, утворений осад відфільтровують, промивають етиловим або ізопропіловим спиртом, сушать та кристалізують з диметилформаміду, одержують відповідне 2N-арилімінопохідне 3-гетерил-2Н-хромен-2-іміну. Реакцію одержання кінцевих продуктів з використанням антраніламідів, тіоантраніламідів, 2амінотіофен-3-карбоксамідів проводять за схемою: NH2 NH2 X EWG EWG R1 R1 O AcOH NH O N NH2 EWG=CN; CSNH2 X X=O,S DMF X X HN HN R3NH2 N R1 O N R1 AcOH N O NH R3 . При цьому гетероциклічний замісник у 3положенні 2Н-хромен-2-імінів (R2) може варіюватися наступним чином: O O N NN RR=== 2R2 2 O O S SS , SS S , OO , OO NN NN OO SS SS , та ін. Відповідно реакцію з використанням тіосемікарбазидів здійснюють за схемою: NH2 HN N N S NH R1 R2 O R1 O NH S N NH HN AcOH R2 DMF N S N R1 NH R2 O NH . Заявлений спосіб дозволяє одержати ряди 3гетерил-2Н-хромен-2-імінів та їх 2-Nарилімінопохідних: Ht (R2) R1 O N R3 , S SS 5 де R1 = Н або -Аr, або -Het, або -Аlk, або -Hal, або -Х-Аlk; Ht(R2): O HN R2 N * , R2 = -Alk або -Hal, або -Х-Аlk; S HN R2 N * , R2 = -Alk або -Hal, або -Х-Аlk; R2a O HN * R2b S N , R2(a,b) = -Alk або -Аr, або конденсовані Alk або -Het; R2 N * N S N H , R2 = -Alk або-Аr, або Het; R3 = Н або -Аr, або -Het. При цьому для R1, R2 та R3: -Аr = феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками -Alk або -Hal, або -XAlk, незалежно одне від одного; -Het = гетерил, що являє собою ненасичену гетероциклічну п'яти- або шестичленну кільцеву систему, що є незаміщеною або моно- або дизаміщеною -Hal або -X-Alk та містить один або два однакових або різних гетероатоми; Alk = алкіл або циклоалкіл, що має 1-6 атомів С. X = прямий зв'язок, -О- або -N(Alk)-, або -S-, або -SO-, або SO2-, або -CO-, або -СОО-; Hal = фтор або хлор, або бром, або йод. Заявлений спосіб здійснюється шляхом двостадійного процесу. На першій стадії, до розчину відповідного антраніламіду або тіоантраніламіду, або 2-амінотіофен-3-карбоксаміду, або тіосемикарбазиду у льодяній оцтовій кислоті додають еквімолярну кількість 2-іміно-2Н-хромен-3карбонітрилу або 2-іміно-2Н-хромен-3карботіоаміду. Реакційну суміш перемішують при температурі 25-80 °С протягом 20-30 хвилин. Осад, що утворюється, фільтрують, промивають необхідною кількістю етилового або ізопропілового 96849 6 спирту, сушать. На другій стадії, одержаний напівпродукт піддають нагріванню у середовищі безводного диметилформаміду при температурі 135-150 °С протягом 15 хвилин - 3 годин. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури утворюється осад, що відфільтровують, промивають необхідною кількістю етилового чи ізопропілового спирту, сушать. Подальший синтез 2-N-арилімінопохідних 3гетерил-2Н-хромен-2-імінів здійснювали у середовищі льодяної оцтової кислоти додаванням відповідного 3-гетерил-2Н-хромен-2-іміну в еквімолярній кількості до розчину ариламіну. Реакцію проводять при температурі 60-80 °С протягом 2030 хвилин. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури утворюється осад, що відфільтровують, промивають необхідною кількістю етилового чи ізопропілового спирту, сушать та кристалізують з диметилформаміду. Всі параметри заявленого способу визначені дослідним шляхом і є необхідними та достатніми для одержання цільових сполук. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1 До розчину 2-аміно-4,5,6,7-тетрагідро-1бензотіофен-3-карбоксаміду 0,39 г (2 ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (4 мл) додавали 2-іміно2Н-хромен-3-карбонітрил 0,34 г (2 ммоль) або 2іміно-2Н-хромен-3-карботіоамід 0,41 г (2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70-80 °С протягом 30 хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури. Осад, що утворювався, фільтрували, сушили. Одержаний напівпродукт розчиняли в безводному диметилформаміді (5 мл) при 140-150 °С та нагрівали протягом 3 годин. Осад, що утворювався після охолодження суміші до кімнатної температури, фільтрували, промивали 20-30 мл ізопропанолу, сушили. Одержали 2-(2-іміно-2Н-хромен-3-іл)-5,6,7,8тетрагідро[1]бензотієно[2,3-d]піримідин-4-он структурної формули: O HN N O NH S . Приклад 2 До розчину N-(4бромфеніл)гідразинкарботіоаміду 0,49 г (2 ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (10 мл) при 25 °С додавали еквімолярну кількість 8-етоксі-2-іміно-2Нхромен-3-карбонітрилу 0,43 г (2 ммоль). Розчин, що утворювався, перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Осад, що утворювався, фільтрували, сушили. Одержаний напівпродукт розчиняли в безводному диметилформаміді (5 мл) при 140-150 °С та нагрівали протягом 15 хвилин. Осад, що утворювався, відфільтровували, промивали ізопропанолом (15мл), сушили. Одержали 4-(4-бромфеніл)-5-(8-етоксі-2-іміно 7 2Н-хромен-3-іл)-2,4-дигідро-3Н-1,2,4-триазол-3тіон структурної формули: Br 96849 8 20 мл), сушили та перекристалізували з диметилформаміду. Одержали 2-[2-(4-фторфеніліміно)-2Н-хромен3-іл]-хіназолін-4-тіон структурної формули: S S N HN NH N O N NH O O CH3 N . Приклад 3 До розчину (3-фторфеніл)аміну 0,17 г (1,5 ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (5 мл) додавали 2-(2-іміно-2Н-хромен-3-іл)хіназолін-4-тіон 0,31 г (1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70-80 °С протягом 30 хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури. Осад, що утворювався, відфільтровували, промивали ізопропанолом (15 F . Авторами було синтезовано у відповідності з заявленим способом ряд сполук, частину з яких наведено у таблиці 1. 9 96849 10 Таблиця 1 Синтез 3-гетерил-2Н-хромен-2-імінів та їх 2-N-арилімінопохідних за заявленим способом Одержані сполуки O HN Сполука Замісники № Стадій: 2 1 R1=H, R2=H 1: АсОН/60-80 °С/202 R1=8-OMe, R2=H 30 хв. Умови одержання R2 N R1 O NH 2-(2-іміно-2Н-хромен-3-іл)хіназолін-4-они S HN R2 2: DMF/135-150 °С/20 хв. Стадій: 2 1: АсОН/60-80 °С/2030 хв. 3 R1=8-OEt, R2=H 4 5 R1=H, R2=H R1=8-OMe, R2=H 2: DMF/135-150 °С/15 хв. Стадій: 3 1: АсОН/60-80 °С/2030 хв. 6 R1=8-OEt, R2=H 7 R1=8-OEt, R2=H, R3=4-OEtPh 2: DMF/135-150 °С/20 хв. 3: АсОН/60-80 °С/2030 хв. Стадій: 3 1: АсОН/60-80 °С /2030 хв. 8 9 10 11 R1=8-OEt, R2=H, R3=4-Et-Ph R1=8-OEt, R2=H, R3=4-F-Ph R1=8-OEt, R2=H, R3=3-OMePh R1=H, R2=H, R3=4-F-Ph 2: DMF/135-150 °С/15 хв. 3: АсОН/60-80 °С/2030 хв. 12 R1=H, R2=H, R3=4-Et-Ph 13 R1=8-OEt, R2=H, R3=3,5-диOMe-Ph N R1 O NH 2-(2-іміно-2Н-хромен-3-іл)хіназолін-4-тіони O HN R2 N R1 O N R3 2-(2-(ариліміно)-2Н-хромен-3-іл)хіназолін-4они S HN R2 N R1 O N R3 2-(2-(ариліміно)-2Н-хромен-3-іл)хіназолін-4тіони 11 96849 12 Продовження таблиці 1 Одержані сполуки Умови одержання Сполука № Стадій: 2 O R2 14 15 16 HN R1 H 6-Cl 8OMe 8OEt O HN S N 17 R1 O Замісники NH 18 19 1: АсОН/60-80 °С/20-30 хв. 2-(2-іміно-2Н-хромен-3-іл)тієно[2,3-d]піримідин- 2:DMF/140-150 °C/3 4-они год. S N * H 6-Cl O HN 20 21 S N * 22 O O N HN N * 23 24 25 26 HN O N HN N Стадій: 3 1:АсОН/60-80 °С/20-30 хв. O S O * 8OMe 8OEt H 27 R1 6-Сl 2:DMF/140-150 °C/3 год. 3-АсОН/60-80 °С/20-30 хв. 28 29 30 O S H 6-Cl 8OMe 8OEt R3 3OMePh 8-ОМе 8-OEt 8-ОМе R2 S N R1 O N R3 2-(2-(ариліміно)-2Н-хромен-3-іл)тієно[2,3d]піримідин-4-они S R2 Стадій: 2 31 R1=8-OEt, R2=4-Br-Ph N N R1 N O NH 5-(2-іміно-2Н-хромен-3-іл)-2,4-дігідро-3Н-1,2,4- 1: АсОН/25-30 °С триазол-3-тіони /20-30 хв. 2: DMF/140-150 °С/15-20 хв. 32 R1=8-OEt, R2=2-OMe-Ph 33 34 35 36 37 R1=H, R2=3,5-ди-OMe-Ph R1=H, R2=H R1=8-OEt, R2=2-Et-Ph R1=8-OEt, R2=3-OMe-Ph R1=8-OMe, R2=2-OMe-Ph 13 Таким чином, заявлено новий спосіб одержання заміщених 3-гетерил-2Н-хромен-2-імінів. Даний спосіб відзначається рядом переваг: - можливість створення комбінаторних бібліотек хімічних сполук рядів заміщених 3-гетерил2Н-хромен-2-імінів; - низька собівартість та доступність вихідних реагентів; - проста технологія синтезу; Джерела інформації: 1. Hassan, Saber M.; Abdel Aal, Mahmoud M.; El-Maghraby, Ahmed A.; Bashandy, Mahmoud S.; Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Комп’ютерна верстка В. Мацело 96849 14 Elements; vol. 184; nb. 2; (2009); p. 427-452. 2. Belokon', Ya. V.; Kovalenko, S. N.; Silin, A. V.; Nikitchenko, V. M; Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States); vol. 33; nb. 10; (1997); p. 1167-1176; Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii; nb. 10; (1997); p. 1345-1355. 3. El-Sayed, Ahmed M; Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements; vol. 181; nb. 12; (2006); p. 2709-2723. 4. Kovalenko, S. M.; Bylov, I. E.; Sytnik, K. M.; et al. Molecules. 2000, vol. 5, pp. 1146-1165. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601