Спосіб одержання 5-[2-(ариліміно)-2н-хромен-3-іл]-1,3,4-тіадіазол-2-амінів

Спосіб одержання 5-[2-(ариліміно)-2Н-хромен3-іл]-1,3,4-тіадіазол-2-амінів шляхом взаємодії тіосемікарбазидів з еквімолярною кількістю 2-іміно2Н-хроменів у середовищі льодяної оцтової кислоти при нагріванні, який відрізняється тим, що реакції піддають 2-іміно-2Н-хромен-3-карбонітрил або 2-іміно-2Н-хромен-3-карботіоамід протягом 1-2 хвилин, після чого до реакційної суміші додають відповідний ариламін і витримують 20-30 хвилин, реакцію проводять при постійній температурі 6070°С та перемішуванні, утворений осад відфільтровують, промивають етиловим або ізопропіловим спиртом, сушать та кристалізують з диметилформаміду. UA (21) a201004525 (22) 19.04.2010 (24) 12.12.2011 (46) 12.12.2011, Бюл.№ 23, 2011 р. (72) ЧЕРНИХ ВАЛЕНТИН ПЕТРОВИЧ, КОВАЛЕНКО СЕРГІЙ МИКОЛАЙОВИЧ, ШИНКАРЕНКО ПАВЛО ЄВГЕНОВИЧ, ВЛАСОВ СЕРГІЙ ВІТАЛІЙОВИЧ (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ (56) FR 2 316 293 B1 22.06.1979 FR 2 180 672 B1 30.11.1973 FR 1 455 513 B1 01.04.1966 US 3 539 583 B1, 10.11.1970 C2 2 (19) 1 3 96843 тіосемікарбазидів з еквімолярною кількістю 2-іміно2Н-хроменів у середовищі льодяної оцтової кислоти при нагріванні згідно з винаходом передбачає, що реакції піддають 2-іміно-2Н-хромен-3карбонітрил або 2-іміно-2Н-хромен-3-карботіоамід протягом 1-2 хвилин, після чого до реакційної суміші додають відповідний ариламін і витримують 4 20-30 хвилин, реакцію проводять при постійній температурі 60-70 °С та перемішуванні, утворений осад відфільтровують, промивають етиловим або ізопропіловим спиртом, сушать та кристалізують з диметилформаміду. Заявлений спосіб здійснюють за наступною схемою: N NH2 EWG R1 HN S + O NH NH S R3NH2 R1 AcOH O R2 EWG = CN, -CSNH2. Заявлений спосіб дозволяє одержати ряд 5-[2(ариліміно)-2Н-хромен-3-іл]-1,3,4-тіадіазол-2амінів: N N N S R1 O R2 N R3 , де R1 = H або -Аr, або -Het, або -Alk, або -Hal, або -X-Alk; R2 = Н або -Alk, або -Аr, або Het; R3 = -Аr або -Het. -Аr = феніл, необов'язково заміщений одним, або декількома замісниками -Alk або -Hal, або -XAlk, незалежно одне від одного; -Het = гетерил, що являє собою ненасичену гетероциклічну п'яти- або шестичленну кільцеву систему, що є незаміщеною або моно- або дизаміщеною -Hal або -X-Alk та містить один або два однакових або різних гетероатоми; Alk = алкіл або циклоалкіл, що має 1-6 атомів С. Х = прямий зв'язок, -О- або -N(Alk)-, або -S-, або -SO-, або SO2-, або -CO-, або -СОО-; Hal = фтор або хлор, або бром, або йод. Заявлений спосіб здійснюється шляхом однореакторного процесу. До розчину відповідного тіосемікарбазиду у льодяній оцтовій кислоті при температурі 60-70 °С додають еквімолярну кількість 2іміно-2Н-хромен-3-карбонітрилу або 2-іміно-2Нхромен-3-карботіоаміду. Реакційну суміш перемішують при постійно підтримуваній температурі 6070 °С протягом 1-2 хвилин. Після розчинення 2іміно-2Н-хромен-3-карбонітрилу або 2-іміно-2Нхромен-3-карботіоаміду додають відповідний ариламін. Реакційну суміш перемішують протягом 2030 хвилин. Осад, що утворився, фільтрують, промивають необхідною кількістю етилового чи ізопропілового спирту, сушать та кристалізують з диметилформаміду. Всі параметри заявленого способу визначені дослідним шляхом і є необхідними та достатніми для одержання цільових сполук. Винахід ілюструється прикладами. N H N R2 N R3 Приклад 1 До розчину N-фенілгідразинкарботіоаміду 0,33 г (2 ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (5 мл) додавали еквімолярну кількість 8-етоксі-2-іміно-2Нхромен-3-карбонітрилу 0,43 г (2 ммоль) або 8етоксі-2-іміно-2Н-хромен-3-карботіоаміду 0,50 г (2 ммоль). Розчин, що утворювався перемішували протягом 2 хвилин, потім додавали (3метоксіфеніл)амін 0,31 г (2,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Весь процес проводили при температурі 60-70 °С. Осад, що утворювався відфільтровували, промивали ізопропанолом (15 мл), сушили і перекристалізовували із диметилформаміду. Одержали 5-{8етоксі-2-[(3-метоксіфеніл)іміно]-2Н-хромен-3-іл}-Nфеніл-1,3,4-тіадіазол-2-амін загальної формули: N N H N S O R1 = 8-OCH2CH3; R2 = Rh N O R3 = 3-OCH3-Ph. CH3 O CH3 Приклад 2 До розчину N-(2метилфеніл)гідразинкарботіоаміду 0,36 г (2 ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (5 мл) додавали еквімолярну кількість 8-метоксі-2-іміно-2Н-хромен-3карбонітрилу 0,40 г (2 ммоль) або 8-метоксі-2іміно-2Н-хромен-3-карботіоаміду 0,47 г (2 ммоль). Розчин, що утворювався, перемішували протягом 1,5 хвилини, потім додавали (3-метоксіфеніл)амін 0,31 г (2,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Весь процес проводили при температурі 60-70 °С. Осад, що утворювався, відфільтровували, промивали ізопропанолом (15 мл), сушили і перекристалізовували із диметилформаміду. Одержали 5-{8-метоксі-2-[(3метоксіфеніл)іміно]-2Н-хромен-3-іл}-N-(2метилфеніл)-1,3,4-тіадіазол-2-амін загальної формули: 5 N N N S O O O CH3 O N H N N S H N 96843 CH3 CH3 Згідно з заявленим способом одержано ряд індивідуальних хімічних сполук, частина яких наведена у таблиці 1. R = 8-OCH3; R1 1 = 8-OCH3; R2 = 2-CH3-Rh; R2 = 2-CH3-Rh; N 6 R3 = 3-OCH3-Ph. CH3 O O CH3 CH3 R3 = 3-OCH3-Ph. , Таблиця 1 Синтез 5-[2-(ариліміно)-2Н-хромен-3-іл]-1,3,4-тіадіазол-2-амінів за заявленим способом Структура, назва Умови одержання Сполука № Замісники 1 R1 R2 2 8-ОСН3 2-СН3Рh 3 8-ОСН3 2-ClPh N 4 8-ОСН3 3-СН3Рh N N 5 8-ОСН2СН3 3,5-диOCН3Рh S 6 8-ОСН2СН3 Ph R2 R1 7 8-ОСН2СН3 3-SСН3Рh Стадій: 1 3,4,5O N АсОН/60-80°С/20-30 хв. 8 8-ОСН2СН3 триOCН3Рh R3 9 8-ОСН2СН3 Ph 5-[2-(ариліміно)-2Н-хромен-310 8-ОСН3 4-OCH2 СН3Рh іл]-1,3,4-тіадіазол-2-аміни 11 8-ОСН3 3-ОСН3Ph 12 Н Ph 3,4,513 8-ОСН3 триOCН3Рh Таким чином, заявлено новий спосіб одержання заміщених 5-[2-(ариліміно)-2Н-хромен-3іл]-1,3,4-тіадіазол-2-амінів. Даний спосіб відзначається рядом переваг: - можливість створення комбінаторних бібліотек хімічних сполук ряду заміщених 5-[2(ариліміно)-2Н-хромен-3-іл]-1,3,4-тіадіазол-2амінів; - низька собівартість та доступність вихідних реагентів; Комп’ютерна верстка В. Мацело R3 3-ОСН3 4-ОСН3 3-ОСН3 3-ОСН3 3-ОСН3 4-СН2СН3 4-F 3-СН2СН3 4-СН2СН3 4-СН2СН3 3-СН2СН3 4-СН2СН3 - проста одностадійна технологія синтезу. Джерела інформації: 1. Пат. FR2316293 Франція / MATIERES COLORANTES DE LA SERIE COUMARINIQUE/ BASF AG - Заявл. 01.07.1976., Опубл. 28.01.1977; Chem.Abstr., vol. 86, 122953. 2. Ситник К.М., Билов І.Є., Коваленко С.М.// Журнал орг. та фарм. хімії. - 2003. -Т. 01, № 1-2. С. 71-74. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601