Комбінована терапія композиціями наночастинок таксану і інгібіторами хеджхог
Номер патенту: 110196
Опубліковано: 10.12.2015
Автори: Дісей Нейл П., Соон-Шионг Патрік, Тао Чуньлінь
Формула / Реферат
1. Спосіб лікування солідної пухлини у індивідуума, що включає введення індивідууму:
a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін, і
b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, який інгібує активність Smoothened.
2. Спосіб за п. 1, де вказаний інгібітор хеджхог вибраний із групи, яка включає ІРІ-926, АВІ2012, АВІ1914, АВІ2088 і АВІ2099.
3. Спосіб за п. 1, який додатково включає введення індивідууму ефективної кількості гемцитабіну.
4. Спосіб за п. 3, де вказаний інгібітор хеджхог вибраний із групи, яка включає ІРІ-926, АВІ2012, АВІ1914, АВІ2088 і АВІ2099.
5. Спосіб за п. 1, де композицію, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін, і інгібітор хеджхог, вводять одночасно.
6. Спосіб за п. 1, де композицію, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін, і інгібітор хеджхог, вводять послідовно.
7. Спосіб за п. 1, де інгібітор хеджхог вводять до введення композиції, яка містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін.
8. Спосіб за п. 1, де інгібітор хеджхог вводять після введення композиції, яка містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін.
9. Спосіб за п. 1, де композицію, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін, вводять внутрішньовенно.
10. Спосіб за п. 1, де інгібітор хеджхог вводять перорально.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де солідна пухлина являє собою пухлину підшлункової залози або аденокарциному товстої кишки.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де середній діаметр наночастинок, які включають паклітаксел і альбумін, становить не більше ніж приблизно 200 нм.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де наночастинки є фільтрованими в стерильних умовах.
14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де масове відношення альбуміну і паклітакселу в композиції наночастинок становить приблизно 9:1 або менше.
15. Спосіб за п. 14, де масове відношення альбуміну і паклітакселу в композиції наночастинок становить від приблизно 1:1 до приблизно 9:1.
16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де композиція містить наночастинки, які включають паклітаксел, покриті альбуміном.
17. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де альбуміном є альбумін людської сироватки.
18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де альбуміном є людський альбумін.
19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де композиція наночастинок практично не містить Кремофор.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де індивідуумом є людина.
21. Спосіб за п. 11, де наночастинки є фільтрованими в стерильних умовах.
22. Спосіб за п. 11, де композиція містить наночастинки, які включають паклітаксел, покриті альбуміном.
23. Спосіб за п. 11, де середній діаметр наночастинок у композиції становить не більше ніж приблизно 200 нм.
24. Спосіб за п. 11, де альбуміном є альбумін людської сироватки.
25. Спосіб за п. 11, де індивідуумом є людина.
26. Спосіб за п. 1-10, де ефективна кількість паклітакселу в композиції наночастинок становить від приблизно 45 мг/м2 до приблизно 350 мг/м2.
27. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де ефективна кількість інгібітору хеджхог становить від приблизно 1 мг/кг до приблизно 200 мг/кг.
28. Спосіб за будь-яким з пп. 3-10, де ефективна кількість гемцитабіну становить від приблизно 500 мг/м2 до приблизно 5000 мг/м2.
29. Набір для лікування раку у індивідуума, де рак являє собою солідну пухлину, що містить (і) композицію, яка містить наночастинки, що включають паклітаксел і альбумін, і (іі) інгібітор хеджхог, який інгібує активність Smoothened.
30. Набір за п. 29, де інгібітор хеджхог вибраний з групи, що включає ІРІ-926, АВІ2012, АВІ1914, АВІ2088 або АВІ2099.
31. Набір для лікування раку у індивідуума, де рак являє собою солідну пухлину, що містить (і) композицію, яка містить наночастинки, що включають паклітаксел і альбумін, (іі) інгібітор хеджхог, який інгібує активність Smoothened, і (ііі) гемцитабін.
32. Спосіб підвищення концентрації паклітакселу в місці пухлини індивідуума, що має рак, де рак являє собою солідну пухлину, і в якому індивідууму вводять композицію, що містить наночастинки, що містять паклітаксел і альбумін, що включає введення індивідууму ефективної кількості інгібітору хеджхог, який інгібує активність Smoothened.
33. Спосіб за п. 32, де вказаний інгібітор хеджхог вибраний з групи, яка включає ІРІ-926, АВІ2012, АВІ1914, АВІ2088 або АВІ2099.
34. Спосіб за п. 32, що додатково включає введення індивідууму ефективної кількості гемцитабіну.
35. Спосіб за п. 34, де вказаний інгібітор хеджхог вибраний з групи, яка включає ІРІ-926, АВІ2012, АВІ1914, АВІ2088 або АВІ2099.
36. Спосіб за п. 32, де композицію, яка містить наночастки, що включають паклітаксел і альбумін, та інгібітор хеджхог, вводять одночасно.
37. Спосіб за п. 32, де композицію, яка містить наночастинки, що включають паклітаксел і альбумін, та інгібітор хеджхог, вводять послідовно.
38. Спосіб за п. 32, де інгібітор хеджхог вводять до введення композиції, яка містить наночастинки, що включають паклітаксел і альбумін.
39. Спосіб за п. 32, де інгібітор хеджхог вводять після введення композиції, яка містить наночастинки, що включають паклітаксел і альбумін.
40. Спосіб за п. 32, де композицію, яка містить наночастинки, що включають паклітаксел і альбумін, вводять внутрішньовенно.
41. Спосіб за п. 32, де інгібітор хеджхог вводять перорально.
42. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де солідна пухлина являє собою пухлину підшлункової залози або аденокарциному товстої кишки.
43. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де середній діаметр наночастинок, що включають паклітаксел і альбумін, становить не більше приблизно 200 нм.
44. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де наночастинки є фільтрованими в стерильних умовах.
45. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де масове відношення альбуміну і паклітакселу в композиції наночастинок становить приблизно 9:1 або менше.
46. Спосіб за п. 45, де масове відношення альбуміну і паклітакселу в композиції наночастинок становить від приблизно 1:1 до приблизно 9:1.
47. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де композиція містить наночастинки, що включають паклітаксел, вкриті альбуміном.
48. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де альбуміном є альбумін людської сироватки.
49. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де альбуміном є людський альбумін.
50. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де композиція наночастинок практично не містить Кремофор.
51. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де індивідуумом є людина.
52. Спосіб за п. 42, де наночастинки є фільтрованими в стерильних умовах.
53. Спосіб за п. 42, де композиція містить наночастинки, що включають паклітаксел, вкриті альбуміном.
54. Спосіб за п. 42, де середній діаметр наночастинок в композиції становить не більше приблизно 200 нм.
55. Спосіб за п. 42, де альбуміном є альбумін людської сироватки.
56. Спосіб за п. 42, де індивідуумом є людина.
57. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де ефективна кількість паклітакселу в композиції наночастинок становить від приблизно 45 мг/м2 до приблизно 350 мг/м2.
58. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де ефективна кількість інгібітору хеджхог становить від приблизно 1 мг/кг до приблизно 200 мг/кг.
59. Спосіб за будь-яким з пп. 34-41, де ефективна кількість гемцитабіну становить від приблизно 500 мг/м2 до приблизно 5000 мг/м2.
Текст
Реферат: Винахід стосується лікування солідної пухлини у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін, і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, який інгібує активність Smoothened. UA 110196 C2 (12) UA 110196 C2 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ У даній заявці на патент заявлений пріоритет відповідно до 35 U.S.C. § 119(е) по попередній заявці на патент США № 61/236813, поданій 25 серпня 2009 року, повний зміст якої включений сюди за допомогою посилання. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Даний винахід стосується способів і композицій для лікування проліферативних захворювань, що включають введення таксану, більш конкретно, композиції наночастинок таксану, і іншого терапевтичного агента для лікування проліферативних захворювань. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Приблизно 1,4 мільйони нових випадків раку було діагностовано в Сполучених Штатах в 2005, і більше ніж 550000 людей померли від захворювання. American Cancer Society, Inc. Cancer Facts and Figures 2005. Atlanta: American Cancer Society, Inc., 2005. Рак є однією з провідних причин смерті у всьому світі. Рак є другою по кількості причиною смертності в цій країні. Приблизно 64 відсотків всіх людей, у яких був діагностований рак, жили протягом 5 років після діагнозу. Типом раку, що найчастіше зустрічається, визначеним за оцінкою щорічної частоти захворювання 40000 випадків або більше 2010, як описано в American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2010. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2010, були рак сечового міхура, рак легенів, рак молочної залози, меланома, рак прямої і ободової кишки, неходжкінська лімфома, рак ендометрію, рак підшлункової залози, рак нирок (клітин нирок), рак простати, лейкемія і рак щитовидної залози. Незважаючи на значні прориви в галузі хіміотерапії, множина найбільш переважаючих форм раку все ще залишаються резистентними до хіміотерапевтичного втручання. Серед всіх видів раку, рак підшлункової залози стоїть на четвертому місці серед провідних причин смерті в Сполучених Штатах. За оцінками тільки в 2009 році приблизно у 42470 людей в Сполучених Штатах був діагностований рак підшлункової залози. Оскільки його звичайно діагностують вже на пізній стадії, шанс на виживання дуже невисокий в порівнянні з іншими видами раку. Менше ніж 5 процентів тих, кому був діагностований рак підшлункової залози, залишаються живими через п'ять років після встановлення діагнозу. Повна ремісія захворювання дуже рідкісна. Незважаючи на спроби розробити терапевтичні засоби для лікування раку підшлункової залози, загальна кількість випадків раку підшлункової залози і кількість смертей в останні три десятиріччя практично не змінилися. Було показано, що таксани (такі як паклітаксел і доцетаксел) чинять значну антинеопластичну і протиракову дію при множині видів раку. Наприклад, паклітаксел діє через втручання в нормальну функцію розриву мікротрубочок. Паклітаксел зв'язується з β субодиницею тубуліну, зв’язувальних блоків мікротрубочок, викликаючи гіперстабілізацію структур мікротрубочки. Отримана структура паклітаксел/мікротрубочка не здатна руйнуватися, тим самим зупиняючи мітоз і інгібуючи ангіогенез. Погана розчинність таксанів у воді, однак, надає значні можливості для розвитку ефективних протиракових терапевтичних засобів на основі таксану. Більше того, необхідно вивчити взаємодію різних композицій таксану з іншими терапевтичними агентами в комбінованій терапії. Композиції на основі наночастинок альбуміну були розроблені як системи доставки лікарського засобу для доставки практично нерозчинних у воді лікарських засобів, таких як таксани. Див., наприклад, патенти США №№ 5916596; 6506405; 6749868 і 6537579, а також публікації патентів США №№ 2005/0004002 і 2007/0082838. У технології на основі наночастинок альбуміну застосовують природні властивості білка альбуміну по транспортуванню і доставці практично нерозчинних у воді лікарських засобів в місце захворювання. Ці наночастинки легко вводяться в процеси транспорту організму і здатні використовувати привабливість пухлин для альбуміну, забезпечуючи доставку вищих концентрацій активного лікарського засобу, інкапсульованого в наночастинки, в цільове місце. Крім того, технологія на основі наночастинок альбуміну пропонує здатність поліпшувати розчинність лікарського засобу без необхідності застосування токсичних хімічних речовин, таких як розчинники, в процесі введення, тим самим потенційно поліпшуючи безпеку шляхом уникнення пов'язаних з розчинником побічних ефектів. Необхідне більш ефективне лікування раку, такого як рак підшлункової залози. Описи всіх публікацій, патентів, заявок на патенти і опублікованих заявок на патенти, вказаних тут, включені сюди як посилання повністю. РОЗКРИТТЯ ВИНАХОДУ У даному винаході представлені способи лікування проліферативних захворювань, таких як рак. У даному винаході представлена комбінована терапія для лікування проліферативного захворювання (такого як рак), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) 1 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах у винаході представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. Описані способи особливо корисні для індивідуумів, які страждають на рак, включаючи, наприклад, будь-який з наступних видів раку: базальноклітинну карциному, медулобластому, гліобластому, множинну мієлому, хронічну мієлогенну лейкемію (ХМЛ), гостру мієлогенну лейкемію, рак підшлункової залози, рак легенів (дрібноклітинний рак легенів і недрібноклітинний рак легенів), рак стравоходу, рак шлунка, біліарний рак, рак простати, рак печінки, печінковоклітинний рак, шлунково-кишковий рак, рак шлунка і рак яєчників і сечового міхура. У деяких варіантах рак вибирають з групи, що включає аденокарциному протоків підшлункової залози, аденокарциному товстої кишки і цистаденокарциному яєчників. У деяких варіантах раком є рак підшлункової залози, включаючи, наприклад, аденокарциному підшлункової залози, слизово-плоскоклітинну карциному підшлункової залози, плоскоклітинну карциному підшлункової залози і гігантоклітинну карциному підшлункової залози. Таким чином, наприклад, в деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах раком підшлункової залози є екзокринний рак підшлункової залози. У деяких варіантах раком підшлункової залози є екзокринний рак підшлункової залози (такий як карцинома острівцевих клітин). У деяких варіантах раком підшлункової залози є метастатичний рак підшлункової залози в останній стадії. Описані тут способи в основному вимагають введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог безпосередньо спрямований на Smoothened. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є сполука ізохіноліну або хіназоліну, така як сполука будь-якої із загальних формул (I), (Ia), (Ib) або (Ic). У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають зі сполук, представлених в Таблиці 1. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають зі сполук, представлених в Таблиці 4. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є сполука тетразину, така як сполука будь-якої із загальних формул (II), (IIa), (IIb) або (IIe). У деяких варіантах інгібітор вибирають зі сполук, представлених в Таблиці 2. У деяких варіантах інгібітор вибирають зі сполук, представлених в Таблиці 5. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають зі сполук, представлених в Таблиці 3. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є Jervine, GANT61, пурморфамін, SAG, SANT-2, томатидин, зерумбон або їх похідні. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є GDC-0449, XL139, IPI926, IPI609 (IPI269609) або LDE225. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є циклопамін або його похідні. У деяких варіантах інгібітор хеджхог представлений у вигляді наночастинки (такої як наночастинка, що містить інгібітор хеджхог і білок-носій (такий як альбумін)). Композиція, що містить наночастинки таксану (що також називається "композиція наночастинок таксану"), і інгібітор хеджхог можуть вводитися одночасно, або в одній композиції, або в окремих композиціях. Альтернативно, композицію наночастинок таксану і інгібітор хеджхог вводять послідовно, тобто композицію наночастинок таксану вводять або до, або після введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану вводятьдо введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану вводять після введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах введення композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог є співпадаючим, тобто періоди введення композиції наночастинок таксану і введення інгібітору хеджхог перетинаються один з одним. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану вводять протягом щонайменше одного циклу (наприклад, щонайменше будь-які 2, 3 або 4 цикли) до введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять протягом щонайменше одній, двох, трьох або чотирьох тижнів. У деяких варіантах введення композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог не є співпадаючим. Наприклад, в деяких варіантах введення композиції наночастинок таксану закінчується до введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах введення інгібітору хеджхог закінчується до введення композиції наночастинок таксану. У деяких варіантах спосіб також включає введення ефективної кількості антиметаболіту (такого як гемцитабін). Таким чином, наприклад, в деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак), що включає введення індивідууму a) 2 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), b) ефективної кількості інгібітору хеджхог; і с) ефективної кількості антиметаболіту (такого як гемцитабін). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), b) ефективної кількості інгібітору хеджхог; і с) ефективної кількості антиметаболіту (такого як гемцитабін). У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості сполуки ізохіноліну або хіназоліну (такої як сполука будь-якої із загальних формул (I), (Ia), (Ib) або (Ic), або сполука, представлена в Таблиці 1, або сполука, представлена в Таблиці 4), і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості сполуки тетразину (такої як сполука будь-якої із загальних формул (II), (IIa), (IIb) або (IIe), або сполука, представлена в Таблиці 2, або сполука, представлена в Таблиці 5), і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості сполуки, представленої в Таблиці 3, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості сполуки, вибраної з Jervine, GANT61, пурморфаміну, SAG, SANT-2, томатидину, зерумбону і їх похідних, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості сполуки, вибраної з GDC-0449, XL139, IPI926, IPI609 (IPI269609) і LDE225, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включаєвведення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості циклопаміну або його похідного (такого як IPI926), і с) ефективної кількості гемцитабіну. Описані тут способи звичайно включають введення композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій. У деяких варіантах композиція наночастинок таксану містить наночастинки, що включають паклітаксел і альбумін. У деяких варіантах наночастинки в описаній композиції мають середній діаметр не більший ніж приблизно 200 нм, включаючи, наприклад, не більше ніж приблизно 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 або 60 нм. У деяких варіантах щонайменше приблизно 50% (наприклад, щонайменше приблизно 60%, 70%, 80%, 90%, 95% або 99%) всіх наночастинок в композиції мають діаметр не більший ніж приблизно 200 нм, включаючи, наприклад, не більший ніж приблизно 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 або 60 нм. У деяких варіантах щонайменше приблизно 50% (наприклад, щонайменше 60%, 70%, 80%, 90%, 95% або 99%) всіх наночастинок в композиції потрапляють в інтервал від приблизно 20 до приблизно 200 нм, включаючи, наприклад, від приблизно 30 до приблизно 180 нм, від приблизно 40 до приблизно 150, від приблизно 50 до приблизно 120, і від приблизно 60 до приблизно 100 нм. У деяких варіантах білок-носій має сульфгідрильні групи, які можуть утворювати дисульфідні зв'язки. У деяких варіантах щонайменше приблизно 5% (включаючи, наприклад, щонайменше приблизно 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% або 90%) білканосії в наночастковій частині композиції є поперечнозшитим (наприклад, поперечнозшитим через один або більше дисульфідних зв'язків). У деяких варіантах наночастинки включають таксан (такий як паклітаксел), покритий білкомносієм, таким як альбумін (наприклад, альбумін людської сироватки). У деяких варіантах 3 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композиція містить таксан в наночастинках і не наночастинках, де щонайменше приблизно 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% або 99% таксану в композиції має форму наночастинок. У деяких варіантах таксан в наночастинках становить більше ніж приблизно 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% або 99% наночастинок по масі. У деяких варіантах наночастинки мають не полімерну матрицю. У деяких варіантах наночастинки містять серцевину з таксану, яка практично не містить полімерні матеріали (такі як полімерна матриця). У деяких варіантах композиція наночастинок таксану практичні не містить (тобто не містить) поверхнево-активні речовини (такі як Кремофоро, Tween 80 або інші органічні розчинники, що застосовуються для введення таксанів). У деяких варіантах композиція наночастинок таксану містить менше ніж приблизно 20%, 15%, 10%, 7,5%, 5%, 2,5% або 1% органічних розчинників. У деяких варіантах масове відношення білка-носія (такого як альбумін) і таксану в композиції наночастинок таксану становить приблизно 18:1 або менше, наприклад, приблизно 15:1 або менше, наприклад, приблизно 10:1 або менше. У деяких варіантах масове відношення білканосія (такого як альбумін) і таксану в композиції складає від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 1:1 до 9:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 13:1, від приблизно 4:1 до приблизно 12:1, від приблизно 5:1 до приблизно 10:1. У деяких варіантах масове відношення білка-носія і таксану в наночастичній частині композиції становить приблизно 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15 або менше. У деяких варіантах композиція частинок має одну або більше зі вказаних вище особливостей. У деяких варіантах композицією наночастинок таксану є Abraxane®. Композиції наночастинок таксану, що містять інші таксани (такі як доцетаксел і ортатаксел), також можуть мати одну або більше зі вказаних вище особливостей. Також представлені набори і композиції, що застосовуються для описаних тут способів. Існують інші аспекти і переваги даного винаходу, які стануть очевидні з подальшого докладного опису і формули винаходу. Повинно бути зрозуміло, що один, деякі або всі властивості різних варіантів, описаних тут, можуть бути об'єднані з отриманням інших варіантів даного винаходу. КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР На Фіг. 1 показана дія інгібітору хеджхог IPI-926 на експресію мишачої Gli1 мРНК на моделі з ксенотрансплантатом раку підшлункової залози L3.6pl і ASPC-1. 3 На Фіг. 2A показаний об'єм пухлини (мм ) при лікуванні тільки носієм (N=8), IPI-926 (N=8), Abraxane® (також відомим як "nab-паклітаксел") (N=8) і Abraxane®+IPI-926 (N=8) на моделі з ксенотрансплантатом раку підшлункової залози L3.6pl. На Фіг. 2B показаний % мишей з ксенотрансплантатом раку підшлункової залози L3.6pl, що залишилися при дослідженні із застосуванням тільки носія, IPI-926, Abraxane® і Abraxane®+IPI-926. Мишей видаляють з 3 дослідження, коли пухлини досягають 1000 мм . На Фіг. 3 показані вищі рівні паклітакселу і збільшена пізня зупинка G2/M в пухлинах, що лікуються IPI-926 і nab-паклітакселом. На Фіг. 3A показані рівні паклітакселу в пухлинах L3.6pl, що лікуються носієм, тільки Abraxane® і поєднанням IPI-926 і Abraxane®. На Фіг. 3B показаний % фосфорильованого гістону H3 ("PH3") позитивних пухлинних клітин, що лікуються носієм, тільки Abraxane® і поєднанням IPI-926 і Abraxane®. На Фіг. 3C показане PH3 імунофарбування пухлинних клітин, що лікуються носієм, тільки Abraxane® і поєднанням IPI-926 і Abraxane® (200x). 3 На Фіг. 4 показаний об'єм пухлини (мм ) при лікуванні тільки носієм (N=8), IPI-926 (N=8), Abraxane® (N=8) і Abraxane®+IPI-926 (N=8) на моделі раку підшлункової залози ASPC-1. 3 На Фіг. 5A і 5B показаний об'єм пухлини (мм ) (Фіг. 5A) і % зміни маси тіла (Фіг. 5B) при лікуванні ДМСО, ABI1914 (75 мг/кг, qdx12), ABI2012 (75 мг/кг, qdx12), ABI2088 (75 мг/кг, qdx12) і 3 ABI2099 (75 мг/кг, qdx12). На Фіг. 5C і 5D показаний об'єм пухлини (мм ) (Фіг. 5C) і % зміни маси тіла (Фіг. 5D) при лікуванні ДМСО, ABI1914 (100 мг/кг, qdx12), ABI2012 (100 мг/кг, qdx12), ABI2088 (100 мг/кг, qdx12) і ABI2099 (100 мг/кг, qdx12) на моделі з ксенотрансплантатом HT29. 3 На Фіг. 6A і 6B показаний об'єм пухлини (мм ) (Фіг. 6A) і % зміни маси тіла (Фіг. 6B) при лікуванні фізіологічним розчином (q4dx3), Abraxane® (10 мг/кг, q4dx3), ABI1914 (75 мг/кг, qdx12) + Abraxane® (10 мг/кг, q4dx3), ABI2012 (75 мг/кг, qdx12) + Abraxane® (10 мг/кг, q4dx3), ABI2088 (75 мг/кг, qdx12) + Abraxane® (10 мг/кг, q4dx3) і ABI2099 (75 мг/кг, qdx12) + Abraxane® (10 мг/кг, q4dx3) на моделі з ксенотрансплантатом HT29. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У даному винаході представлені способи комбінованої терапії, що включають введення наночастинок, що містять таксан і білок-носій (такий як альбумін) в поєднанні з інгібітором хеджхог, і, необов'язково, з антиметаболітом (таким як гемцитабін). Описані способи звичайно 4 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 застосовують для лікування проліферативних захворювань, особливо раку. Зрозуміло, що кожний аспект і варіант даного винаходу розглядаються як "включаючі" і/або "практично включаючі" аспекти і варіанти. Визначення У даному описі, "лікування" являє собою сукупність дій для отримання сприятливих або бажаних клінічних результатів. Для цілей даного винаходу сприятливі або бажані клінічні результати включають, але не обмежені ними, одне або більше з: полегшення одного або більше симптомів, скорочення тривалості хвороби, профілактики або сповільнення поширення (наприклад, метастазів, наприклад, метастазів в легені або лімфатичні вузли) захворювання, профілактики або сповільнення рецидиву захворювання, сповільнення або затримок розвитку захворювання, полегшення хворобливого стану і ремісії (часткової або повної). Також під "лікуванням" розуміється зниження патологічних наслідків проліферативного захворювання. У способах відповідно до даного винаходу розглядаються один або більше з цих аспектів лікування. У даному описі "проліферативне захворювання" включає пухлинне захворювання (включаючи доброякісні або ракові) і/або будь-які метастази. Проліферативне захворювання може включати гіперпроліферативні стани, такі як гіперплазії, фіброз (особливо легеневий, але також інші типи фіброзу, такі як нирковий фіброз), ангіогенез, псоріаз, атеросклероз і проліферацію гладких м'язів в кров'яних судинах, така як стеноз або рестеноз після ангіопластики. У деяких варіантах проліферативним захворюванням є рак. У деяких варіантах проліферативним захворюванням є неракове захворювання. У деяких варіантах проліферативним захворюванням є доброякісна або злоякісна пухлина. Термін "ефективна кількість" в даному описі стосується кількості сполуки або композиції, достатньої для лікування вказаного розладу, стану або захворювання, такого як полегшення, пом'якшення, зменшення і/або затримка його симптомів. Щодо раку або іншої небажаної проліферації клітин, ефективною кількістю є кількість, достатня для скорочення пухлини і/або зниження швидкості росту пухлини (наприклад, пригнічення росту пухлини), або для профілактики або затримки іншої небажаної проліферації клітин. У деяких варіантах ефективною кількістю є кількість, достатня для затримки розвитку. У деяких варіантах ефективною кількістю є кількість, достатня для профілактики або затримки рецидиву. Ефективна кількість може вводитися однократно або декількома дозами. Термін "індивідуум" стосується ссавця, включаючи людину. Індивідууми включають, але не обмежені ними, людину, корову, коня, кішку, собаку, гризуна або примата. "Ад’ювантна ситуація" стосується клінічної ситуації, при якій у індивідуума є історія проліферативного захворювання, зокрема, раку, і яке звичайно (але не обов'язково) відповідало на терапію, що включає, але не обмежена перерахованим, хірургію (наприклад, хірургічне видалення), променеву терапію і хіміотерапію. Однак, через наявність історії проліферативного захворювання (такого як рак), вважається, що ці індивідууми схильні до ризику розвитку захворювання. Лікування або введення в "ад’ювантній ситуації" стосується подальшого способу лікування. Ступінь ризику (тобто, коли вважається, що у індивідуума в ад’ювантній ситуації "високий ступінь ризику" або "низький ступінь ризику") залежить від декількох факторів, найчастіше від стадії захворювання при першому лікуванні. "Неоад’ювантна ситуація" стосується клінічної ситуації, при якій спосіб здійснюють до первинної/визначальної терапії. "Інгібітор хеджхог" в даному описі стосується агента, який інгібує сигнальний шлях хеджхог, наприклад, через вплив на активність одного або більше компонентів сигнального шляху хеджхог, прямо або опосередковано. У даному описі, "хеджхог" загалом стосується будь-яких ссавців гомологів білка хеджхог дрозофіли, і включає щонайменше Sonic hedgehog (Shh), Desert hedgehog (Dhh) і Indian hedgehog (Ihh). Терміни "сигнальний шлях хеджхог" в даному описі стосується сигнального каскаду, опосередкованого (або після) хеджхог або його рецепторами, що спричиняє зміну в експресії гена і інші фенотипічні зміни, типові для активності хеджхог. Терміни "компонент сигнального шляху хеджхог" або "сигнальний компонент хеджхог" застосовують взаємозамінно, і вони стосуються молекул, які беруть участь в сигнальній дорозі хеджхог. Сигнальний компонент хеджхог часто впливає на передачу сигналу хеджхог в клітини або тканини, тим самим впливаючи на рівні низхідної експресії гена і/або інші фенотипічні зміни, пов'язані з активацією шляху хеджхог. Термін "білки" стосується поліпептидів або полімерів амінокислот будь-якої довжини (включаючи повну довжину або фрагменти), які можуть бути лінійними або розгалуженими, 5 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включають модифіковані амінокислоти і/або можуть бути перервані не амінокислотами. Термін також охоплює полімер амінокислоти, який модифікований природним шляхом або при втручанні; наприклад, при утворенні дисульфідного зв'язку, глікозилуванні, ліпідизації, ацетилюванні, фосфорилуванні або будь-якої іншої маніпуляції або модифікації. Також цей термін охоплює, наприклад, поліпептиди, що містять один або більше аналогів амінокислоти (включаючи, наприклад, штучні амінокислоти, і т. д.), а також інші модифікації, відомі в даній галузі техніка. Композиція "практично не містить Кремофор" або "практично не містить поверхнево-активну речовину", якщо кількість Кремофору або поверхнево-активної речовини в композиції не досить для того, щоб викликати один або більше побічних ефектів у індивідуума при введенні індивідууму композиції наночастинок. Фраза "в поєднанні з" стосується застосування одного способу лікування в доповнення до іншого способу лікування, такого як введення композиції наночастинок, описаної тут, в доповнення до введення іншого агента одному і тому ж індивідууму. Як така, фраза "в поєднанні з" стосується застосування одного способу лікування до, під час або після застосування іншого способу лікування до індивідуума. Ознака "приблизно", застосовуваний зі значенням або параметром включає (і описує) варіанти, які стосуються самого цього значення або параметра. Наприклад, опис "приблизно X" включає опис "X". У даному описі і формулі винаходу терміни в однині включають множину, якщо в контексті чітко не указано інакше. Зрозуміло, що аспект і варіанти даного винаходу, описаний тут, включають ті, " що складаються з" і/або "що практичні складаються з" аспектів і варіантів. Способи даного винаходу У даному винаході представлені способи лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включають введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що включає наночастинки, що включають таксан і білок-носій (такий як альбумін); і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах таксаном є паклітаксел (наприклад, в деяких варіантах композицією наночастинок є Abraxane®). У деяких варіантах проліферативним захворюванням є рак. У деяких варіантах представлений спосіб лікування пухлини, яка погано перфузується і/або погано васкуляризується. У деяких варіантах раком є рак підшлункової залози. У даному винаході представлені способи лікування проліферативних захворювань, таких як рак. У даному винаході представлені способи комбінованої терапії проліферативного захворювання (такого як рак), включаючи введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах в даному винаході представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан, покритий білком-носієм (такий як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах у винаході представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел, покритий альбуміном (таким як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах наночастинки мають середній діаметр не більший ніж приблизно 200 нм. У деяких варіантах щонайменше приблизно 50% (наприклад, щонайменше приблизно 60%, 70%, 80%, 90% або більше) всіх наночастинок в композиції мають діаметр не більший ніж приблизно 200 нм. Описані тут способи особливо корисні для індивідуумів, які страждають на рак, включаючи, наприклад, будь-який з наступних раків: рак підшлункової залози, рак товстої кишки, базальноклітинна карцинома, медулобластома, гліобластома, множинна мієлома, хронічна мієлогенна лейкемія (ХМЛ), гостра мієлогенна лейкемія, рак легенів (дрібноклітинний рак легенів і недрібноклітинний рак легенів), рак стравоходу, рак шлунка, біліарний рак, рак простати, рак печінки, печінково-клітинний рак, шлунково-кишковий рак, рак шлунка і рак яєчників і сечового міхура. У деяких варіантах раку вибирають з групи, що включає аденокарциному протоків підшлункової залози, аденокарциному товстої кишки і цистаденокарциному яєчників. У деяких варіантах рак вибирають з групи, що включає 6 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 медулобластому, рабдоміосаркому, меланому, базальноклітинну карциному, рак молочних залоз, рак легенів, рак печінки, рак шлунка, рак простати, рак товстої кишки і рак підшлункової залози. У деяких варіантах раком є рак підшлункової залози. У деяких варіантах раком є рак товстої кишки. У деяких варіантах раком є пухлина, яка погано перфузується і/або погано васкуляризується. У деяких варіантах раком є рак підшлункової залози, включаючи, наприклад, аденокарциному підшлункової залози, слизово-плоскоклітинну карциному підшлункової залози, плоскоклітинну карциному підшлункової залози або гігантоклітинну карциному підшлункової залози. Таким чином, наприклад, в деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах раком підшлункової залози є екзокринний рак підшлункової залози. У деяких варіантах раком підшлункової залози є ендокринний рак підшлункової залози (такий як, карцинома острівцевих клітин). У деяких варіантах раком підшлункової залози є запущений метастатичний рак підшлункової залози. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан, покритий білком-носієм (таким як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел, покритий альбуміном (таким як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах наночастинки мають середній діаметр не більший ніж приблизно 200 нм. У деяких варіантах щонайменше приблизно 50% (наприклад, щонайменше приблизно 60%, 70%, 80%, 90% або більше) всіх наночастинок в композиції мають діаметр не більший ніж приблизно 200 нм. У деяких варіантах раком є рак товстої кишки, включаючи, наприклад, аденокарциному товстої кишки, меланому товстої кишки, лімфому товстої кишки або карциноїд товстої кишки. У деяких варіантах рак товстої кишки має I стадію, II стадію, III стадію або IV стадію. У деяких варіантах рак товстої кишки є локально запущеним або метастатичним. Таким чином, наприклад, в деяких варіантах представлений спосіб лікування раку товстої кишки, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку товстої кишки, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах раком товстої кишки є аденокарцинома товстої кишки. У деяких варіантах раком товстої кишки є запущений метастатичний рак товстої кишки. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку товстої кишки, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан покритий білком-носієм (таким як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку товстої кишки, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел, покриті альбуміном (таким як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах наночастинки мають середній діаметр не більший ніж приблизно 200 нм. У деяких варіантах щонайменше приблизно 50% (наприклад, щонайменше приблизно 60%, 70%, 80%, 90% або більше) всіх наночастинок в композиції мають діаметр не більший ніж приблизно 200 нм. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості сполуки ізохіноліну або хіназоліну, такої як сполука будь-якої із загальних формул (I), (Ia), (Ib) або (Ic). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є сполука тетразину, така як сполука будь-якої із загальних формул (II), (IIa), (IIb) або (IIe). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у 7 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, вибраної зі сполук, представлених в Таблиці 1 і/або Таблиці 4. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, вибраної зі сполук, представлених в Таблиці 2 і/або Таблиці 5. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, вибраної зі сполук, представлених в Таблиці 3. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є циклопамін або його похідне (таке як IPI926). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є піридин або його похідне (таке як GDC-0449 або NVP-LDE225). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є Jervine, GANT61, пурморфамін, SAG, SANT-2, томатидин, зерумбон або їх похідне. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є GDC-0449, XL139, IPI926, IPI609 (IPI269609) або LDE225. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є GDC-0449, IPI926, NVP-LDE225 або BMS-833923/XL139. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості IPI926. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості ABI1C4. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості ABI1C5. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості ABI1C6. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості ABI1C7. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості ABI2C4. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості ABI2C5. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості ABI2C6. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, 8 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості ABI2C7. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості ABI2012. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості ABI1914. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості ABI2088. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості ABI2099. У деяких варіантах інгібітор хеджхог представлений у вигляді наночастинок (таких як наночастинки, що містять інгібітор хеджхог і білок-носій (такий як альбумін)). У деяких варіантах у винаході представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості сполуки ізохіноліну або хіназоліну, такої як сполука будь-якої із загальних формул (I), (Ia), (Ib) або (Ic). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є сполука тетразину, така як сполука будь-якої із загальних формул (II), (IIa), (IIb) або (IIe). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, вибраного зі сполук, представлених в Таблиці 4. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, вибраного зі сполук, представлених в Таблиці 2 і/або Таблиці 5. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, вибраного зі сполук, представлених в таблиці Таблиці 3. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є циклопамін або його похідне (таке як IPI926). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є піридин або його похідне (таке як GDC-0449 або NVP-LDE225). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є Jervine, GANT61, пурморфамін, SAG, SANT-2, томатидин, зерумбон або їх похідне. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є GDC-0449, XL139, IPI926, IPI609 (IPI269609) або LDE225. У деяких варіантах представлений спосіб 9 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є GDC-0449, IPI926, NVP-LDE225 або BMS-833923/XL139. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості IPI926. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI1C4. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI1C5. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI1C6. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI1C7. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI2C4. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI2C5. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI2C6. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI2C7. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI2012. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI1914. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI2088. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI2099. У деяких варіантах інгібітор хеджхог представлений у вигляді наночастинок (таких як наночастинки, що містять інгібітор хеджхог і білок-носій (такий як альбумін)). У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості сполуки ізохіноліну або хіназоліну (такої як сполука будь-якої із загальних формул (I), (Ia), (Ib) або (Ic), або сполука, представлена в Таблиці 4). У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості сполуки тетразину (такої як сполука будь-якої із загальних формул (II), (IIa), (IIb) або (IIe), або сполука, представлена в Таблиці 2, або сполука, представлена в Таблиці 5). У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає 10 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості сполуки, представленої в Таблиці 3. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості сполуки, вибраної з Jervine, GANT61, пурморфаміну, SAG, SANT-2, томатидину, зерумбону і їх похідних. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості сполуки, вибраної з GDC-0449, XL139, IPI926, IPI609 (IPI269609) і LDE225. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості сполуки, вибраної з GDC-0449, IPI926, NVP-LDE225 і BMS-833923/XL139. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості циклопаміну або його похідного (такого як IPI926). У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості IPI926. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI1C4. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI1C5. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI1C6. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI1C7. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI2C4. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI2C5. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI2C6. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI2C7. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI2012. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI1914. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI2088. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості ABI2099. У деяких варіантах інгібітор хеджхог представлений у вигляді наночастинок (таких як наночастинки, що містять інгібітор хеджхог і білок-носій (такий як альбумін)). Композиція, що містить наночастинки таксану (що також називається "композиція наночастинок таксану"), і інгібітор хеджхог можуть вводитися одночасно, в одній і тій же 11 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композиції або в окремих композиціях. Альтернативно, композицію наночастинок таксану і інгібітор хеджхог вводять послідовно, тобто, композицію наночастинок таксану вводять або до, або після введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану вводять до введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану вводять після введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах введення композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог є співпадаючим, тобто періоди введення композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог перекривають один одного. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану вводять протягом щонайменше одного циклу (наприклад, щонайменше 2, 3 або 4 циклів) до введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять протягом щонайменше одного, двох, трьох або чотирьох тижнів. У деяких варіантах введення композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог не є співпадаючим. Наприклад, в деяких варіантах введення композиції наночастинок таксану закінчують до введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах введення інгібітору хеджхог закінчують до введення композиції наночастинок таксану. У деяких варіантах спосіб також включає введення ефективної кількості антиметаболіту (такого як гемцитабін). Таким чином, наприклад, в деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), b) ефективної кількості інгібітору хеджхог; і с) ефективної кількості антиметаболіту (такого як гемцитабін). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), b) ефективної кількості інгібітору хеджхог; і с) ефективної кількості антиметаболіту (такого як гемцитабін). У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості сполуки ізохіноліну або хіназоліну (такої як сполука будь-якої із загальних формул (I), (Ia), (Ib) або (Ic), або сполука, представлена в Таблиці 1, або сполука, представлена в Таблиці 4), і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості сполуки тетразину (такої як сполука будь-якої із загальних формул (II), (IIa), (IIb) або (IIe), або сполука, представлена в Таблиці 2, або сполука, представлена в Таблиці 5), і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості сполуки, представленої в Таблиці 3, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості сполуки, вибраної з Jervine, GANT61, пурморфаміну, SAG, SANT-2, томатидину, зерумбону і їх похідних, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості сполуки, вибраної з GDC-0449, XL139, IPI926, IPI609 (IPI269609) і LDE225, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості сполуки, вибраної з GDC-0449, IPI926, NVP-LDE225 і BMS 12 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 833923/XL139, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такий як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості циклопаміну або його похідного (такого як IPI926), і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості IPI926, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такий як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості ABI1C4, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості ABI1C5, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості ABI1C6, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості ABI1C7, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості ABI2C4, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості ABI2C5, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості ABI2C6, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості ABI2C7, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості ABI2012, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості ABI1914, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості ABI2088, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості ABI2099, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості GDC-0449, де раком є локально запущена солідна пухлина або метастатична солідна пухлина. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості GDC-0449, де раком є запущена базальноклітинна 13 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карцинома або запущений рак яєчників. У деяких варіантах представлений спосіб лікування запущеної і/або метастатичної солідної пухлини, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості IPI926. У деяких варіантах представлений спосіб лікування локально запущеної або метастатичної солідної пухлини, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості NVP-LDE225. У деяких варіантах представлений спосіб лікування локально запущеної або метастатичної солідної пухлини, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості BMS-833923/XL139. Також представлені способи поліпшення доставки таксану в пухлину, що включають введення індивідууму ефективної кількості інгібітору хеджхог і навпаки. У деяких варіантах представлений спосіб поліпшення доставки таксану в пухлину через введення індивідууму a) композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб поліпшення доставки паклітакселу в пухлину через введення індивідууму a) композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб поліпшення доставки інгібітору хеджхог в пухлину через введення індивідууму a) композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб поліпшення доставки інгібітору хеджхог в пухлину через введення індивідууму a) композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб поліпшення доставки сполука в пухлину через введення індивідууму a) композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), b) інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості сполуки. У деяких варіантах представлений спосіб поліпшення доставки сполуки в пухлину через введення індивідууму a) композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) сполуки. У деяких варіантах пухлина має обширну строму. У деяких варіантах пухлина є панкреатичною, легеневою, товстої кишки або меланомою. У деяких варіантах пухлина погано перфузується і/або погано васкуляризується. У деяких варіантах представлений спосіб інгібування метастазів пухлини у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах ефективні кількості композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог синергічно інгібують метастази пухлини. У деяких варіантах щонайменше приблизно 10% (включаючи, наприклад, щонайменше приблизно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% або 100%) метастазів інгібується. У деяких варіантах представлений спосіб інгібування метастазів в лімфовузлі. У деяких варіантах представлений спосіб інгібування метастазів в легенів. У деяких варіантах таксаном є паклітаксел. У деяких варіантах представлений спосіб пролонгування виживаності (такий як безрецидивна виживаність) у індивідуума, який страждає на рак, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб пролонгування виживаності (такий як безрецидивна виживаність) у індивідуума, який страждає на рак, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах виживаність пролонгується на щонайменше приблизно 2, 3, 4, 5, 6, 12 або 24 місяців. У деяких варіантах представлений спосіб виклику ремісії захворювання (часткової або повної) у індивідуума, який страждає на рак, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб виклику ремісії захворювання (часткової або повної) у індивідуума, який страждає на рак, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб поліпшення якості життя у індивідуума, страждаючого проліферативним захворюванням (таким як рак), що включає введення 14 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб поліпшення якості життя у індивідуума, страждаючого проліферативним захворюванням (таким як рак), що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах виживаність пролонгується на щонайменше приблизно 2, 3, 4, 5, 6, 12 або 24 місяців. У деяких варіантах представлений спосіб інгібування десмоплазії строми у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб інгібування росту стовбурових клітин раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що включає наночастинки, що містять таксан і білок-носій, і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де знижена експресія Gli (такого як Gli-1) (наприклад, на щонайменше приблизно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% або 100%) в порівнянні з контрольним індивідуумом, що не лікувався. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що включає наночастинки, що містять таксан і білок-носій, і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де індивідуум має збільшену щільність судин пухлини в результаті лікування. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де індивідуум має збільшену щільність судин пухлини в результаті лікування. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де індивідуум має підвищений ангіогенез в результаті лікування. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де індивідуум має підвищений ангіогенез в результаті лікування. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де індивідуум має стислу строму в результаті лікування. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де індивідуум має підвищену щільність мікросудин (наприклад, на щонайменше приблизно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% або 100%) в пухлині в результаті лікування. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де індивідуум має підвищену концентрацію таксану в пухлині в місці пухлини в порівнянні з індивідуумом, якому не вводили ефективну кількість інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де індивідуум має підвищену концентрацію інгібітору хеджхог в місці пухлини в порівнянні з індивідуумом, якому не вводили ефективної кількості таксану. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості третьої протиракової сполуки (такої як гемцитабін), де індивідуум має підвищену концентрацію протиракової сполуки в місці пухлини в порівнянні з індивідуумом, якому не вводили ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білокносій, і ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах кількість лікарського засобу (такого як інгібітор хеджхог або композиція наночастинок таксану) може вистачати для: (i) зниження кількості ракових клітин; (ii) зниження 15 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розміру пухлини; (iii) інгібування, гальмування, сповільнення до деякої міри і переважно зупинки інфільтрації ракових клітин до периферійних органів; (iv) інгібування (тобто, сповільнення до деякої міри і переважно зупинки) метастазів пухлини; (v) інгібування росту пухлини; (vi) профілактики або затримки настання і/або рецидиву пухлини; (vii) деякого послаблення одного або більше симптомів, пов'язаних з раком; (viii) пролонгування загальної виживаності; (ix) пролонгування періоду ремісії; (х) викликання часткової ремісії захворювання; і/або (xi) викликання повної ремісії захворювання. У деяких варіантах кількість інгібітору хеджхог досить для: (i) інгібування десмоплазії строми; (ii) інгібування росту стовбурових клітин раку; (iii) інгібування аутокринних сигналів хеджхог; (iv) інгібування паракринних сигналів хеджхог; і/або (v) зниження рівня експресії Gli (такого як Gli-1) (наприклад, щонайменше на приблизно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% або 100%) в порівнянні з контрольним індивідуумом, який не лікувався. У деяких варіантах кількість інгібітору хеджхог або композиції наночастинок таксану ефективно для: (i) викликання колапсу строми, (ii) підвищення концентрації гемцитабіну або іншої протиракової сполуки (наприклад, на щонайменше приблизно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% або 100%) в пухлині при введенні в поєднанні з гемцитабіном або іншою протираковою сполукою, і/або (iii) підвищення щільності мікросудин (наприклад, на щонайменше приблизно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% або 100%) в пухлині. У деяких варіантах кількість інгібітору хеджхог і композиції наночастинок таксану разом ефективна для: (i) викликання колапсу строми, (ii) підвищення концентрації гемцитабіну або іншої протиракової сполуки (наприклад, на щонайменше приблизно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% або 100%) в пухлині при введенні в поєднанні з гемцитабіном або іншою протираковою сполукою, і/або (iii) підвищення щільності мікросудин (наприклад, на щонайменше приблизно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% або 100%) в пухлині. У деяких варіантах кількість інгібітору хеджхог і композиції наночастинок таксану синергетично ефективно для: (i) викликання колапсу строми, (ii) підвищення концентрації гемцитабіну або іншої протиракової сполуки (наприклад, на щонайменше приблизно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% або 100%) в пухлині при введенні в поєднанні з гемцитабіном або іншою протираковою сполукою, і/або (iii) підвищення щільності мікросудин (наприклад, на щонайменше приблизно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% або 100%) в пухлині. У деяких варіантах ефективні кількості композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог синергетично інгібують ріст пухлини. У деяких варіантах інгібується щонайменше приблизно 10% (включаючи, наприклад, щонайменше приблизно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% або 100%) росту пухлини. У деяких варіантах таксаном є паклітаксел. У деяких варіантах таксан в наночастинках в композиції вводять внутрішньовенно. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять внутрішньоочеревинно. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять перорально. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану вводять внутрішньовенно, і інгібітор хеджхог вводять перорально. У деяких варіантах ефективна кількість таксану в композиції наночастинок таксану складає 2 2 від приблизно 45 мг/м до приблизно 350 мг/м , і ефективна кількість інгібітору хеджхог складає від приблизно 1 мг/кг до приблизно 200 мг/кг (включаючи, наприклад, від приблизно 1 мг/кг до приблизно 20 мг/кг, від приблизно 20 мг/кг до приблизно 40 мг/кг, від приблизно 40 мг/кг до приблизно 60 мг/кг, від приблизно 60 мг/кг до приблизно 80 мг/кг, від приблизно 80 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, від приблизно 100 мг/кг до приблизно 120 мг/кг, від приблизно 120 мг/кг до приблизно 140 мг/кг, від приблизно 140 мг/кг до приблизно 200 мг/кг). У деяких варіантах 2 ефективна кількість таксану в композиції наночастинок таксану складає від приблизно 80 мг/м 2 до приблизно 150 мг/м , і ефективна кількість інгібітору хеджхог складає від приблизно 1 мг/кг до приблизно 200 мг/кг (включаючи, наприклад, від приблизно 1 мг/кг до приблизно 20 мг/кг, від приблизно 20 мг/кг до приблизно 40 мг/кг, від приблизно 40 мг/кг до приблизно 60 мг/кг, від приблизно 60 мг/кг до приблизно 80 мг/кг, від приблизно 80 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, від приблизно 100 мг/кг до приблизно 120 мг/кг, від приблизно 120 мг/кг до приблизно 140 мг/кг, від приблизно 140 мг/кг до приблизно 200 мг/кг). У деяких варіантах ефективна кількість таксану 2 (наприклад, паклітакселу) в композиції наночастинок таксану становить приблизно 100 мг/м . У деяких варіантах ефективна кількість таксану в композиції наночастинок таксану складає від 2 2 приблизно 170 мг/м до приблизно 200 мг/м , і ефективна кількість інгібітору хеджхог складає від приблизно 1 мг/кг до приблизно 200 мг/кг (включаючи, наприклад, від приблизно 1 мг/кг до приблизно 20 мг/кг, від приблизно 20 мг/кг до приблизно 40 мг/кг, від приблизно 40 мг/кг до приблизно 60 мг/кг, від приблизно 60 мг/кг до приблизно 80 мг/кг, від приблизно 80 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, від приблизно 100 мг/кг до приблизно 120 мг/кг, від приблизно 120 мг/кг до 16 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приблизно 140 мг/кг, від приблизно 140 мг/кг до приблизно 200 мг/кг). У деяких варіантах 2 ефективна кількість таксану в композиції наночастинок таксану складає від приблизно 200 мг/м 2 до приблизно 350 мг/м , і ефективна кількість інгібітору хеджхог складає від приблизно 1 мг/кг до приблизно 200 мг/кг (включаючи, наприклад, від приблизно 1 мг/кг до приблизно 20 мг/кг, від приблизно 20 мг/кг до приблизно 40 мг/кг, від приблизно 40 мг/кг до приблизно 60 мг/кг, від приблизно 60 мг/кг до приблизно 80 мг/кг, від приблизно 80 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, від приблизно 100 мг/кг до приблизно 120 мг/кг, від приблизно 120 мг/кг до приблизно 140 мг/кг, від приблизно 140 мг/кг до приблизно 200 мг/кг). У деяких варіантах ефективна кількість таксану 2 (наприклад, паклітакселу) в композиції наночастинок таксану становить приблизно 260 мг/м . У деяких варіантах будь-якого зі вказаних вище способів, ефективна кількість інгібітору хеджхог становить приблизно 1-5 мг/кг, 5-10 мг/кг, 10-15 мг/кг, 15-20 мг/кг, 20-30 мг/кг, приблизно 30-40 мг/кг, приблизно 40-50 мг/кг, приблизно 50-60 мг/кг, приблизно 60-70 мг/кг, приблизно 70-80 мг/кг, приблизно 80-100 мг/кг або приблизно 100-120 мг/кг. У деяких варіантах таксан в композиції наночастинок таксану вводять щотижня. У деяких варіантах таксан в композиції наночастинок таксану вводять кожні два тижні. У деяких варіантах таксан в композиції наночастинок таксану вводять кожні три тижні. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7 разів на тиждень. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять щодня. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять 2, 3, 4, 5, 6 разів на тиждень. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять кожні два тижні або кожні два з трьох тижнів. У деяких варіантах способи також включають введення одного або більше додатковий агентів. Додатковим агентом може бути іншою агент, який інгібує сигнальний шлях хеджхог, такі як агенти, описані тут. Альтернативно, додатковим агентом є хіміотерапевтичний агент, такий як хіміотерапевтичні агенти, описані в заявці на патент США № 2006/0263434, включеній сюди повністю. У деяких варіантах додатковим агентом є будь-який з дексаметазону, бортезомібу, іматинібу, сорафенібу, гемцитабіну, леналідоміну, сунітинібу, ерлотинібу, паклітакселу і доцетакселу. Наприклад, в деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає введення: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан (такий як паклітаксел) і білок-носій (такий як альбумін), b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості додаткового агента, вибраного з групи, що включає дексаметазон, бортезоміб, іматиніб, сорафеніб, гемцитабін, леналідомін, сунітиніб, ерлотиніб, паклітаксел і доцетаксел. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає введення: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан (такий як паклітаксел) і білок-носій (такий як альбумін), b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості антиметаболіту. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає введення: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан (такий як паклітаксел) і білок-носій (такий як альбумін), b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості гемцитабіну. 2 У деяких варіантах гемцитабін вводять в дозі приблизно 500-5000 мг/м , включаючи, 2 2 наприклад, приблизно 1000-2000 мг/м (включаючи, наприклад, приблизно 1000-1200 мг/м , 2 2 2 2 1200-1400 мг/м , 1400-1600 мг/м , 1600-1800 мг/м і 1800-2000 мг/м ). У деяких варіантах гемцитабін вводять в дозі від приблизно 1 мг/кг до приблизно 200 мг/кг (включаючи, наприклад, від приблизно 1 мг/кг до приблизно 20 мг/кг, від приблизно 20 мг/кг до приблизно 40 мг/кг, від приблизно 40 мг/кг до приблизно 60 мг/кг, від приблизно 60 мг/кг до приблизно 80 мг/кг, від приблизно 80 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, від приблизно 100 мг/кг до приблизно 120 мг/кг, від приблизно 120 мг/кг до приблизно 140 мг/кг, від приблизно 140 мг/кг до приблизно 200 мг/кг). У деяких варіантах гемцитабін вводять щотижня, кожні два тижні, кожні три тижні, кожні чотири тижні, два з трьох тижнів і три з чотирьох тижнів. У деяких варіантах представлений спосіб лікування індивідуума, який страждає на проліферативне захворювання, що включає введення: a) від приблизно 100 до приблизно 150 2 2 мг/м Abraxane® щотижня, b) від приблизно 1000 до приблизно 2000 мг/м гемцитабіну один раз кожні чотири тижні, і с) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять перорально, наприклад, в добовій дозі приблизно 4-120 мг/кг (наприклад, 4-40 мг/кг, 40-75 мг/кг або 75-100 мг/кг). Введення гемцитабіну може бути одночасним з введенням композиції наночастинок таксану або послідовним з введенням композиції наночастинок таксану. Наприклад, введення гемцитабіну може здійснюватися безпосередньо перед або відразу ж після введення композиції наночастинок таксану. У деяких варіантах представлений спосіб лікування індивідуума, страждаючого на 17 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 проліферативне захворювання, що включає введення: a) від приблизно 10 до приблизно 200 мг/кг Abraxane® щотижня (або від приблизно 10 до приблизно 180 мг/кг кожні чотири дні, від приблизно 10 до приблизно 30 мг/кг щодня, або приблизно 30 мг/кг один раз кожні три тижні), і b) приблизно 30-100 мг/кг (наприклад, від приблизно 30 до приблизно 50 мг/кг або приблизно 75-100 мг/кг) інгібітору хеджхог щоденно. У деяких варіантах Abraxane® вводять внутрішньовенною ін'єкцією. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять перорально. У деяких варіантах спосіб також включає введення від приблизно 80 до приблизно 120 мг/кг гемцитабіну два рази на тиждень внутрішньоочеревинною ін'єкцією. Введення гемцитабіну може пройти одночасно з введенням композиції наночастинок таксану або послідовно з введенням композиції наночастинок таксану. Наприклад, введення гемцитабіну може проводитися відразу ж після або безпосередньо до введення композиції наночастинок таксану. Введення гемцитабіну може бути одночасним з введенням інгібітору хеджхог або послідовним з введенням інгібітору хеджхог. Наприклад, введення гемцитабіну може проводитися відразу ж після або безпосередньо до введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах спосіб (з або без гемцитабіну) також включає введення ерлотинібу. Ерлотиніб вводять (наприклад, внутрішньоочеревинно) в кількості приблизно 20-200 мг/кг/добу (включаючи, наприклад, приблизно 50 мг/кг/добу, 80 мг/кг/добу, 100 мг/кг/добу, 120 мг/кг/добу, 140 мг/кг/добу, 180 мг/кг/добу). У деяких варіантах у винаході представлені фармацевтичні композиції, що містять наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін) для застосування в лікуванні проліферативного захворювання (такого як рак), де вказане застосування включає одночасне і/або послідовне введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах у винаході представлена фармацевтична композиція, що містить інгібітор хеджхог для застосування в лікуванні проліферативного захворювання (такого як рак), де вказане застосування включає одночасне і/або послідовне введення композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін). У деяких варіантах у винаході представлені композиції наночастинок таксану, які містять таксан, і композиції, що містять інгібітор хеджхог для одночасного і/або послідовного застосування для лікування проліферативного захворювання (такого як рак). У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції наночастинок, які містять паклітаксел, що включає паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), і b) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають інгібітор хеджхог (такий як IPI926). У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму a) ефективної кількості композиції наночастинок, які містять паклітаксел, що включає паклітаксел і альбумін (такий як Abraxane®), b) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають інгібітор хеджхог (такий як IPI926), і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і альбумін, і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог інгібує активність Smoothened. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є циклопамін або його похідне. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають з групи, що включає GDC-0449, XL139, IPI926, IPI609 і LDE225. У деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів, спосіб також включає введення ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів, раку, що лікується, вибирають з групи, що включає базальноклітинну карциному, медулобластому, гліобластому, множинну мієлому, хронічну мієлогенну лейкемію (ХМЛ), гостру мієлогенну лейкемію, рак підшлункової залози, рак легенів (дрібноклітинний рак легенів і недрібноклітинний рак легенів), рак стравоходу, рак шлунка, біліарний рак, рак простати, рак печінки, печінково-клітинний рак, шлунково-кишковий рак, рак шлунка і рак яєчників і сечового міхура. У деяких варіантах раком є рак підшлункової залози. У деяких варіантах раком є базальноклітинна карцинома. У деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів, композицію, що містить наночастинки, які включають таксан і альбумін, і інгібітор хеджхог вводять одночасно. У деяких варіантах композицію, що містить наночастинки, які включають таксан і альбумін, і інгібітор хеджхог вводять послідовно. У деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів, таксаном є паклітаксел. У деяких варіантах таксаном є доцетаксел. У деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів середній діаметр наночастинок в композиції дорівнює не більше ніж приблизно 200 нм. У деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів масове відношення альбуміну і таксану в композиції 18 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наночастинок становить менше приблизно 1:1-9:1. В деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів, композиція наночастинок практично не містить Кремофор. У деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів індивідуумом є людина. У деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів інгібітор хеджхог вводять перорально. У деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів інгібітор хеджхог вводять до введення композиції наночастинок. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять після введення композиції наночастинок. Проліферативні захворювання у індивідуума, що лікується Описані тут способи застосовують для лікування проліферативних захворювань, вони звичайно включають введення поєднання композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог індивідууму. У деяких варіантах індивідуумом є людина. У деяких варіантах індивідуумом є чоловік. У деяких варіантах індивідуумом є жінка. У деяких варіантах індивідууму більше ніж приблизно 50 років, наприклад, більше ніж приблизно 55, 60, 65, 70 років. У деяких варіантах у індивідуума раніше був діагностований діабет. Індивідуум (такий як людина) може мати запущене захворювання або захворювання меншого ступеня занедбаності, наприклад, низьку пухлинну масу. У деяких варіантах індивідуум знаходиться на ранній стадії проліферативного захворювання (такого як рак). У деяких варіантах індивідуум знаходиться на запущеній стадії проліферативного захворювання (такого як запущений рак). У деяких варіантах індивідуум є HER2 позитивним. У деяких варіантах індивідуум є HER2 негативним. У деяких варіантах індивідуум є SPARC позитивним. У деяких варіантах індивідуум є SPARC негативним. У деяких варіантах індивідуум має мутацію (наприклад, в Patched або Smoothened), яка веде до конститутивної активації сигнального шляху хеджхог. У деяких варіантах індивідуум має підвищену експресію білка Gli (такого як Gli1). У деяких варіантах індивідуум має захворювання, яке важко піддається лікуванню тільки композицією наночастинок таксану і/або поєднанням композиції наночастинок таксану з агентом, відмінним від інгібітору хеджхог. У деяких варіантах індивідуум має захворювання, яке важко піддається лікуванню тільки інгібітором хеджхог і/або поєднанням інгібітору хеджхог з агентом, відмінним від композиції наночастинок таксану (таким як композиція не наночастинок таксану, наприклад, Taxol®). У деяких варіантах індивідуум має захворювання, яке важко піддається лікуванню тільки гемцитабіном і/або поєднанням гемцитабіну і агента, відмінного від інгібітору хеджхог, або композиції наночастинок таксану. У деяких варіантах індивідуум не сприйнятливий (або частково сприйнятливий) до лікування тільки композицією наночастинок таксану і/або поєднанням композиції наночастинок таксану з агентом, відмінним від інгібітору хеджхог. У деяких варіантах індивідуум не сприйнятливий (або частково сприйнятливий) до лікування тільки інгібітором хеджхог і/або поєднанням інгібітору хеджхог з агентом, відмінним від композиції наночастинок таксану. У деяких варіантах представлений спосіб лікування індивідуума, що має захворювання, яке не чутливе до лікування гемцитабіном і/або поєднанням гемцитабіну і агента, відмінного від інгібітору хеджхог або композиції наночастинок таксану (такого як композиція не наночастинок таксану, наприклад, Taxol®). Способи можуть застосовуватися на практиці в ад’ювантній ситуації. Представлені тут способи також можуть застосовуватися на практиці в не ад’ювантній ситуації. У деяких варіантах індивідуум попередньо отримував лікування. У деяких варіантах індивідуум не отримував попереднє лікування. У деяких варіантах лікуванням є терапія першої лінії. Описані тут способи застосовуються для лікування проліферативних захворювань. У деяких варіантах представлений спосіб зниження проліферації клітин і/або міграції клітин. У деяких варіантах представлений спосіб лікування будь-якого з представлених нижче захворювань: рестеноз, стеноз, фіброз, ангіогенез, псоріаз, атеросклероз і проліферація клітин гладких м'язів. У даному винаході також представлені способи затримки розвитку будь-якого з описаних тут проліферативних захворювань. У деяких варіантах представлений спосіб лікування первинної пухлини. У деяких варіантах представлений спосіб лікування метастатичного раку (тобто, раку, який дав метастази від первинної пухлини). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) (і у більш широкому аспекті, спосіб лікування проліферативного захворювання) на більш пізніх стадіях. У деяких варіантах захворюванням є рак, вибраний з: базальноклітинної карциноми, медулобластоми, гліобластоми, множинної мієломи, хронічної мієлогенної лейкемії (ХМЛ), гострої мієлогенної лейкемії, раку підшлункової залози, раку легенів (дрібноклітинного раку 19 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 легенів і недрібноклітинного раку легенів), раку стравоходу, раку шлунка, біліарного раку, раку простати, раку печінки, печінково-клітинного раку, шлунково-кишкового раку, раку шлунка і раку яєчників і сечового міхура. У деяких варіантах раку вибирають з групи, що включає аденокарциному протоків підшлункової залози, аденокарциному товстої кишки і цистаденокарциному яєчників. У деяких варіантах раком є аденокарцинома протоків підшлункової залози. У деяких варіантах раком є пухлина, яка погано перфузується і/або погано васкуляризується. У деяких варіантах раком є рак підшлункової залози, включаючи, наприклад, аденокарциному підшлункової залози, слизово-плоскоклітинну аденокарциному підшлункової залози і гігантоклітинну карциному підшлункової залози. У деяких варіантах раком підшлункової залози є екзокринний рак підшлункової залози. У деяких варіантах раком підшлункової залози є ендокринний рак підшлункової залози (такий як карцинома острівцевих клітин). У деяких варіантах раком підшлункової залози є запущений метастатичний рак підшлункової залози. У деяких варіантах раком є рак молочної залози (який може бути HER2 позитивним або HER2 негативним), включаючи, наприклад, запущений раку молочної залози, раку молочної залози на IV стадії, місцевий запущений раку молочної залози і метастатичний раку молочної залози. У деяких варіантах раком є рак легенів, включаючи, наприклад, недрібноклітинний рак легенів (НМКРЛ, такий як запущений НМКРЛ), дрібноклітинний рак легенів (МКРЛ, такий як запущений МКРЛ), і запущений злоякісний розвиток солідної пухлини в легенях. У деяких варіантах раком є медулобластома, рабдоміосаркома, меланома, базальноклітинна карцинома, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак легенів, рак печінки, рак шлунка, рак простати або рак підшлункової залози. Інші приклади раку, які можуть лікуватися із застосуванням способів відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежені ними, аденокортикальну карциному, агногенну мієлоїдну метаплазію, рак, пов'язаний з СНІД (наприклад, пов'язану з СНІД лімфому), рак анального каналу, рак апендикса, астроцитому (наприклад, мозочкову і церебральну), базальноклітинну карциному, рак жовчних протоків (наприклад, екстрапечінковий), рак сечового міхура, рак кісток (остеосаркому і злоякісну фіброзну гістіоцитому), рак мозку (наприклад, гліому, гліому стовбура мозку, мозочкову або церебральну астроцитому (наприклад, пілоїдну астроцитому, дифузну астроцитому, анапластичну (злоякісну) астроцитому), злоякісну гліому, епендимому, олігоденгліому, менінгліому, краніофарингіому, гемангіобластому, медулобластому, супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини, гліому гіпоталамуса і зорових шляхів і гліобластому), рак молочної залози, аденома/карциноїди в бронхах, видиму карциноїдну пухлину (наприклад, шлунково-кишкову карциноїдну пухлину), карциному невідомої первинної локалізації, лімфому центральної нервової системи, рак шийки матки, рак товстої кишки, рак ободової і прямої кишки, хронічні мієлопроліферативні розлади, рак ендометрію (наприклад, рак матки), епендимому, рак стравоходу, пухлини сімейства Евінга, рак очей (наприклад, внутрішньоочну меланому і ретинобластому), рак жовчного міхура, рак шлунка, шлунково-кишкову карциноїдну пухлину, шлунково-кишкову стромальну пухлину (ШКСП), гоноцитому (наприклад, екстракраніальну, екстрагонадальну, яєчникову), гестаційну трофобластичну пухлину, рак голови і шиї, печінково-клітинний рак (рак печінки) (наприклад, карциному печінки і гепатому), гіпофарингеальний рак, карциному острівцевих клітин (ендокринних зон підшлункової залози), рак гортані, лейкемію, рак губ і ротової порожнини, рак ротової порожнини, рак печінки, рак легенів (наприклад, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, аденокарциному легенів і плоскоклітинну карциному легенів), лімфосаркому (наприклад, лімфому), медулобластому, меланому, мезотеліому, метастатичний плоскоклітинний рак шиї, рак рота, множинний ендокринний неопластичний синдром, мієлодиспластичні синдроми, мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання, рак носової порожнини і навколоносової порожнини, носоглотковий рак, нейробластому, нейроендокринний рак, рак ротоглотки, рак яєчників (наприклад, рак епітелію яєчників, гоноцитому яєчників, пограничну пухлину яєчників), рак підшлункової залози, рак паращитовидної залози, рак пенісу, рак очеревини, рак глотки, супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини, пухлину гіпофізу, плевролегеневу бластому, лімфому, первинну лімфому центральної нервової системи (мікрогліому), лімфангіоміоматоз легенів, рак заднього проходу, рак нирок, рак ниркової миски і уретри (перехідно-клітинний рак), рабдоміосаркому, рак слинних залоз, рак шкіри (наприклад, не меланому (наприклад, плоскоклітинну карциному), меланому і карциному з клітин Меркеля), рак тонкого кишечнику, плоскоклітинний рак, рак яєчок, рак горла, тимому і тимусну карциному, рак щитовидної залози, туберозний склероз, рак уретри, рак піхви, рак вульви, пухлина Уїлмса і лімфопроліферативний розлад після 20 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трансплантації (ЛРПТ), аномальну проліферацію судин, пов'язану з факоматозом, водянку (таку як водянка, пов'язана з пухлинами мозку) і синдром Мейга. У деяких варіантах раком є солідна пухлина (така як запущена солідна пухлина). Солідна пухлина включає, але не обмежена ними, саркоми і карциноми, такі як фібросаркома, міксосаркома, ліпосаркома, хондросаркома, остеогенна саркома, хордома, ангіосаркома, ендотеліосаркома, лімфангіосаркома, лімфангіоендотеліосаркома, саркома Капоші, саркома м'яких тканин, саркономазіовінома матки, мезотеліома, пухлина Евінга, лейоміосаркома, рабдоміосаркома, карцинома товстої кишки, рак підшлункової залози, рак молочної залози, рак яєчників, рак простати, плоскоклітинна карцинома, базальноклітинна карцинома, аденокарцинома, карцинома потових залоз, карцинома сальної залози, папілярна карцинома, папілярна аденокарцинома, цистаденокарцинома, медулярна карцинома, бронхогенна карцинома, рак нирок (включаючи, наприклад, аденокарциному, рак прозорих клітин нирки, папілярну карциному нирки, карциному хромофобів нирки, карциному збиральних протоків нирки, гранулярну карциному нирок, змішана гранулярну карциному нирок, ангіоміоліпоми нирок або веретенну карциному нирок), гепатома, карцинома жовчних протоків, хоріокарцинома, семінома, ембріональна карцинома, пухлина Вілмса, рак шийки матки, пухлина яєчок, карцинома легенів, дрібноклітинна карцинома легенів, карцинома сечового міхура, карцинома епітелію, гліома, астроцитома, медулобластома, краніофарингіома, епендімома, пінеалома, гемангіобластома, невринома слухового нерва, олігодендрогліома, менангіома, меланома, нейробластома і ретинобластома. У деяких варіантах лімфоїдною неоплазмою (наприклад, лімфомою) є неоплазма В-клітини. Приклади неоплазм В-клітини включають, але не обмежені ними, попередники неоплазм Вклітини (наприклад, попередник В-лімфобластної лейкемії/лімфоми) і неоплазми периферійних В-клітин (наприклад, хронічну лімфоцитарну лейкемію/пролімфоцитарну лейкемію/лімфому з малих лімфоцитів (малу лімфоцитарну (МЛ) НХЛ), лімфоплазмацитоїдну лімфому/імуноцитому, лімфому клітин «манто», лімфому центра фолікула, фолікулярну лімфому (наприклад, цитологічні ступені: I (дрібні клітини), II (змішані дрібні і великі клітини), III (великі клітини) і/або підтип: дифузна і переважно дрібноклітинного типу), низького ступеня/фолікулярну неходжкінську лімфому (НХЛ), проміжного ступеня/фолікулярну, лімфому В-клітин крайової зони (наприклад, екстранодальна (наприклад, MALT-тип +/- моноцитоїдні В-клітини) і/або нодальна (наприклад, +/- моноцитоїдні В-клітини)), лімфома крайової зони селезінки (наприклад, +/ворсинчасті лімфоцити), лейкоз ворсистих клітин, плазмацитому/мієлому клітин плазми (наприклад, мієлома і множинна мієлома), дифузна лімфому великих В-клітин (наприклад, лімфома первинних середьостенальних (вилочкових) В-клітин), дифузна НХЛ проміжного ступеня лімфому Буркітта, лімфому В-клітин високого ступеня, Буркітт-подібна імунобластну НХЛ високого ступеня, лімфобластну НХЛ високого ступеня, НХЛ дрібних не розщеплених клітин високого ступеня, НХЛ при генералізованій лімфаденопатії, пов'язану з СНІД лімфому і макроглобулінемію Вальденстрема). У деяких варіантах лімфоїдною неоплазмою (наприклад, лімфомою) є неоплазма Т-клітин і/або неоплазма уявних NK-клітин. Приклади неоплазм Т-клітин і/або уявних NK-клітин включають, але не обмежені ними, попередник неоплазми Т-клітин (попередник Тлімфобластної лімфоми/лейкемія) і неоплазми периферійних Т-клітин і NK-клітин (наприклад, хронічна лімфоцитарна лейкемія Т-клітин/пролімфоцитарна лейкемія, і лейкемія великого гранулярного лімфоцита (БГЛ) (наприклад, Т-клітин і/або NK-клітин), лімфома Т-клітин шкіри (наприклад, грибоподібний мікоз/синдром Сезарі), невизначена лімфоми первинних Т-клітин (наприклад, цитологічні категорії (наприклад, середніх клітин, змішаних середніх і великих клітин), великих клітин, лімфоепітелоїдних клітин, лімфома підтипу печінково-селезінкових, γd Т-клітин і лімфома підшкірних панікулітних Т-клітин), лімфома ангіоімунобластних Т-клітин (AILD), ангіоцентрична лімфома, лімфома Т-клітин кишечнику (наприклад, +/- пов'язана з ентеропатією), лімфома дорослих Т-клітин/лейкемії (ATL), лімфома анапластичних великих клітин (ЛАБК) (наприклад, типів CD30+, Т- і нуль-клітин), лімфома анапластичних великих клітин і Ходжкінська). У деяких варіантах лімфоїдною неоплазмою (наприклад, лімфомою) є хвороба Ходжкіна. Наприклад, хвороба Ходжкіна може мати лімфоцитарне переважання, нодулярний склероз, змішану клітинність, лімфопенію і/або лімфоцитарну насиченість. У деяких варіантах раком є лейкемія. У деяких варіантах лейкемією є хронічна лейкемія. Приклади хронічної лейкемії включають, але не обмежені ними, хронічну мієлоцитарну I (гранулоцитарну) лейкемію, хронічну мієлогенну і хронічну лімфоцитарну лейкемію (ХЛЛ). У деяких варіантах лейкемією є гостра лейкемія. Приклади гострої лейкемії включають, але не обмежені ними, гостру лімфобластну лейкемію (ГЛЛ), гостру мієлоїдну лейкемію, гостру 21 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лімфоцитарну лейкемію і гостру мієлоцитарну лейкемію (наприклад, мієлобластну, промієлоцитарну, мієломоноцитарну, моноцитарну і еритролейкемію). У деяких варіантах раком є рідка пухлина або плазмацитома. Плазмацитома включає, але не обмежена ними, мієлому. Мієлома включає, але не обмежена ними, екстрамедулярну плазмацитому, солітарну мієлому і множинну мієлому. У деяких варіантах плазмацитомою є множинна мієлома. У деяких варіантах раком є множинна мієлома. Приклади множинної мієломи включають, але не обмежені ними, IgG множинну мієлому, IgA множинну мієлому, IgD множинну мієлому, IgE множинну мієлому і несекреторну множинну мієлому. У деяких варіантах множинної мієломою є IgG множинна мієлома. У деяких варіантах множинної мієломою є IgA множинна мієлома. У деяких варіантах множинної мієломою є в'ялопротікаюча або нечутлива множинна мієлома. У деяких варіантах множинної мієломою є прогресуюча множинна мієлома. У деяких варіантах множинна мієлома може бути резистентною до лікарського засобу, такого як, але не обмеженого ними, бортезоміб, дексаметазон (Dex-), доксорубіцин (Dox-) і мелфалан (LR). Інгибітори хеджхог Описані тут способи включають введення інгібітору хеджхог, а саме, агента, який інгібує сигнальний шлях хеджхог, наприклад, впливаючи на активність одного або більше компонентів сигнального шляху хеджхог, прямо або опосередковано. У деяких варіантах інгібітор хеджхог присутній в композиції наночастинок, такій як описана тут композиція наночастинок. Загалом, сигнали хеджхог виникають при взаємодії білка хеджхог з рецептором хеджхог, Patched і спів-рецептором Smoothened. Існує, щонайменше два ссавці гомологи Patched, Ptch-1 і Ptch-2, обидва яких являють собою 12 трансмембранних білків, що містять розпізнаючий стерин домен. Зв’язування хеджхог і Patched активує Smoothened, що має сім доменів трансмембранний G-зв'язаний білок, який, в свою чергу, запускає сигнальний каскад, який регулює транскрипцію через фактори транскрипції «цинкові пальці» сімейства Gli (Gli-1, Gli-2 і Gli-3). У контексті раку, сигнальний шлях хеджхог може бути активований за відсутності хеджхог через активацію низхідного компонента, наприклад, через надмірну експресію/активацію Smoothened і/або мутацію зі втратою функції в Patched, що дає конститутивну активацію сигналу хеджхог за відсутності хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог інгібує сигнальний шлях Sonic хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог інгібує сигнальний шлях Indian хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог інгібує сигнальний шлях Desert хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог інгібує два або більше з сигнального шляху Sonic хеджхог, сигнального шляху Indian хеджхог і сигнального шляху Desert хеджхог. Кожний сигнальний компонент хеджхог, залежно від його біологічної функції і впливу на вихід низхідної активації або експресії гена, може бути класифікований або як позитивний, або як негативний регулятор. Позитивним регулятором є сигнальний компонент хеджхог, який позитивно впливає на передачу сигналу хеджхог, тобто стимулює низхідні біологічні події в присутності хеджхог. Негативним регулятором є сигнальний компонент хеджхог, який негативно впливає на передачу сигналу хеджхог, тобто інгібує низхідні біологічні події в присутності хеджхог. Інгібітори хеджхог, описані тут, можуть діяти або на пригнічення позитивного регулятора сигнального шляху хеджхог, або на активацію або поліпшення негативного регулятора сигнального шляху хеджхог. Таким чином, наприклад, інгібітор хеджхог може інгібувати сигнальний шлях хеджхог через одне або більше з: 1) блокування здатності хеджхог перетворювати сигнал, наприклад, блокуючи природний ліганд хеджхог (наприклад, Shh, Dhh, Ihh) від зв’язування з рецептором; 2) блокування рецептора хеджхог (наприклад, Ptc-1, Ptc-2, Smo, і т. д.) від передачі сигналів в подальший компонент в сигнальному шляху хеджхог, 3) блокування потенціювання або стимулювання активності позитивного регулюючого сигнального компонента хеджхог, або 4) активування або поліпшення репресивної активності негативного регулюючого сигнального компонента хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог блокує взаємодію між хеджхог і його рецептором (таким як Ptc-1 або Ptc-2). У деяких варіантах інгібітор хеджхог інгібує активність Smoothened. У деяких варіантах інгібітор хеджхог діє на активність компонента сигнального шляху хеджхог, включаючи, наприклад, Patched (такий як Ptc-1 або Pct-2), Smoothened, Gli (включаючи Gli-1, Gli2 і Gli-3), Bmi-1, Fused, супрессор Fused, Costal2 (Cos2), HIP1 (взаємодіючий білок хеджхог) і Rab23. У деяких варіантах інгібітор хеджхог інгібує сигнальна подія, викликана активацією Smoothened. У деяких варіантах інгібітор хеджхог безпосередньо вражає Smoothened. У деяких 22 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 варіантах інгібітор хеджхог інгібує один або більше сигнальних компонентів низхідного напрямку Smoothened. Наприклад, в деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін); і b) ефективної кількості агента, якого інгібує активність Smoothened. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін); і b) ефективної кількості агента, який безпосередньо вражає Smoothened. Інгібітори хеджхог описані в заявках на патенти PCT №№ PCT/US2010/037986 і PCT/US2010/037717, зміст яких включений сюди як посилання повністю. Інгібітори хеджхог відповідно до даного винаходу включають сполуки ізохіноліну і хіназоліну Формули (I): або його фармацевтично прийнятна сіль, де: В є N або CH; R1 є воднем, галогеном, гідроксилом, аміно, нітро, ціано, алкілом, алкенілом, алкокси, алкоксикарбонілом, карбамоїлом, алкілтіо, сульфонілом, сульфінілом, циклоалкілом або гетероциклом; L є киснем, NR3, NR3CO, NR3SO, NR3SO2, SO2NR3; NR3CONH, NR3CSNH, CONR3, CSNR3, NR3CHR4, NR3PO або NR3PO(OH); кільце А є арилом, гетероциклом, гетероарилом; R2 є воднем, гідроксилом, галогеном, аміно, нітро, ціано, ацилом, алкілом, алкенілом, алкінілом, алкілтіо, сульфонілом, сульфінілом, алкокси, алкоксикарбонілом, карбамоїлом, ациламіном, сульфамоїлом або сульфонамідом; або R2 є арилом, гетероциклом або гетероарилом, які необов'язково заміщені гідроксилом, галогеном, аміно, нітро, ціано, ацилом, алкілом, алканоїлом, сульфонілом, сульфінілом, алкокси, карбамоїлом, ациламіном, сульфамоїлом і сульфонамідом; R3 і R4 незалежно вибирають з водню або необов'язково заміщеної C1-C4 алкільної групи; і m дорівнює 0-4. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є сполука ізохіноліну Формули (Ia): або його фармацевтично прийнятна сіль, де L, R1, R2, R3, R4 і m такі, як визначені для Формули (I). У деяких варіантах інгібітором хеджхог є сполука хіназоліну Формули (Ib): 23 UA 110196 C2 або його фармацевтично прийнятна сіль, де L, R1, R2, R3, R4 і m такі, як визначені для Формули (I). У деяких варіантах інгібітором хеджхог є сполука ізохіноліну або хіназоліну Формули (Ic): 5 10 15 20 25 або його фармацевтично прийнятна сіль, де: 3 3 3 3 4 5 K вибирають з NR C(O), C(O)NR , NR S(O2), S(O2)NR і NR C(O)NR ; 1 A вибирають з арилу, гетероциклілу і гетероарилу; 1 4 R вибирають з Н, галогену, нітро, -OR , C1-C6 алкілу, C1-C6 алкілсульфонілу і C1-C6 галогеналкілу; m=0-4; 3 4 5 кожний R , R і R незалежно вибирають з Н і C1-C6 алкілу; W вибирають з CH і N; 4 5 4 Z вибирають з Н, галогену і C1-C6 алкілу, C1-C6 алкілтіо, NR R , -OR і ціано. У деяких варіантах Формули (IIc), 3 3 3 3 4 5 K вибирають з NR C(O), C(O)NR , NR S(O2), S(O2)NR і NR C(O)NR ;A1 вибирають з фенілу і піридилу; R1 вибирають з Н, галогену, нітро, C1-C6 алкілсульфонілу і C1-C6 алкілу; m=0-4; 3 4 5 кожний R , R і R незалежно вибирають з Н і C1-C6 алкілу; W вибирають з CH і N; і Z вибирають з Н, галогену і C1-C6 алкілу. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають зі сполук ізохіноліну і хіназоліну, представлених в Таблиці 1. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають зі сполук ізохіноліну і хіназоліну, представлених в Таблиці 4. У Таблиці 4 представлені сполуки ізохіноліну і хіназоліну як інгібітори хеджхог. 24 UA 110196 C2 Таблиця 1 Інгібітори хеджхог відповідно до даного винаходу включають сполуки триазину Формули (II): 5 або його фармацевтично прийнятна сіль, де: L є NR3CO, NR3SO2, NR3CONH, NR3CSNH або NR3CHR4;R1 вибирають з: (i) аміно, алкіламіно, ариламіно, гетероариламіно; 25 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 30 35 (ii) алкілтіо, сульфінілу, сульфонілу, сульфамоїлу; (iii) алкілокси, алканоїлу, алкоксикарбонілу; (iv) водню, C1-C6 алкілу, циклоалкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу; (v) арилу, гетероциклу, гетероарилу; (vi) C1-C6 трифторалкілу, ціано і (vii) груп формули (a): де: R5 є воднем, C1-C4 алкілом, оксо; Z є CH, де R6 є воднем; або Z-R6 є О; або Z є N, R6 є воднем, C1-C6 алкілом, C2-C6 алкенілом, C2-C6 алкінілом, C3-C10 арилом або гетероарилом, (C3-C7 циклоалкілом)C1-C4 алкілом, C1-C6 галогеналкілом, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкілтіо, C2-C6 алканоїлом, C1-C6 алкоксикарбонілом, C2-C6 алканоїлокси, моно- і ді-(C3-C8 циклоалкіл)аміноC0-C4 алкілом, (4-7-членний гетероцикл)C0C4алкілом, C1-C6 алкілсульфонілом, моно- і ди-(C1-C6 алкіл)сульфонамідо і моно- і ді-(C1-C6 алкіл)амінокарбонілом, кожний з яких заміщений 0-4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, ціано, аміно, -COOH і оксо; Кільце А є арилом, гетероциклом, гетероарилом; R2 є гідроксилом, галогеном, аміно, нітро, ціано, алкілом, алкенілом, алкінілом, алканоїлом, алкілтіо, сульфонілом, сульфінілом, алкокси, алкоксикарбонілом, карбамоїлом, ациламіном, сульфамоїлом або сульфонамідом; або R2 є арилом, гетероциклом або гетероарилом, які необов'язково заміщені гідроксилом, галогеном, аміно, нітро, ціано, алкілом, ацилом, сульфонілом, сульфінілом, алкокси, карбамоїлом, ациламіном, сульфамоїлом і сульфонамідом; R3 і R4 є незалежно вибраними з водню або необов'язково заміщеною C 1-4 алкільною групою; і m дорівнює 0-4. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є сполука триазину Формули (IIa): де А, R1, R2, R3, R4 і m такі, як визначені для Формули (II), і X відсутній, є O, CR4R7 або NR3; і R7 є воднем або необов'язково заміщеною C1-C4 алкільною групою. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є сполука триазину Формули (IIb): де А, R1, R2, R3 і m такі, як визначені для Формули (II), і Y відсутній або є CR4R7; і R4 і R7 такі, як визначені для Формул (II) і (IIa). У деяких варіантах інгібітором хеджхог є сполука триазину Формули (IIс): 26 UA 110196 C2 5 10 15 20 25 або його фармацевтично прийнятна сіль, де: 1 1 Y вибирають з -K-A -R ; 3 4 5 K вибирають з NR C(O) і NR C(O)NR ; 1 A вибирають з арилу, гетероарилу і гетероциклілу; 1 R є одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, нітро, C 1-C6 4 алкілсульфонілу, -OR , C1-C6 алкілу і C1-C6 галогеналкілу; 3 1 1 R вибирають з Н, C1-C6 алкілу і -C(О)-A -R ; 4 5 кожний R і R незалежно вибирають з Н і C1-C6 алкілу; X є піридинілом; 4 5 Z вибирають з Н, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкілтіо, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкілу, -NR R і ціано. У деяких варіантах Формули (IIс), 1 1 Y є -K-A -R ; 3 4 5 K вибирають з NR C(O) і NR C(O)NR ; 1 A вибирають з фенілу і фуранілу; R1 є одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, нітро, C 1-C6 4 алкілсульфонілу, -OR , C1-C6 алкілу і C1-C6 галогеналкілу; 3 1 1 R вибирають з Н, C1-C6 алкілу і -C(О)-A -R ; 4 5 кожний R і R незалежно вибирають з Н і C1-C6 алкілу; X є піридинілом; 4 5 Z вибирають з C1-C6 алкілу, C1-C6 алкілтіо і -NR R . У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають зі сполук триазину, представлених в Таблиці 2. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають зі сполук триазину, представлених в Таблиці 5. У Таблиці 5 представлені приклади сполук тетразину як інгібітори хеджхог. 27 UA 110196 C2 Таблиця 2 5 10 Інші інгібітори хеджхог відомі в даній галузі техніки і включають, наприклад, низькомолекулярні сполуки, малі пептиди, антитіла, антисмислові олігонуклеотиди, міРНК і подібні. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є низькомолекулярна сполука. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є циклопамін або його сполука. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є Jervine, GANT61, пурморфамін, SAG, SANT-2, томатидин, зерумбон або їх похідні. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є будь-яка з наступних сполук: GDC-0449 (від Genentech і/або Curis); XL139, IPI926 (від Infinity Pharmaceuticals), IPI609 (IPI269609) або LDE225. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають зі сполук, представлених в Таблиці 3. 28
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюCombination therapy composition of nanoparticles of tucson and inhibitors hedzhhoh
Автори англійськоюTao, Chunlin, Desai, Neil, P., Soon-Shiong, Patrick
Назва патенту російськоюКомбинированная терапия композициями наночастиц таксонов и ингибиторами хеджхог
Автори російськоюТао Чуньлинь, Дисей Нейл П., Соон-Шионг Патрик
МПК / Мітки
МПК: A61P 35/00, A61K 31/337, A61K 38/38
Мітки: комбінована, наночастинок, таксану, інгібіторами, хеджхог, композиціями, терапія
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/72-110196-kombinovana-terapiya-kompoziciyami-nanochastinok-taksanu-i-ingibitorami-khedzhkhog.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Комбінована терапія композиціями наночастинок таксану і інгібіторами хеджхог</a>
Комбінована терапія для лікування стійкої депресії
Номер патенту: 78181
Опубліковано: 15.03.2007
Автор: ТОЛЛЕФСОН Гарі Д.
МПК: A61K 31/135, A61P 25/24, A61K 31/551
Мітки: лікування, комбінована, депресії, стійкої, терапія
Формула / Реферат:
1. Спосіб лікування пацієнта, що страждає на глибоку резистентну депресію або схильний до неї, який включає введення в організм згаданого пацієнта ефективної кількості першого компонента, який є оланзапіном або його фармацевтично прийнятною сіллю, у поєднанні з ефективною кількістю другого компонента, який є флуоксетином або його фармацевтично прийнятною сіллю.2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що перший компонент є...
Комбінована терапія при лікуванні діабету
Номер патенту: 107578
Опубліковано: 26.01.2015
Автори: Волду Абрахам Б., Лян Інь, Райан Джон, Ву Ліза Е.
МПК: A61P 3/04, A61K 31/7034, A61P 3/10, A61K 45/06, A61K 31/155
Мітки: терапія, лікуванні, діабету, комбінована
Формула / Реферат:
1. Фармацевтична композиція, яка містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості в інтервалі від 100 мг до 2000 мг; і(b) сполуку формули (I),де кільце А являє собою,де R1a означає атом галогену або C1-4-алкільну групу, R2a і R3a...
Комбінована терапія для шкірних розладів
Номер патенту: 109904
Опубліковано: 26.10.2015
Автори: Феін Ховард, Берлін Мінді Б.
МПК: A61K 31/519, A61K 31/35, A61P 17/00, A61K 31/65
Мітки: шкірних, розладів, терапія, комбінована
Формула / Реферат:
1. Спосіб лікування дерматологічного розладу у пацієнта, що потребує цього, який включає одночасне або послідовне введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості 4',7-ізофлавандіолу або його фармацевтично прийнятної солі або гідрату і антибіотика тетрацикліну або його фармацевтично прийнятної солі або гідрату.2. Спосіб за п. 1, в якому дерматологічний розлад являє собою акне.3. Спосіб за п. 2, в якому акне являють собою...
Фармацевтичний склад таксану, тверда композиція таксану, спосіб отримання твердої композиції таксану, композиція для солюбілізації вказаної твердої композиції таксану і комплект елементів (набір) для складу так
Номер патенту: 94085
Опубліковано: 11.04.2011
Автори: Мояно Де Ітурраспе Нора Адріана, Нунез Жозе Луціо, Ітурраспе Жозе Бернардо, Боузада Антоніо Освальдо
МПК: A61P 31/00, A61K 31/337, A61K 9/19, A61P 35/00, A61K 9/08
Мітки: набір, тверда, комплект, композиції, елементів, склад, вказаної, композиція, спосіб, отримання, складу, твердої, солюбілізації, фармацевтичний, таксану
Формула / Реферат:
1. Фармацевтичний склад таксану для введення ссавцям, переважно людям, що включає дві композиції, які об'єднують перед введенням з утворенням прозорого розчину, що не містить осаду, який відрізняється тим, що:а) перша із вказаних композицій являє собою тверду композицію ліофілізованого таксану, що не містить поверхнево-активні речовини і одержується ліофілізацією в розчині, що включає органічний розчинник для ліофілізації і...
Комбінована терапія із застосуванням пептиду епоксикетону
Номер патенту: 104600
Опубліковано: 25.02.2014
Автори: Демо Сьюзан Д., Кірк Крістофер Дж., Беннетт Марк К.
МПК: A61K 38/12, A61K 31/45, A61P 35/00, A61K 31/573
Мітки: терапія, застосуванням, комбінована, епоксикетону, пептиду
Формула / Реферат:
1. Спосіб лікування множинної мієломи, який включає введення пацієнту комбінації (1) інгібітору протеасоми, що являє собою пептид епоксикетон або його фармацевтично прийнятну сіль, і (2) дексаметазону; де інгібітор протеасоми, який являє собою пептид епоксикетон, має наступну структуру:,де пептид епоксикетон і дексаметазон вводяться протягом від приблизно 5...
Попередній патент: Випробування на сторонні агенти
Наступний патент: Сполуки, ефективні як інгібітори ксантиноксидази, спосіб одержання таких сполук (варіанти) та фармацевтична композиція, що містить такі сполуки
Випадковий патент: Вібраторна антена кругової поляризації