Заміщені похідні бензаміду

Реферат: Даний винахід стосується сполуки формули R (R1)n Ar H N X O 2 R 3 Z N H , (I) де 1 R означає водень, галоген, ціаногрупу, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкоксигрупу, заміщену галогеном, або C(O)NH2, UA 110388 C2 (12) UA 110388 C2 або означає феніл, який, можливо, містить як замісник галоген, ціаногрупу або нижчу алкоксигрупу, заміщену галогеном, або означає 2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл, або означає 6-(трифторметил)піразин-2-іл або 5-(трифторметил)піразин-2-іл, або означає 6(трифторметил)піримідин-4-іл, або означає 6-(трифторметил)піридин-3-іл, або означає 5ціанопіразин-2-іл, або означає 2-(трифторметил)піримідин-4-іл; n дорівнює 1 або 2; 2 3 R означає галоген, нижчий алкіл або ціаногрупу і R означає водень, або ж 2 3 R означає водень і R означає галоген, нижчий алкіл або ціаногрупу; X означає зв'язок, -NR'-, -CH2NH- або -CHR'-; R' означає водень або нижчий алкіл; Z означає зв'язок, -СН2- або -О-; Аr означає феніл або означає гетероарил, вибраний з групи, що включає 1Н-індазол-3-іл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, піримідин-5-іл, 1Н-піразол-3-іл, 1Н-піразол-4-іл або 1Нпіразол-5-іл; або її фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, які можна застосовувати для лікування депресії, тривожного неврозу, біполярного розладу, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), розладів, пов'язаних зі стресом, психічних розладів, шизофренії, неврологічних захворювань, хвороби Паркінсона, нейродегенеративних розладів, хвороби Альцгеймера, епілепсії, мігрені, гіпертонії, наркотичної залежності та токсикоманії, а також метаболічних розладів, розладів приймання їжі, діабету, діабетичних ускладнень, огрядності, дисліпідемії, розладів споживання та засвоєння енергії, розладів та порушень функції гомеостазу температури тіла, розладів сну та добового біоритму та серцево-судинних захворювань. UA 110388 C2 Даний винахід стосується сполуки формули I де 1 R позначає водень, галоген, ціаногрупу, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкоксигрупу, заміщену галогеном, або C(O)NH2, або позначає феніл, який, можливо, містить як замісник галоген, ціаногрупу або нижчу алкоксигрупу, заміщену галогеном, або позначає 2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл, або позначає 6-(трифторметил)піразин-2-іл або 5-(трифторметил)піразин-2-іл, або позначає 6-(трифторметил)піримідин-4-іл, або позначає 6-(трифторметил)піридин-3-іл, або позначає 5ціанопіразин-2-іл або позначає 2-(трифторметил)піримідин-4-іл; n дорівнює 1 або 2; 2 3 R позначає галоген, нижчий алкіл або ціаногрупу, і R позначає водень, або ж 2 3 R позначає водень і R позначає галоген, нижчий алкіл або ціаногрупу; X позначає зв’язок, -NR’-, -CH2NH- або -CHR’-; R’ позначає водень або нижчий алкіл; Z позначає зв’язок, -CH2- або –O-; Ar позначає феніл або позначає гетероарил, вибраний з групи, що включає 1H-індазол-3-іл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, піримідин-5-іл, 1H-піразол-3-іл, 1H-піразол-4-іл або 1Hпіразол-5-іл; або її фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Даний винахід включає усі рацемічні смеси, усі їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери. Крім того, усі таутомерні форми сполук формули I також охоплені даним винаходом. До сьогодні було знайдено, що сполуки формули I виявляють сильну спорідненість до рецепторів слідових амінів (TAARs), зокрема, TAAR1. Запропоновані сполуки можна застосовувати для лікування депресії, тривожного неврозу, біполярного розладу, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДВГ), розладів, зв’язаних зі стресом, психічних розладів, таких як шизофренія, неврологічних захворювань, таких як хвороба Паркінсона, нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, епілепсії, мігрені, гіпертонії, наркотичної залежності та токсикоманії, а також метаболічних розладів, таких як розлади приймання їжі, діабету, діабетичних ускладнень, тучності, дисліпідемії, розладів споживання та засвоєння енергії, розладів та порушень функції гомеостазу температури тіла, розладів сну та добового біоритму і серцево-судинних захворювань. Деякі фізіологічні ефекти (а саме, серцево-судинні ефекти, гіпотензія, індукція седативного ефекту), про які повідомлялося для сполук, здатних зв’язуватися з адренергічними рецепторами (WO02/076950, WO97/12874 або EP 0717037), можуть бути розцінені як небажані побічні ефекти для лікарських засобів, призначених для лікування захворювань центральної нервової системи, описаних вище. Таким чином, бажано одержати лікарські засоби, селективні до TAAR1 рецепторів, але не до адренергічних рецепторів. Об’єкти за даним винаходом демонструють селективність до TAAR1 рецепторів порівняно з адренергічними рецепторами, зокрема, гарну селективність порівняно з людськими та щурячими адренергічними рецепторами альфа 1 та альфа 2. Класичні біогенні аміни (серотонін, норадреналін, адреналін, дофамін, гістамін) відіграють важливу роль як нейротрансмітери в центральній та периферичній нервовій системі [1]. Їх синтез та зберігання, а також їх деградація та зворотне захоплення після вивільнення жорстко регулюються. Відомо, що дисбаланс рівня біогенних амінів є причиною зміненої функції мозку при багатьох патологічних станах [2-5]. Інший клас ендогенних аміносполук, так звані слідові аміни (TAs), в значній мірі пересікається з класичними біогенними амінами по відношенню до структури, метаболізму та внутрішньоклітинної локалізації. TAs включають паратирамін, β-фенілетиламін, триптамін та октопамін, і вони присутні в нервовій системі ссавців, у цілому, при більш низких концентраціях, у порівнянні з класичними біогенними амінами [6]. Їх дисрегуляцію зв’язують з різними психічними захворюваннями, такими як шизофренія та депресія [7], а також з іншими станами, такими як синдром дефіциту уваги з гіперактивністю, головний біль, хвороба Паркінсона, наркотична залежність та токсикоманія, а також розлади приймання їжі [8,9]. 1 UA 110388 C2 Протягом тривалого часу існування TA-специфічних рецепторів лише гіпотетично припускалося на основі анатомічно дискретних високоафінних TA-зв’язуючих сайтів в ЦНС людини та інших ссавців [10,11]. Таким чином, вважалося, що фармакологічні ефекти TAs опосередковані добре відомим механізмом класичних біогенних амінів, як за рахунок запуску їх вивільнення або інгібування їх зворотного захоплення, так і за рахунок перехресної реакції з їх рецепторними системами [9,12,13]. Ця точка зору суттєво змінилася у зв’язку з нещодавнім відкриттям декількох членів нового сімейства GPCRs, рецепторів слідових амінів (TAARs) [7,14]. У людини присутні 9 генів TAAR (включаючи 3 псевдогени), у мишей - 16 генів (включаючи 1 псевдоген). Гени TAAR не містять інтронів (з одним винятком: TAAR2 містить 1 інтрон) та розташовані один за одним в одному й тому саме сегменті хромосоми. Така філогенетична спорідненість рецепторних генів, згідно з ретельним порівнянням схожості GPCR-фармакофорів та фармакологічними даними, вказує на те, що ці рецептори утворюють три різних подсімейства [7,14]. TAAR1 є першим подкласом, який складається з чотирьох генів (TAAR1-4), які є висококонсервативними у людини та гризунів. TAs активують TAAR1 через Gαs. Було показано, що дисрегуляція TAs робить свій внесок в етіологію багатьох захворювань, таких як депресія, психоз, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю, наркотична залежність та токсикоманія, хвороба Паркінсона, головний біль, розлади приймання їжі, метаболічні розлади, і тому ліганди TAAR1 мають великий потенціал для лікування подібних захворювань. Таким чином, існує підвищений інтерес до розширення знань про рецептори слідових амінів. Об’єктами даного винаходу є нові сполуки формули I, а також їх фармацевтично прийнятні солі, їх застосування для виготовлення лікарських засобів для лікування захворювань, зв’язаних з біологічною функцією рецепторів слідових амінів, їх одержання, а також лікарські засоби на основі сполуки за даним винаходом для контролю або профілактики захворювань, таких як депресія, тривожний невроз, біполярний розлад, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю, розлади, обумовлені стресом, психічні розлади, такі як шизофренія, неврологічні розлади, такі як хвороба Паркінсона, нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Альцгеймера, епілепсія, мігрень, наркотична залежність та токсикоманія, а також метаболічні розлади, такі як розлади приймання їжі, діабет, діабетичні ускладнення, тучність, дисліпідемія, розлади споживання та засвоєння енергії, розлади та порушення функції гомеостазу температури тіла, розлади сну та добового біоритму, а також серцево-судинні розлади. Кращими показаннями до застосування сполук за даним винаходом є депресія, психоз, хвороба Паркінсона, тривожність та синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДВГ), а також діабет. В даному тексті термін "нижчий алкіл" позначає насичену групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, таку як метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, 2-бутил, третбутил тощо. Кращими алкільними групами є групи, що містять 1-4 атоми вуглецю. В даному тексті термін "нижча алкоксигрупа" позначає групу, у якій алкільний залишок є таким, як розкрито вище, та приєднаний через атом кисню. Термін "галоген" позначає хлор, йод, фтор та бром. В даному тексті термін "нижчий алкіл, заміщений галогеном", позначає насичену групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, як розкрито для терміну “нижчий алкіл”, у якій принаймні один атом водню заміщений атомом галогену. Кращим атомом галогену є фтор. Прикладами таких груп є CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 або CH2CHF2. В даному тексті термін "нижча алкоксигрупа, заміщена галогеном”, позначає алкоксигрупу, розкриту вище, де один чи декілька атомів водню замещені галогеном, наприклад, OCH 3, OCHF2, OCH2F, OCH2CF3 або OCH2CHF2. Термін "фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі" охоплює солі неорганічних та органічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота тощо. Одним із здійснень даного винаходу є сполуки формули IA 2 UA 110388 C2 2 H N R H N 3 R 1 (R )n O O N H IA де 1 R позначає водень, галоген, ціаногрупу, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкоксигрупу, заміщену галогеном, або C(O)NH2, або позначає феніл, який, можливо, містить як замісник галоген, ціаногрупу або нижчу алкоксигрупу, заміщену галогеном, або позначає 2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл, або позначає 6-(трифторметил)піразин-2-іл або 5-(трифторметил)піразин-2-іл, або позначає 6-(трифторметил)піримідин-4-іл, або позначає 6-(трифторметил)піридин-3-іл, або позначає 5ціанопіразин-2-іл, або позначає 2-(трифторметил)піримідин-4-іл; n дорівнює 1 або 2; 2 3 R позначає галоген, нижчий алкіл або ціаногрупу і R позначає водень, або ж 2 3 R позначає водень і R позначає галоген, нижчий алкіл або ціаногрупу; або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, наприклад, такі сполуки: 1-(3-ціанофеніл)-3-((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина 1-(3-ціанофеніл)-3-((S)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина (RS)-1-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(3-ціанофеніл)сечовина (S)-1-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(3-ціанофеніл)сечовина (R)-1-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(3-ціанофеніл)сечовина 1-(3-ціано-5-фторфеніл)-3-((S)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина 1-(3-ціано-4-фторфеніл)-3-((S)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина (S)-1-(5-ціано-2-метоксифеніл)-3-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)сечовина (R)-1-(5-ціано-2-метоксифеніл)-3-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)сечовина (R)-1-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(5-ціано-2-метоксифеніл)сечовина (S)-1-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(5-ціано-2-метоксифеніл)сечовина (R)-1-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(5-ціано-2-(дифторметокси)феніл)сечовина (S)-1-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(5-ціано-2-(дифторметокси)феніл)сечовина 1-(5-ціано-2-фторфеніл)-3-((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина 1-((R)-2-бром-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(5-ціано-2-метоксифеніл)сечовина 1-((S)-2-бром-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(5-ціано-2-метоксифеніл)сечовина 1-(3-ціано-5-фторфеніл)-3-((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина 1-((R)-2-бром-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(5-ціано-2-дифторметоксифеніл)сечовина 1-((S)-2-бром-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(5-ціано-2-дифторметоксифеніл)сечовина (R)-1-(3-ціано-2-фторфеніл)-3-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)сечовина (R)-1-(3-ціано-4-фторфеніл)-3-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)сечовина 1-(5-ціано-2-дифторметоксифеніл)-3-((S)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина 1-(5-ціано-2-дифторметоксифеніл)-3-((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина (S)-1-(5-ціано-2-етоксифеніл)-3-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)сечовина, або (R)-1-(5-ціано-2-етоксифеніл)-3-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)сечовина. Ще одним здійсненням даного винаходу є сполуки формули IB 2 1 (R )n H N H N O R 3 R O N H IB де 1 R позначає водень, галоген, ціаногрупу, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкоксигрупу, заміщену галогеном, або C(O)NH2, або позначає феніл, який, можливо, містить як замісник галоген, ціаногрупу або нижчу алкоксигрупу, заміщену галогеном, або позначає 2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл, або 3 UA 110388 C2 позначає 6-(трифторметил)піразин-2-іл або 5-(трифторметил)піразин-2-іл, або позначає 6-(трифторметил)піримідин-4-іл, або позначає 6-(трифторметил)піридин-3-іл, або позначає 5ціанопіразин-2-іл, або позначає 2-(трифторметил)піримідин-4-іл; n позначає 1 або 2; 2 3 R позначає галоген, нижчий алкіл або ціаногрупу і R позначає водень, або ж 2 3 R позначає водень і R позначає галоген, нижчий алкіл або ціаногрупу; або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, наприклад, такі сполуки: 1-(3-ціанобензил)-3-((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина 1-(3-ціанобензил)-3-((S)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина (R)-1-(3-(дифторметокси)бензил)-3-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)сечовина, або(S)-1-(3-(дифторметокси)бензил)-3-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)сечовина. Ще одним здійсненням даного винаходу є сполуки формули IC 2 1 (R )n H N R 3 R O O N H IC де 1 R позначає водень, галоген, ціаногрупу, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкоксигрупу, заміщену галогеном, або C(O)NH2, або позначає феніл, який, можливо, містить як замісник галоген, ціаногрупу або нижчу алкоксигрупу, заміщену галогеном, або позначає 2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл, або позначає 6-(трифторметил)піразин-2-іл або 5-(трифторметил)піразин-2-іл, або позначає 6-(трифторметил)піримідин-4-іл, або позначає 6-(трифторметил)піридин-3-іл, або позначає 5ціанопіразин-2-іл, або позначає 2-(трифторметил)піримідин-4-іл; n дорівнює 1 або 2; 2 3 R позначає галоген, нижчий алкіл або ціаногрупу і R позначає водень, або 2 3 R позначає водень і R позначає галоген, нижчий алкіл або ціаногрупу; або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, наприклад, така сполука: (S)-4-хлор-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід. Ще одним здійсненням даного винаходу є сполуки формули ID 2 R hetar H 3 1 R N (R )n O O N H ID де 1 R позначає водень, галоген, ціаногрупу, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкоксигрупу, заміщену галогеном, або C(O)NH2, або позначає феніл, який, можливо, містить як замісник галоген, ціаногрупу або нижчу алкоксигрупу, заміщену галогеном, або позначає 2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл, або позначає 6-(трифторметил)піразин-2-іл або 5-(трифторметил)піразин-2-іл, або позначає 6-(трифторметил)піримідин-4-іл, або позначає 6-(трифторметил)піридин-3-іл, або позначає 5-ціанопіразин-2-іл, або позначає 2-(трифторметил)піримідин-4-іл; n дорівнює 1 або 2; 2 3 R позначає галоген, нижчий алкіл або ціаногрупу і R позначає водень, або ж 2 3 R позначає водень і R позначає галоген, нижчий алкіл або ціаногрупу; "Hetar" вибирають з групи, що включає 1H-індазол-3-іл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4іл, піримідин-5-іл, 1H-піразол-3-іл, 1H-піразол-4-іл або 1H-піразол-5-іл; або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, наприклад, такі сполуки: ((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амід 6-фтор-1H-індазол-3-карбонової кислоти ((S)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амід 6-фтор-1H-індазол-3-карбонової кислоти ((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амід 1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3-карбонової кислоти 4 UA 110388 C2 1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3-карбонова кислота ((S)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амід ((S)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-2-метил-5-феніл2H-піразол-3-карбонової кислоти (RS)-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбоксамід (R)-N-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбоксамід (S)-N-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбоксамід ((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амід 2-метил-5-феніл-2H-піразол-3-карбонової кислоти 2-хлор-N-((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-6-метоксіізонікотинамід 2-хлор-N-((S)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-6-метоксіізонікотинамід (RS)-N-(2-ціано-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3-карбоксамід (S)-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3-карбоксамід (R)-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3-карбоксамід (S)-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбоксамід (R)-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбоксамід (R)-6-хлор-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)нікотинамід (S)-6-хлор-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)нікотинамід 6-хлор-N-((R)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)нікотинамід (S)-1-(3-(дифторметокси)феніл)-N-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4карбоксамід (S)-1-(4-(дифторметокси)феніл)-N-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4карбоксамід (S)-4-ціано-N-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)піколінамід (R)-4-ціано-N-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)піколінамід (S)-6-ціано-N-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)піколінамід (S)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл)-N-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4карбоксамід (R)-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-2-(трифторметил)ізонікотинамід (R)-2-етокси-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)ізонікотинамід (R)-6-етокси-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)нікотинамід (R)-1-(4-(дифторметокси)феніл)-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4карбоксамід (S)-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-2-(трифторметил)ізонікотинамід (S)-2-етокси-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)ізонікотинамід (S)-6-етокси-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)нікотинамід (S)-1-(4-(дифторметокси)феніл)-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4карбоксамід (R)-N-(3-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-2-етоксіізонікотинамід (R)-N-(3-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-етоксинікотинамід (R)-N-(3-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-(дифторметокси)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід (S)-N-(3-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-2-етоксіізонікотинамід (S)-N-(3-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-етоксинікотинамід (S)-N-(3-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-(дифторметокси)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід (R)-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-ціанопіколінамід (S)-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-ціанопіколінамід (S)-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-5-ціанопіколінамід (R)-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-5-ціанопіколінамід (S)-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-ціанонікотинамід (R)-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-ціанонікотинамід (S)-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-ціанофеніл)-1H-піразол-4-карбоксамід (S)-1-(4-(дифторметокси)феніл)-N-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід (S)-N-(3-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-ціанофеніл)-1H-піразол-4-карбоксамід (S)-4-хлор-6-ціано-N-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)піколінамід (S)-2-ціано-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-метоксіізонікотинамід (S)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід (S)-N-(3-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбоксамід (S)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-N-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід (S)-1-(4-ціанофеніл)-N-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід (S)-N-(3-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-2-ціано-6-метилізонікотинамід (S)-2-ціано-N-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-метилізонікотинамід 5 UA 110388 C2 (S)-N4-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-метилпіридин-2,4-дикарбоксамід (S)-2-ціано-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-метилізонікотинамід (S)-6-хлор-N4-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)піридин-2,4-дикарбоксамід (S)-6-етил-N4-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)піридин-2,4-дикарбоксамід (S)-N4-(3-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-метилпіридин-2,4-дикарбоксамід (S)-N4-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-метилпіридин-2,4-дикарбоксамід (S)-N4-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-метоксипіридин-2,4-дикарбоксамід (S)-2-ціано-N-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-метоксіізонікотинамід (S)-N4-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-метилпіридин-2,4-дикарбоксамід (S)-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-2-ціано-6-метилізонікотинамід (S)-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-2-ціано-6-метоксіізонікотинамід (S)-N-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-1H-піразол-4карбоксамід (S)-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-1H-піразол-4карбоксамід (S)-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-1H-піразол-4карбоксамід (S)-N-(3-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-1H-піразол-4карбоксамід (S)-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(6-(трифторметил)піримідин-4-іл)-1H-піразол-4карбоксамід (S)-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(6-(трифторметил)піридин-3-іл)-1H-піразол-4карбоксамід (S)-1-(5-ціанопіразин-2-іл)-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід (S)-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(2-(трифторметил)піримідин-4-іл)-1H-піразол-4карбоксамід (S)-4-хлор-6-ціано-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)піколінамід (S)-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(5-(трифторметил)піразин-2-іл)-1H-піразол-4карбоксамід (S)-5-ціано-N-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-метилпіколінамід (S)-5-ціано-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-метилпіколінамід (S)-N-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-5-(трифторметил)піразин-2-карбоксамід, або (S)-6-етокси-N-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)нікотинамід. Ще одним здійсненням даного винаходу є сполуки формули IE 2 1 (R )n H N H N hetar O R 3 R O N H IE де 1 R позначає водень, галоген, ціаногрупу, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкоксигрупу, заміщену галогеном, або C(O)NH 2, або позначає феніл, який, можливо, містить як замісник галоген, ціаногрупу або нижчу алкоксигрупу, заміщену галогеном, або позначає 2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл, або позначає 6-(трифторметил)піразин-2-іл або 5-(трифторметил)піразин-2-іл, або позначає 6-(трифторметил)піримідин-4-іл, або позначає 6-(трифторметил)піридин-3-іл, або позначає 5ціанопіразин-2-іл, або позначає 2-(трифторметил)піримідин-4-іл; n дорівнює 1 або 2; 2 3 R позначає галоген, нижчий алкіл або ціаногрупу і R позначає водень, або ж 2 3 R позначає водень і R позначає галоген, нижчий алкіл або ціаногрупу; "Hetar" вибирають з групи, що включає 1H-індазол-3-іл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4іл, піримідин-5-іл, 1H-піразол-3-іл, 1H-піразол-4-іл або 1H-піразол-5-іл; або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, наприклад, такі сполуки: 1-(6-хлорпіридин-3-іл)-3-((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина 1-(6-хлорпіридин-3-іл)-3-((S)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина 1-((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(6-трифторметилпіридин-3-іл)сечовина 1-((S)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(6-трифторметилпіридин-3-іл)сечовина (RS)-1-(2-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(6-хлорпіридин-3-іл)сечовина 6 UA 110388 C2 (S)-1-(2-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(6-хлорпіридин-3-іл)сечовина (R)-1-(2-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(6-хлорпіридин-3-іл)сечовина (RS)-1-(2-бром-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(6-хлорпіридин-3-іл)сечовина (RS)-1-(6-хлорпіридин-3-іл)-3-(2-хлор-4-піролідин-3-ілфеніл)сечовина (R)-1-(6-хлорпіридин-3-іл)-3-(2-метил-4-(морфолін-2-іл)феніл)сечовина (R)-1-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(6-(трифторметил)піридин-3-іл)сечовина (S)-1-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(6-(трифторметил)піридин-3-іл)сечовина 1-((S)-2-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)сечовина 1-((R)-2-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)сечовина (S)-1-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(5-(трифторметил)піридин-2-іл)сечовина (R)-1-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(5-(трифторметил)піридин-2-іл)сечовина (R)-1-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(5-хлорпіридин-2-іл)сечовина (S)-1-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(5-хлорпіридин-2-іл)сечовина (R)-1-(2-бром-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(6-ціанопіридин-3-іл)сечовина (S)-1-(2-бром-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(6-ціанопіридин-3-іл)сечовина 1-((R)-2-бром-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(6-хлорпіридин-3-іл)сечовина 1-((S)-2-бром-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(6-хлорпіридин-3-іл)сечовина 1-((S)-2-бром-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)сечовина, або 1-((R)-2-бром-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)сечовина. Ще одним об’єктом даного винаходу є сполука формули I, де Z позначає зв’язок або -CH2-, наприклад, такі сполуки: (RS)-1-(6-хлорпіридин-3-іл)-3-(2-хлор-4-піролідин-3-ілфеніл)сечовина (RS)-1-(2-хлор-4-(піперидин-3-іл)феніл)-3-(6-хлорпіридин-3-іл)сечовина, або (RS)-6-хлор-N-(2-хлор-4-піперидин-3-ілфеніл)нікотинамід. Ще одним здійсненням даного винаходу є сполуки формули 2 1 R R H N X Ar O Z N H I де 1 R позначає водень, галоген, ціаногрупу, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчу алкоксигрупу або позначає феніл, можливо, заміщений галогеном; 2 R позначає галоген, нижчий алкіл або ціаногрупу; X позначає зв’язок, -NR’-, -CH2NH- або -CHR’-; R’ позначає водень або нижчий алкіл; Z позначає зв’язок, -CH2- або –O-; Ar позначає феніл або гетероарил, вибраний з групи, що включає 1H-індазол-3-іл, піридин-3іл, піридин-4-іл, 1H-піразол-3-іл, 1H-піразол-4-іл або 1H-піразол-5-іл; або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. Запропоновані сполуки формули I та їх фармацевтично прийнятні солі можна одержати способами, відомими в даній області техніки, наприклад, способами, описаними нижче, які включають a) відщеплення N-протекторної групи від сполук формули 2 1 (R )n Ar H N X O R 3 R Z N PG з одержанням сполуки формули 2 H N 1 (R )n Ar X O R 3 R Z N H I де PG позначає N-протекторну групу, вибрану з –C(O)O-трет-бутилу та інших сутностей, описаних вище, і, 7 UA 110388 C2 за бажанням, перетворення одержаних сполук на фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі. Одержання сполук формули I за даним винаходом можна проводити послідовними або збіжними шляхами синтезу. Синтез сполук за даним винаходом наведений на наступних схемах 1-7 та в описі 138 конкретних прикладів. Навички, необхідні для проведення реакції та очистки одержаних продуктів, є доступними фахівцям в даній області техніки. Замісники та індекси, використовувані в наведеному далі описі способів, мають значення, розкрите раніше, якщо не вказане протилежне. Більш докладно, сполуки формули I можна одержати представленими нижче способами, способами, наведеними в прикладах або аналогічними способами. Придатні умови реакцій для індивідуальних реакційних стадій відомі фахівцю в даній області техніки. Послідовність стадій не обмежується представленою на схемах 1-7; навпаки, в залежності від вихідних речовин та їх відносної реакційної здатності, послідовність стадій реакції можна вільно змінювати. Вихідні речовини чи то є у продажу, чи то можуть бути одержані способами, аналогічними наведеним нижче, способами, описаними у джерелах, посилання на які наведені в описі або в прикладах, або ж способами, відомими в даній області техніки. Загальний спосіб 2 3 2 Замісники є такими, як описано вище, R позначає F або Cl, і R позначає водень, або ж R 3 позначає водень, і R позначає F або Cl. Стадія A: Альфа-хлоркетон 2 можна одержати реакцією гомологізації ацилхлориду 1, яка включає послідовно спочатку обробку (триметилсиліл)діазометаном, а потім обробку концентрованою хлористоводневою кислотою. Реакцію проводять в суміші ацетонітрилу, THF та діетилового ефіру як розчинника, при температурі між 0 °C та кімнатною. Кращими умовами є змішування реагентів при 0-5 °C з подальшим проведенням реакції протягом 30 хвилин при кімнатній температурі на першій стадії, та змішування реагентів 0-5 °C з подальшим проведенням реакції протягом 30 хвилин при кімнатній температурі на другій стадії. Стадія B: Утворення епоксиду можна здійснити у декілька стадій, які включають відновлення альфа-хлоркетону 2 обробкою відновним агентом, таким як NaBH4 або LiBH4, в розчиннику, такому як MeOH, EtOH, THF, діоксан, з подальшою циклизацією одержуваного альфа 8 UA 110388 C2 хлорспирту обробкою основою, такою як метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид калію або карбонат цезію в тому самому розчиннику. Кращими умовами є NaBH4 в етанолі при температурі від 5 °C до кімнатної протягом 1 год. з подальшою обробкою метоксидом натрію при кімнатній температурі протягом 16 год. і потім при 40 °C протягом 1 год. Стадія C: Нулеофільне розкриття кільця можна здійснити обробкою епоксиду 3 за допомогою 2-аміноетанолу, можливо, в присутності органічної основи, такої як триетиламін, N,N-діізопропілетиламін або N-метилморфолін в апротонному полярному органічному розчиннику, такому як ефір, THF, діоксан або TBME. Кращими умовами є: надлишок 2-аміноетанолу як основи в THF, при кімнатній температурі, протягом 16 год. Стадія D: Селективний захист аміногрупи в аміноспирті 4 можна здійснити обробкою дитрет-бутилкарбонатом, можливо, в присутності органічної основи, такої як триетиламін, N,Nдіізопропілетиламін або N-метилморфолін, в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF або TBME. Кращими умовами є: дихлорметан без використання основи, при кімнатній температурі, протягом 16 год. Стадія E: Циклізацію можна здійснити в декілька стадій, які включають одержання ефіру сульфонової кислоти шляхом обробки діолу 5 одним еквівалентом метансульфонілхлориду в присутності органічної основи, такої як триетиламін, N,N-діізопропілетиламін або N-метилморфолін, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF або TBME, з подальшою циклізацією шляхом обробки не-нуклеофільною основою, такою як трет-бутоксид калію або 2-метил-2-бутоксид калію, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF або TBME. Кращими умовами для першої стадії є триетиламін в THF, змішування реагентів при 0-5 °C і потім проведення реакції протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, після цього видалення побічного продукту триетиламіну гідрохлориду шляхом фільтрації. Кращими умовами для другої стадії є: 2-метил-2-бутоксид калію в THF, змішування реагентів при 0-5 °C і потім проведення реакції протягом 1 год. при кімнатній температурі. Стадія F: Утворення зв’язку C-N можна здійснити обробкою речовини 6 бензофеноніміном в присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи, в розчинниках, таких як діоксан, DME, THF, толуол, DMF та DMSO, при підвищеній температурі, наприклад, за допомогою каталізованої паладієм реакції Бухвальда-Хартвіга. Кращими умовами є каталізатор трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), каталізатор (R)-(+)2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил та трет-бутоксид натрію в діоксані при 100 °C протягом 1 год. Стадія G: Зняття N-протекторної групи в сполуці 7 можна здійснити гідруванням за допомогою водню при нормальному або підвищеному тиску або гідруванням з перенесенням водню, за допомогою форміату амонію або циклогексадієну як джерела водню, в присутності каталізатора, такого як PtO2, Pd-C або нікель Ренея, в розчинниках, таких як MeOH, EtOH, H2O, діоксан, THF, HOAc, EtOAc CH2Cl2, CHCl3, DMF або їх суміші. Кращими умовами є: форміат амонію в присутності паладію на активованому вугіллі в MeOH, при 60 °C, протягом 1 год. За бажанням, рацемічну суміш хірального аміну 8 можна розділити на її складові енантіомери за допомогою хіральної ВЕРХ. Стадія H: Утворення амідного зв’язку можна здійснити реакцією конденсації між аміном 8 та карбоновою кислотою 9 в присутності зшивального агента, такого як DCC, EDC, TBTU або HATU, в присутності органічної основи, такої як триетиламін, N,N-діізопропілетиламін або N-метилморфолін, в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME. Кращими умовами є TBTU з N-метилморфоліном в THF при 50-60 °C, протягом 18-48 год. Як варіант, утворення амідного зв’язку можна здійснити реакцією конденсації між аміном 8 та ацилхлоридом 9’ в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, в присутності органічної основи, такої як триетиламін або N,N-діізопропілетиламін. Кращими умовами є триетиламін в THF при кімнатній температурі протягом 18 год. За бажанням, ацилхлорид 9’ можна одержати in situ з відповідної карбонової кислоти 9 шляхом обробки оксалілхлоридом в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2 9 UA 110388 C2 дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, в присутності каталізатора, такого як DMF. Кращими умовами є дихлоретан при кімнатній температурі протягом 1 год. Стадія I: Зняття N-протекторної BOC-групи можна здійснити за допомогою мінеральних кислот, таких як HCl, H2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0-80 °C. Кращими умовами є CF3COOH в водному ацетонітрилі при 80 °C протягом 5 год. або 4н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом 16 год. За бажанням, рацемічну суміш морфолінів IC-1 або ID-1 можна розділити на її складові енантіомери за допомогою хіральної ВЕРХ. 2 3 2 Замісники є такими, як описано вище, і R позначає F або Cl, а R позначає водень, або ж R 3 позначає водень і R позначає F або Cl, а Y позначає зв’язок або –CH2-. Стадія A: Одержання сечовини можна здійснити в одній й тій саме реакційній посудині в дві стадії, які включають спочатку перетворення аміну 8-1 на відповідний ізоціанат 12, з подальшим введенням цього ізоціанату в реакцію in situ з аміном 11. Одержання ізоціанату можна здійснити обробкою аміну 8-1 трифосгеном, дифосгеном або фосгеном в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, в присутності органічної основи, такої як триетиламін або N,N-діізопропілетиламін, або неорганічної основи, такої як карбонат натрію або карбонат калію. Кращими умовами для одержання ізоціанату 12 є трифосген та карбонат натрію в суміші дихлорметану та води при кімнатній температурі протягом 2-3 год., з подальшою обробкою аміном 11 в тій саме суміші розчинників при кімнатній температурі протягом 2 год. Стадія B: Зняття N-протекторної BOC-групи можна здійснити за допомогою мінеральних кислот, таких як HCl, H2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0-80 °C. Кращими умовами є CF3COOH в водному ацетонітрилі при 80 °C протягом 3 год. або 4н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом 16 год. За бажанням, рацемічну суміш морфолінів IA-1, IE-1 або IB-1 можна розділити на її складові енантіомери за допомогою хіральної ВЕРХ. 10 UA 110388 C2 2 Замісники є такими, як описано вище, R позначає Cl, Br або I, і Z позначає зв’язок, -CH2- або O. Стадія A: Аніліни 14 можна регіоселективнно галогенувати реакцією з одним еквівалентом галогенуючих агентів, таких як N-хлорсукцинімід, N-бромсукцинімід або N-йодсукцинімід. Приклади придатних анілінів 14 включають похідні піролідину, в яких Z позначає зв’язок [CAS 908334-28-1], похідні піперидину, в яких Z позначає –CH2- [CAS 875798-79-1], та похідні морфоліну, в яких Z позначає O [CAS 1002726-96-6]. Реакцію проводять в апротонних полярних органічних розчинниках, таких як DMF або NMP. Кращими умовами є NBS в DMF при кімнатній температурі, протягом 15 хвилин або NCS в DMF при 70 °C, протягом 1 год. Стадія B: Утворення амідного зв’язку можна здійснити реакцією конденсації між аміном 15 та карбоновою кислотою 9 в присутності зшивального агента, такого як DCC, EDC, TBTU або HATU, в присутності органічної основи, такої як триетиламін, N,N-діізопропілетиламін або Nметилморфолін, в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME. Кращими умовами є TBTU з N-метилморфоліном в THF при 50-60 °C протягом 18-48 год. Як варіант, утворення амідного зв’язку можна здійснити реакцією конденсації між аміном 15 та ацилхлоридом 9’ в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, в присутності органічної основи, такої як триетиламін або N,N-діізопропілетиламін. Кращими умовами є триетиламін в THF при кімнатній температурі протягом 18 год. За бажанням, ацилхлорид 9’ можна одержати in situ з відповідної карбонової кислоти 9 обробкою оксалілхлоридом в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, в присутності каталізатора, такого як DMF. Кращими умовами є дихлоретан при кімнатній температурі протягом 1 год. Стадія C: Зняття N-протекторної BOC-групи можна здійснити за допомогою мінеральних кислот, таких як HCl, H2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0–80 °C. Кращими умовами є CF3COOH в водному ацетонітрилі при 80 °C протягом 5 год. або 4н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом 16 год. За бажанням, рацемічну суміш морфолінів IC-2 або ID-2 можна розділити на її складові енантіомери за допомогою хіральної ВЕРХ. Схема 4 11 UA 110388 C2 2 Замісники є такими, як описано вище, R позначає CN та Z позначає зв’язок, -CH2- або O. Стадія A: Ароматичні нітрильні сполуки 17 можна одержати реакцією ароматичних бромованих сполук 15-1 з ціанідними солями металів, такими як ціанід калію, ціанід натрію або ціанід міді(I), можливо, в присутності паладієвого каталізатора. Реакцію проводять в апротонних полярних органічних розчинниках, таких як DMF або NMP, при підвищеній температурі. Кращими умовами є CuCN в NMP при 160 °C протягом 5 год. Стадія B: Утворення амідного зв’язку можна здійснити реакцією конденсації між аміном 17 та карбоновою кислотою 9 в присутності зшивального агента, такого як DCC, EDC, TBTU або HATU, в присутності органічної основи, такої як триетиламін, N,N-діізопропілетиламін або Nметилморфолін, в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME. Кращими умовами є TBTU з N-метилморфоліном в THF при 50-60 °C протягом 18-48 год. Як варіант, утворення амідного зв’язку можна здійснити реакцією конденсації між аміном 17 та ацилхлоридом 9’ в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, в присутності органічної основи, такої як триетиламін або N,N-діізопропілетиламін. Кращими умовами є триетиламін в THF при кімнатній температурі протягом 2 год. За бажанням, ацилхлорид 9’ можна одержати in situ з відповідної карбонової кислоти 9 обробкою оксалілхлоридом в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, в присутності каталізатора, такого як DMF. Кращими умовами є дихлоретан при кімнатній температурі протягом 1 год. Стадія C: Зняття N-протекторної BOC-групи можна здійснити за допомогою мінеральних кислот, таких як HCl, H2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0–80 °C. Кращими умовами є CF3COOH в водному ацетонітрилі при 80 °C протягом 5 год. або 4н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом 16 год. За бажанням, рацемічну суміш морфолінів IC-3 та ID-3 можна розділити на її складові енантіомери за допомогою хіральної ВЕРХ. 12 UA 110388 C2 Замісники є такими, як описано вище, Z позначає зв’язок, -CH2- або O. Стадія A: одержання сечовини можна здійснити в одній реакційній посудині в дві стадії, які включають спочатку перетворення аміну 17 на відповідний ізоціанат 19 з подальшим введенням цього ізоціанату в реакцію in situ з аміном 11. Одержання ізоціанату можна здійснити обробкою аміну 17 трифосгеном, дифосгеном або фосгеном в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, в присутності органічної основи, такої як триетиламін або N,N-діізопропілетиламін, або неорганічної основи, такої як карбонат натрію або карбонат калію. Кращими умовами для одержання ізоціанату 19 є трифосген та карбонат натрію в суміші дихлорметану та води при кімнатній температурі протягом 3 год., з подальшою обробкою аміном 11 в тій самій суміші розчинників при кімнатній температурі протягом 24-48 год. Стадія B: Зняття N-протекторної BOC-групи можна здійснити за допомогою мінеральних кислот, таких як HCl, H2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O при 0–80 °C. Кращими умовами є CF3COOH в водному ацетонітрилі при 80 °C протягом 4 год. або 4н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом 16 год. За бажанням, рацемічну суміш морфолінів IA-2 та IE-2 можна розділити на її складові енантіомери за допомогою хіральної ВЕРХ. Замісники є такими, як описано вище. Стадія A: Альфа-галогенкетони 22 можна одержати реакцією гомологізації ацилгаліду 21 [наприклад, hal’ = хлор та alkyl = метил, CAS 35675-46-8], яка включає послідовну обробку спочатку (триметилсиліл)діазометаном, а потім обробку концентрованою бромистоводневою кислотою або хлористоводневою кислотою. Цю реакцію проводять за допомогою суміші ацетонітрилу, THF та гексану як розчинника при температурі між 0 °C та кімнатною. Кращими умовами є змішування реагентів при 0-5 °C з подальшим проведенням реакції протягом 1 год. при кімнатній температурі на першій стадії, та змішування реагентів при 0-5 °C з подальшим проведенням реакції протягом 30 хвилин при кімнатній температурі на другій стадії. Стадія B: Одержання епоксиду можна здійснити в декілька стадій, які включають відновлення альфа-галогенкетонів 22 обробкою відновним агентом, таким як NaBH4 або LiBH4, в розчиннику, такому як MeOH, EtOH, THF, діоксан, з подальшою циклізацією одержуваного альфа-галогеноспирту обробкою основою, такою як метоксид натрію, етоксид натрію, третбутоксид калію або карбонат цезію, в тому самому розчиннику. Кращими умовами є NaBH4 в етанолі при температурі від 5 °C до кімнатної, протягом 1 год., з подальшою обробкою метоксидом натрію при кімнатній температурі протягом 16 год. 13 UA 110388 C2 Стадія C: Нуклеофільне розкриття кільця можна здійснити обробкою епоксиду 23 2аміноетанолом, можливо, в присутності органічної основи, такої як триетиламін, N,Nдіізопропілетиламін або N-метилморфолін, в апротонному полярному органічному розчиннику, такому як ефір, THF, діоксан або TBME. Кращими умовами є використання надлишку 2-аміноетанолу як основи в THF при кімнатній температурі протягом 16 год. Стадія D: Селективний захист аміногрупи в аміноспирті 24 можна здійснити обробкою дитрет-бутилкарбонатом, можливо, в присутності органічної основи, такої як триетиламін, N,Nдіізопропілетиламін або N-метилморфолін, в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF або TBME. Кращими умовами є THF без використання основи, при кімнатній температурі протягом 16 год. Стадія E: Циклізацію можна здійснити в декілька стадій, які включають одержання сульфонатного ефіру шляхом обробки діолу 25 одним еквівалентом метансульфонілхлориду в присутності органічної основи, такої як триетиламін, N,N-діізопропілетиламін або Nметилморфолін, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF або TBME, з подальшою циклізацією шляхом обробки не-нуклеофільною основою, такою як трет-бутоксид калію або 2-метил-2-бутоксид калію, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF або TBME. Кращими умовами для першої стадії є триетиламін в THF, змішування реагентів при 0-5 °C і потім проведення реакції протягом 1 год. при кімнатній температурі, потім видалення побічного триетиламіну гідрохлориду фільтрацією. Кращими умовами для другої стадії є 2-метил-2бутоксид калію в THF, змішування реагентів при 0-5 °C і потім проведення реакції протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Стадія F: Відновлення нітрогрупи в сполуці 26 можна здійснити гідрогенуванням за допомогою водню при нормальному або підвищеному тиску або гідруванням з перенесенням водню за допомогою форміату амонію або циклогексадієну як джерела водню, з каталізатором, таким як PtO2, Pd-C або нікель Ренея, в розчинниках, таких як MeOH, EtOH, H 2O, діоксан, THF, HOAc, EtOAc CH2Cl2, CHCl3, DMF або їх суміш. Кращими умовами є форміат амонію в присутності паладію на активованому вугіллі в MeOH при 60 °C протягом 1 год. Стадія G: Утворення амідного зв’язку можна здійснити реакцією конденсації між аміном 27 та карбонової кислоти 9 в присутності зшивального агента, такого як DCC, EDC, TBTU або HATU, в присутності органічної основи, такої як триетиламін, N,N-діізопропілетиламін або N-метилморфолін, в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME. Кращими умовами є TBTU з N-метилморфоліном в THF при 50-60 °C протягом 18-48 год. Як варіант, утворення амідного зв’язку можна здійснити реакцією конденсації між аміном 27 та ацилхлоридом 9’ в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, в присутності органічної основи, такої як триетиламін або N,N-діізопропілетиламін. Кращими умовами є триетиламін в THF при кімнатній температурі протягом 2 год. За бажанням, ацилхлорид 9 можна одержати in situ з відповідної карбонової кислоти 9 обробкою оксалілхлоридом в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, в присутності каталізатора, такого як DMF. Кращими умовами є дихлоретан при кімнатній температурі протягом 1 год. Стадія H: Зняття N-протекторної BOC-групи можна здійснити за допомогою мінеральних кислот, таких як HCl, H2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0–80 °C. Кращими умовами є CF3COOH в водному ацетонітрилі при 80 °C протягом 4 год. або 4н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом 16 год. За бажанням, рацемічну суміш морфолінів IC-4 та ID-4 можна розділити на її складові енантіомери за допомогою хіральної ВЕРХ. Схема 7 14 UA 110388 C2 2 Замісники є такими, як описано вище, і X позначає NH, R позначає алкіл та Z позначає O. Стадія A: Одержання сечовини можна здійснити в одній реакційній посудині в дві стадії, які включають спочатку перетворення аміну 27 на відповідний ізоціанат 29 з подальшим введенням цього ізоціанату in situ в реакцію з аміном 11. Одержання ізоціанату можна здійснити обробкою аміну 27 трифосгеном, дифосгеном або фосгеном в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, в присутності органічної основи, такої як триетиламін або N,N-діізопропілетиламін, або неорганічної основи, такої як карбонат натрію або карбонат калію. Кращими умовами для одержання ізоціанату 29 є трифосген та карбонат натрію в суміші дихлорметану та води, при кімнатній температурі, протягом 2-3 год., з подальшою обробкою аміном 11 в тій самій суміші розчинників при кімнатній температурі протягом 2 год. Стадія B: Зняття N-протекторної BOC-групи можна здійснити за допомогою мінеральних кислот, таких як HCl, H2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0–80 °C. Кращими умовами є CF3COOH в водному ацетонітрилі при 80 °C протягом 3 год. або 4н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом 16 год. За бажанням, рацемічну суміш морфолінів IA-3 та IE-3 можна розділити на її складові енантіомери за допомогою хіральної ВЕРХ. Виділення та очистка сполук Виділення та очистку сполук та проміжних продуктів, описаних в даному тексті, можна здійснити, за бажанням, будь-яким зручним способом виділення або очистки, таким як, наприклад, фільтрація, екстракція, кристалізація, колонкова хроматографія, тонкошарова хроматографія, товстошарова хроматографія, препаративна рідинна хроматографія низького або високого тиску або комбінація цих способів. Конкретні приклади придатних способів розділення та виділення можна навести шляхом посилання на способи одержання та приклади, вказані нижче. При цьому, зрозуміло, також можна застосовувати інші еквівалентні способи розділення або виділення. Рацемічні суміші хіральних сполук формули I можна розділити за допомогою хіральної ВЕРХ. Рацемічні суміші хіральних синтетичних проміжних продуктів можна також розділити за допомогою хіральної ВЕРХ. Солі сполук формули I Сполуки формули I є основними, і їх можна перевести у відповідні кислотно-адитивні солі. Таке перетворення можна здійснити обробкою за допомогою принаймні стехіометричної кількості придатної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, а також органічної кислоти, такої як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота тощо. Як правило, вільну основу розчиняють в інертному органічному розчиннику, такому як діетиловий ефір, етилацетат, хлороформ, етанол або метанол тощо, та додають кислоту в такому саме розчиннику. Температуру підтримують в інтервалі між 0 °C та 50 °C. Одержувана сіль осаджується спонтанно або її можна видобути з розчину за допомогою менш полярного розчинника. Приклад 1 ((R)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амід 6-фтор-1H-індазол-3-карбонової кислоти 15 UA 110388 C2 H N F N H N F O O N H a) 2-Хлор-1-(4-бром-3-фторфеніл)етанон До розчину 4-бром-3-фторбензоїлхлориду (5,6 г, CAS 695188-21-7) в ацетонітрилі (30 мл) та THF (30 мл) при 0-5 °C при перемішуванні додавали по краплях (триметилсиліл)діазометан (13,7 мл, 2 M розчин в діетиловому ефірі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Аналіз за допомогою ТШХ показав, що реакція була завершена. Потім по краплях додавали хлористоводневу кислоту (3,81 мл, 37% водн.) при 0-5 °C протягом 10 хвилин і реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом ще 20 минут. Реакційну суміш вливали в EtOAc та екстрагували послідовно водним розчином Na2CO3, водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар потім висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі з одержанням 2-хлор-1-(4-бром-3-фторфеніл)етанону (5,67 г) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. MS 81 + 79 + 81 + 79 (EI): 203 ([{ Br}M-CH2Cl] ), 201 ([{ Br}M-CH2Cl] ), 175 ([{ Br}M-CH2Cl-CO] ), 173 ([{ Br}M-CH2Cl+ CO] ). b) (RS)-2-(4-Бром-3-фторфеніл)оксиран До розчину 2-хлор-1-(4-бром-3-фторфеніл)етанону (6,16 г) в етанолі (100 мл) при 5 °C додавали при перемішуванні порціями протягом 5 хв. NaBH 4 (788 мг). Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. з одержанням світло-жовтого розчину. Аналіз за допомогою ТШХ показав, що реакція була завершена. Потім додавали метоксид натрію (562 мг) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Аналіз за допомогою ТШХ показав, що залишилася невелика кількість вихідної речовини, і тому реакційну суміш перемішували при 40 °C протягом 1 год. Реакційну суміш потім вливали в воду та екстрагували двічі за допомогою EtOAc. Об’єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, потім висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі з одержанням (RS)-2-(4-бром-3-фторфеніл)оксирану (4,69 г) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткової очистки. c) (RS)-1-(4-Бром-3-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетиламіно)-етанол До розчину (RS)-2-(4-бром-3-фторфеніл)оксирану (4,69 г) в THF (11 мл) додавали при перемішуванні 2-аміноетанол (13,2 мл) і цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш потім вливали в сольовий розчин та екстрагували двічі за допомогою EtOAc. Об’єднані органічні шари висушували над Na 2SO4 та концентрували у вакуумі з одержанням (RS)-1-(4-бром-3-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанолу (5,37 г) у вигляді жовтого в’язкого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткової очистки. MS 81 + 79 + (ISP): 280,2 ([{ Br}M+H] ), 278,1 ([{ Br}M+H] ). d) трет-Бутиловий ефір (RS)-[2-(4-бром-3-фторфеніл)-2-гідроксіетил]-(2гідроксіетил)карбамінової кислоти До розчину (RS)-1-(4-бром-3-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанолу (5,37 г) в дихлорметані (60 мл) додавали при перемішуванні Boc2O (4,00 г) і цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш потім вливали в воду та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали послідовно за допомогою 1M водного розчину HCl, насиченого водного розчину NaHCO3 та насиченого сольового розчину, потім висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці (силікагель; градієнт: 0% - 10% MeOH в дихлорметані) з одержанням трет-бутилового ефіру (RS)-[2-(4-бром-3-фторфеніл)-2-гідроксіетил]-(2-гідроксіетил)карбамінової кислоти (3,89 г, 45% 81 + за 4 стадії) у вигляді світло-жовтого в’язкого масла. MS (ISP): 380,1 ([{ Br}M+H] ), 378,2 79 + ([{ Br}M+H] ). e) трет-Бутиловий ефір (RS)-2-(4-бром-3-фторфеніл)-морфолін-4-карбонової кислоти До розчину трет-бутилового ефіру (RS)-[2-(4-бром-3-фторфеніл)-2-гідроксіетил]-(2гідроксіетил)карбамінової кислоти (3,88 г) та триетиламіну (1,71 мл) в THF (40 мл) при 0-5 °C додавали при перемішуванні по краплях метансульфонілхлорид (873 мкл). Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. з одержанням білої суспензії. Реакційну суміш потім фільтрували для видалення триетиламіну гідрохлориду, промивали фільтр за допомогою THF (6 мл). Фільтрат охолоджували до 0-5 °C та додавали 2-метил-2бутоксид калію (9,05 мл, 1,7M розчин в толуолі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім вливали в воду та екстрагували двічі за допомогою EtOAc. 16 UA 110388 C2 Об’єднані органічні шари висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці (силікагель; градієнт: 0% - 30% EtOAc в гексані) з одержанням трет-бутилового ефіру (RS)-2-(4-бром-3-фторфеніл)-морфолін-4-карбонової 81 + кислоти (1,73 г, 47%) у вигляді оранжевого в’язкого масла. MS (ISP): 306,1 ([{ Br}M+H-C4H8] ), 79 + 81 + 79 + 304,1 ([{ Br}M+H-C4H8] ), 262,0 ([{ Br}M+H-C4H8-CO2] ), 260,1 ([{ Br}M+H-C4H8-CO2] ). f) трет-Бутиловий ефір (RS)-2-[4-(бензгідриліденаміно)-3-фторфеніл]-морфолін-4-карбонової кислоти До розчину трет-бутилового ефіру (RS)-2-(4-бром-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти (1,57 г) та бензофеноніміну (1,15 мл) в толуолі (40 мл) додавали при перемішуванні трет-бутоксид натрію (691 мг). Через реакційну суміш продували аргон протягом 10 хв. Додавали (R)-(+)-2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил (280 мг) та трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (120 мг), реакційну суміш нагрівали до 100 °C та перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш вливали в воду та екстрагували двічі за допомогою EtOAc. Органічні шари висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці (силікагель; градієнт: 0% - 30% EtOAc в гексані) з одержанням трет-бутилового ефіру (RS)-2-[4-(бензгідриліденаміно)-3-фторфеніл]морфолін-4-карбонової кислоти (2,215 г, кількісн.) + + у вигляді жовтого в’язкого масла. MS (ISP): 461,3 ([M+H] ), 405,4 ([M+H-C4H8] ), 361,3 ([M+H+ C4H8-CO2] ). g) трет-Бутиловий ефір (RS)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти До розчину трет-бутилового ефіру (RS)-2-[4-(бензгідриліденаміно)-3-фторфеніл]морфолін-4карбонової кислоти (2,21 г) в метанолі (40 мл) додавали при перемішуванні форміат амонію (4,54 г). Реакційну суміш дегазували барботуванням аргону через цю суміш протягом декількох минут. Потім додавали 10% паладій на активованому вугіллі (255 мг) і реакційну суміш перемішували при 60 °C протягом 1 год. Реакційну суміш потім фільтрували через целіт, фільтрат вливали в 1M водний NaOH та екстрагували двічі за допомогою EtOAc. Об’єднані органічні шари висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали флешхроматографією на колонці (силікагель; градієнт: 0% - 30% EtOAc в гексані) з одержанням третбутилового ефіру (RS)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти (1,42 г, 74%) у + + + вигляді білої твердої речовини. MS (ISP): 319,2 ([M+Na] ), 297,3 ([M+H] ), 241,2 ([M+H-C4H8] ), + 197,2 ([M+H-C4H8-CO2] ). h) трет-Бутиловий ефір (+)-(R)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та трет-бутиловий ефір (-)-(S)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти Енантіомери трет-бутилового ефіру (RS)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка: Chyralpak AD, 5 x 50 см; елюент: 10% ізопропанол/гептан; тиск: 18 бар; швидкість потоку: 35 мл/хв.) з одержанням: трет-бутилового ефіру (+)-(R)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти (146 мг, світло-жовта тверда речовина), час утримування = 62 хв.; трет-бутилового ефіру (-)-(S)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти (153 мг, брудно-біла тверда речовина), час утримування = 74 хв. i) трет-Бутиловий ефір (R)-2-{3-фтор-4-[(6-фтор-1H-індазол-3-карбоніл)аміно]феніл}морфолін-4-карбонової кислоти До суспензії трет-бутилового ефіру (+)-(R)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти (40 мг) в THF (6 мл) та DMF (2 мл) при перемішуванні додавали послідовно Nметилморфолін (0,12 мл), TBTU (128 мг) та 6-фтор-1H-індазол-3-карбонову кислоту (47 мг, CAS 129295-30-3), Цю суміш нагрівали при 50 °C протягом 24 год. і потім при 60 °C протягом 18 год. Цю суміш потім концентрували у вакуумі і залишок очищали хроматографією на колонці (SiO2; градієнт: гептан/EtOAc) з одержанням трет-бутилового ефіру (R)-2-{3-фтор-4-[(6-фтор-1Hіндазол-3-карбоніл)аміно]феніл}морфолін-4-карбонової кислоти (15 мг, 24%) у вигляді білої + + + твердої речовини. MS (ISP): 476,1 ([M+NH4] ), 459,1 ([M+H] ), 403,1 ([M+H-C4H8] ). j) ((R)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амід 6-фтор-1H-індазол-3-карбонової кислоти До розчину трифтороцтової кислоти (38 мкл) у воді (1,5 мл) додавали при перемішуванні розчин трет-бутилового ефіру (R)-2-{3-фтор-4-[(6-фтор-1H-індазол-3карбоніл)аміно]феніл}морфолін-4-карбонової кислоти (15 мг) в ацетонітрилі (0,5 мл). Сосуд з реакційною сумішшю потім закупорювали і цю суміш струшували при 80 °C протягом 5 год. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури та вливали в 1M водний NaOH, одержану суміш екстрагували двічі за допомогою EtOAc. Органічні шари висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на ® колонці (Isolute Flash-NH2 виробництва Separtis; градієнт: MeOH/EtOAc/гептан) з одержанням ((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)аміду 6-фтор-1H-індазол-3-карбонової кислоти (9 мг, 77%) у + вигляді білої твердої речовини. MS (ISP): 359,1 ([M+H] ). 17 UA 110388 C2 Приклад 2 ((S)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амід 6-фтор-1H-індазол-3-карбонової кислоти H N F N H N F O O N H Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 1 за допомогою третбутилового ефіру (-)-(S)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти замість третбутилового ефіру (+)-(R)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти на стадії (i). + Біла тверда речовина. MS (ISP): 359,1 ([M+H] ). Приклад 3 1-(3-Ціанофеніл)-3-((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина F H N H N O O N H N a) трет-Бутиловий ефір (R)-2-{4-[3-(3-ціанофеніл)уреїдо]-3-фторфеніл}морфолін-4карбонової кислоти До розчину трет-бутилового ефіру (+)-(R)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти (60 мг, приклад 1h) в дихлорметані (2 мл) додавали при перемішуванні трифосген (22 мг). Потім додавали розчин карбонату натрію (43 мг) у воді (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 год. Аналіз за допомогою ТШХ показав, що вихідна речовина прореагувала. Потім додавали 3-амінобензонітрил (48 мг, CAS 2237-30-1) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі ще протягом 2 год. Аналіз за допомогою ТШХ показав, що реакція була завершена. Реакційну суміш вливали в дихлорметан та екстрагували водою. Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонці (SiO 2; градієнт: 0% 80% EtOAc в гексані) з одержанням трет-бутилового ефіру (R)-2-{4-[3-(3-ціанофеніл)уреїдо]-3фторфеніл}морфолін-4-карбонової кислоти (95 мг, кількісн.) у вигляді білої твердої речовини. MS (ISP): 439,2 ([M-H] ). b) 1-(3-Ціанофеніл)-3-((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина До розчину трифтороцтової кислоти (216 мкл) у воді (4,5 мл) при перемішуванні додавали розчин трет-бутилового ефіру (R)-2-{4-[3-(3-ціанофеніл)уреїдо]-3-фторфеніл}морфолін-4карбонової кислоти (85 мг) в ацетонітрилі (2 мл). Посудину з реакційною сумішшю потімзакупорювали і цю суміш струшували при 80 °C протягом 3 год. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, вливали в 1M водний NaOH і одержану суміш екстрагували двічі за допомогою EtOAc. Органічні шари висушували над Na 2SO4 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на колонці ® (Isolute Flash-NH2 виробництва Separtis); градієнт: гептан/EtOAc/MeOH) з одержанням 1-(3ціанофеніл)-3-((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовини (45 мг, 61%) у вигляді білої твердої + речовини. MS (ISP): 341,1 ([M+H] ). Приклад 4 1-(3-Ціанофеніл)-3-((S)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина F H N H N O O N H N Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 3 за допомогою третбутилового ефіру (-)-(S)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти замість третбутилового ефіру (+)-(R)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти на стадії (a). + Біла тверда речовина. MS (ISP): 341,1 ([M+H] ). Приклад 5 (RS)-1-(2-Хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(3-ціанофеніл)сечовина 18 UA 110388 C2 Cl H N H N O O N H N a) 1-(4-Бром-3-хлорфеніл)-2-хлоретанон До розчину 4-бром-3-хлорбензоїлхлориду (11 г, CAS 21900-32-3) в ацетонітрилі (50 мл) та THF (50 мл) при 0-5 °C при перемішуванні додавали по краплях (триметилсиліл)діазометан (26,0 мл, 2M розчин в діетиловому ефірі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Аналіз за допомогою ТШХ показав, що реакція була завершена. Потім додавали по краплях хлористоводневу кислоту (7,22 мл, 37% водн.) при 0-5 °C протягом 10 хвилин і реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі ще протягом 20 минут. Реакційну суміш вливали в EtOAc та екстрагували послідовно водним розчином Na2CO3, водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар потім висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі з одержанням 1-(4-бром-3-хлорфеніл)-2-хлоретанону (11,0 г, 95%) у вигляді світло-коричневої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без 81 37 + 79 37 81 35 + додаткової очистки. MS (EI): 221 ([{ Br Cl}M-CH2Cl] ), 219 ([{ Br Cl/ Br Cl}M-CH2Cl] ), 217 79 35 + 81 37 + 79 37 81 35 + ([{ Br Cl}M-CH2Cl] ), 193 ([{ Br Cl}M-CH2Cl-CO] ), 191 ([{ Br Cl/ Br Cl}M-CH2Cl-CO] ), 189 79 35 + ([{ Br Cl}M-CH2Cl-CO] ). b) (RS)-2-(4-Бром-3-хлорфеніл)оксиран До розчину 1-(4-бром-3-хлорфеніл)-2-хлоретанону (18,4 г) в етанолі (200 мл) при 5 °C додавали порціями при перемішуванні протягом 5 хв. NaBH4 (2,23 г). Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хв. з одержанням світло-жовтого розчину. Аналіз за допомогою ТШХ показав, що реакція була завершена. Потім додавали метоксид натрію (1,59 г) і реакційну суміш перемішували при 50 °C протягом 4 год. Аналіз за допомогою ТШХ показав, що реакція була завершена. Реакційну суміш потім вливали в TBME та екстрагували насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Na 2SO4 та концентрували у вакуумі з одержанням (RS)-2-(4-бром-3-хлорфеніл)оксирану (15,2 г) у вигляді коричневого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткової очистки. c) (RS)-1-(4-Бром-3-хлорфеніл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанол До розчину (RS)-2-(4-бром-3-хлорфеніл)оксирану (15,2 г) в THF (40 мл) додавали при перемішуванні 2-аміноетанол (35,1 мл) і цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7 год. Реакційну суміш потім вливали в сольовий розчин та екстрагували двічі за допомогою EtOAc. Об’єднані органічні шари висушували над Na 2SO4 та концентрували у вакуумі з одержанням (RS)-1-(4-бром-3-хлорфеніл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанолу (19,0 г) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткової очистки. MS (ISP): 298,1 81 37 + 79 37 81 35 + 79 35 + ([{ Br Cl}M+H] ), 296,0 ([{ Br Cl/ Br Cl}M+H] ), 293,9 ([{ Br Cl}M+H] ). d) трет-Бутил-(RS)-2-(4-бром-3-хлорфеніл)-2-гідроксіетил-(2-гідроксіетил)карбамат До розчину (RS)-1-(4-бром-3-хлорфеніл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанолу (19,0 г) в THF (200 мл) при 0 °C додавали при перемішуванні Boc2O (14,1 г) і цю суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш потім вливали в етилацетат та екстрагували послідовно 1M водним NaOH та насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці (силікагель; MeOH/дихлорметан 1/20) з одержанням трет-бутил-(RS)-2-(4-бром-3хлорфеніл)-2-гідроксіетил-(2-гідроксіетил)карбамату (12,7 г, 47% для 3 стадій) у вигляді жовтого 81 37 + 79 37 81 35 + 79 35 + масла. MS (ISP): 397,9 ([{ Br Cl}M+H] ), 395,9 ([{ Br Cl/ Br Cl}M+H] ), 393,9 ([{ Br Cl}M+H] ), 81 37 + 79 37 81 35 + 79 35 + 341,9 ([{ Br Cl}M+H-C4H8] ), 339,9 ([{ Br Cl/ Br Cl}M+H-C4H8] ), 338,0 ([{ Br Cl}M+H-C4H8] ). e) трет-Бутил-(RS)-2-(4-бром-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилат До розчину трет-бутил-(RS)-2-(4-бром-3-хлорфеніл)-2-гідроксіетил-(2-гідроксіетил)карбамату (12,7 г) та триетиламіну (6,72 мл) в THF (150 мл) при 0-5 °C додавали при перемішуванні по краплях метансульфонілхлорид (2,76 мл). Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом1 год. з одержанням білої суспензії. Реакційну суміш потім фільтрували для видалення триетиламіну гідрохлориду, фільтр промивали за допомогою THF (20 мл). Фільтрат охолоджували до 0-5 °C та додавали 2-метил-2-бутоксид калію (28,4 мл, 1,7M розчин в толуолі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім вливали в EtOAc та екстрагували послідовно розбавленою водною HCl, водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці (силікагель; градієнт: 0% - 50% EtOAc в гексані) з одержанням трет-бутил-(RS)-2-(4-бром-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилату (9,32 г, 19 UA 110388 C2 81 37 + 77%) у вигляді жовтого масла. MS (ISP): 324,0 ([{ Br Cl}M+H-C4H8] ), 321,9 79 37 81 35 + 79 35 + ([{ Br Cl/ Br Cl}M+H-C4H8] ), 319,8 ([{ Br Cl}M+H-C4H8] ). f) трет-Бутил-(RS)-2-(3-хлор-4-(дифенілметиленаміно)феніл)морфолін-4-карбоксилат До розчину трет-бутил-(RS)-2-(4-бром-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилату (0,50 г) та бензофеноніміну (253 мг) в толуолі (5 мл) додавали при перемішуванні трет-бутоксид натрію (204 мг). Через реакційну суміш продували аргон протягом 10 хв. Додавали (R)-(+)-2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил (82,7 мг) та трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (36,5 мг), і реакційну суміш нагрівали при 90 °C протягом ночі. Реакційну суміш вливали в EtOAc та екстрагували послідовно розбавленою водною HCl, водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали флешхроматографією на колонці (силікагель; градієнт: 0% - 50% EtOAc в гексані) з одержанням третбутил-(RS)-2-(3-хлор-4-(дифенілметиленаміно)феніл)морфолін-4-карбоксилату (639 мг, 37 + 35 + кількісн.) у вигляді жовтого масла. MS (ISP): 479,1 ([{ Cl}M+H] ), 477,1 ([{ Cl}M+H] ). g) трет-Бутил-(RS)-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилат До розчину трет-бутил-(RS)-2-(3-хлор-4-(дифенілметиленаміно)феніл)морфолін-4карбоксилату (0,63 г) в метанолі (8 мл) додавали при перемішуванні ацетат натрію (325 мг) та гідроксиламіну гідрохлорид (202 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. і потім при 60 °C протягом 5 год. Реакційну суміш потім концентрували у вакуумі і залишок очищали флеш-хроматографією на колонці (силікагель; градієнт: 0% - 70% EtOAc в гексані) з одержанням трет-бутил-(RS)-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)морфолін-437 + карбоксилату (345 мг, 84%) у вигляді білої твердої речовини. MS (ISP): 337,2 ([{ Cl}M+Na] ), 35 + 37 + 35 + 37 + 335,1 ([{ Cl}M+Na] ), 314,9 ([{ Cl}M+H] ), 313,0 ([{ Cl}M+H] ), 259,1 ([{ Cl}M+H-C4H8] ), 257,1 35 + ([{ Cl}M+H-C4H8] ). h) трет-Бутил-(RS)-2-(3-хлор-4-(3-(3-ціанофеніл)уреїдо)феніл)морфолін-4-карбоксилат До розчину трет-бутил-(RS)-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилату (70 мг) в дихлорметані (2 мл) додавали при перемішуванні трифосген (25 мг). Потім додавали розчин карбонату натрію (47 мг) у воді (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 год. Аналіз за допомогою ТШХ показав, що вихідна речовина прореагувала. Потім додавали 3-амінобензонітрил (53 мг, CAS 2237-30-1) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі ще протягом 2 год. Аналіз за допомогою ТШХ показав, що реакція була завершена. Реакційну суміш вливали в дихлорметан та екстрагували водою. Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонці (SiO2; градієнт: 0% - 30% EtOAc в гексані) з одержанням трет-бутил-(RS)-2-(3-хлор-4-(3-(3-ціанофеніл)уреїдо)феніл)морфолін-4-карбоксилату (114 мг, 37 кількісн.) у вигляді аморфної білої твердої речовини. MS (ISP): 457,2 ([{ Cl}M-H] ), 455,2 35 ([{ Cl}M-H] ). i) (RS)-1-(2-Хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(3-ціанофеніл)сечовина До розчину трифтороцтової кислоти (225 мкл) у воді (4,5 мл) додавали при перемішуванні розчин трет-бутил-(RS)-2-(3-хлор-4-(3-(3-ціанофеніл)уреїдо)феніл)морфолін-4-карбоксилату (114 мг) в ацетонітрилі (2 мл). Посудину з реакційною сумішшю потім закупорювали і цю суміш струшували при 80 °C протягом 3 год. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури та вливали в 1M водний NaOH, одержану суміш екстрагували двічі за допомогою EtOAc. Органічні шари висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі. Неочищену ® речовину очищали флеш-хроматографією на колонці (Isolute Flash-NH2 виробництва Separtis); градієнт: гептан/EtOAc/MeOH) з одержанням (RS)-1-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(3ціанофеніл)сечовини (58 мг, 72%) у вигляді білої твердої речовини. MS (ISP): 359,1 37 + 35 + ([{ Cl}M+H] ), 357,1 ([{ Cl}M+H] ). Приклади 6 та 7 (S)-1-(2-Хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(3-ціанофеніл)сечовина і (R)-1-(2-Хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(3-ціанофеніл)сечовина Cl H N Cl H N O H N O H N O O N H N H та N Енантіомери (RS)-1-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(3-ціанофеніл)сечовини (49 мг, Приклад 5) розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка: Chyralpak AD, 5×50 см; елюент: 40% етанол/гептан; тиск: 18 бар; швидкість потоку: 35 мл/хв.) з одержанням: N 20 UA 110388 C2 (+)-(S)-1-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(3-ціанофеніл)сечовини (27 мг, тверда речовина), 37 + 35 + час утримування = 60 хв. MS (ISP): 359,1 ([{ Cl}M+H] ), 357,1 ([{ Cl}M+H] ); (-)-(R)-1-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(3-ціанофеніл)сечовини (26 мг, тверда речовина), 37 + 35 + час утримування = 75 хв. MS (ISP): 359,1 ([{ Cl}M+H] ), 357,1 ([{ Cl}M+H] ). Приклад 8 1-(6-Хлорпіридин-3-іл)-3-((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина брудно-біла брудно-біла F H N Cl H N O O N N H Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 3 за допомогою 6хлорпіридин-3-аміну (CAS 5350-93-6) замість 3-амінобензонітрилу на стадії (a). Біла тверда 37 + 35 + речовина. MS (ISP): 353,1 ([{ Cl}M+H] ), 351,1 ([{ Cl}M+H] ). Приклад 9 1-(6-Хлорпіридин-3-іл)-3-((S)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина F H N Cl H N O O N N H Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 3 за допомогою третбутилового ефіру (-)-(S)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти замість третбутилового ефіру (+)-(R)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 6хлорпіридин-3-аміну (CAS 5350-93-6) замість 3-амінобензонітрилу на стадії (a). Біла тверда 37 + 35 + речовина. MS (ISP): 353,1 ([{ Cl}M+H] ), 351,1 ([{ Cl}M+H] ). Приклад 10 1-((R)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(6-трифторметилпіридин-3-іл)сечовина F H N F O O N F H N F N H Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 3 за допомогою 6(трифторметил)піридин-3-аміну (CAS 106877-33-2) замість 3-амінобензонітрилу на стадії (a). + Біла тверда речовина. MS (ISP): 385,1 ([M+H] ). Приклад 11 1-((S)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(6-трифторметилпіридин-3-іл)сечовина F H N F F N H N O O F N H Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 3 за допомогою третбутилового ефіру (-)-(S)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти замість третбутилового ефіру (+)-(R)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 6(трифторметил)піридин-3-аміну (CAS 106877-33-2) замість 3-амінобензонітрилу на стадії (a). + Біла тверда речовина. MS (ISP): 385,1 ([M+H] ). Приклад 12 ((R)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амід 1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3-карбонової кислоти 21 UA 110388 C2 F H N O O N N N H F Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 1 за допомогою 1-(4фторфеніл)-1H-піразол-3-карбонової кислоти (CAS 1152535-34-6) замість 6-фтор-1H-індазол-3+ карбонової кислоти на стадії (i). Біла тверда речовина. MS (ISP): 385,1 ([M+H] ). Приклад 13 ((S)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амід 1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3-карбонової кислоти F H N O O N N N H F Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 1 за допомогою третбутилового ефіру (-)-(S)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти замість третбутилового ефіру (+)-(R)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 1-(4фторфеніл)-1H-піразол-3-карбонової кислоти (CAS 1152535-34-6) замість 6-фтор-1H-індазол-3+ карбонової кислоти на стадії (i). Біла тверда речовина. MS (ISP): 385,1 ([M+H] ). Приклад 14 (RS)-1-(2-Хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(6-хлорпіридин-3-іл)сечовина Cl H N Cl N H N O O N H Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5 за допомогою 6хлорпіридин-3-аміну (CAS 5350-93-6) замість 3-амінобензонітрилу на стадії (h). Брудно-біла 37 + 37 35 + 35 + тверда речовина. MS (ISP): 371,1 ([{ Cl}M+H] ), 368,9 ([{ Cl Cl}M+H] ), 367,1 ([{ Cl}M+H] ). Приклад 15 1-(3-Ціанобензил)-3-((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина F H N N H N O O N H Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 3 за допомогою 3(амінометил)бензонітрилу (CAS 10406-24-3) замість 3-амінобензонітрилу на стадії (a). Брудно+ біла аморфна тверда речовина. MS (ISP): 355,2 ([M+H] ). Приклад 16 1-(3-Ціанобензил)-3-((S)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина F H N N H N O O N H Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 3 за допомогою третбутилового ефіру (-)-(S)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти замість третбутилового ефіру (+)-(R)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 3 22 UA 110388 C2 (амінометил)бензонітрилу (CAS 10406-24-3) замість 3-амінобензонітрилу на стадії (a). Біла + тверда речовина. MS (ISP): 385,1 ([M+H] ). Приклад 17 ((S)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амід 2-метил-5-феніл-2H-піразол-3-карбонової кислоти N F N H N O O N H Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 1 за допомогою третбутилового ефіру (-)-(S)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти замість третбутилового ефіру (+)-(R)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 1-метил-3феніл-1H-піразол-5-карбонової кислоти (CAS 10250-64-3) замість 6-фтор-1H-індазол-3+ карбонової кислоти на стадії (i). Біла тверда речовина. MS (ISP): 381,3 ([M+H] ). Приклад 18 (RS)-N-(2-Хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбоксамід Cl O H N O N N N H F a) трет-Бутил-(RS)-2-(3-хлор-4-(1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилат До суспензії 1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти (69 мг, CAS 138907-81-0) в дихлоретані (2 мл) додавали при перемішуванні оксалілхлорид (67 мкл) та DMF (2 краплі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і потім концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в THF (1 мл) і одержаний розчин додавали по краплях при перемішуванні до розчину трет-бутил-(RS)-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилату (80 мг, приклад 5g) та триетиламіну (178 мкл) в THF (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Неочищену реакційну суміш потім концентрували у вакуумі і залишок очищали хроматографією на колонці (SiO 2; градієнт: 0% - 50% EtOAc в гептані) з одержанням трет-бутил-(RS)-2-(3-хлор-4-(1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилату (102 мг, 80%) у вигляді білої твердої речовини. 37 + 35 + 37 + 35 + MS (ISP): 520,3 ([{ Cl}M+NH4] ), 518,2 ([{ Cl}M+NH4] ), 503,1 ([{ Cl}M+H] ), 501,1 ([{ Cl}M+H] ), 37 + 35 + 447,1 ([{ Cl}M+H-C4H8] ), 445,1 ([{ Cl}M+H-C4H8] ). b) (RS)-N-(2-Хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбоксамід До розчину трифтороцтової кислоти (200 мкл) у воді (4,5 мл) додавали при перемішуванні розчин трет-бутил-(RS)-2-(3-хлор-4-(1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилату (100 мг) в ацетонітрилі (3 мл). Посудину з реакційною сумішшю потім закупорювали і цю суміш струшували при 80 °C протягом 5 год. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури та вливали в 1M водний NaOH, і одержану суміш екстрагували двічі за допомогою EtOAc. Органічні шари висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на ® колонці (Isolute Flash-NH2 виробництва Separtis); градієнт: MeOH/EtOAc/гептан) з одержанням (RS)-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду (77 мг, 96%) 37 + 35 + у вигляді білої твердої речовини. MS (ISP): 403,1 ([{ Cl}M+H] ), 401,0 ([{ Cl}M+H] ). Приклади 19 та 20 (S)-1-(2-Хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(6-хлорпіридин-3-іл)сечовина та (R)-1-(2-Хлор-4морфолін-2-ілфеніл)-3-(6-хлорпіридин-3-іл)сечовина Cl H N Cl N Cl H N O H N O N H Cl N H N O O N H та 23 UA 110388 C2 Енантіомери (RS)-1-(2-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(6-хлорпіридин-3-іл)сечовини (42 мг, Приклад 14) розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка: Chyralpak AD, 5×50 см; елюент: 40% етанол/гептан; тиск: 18 бар; швидкість потоку: 35 мл/хв.) з одержанням: (+)-(S)-1-(2-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(6-хлорпіридин-3-іл)сечовини (14 мг, світло-жовта тверда речовина), 37 + 37 35 + час утримування = 21 хв. MS (ISP): 371,1 ([{ Cl}M+H] ), 368,9 ([{ Cl Cl}M+H] ), 367,1 35 + ([{ Cl}M+H] ); (-)-(R)-1-(2-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(6-хлорпіридин-3-іл)сечовини (13 мг, біла тверда речовина), 37 + 37 35 + час утримування = 30 хв. MS (ISP): 371,1 ([{ Cl}M+H] ), 368,9 ([{ Cl Cl}M+H] ), 367,1 35 + ([{ Cl}M+H] ). Приклад 21 (R)-N-(2-Фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбоксамід F H N O O N N N H F Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 1 за допомогою 1-(4фторфеніл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти (CAS 138907-81-0) замість 6-фтор-1H-індазол-3+ карбонової кислоти на стадії (i). Біла тверда речовина. MS (ISP): 385,1 ([M+H] ). Приклад 22 (S)-N-(2-Фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбоксамід F H N O O N N N H F Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 1 за допомогою третбутилового ефіру (-)-(S)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти замість третбутилового ефіру (+)-(R)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 1-(4фторфеніл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти (CAS 138907-81-0) замість 6-фтор-1H-індазол-3+ карбонової кислоти на стадії (i). Біла тверда речовина. MS (ISP): 385,1 ([M+H] ). Приклад 23 ((R)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амід 2-метил-5-феніл-2H-піразол-3-карбонової кислоти N F N H N O O N H a) трет-Бутиловий ефір (R)-2-{3-фтор-4-[(2-метил-5-феніл-2H-піразол-3-карбоніл)аміно]феніл}морфолін-4-карбонової кислоти До суспензії 1-метил-3-феніл-1H-піразол-5-карбонової кислоти (46 мг, CAS 10250-64-3) в дихлоретані (2 мл) додавали при перемішуванні оксалілхлорид (44 мкл) та DMF (2 краплі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і потім концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в THF (1 мл) і одержаний розчин додавали по краплях при перемішуванні до розчину трет-бутилового ефіру (+)-(R)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4карбонової кислоти (50 мг, приклад 1h) та триетиламіну (118 мкл) в THF (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Неочищену реакційну суміш потім концентрували у вакуумі і залишок очищали хроматографією на колонці (SiO 2; градієнт: 0% 50% EtOAc в гептані) з одержанням трет-бутилового ефіру (R)-2-{3-фтор-4-[(2-метил-5-феніл 24 UA 110388 C2 2H-піразол-3-карбоніл)аміно]феніл}морфолін-4-карбонової кислоти (81 мг, кількісн.) у вигляді + + + білої твердої речовини. MS (ISP): 503,1 ([M+Na] ), 481,3 ([M+H] ), 425,2 ([M+H-C4H8] ). b) ((R)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амід 2-метил-5-феніл-2H-піразол-3-карбонової кислоти До розчину трифтороцтової кислоти (124 мкл) у воді (4 мл) додавали при перемішуванні розчин трет-бутилового ефіру (R)-2-{3-фтор-4-[(2-метил-5-феніл-2H-піразол-3карбоніл)аміно]феніл}морфолін-4-карбонової кислоти (78 мг) в ацетонітрилі (2 мл). Посудину з реакційною сумішшю потім закупорювали і цю суміш струшували при 80 °C протягом 4 год. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, вливали в 1M водний NaOH і одержану суміш екстрагували двічі за допомогою EtOAc. Органічні шари висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на ® колонці (Isolute Flash-NH2 виробництва Separtis); градієнт: EtOAc/гептан) з одержанням ((R)-2фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)аміду 2-метил-5-феніл-2H-піразол-3-карбонової кислоти (49 мг, + 79%) у вигляді білої твердої речовини. MS (ISP): 381,3 ([M+H] ). Приклад 24 2-Хлор-N-((R)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-6-метоксіізонікотинамід Cl N F H N O O O N H Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 23 за допомогою 2-хлор6-метоксіізонікотинової кислоти (CAS 15855-06-8) замість 1-метил-3-феніл-1H-піразол-537 + карбонової кислоти на стадії (a). Біла тверда речовина. MS (ISP): 368,1 ([{ Cl}M+H] ), 366,2 35 + ([{ Cl}M+H] ). Приклад 25 2-Хлор-N-((S)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-6-метоксіізонікотинамід Cl N F H N O O O N H Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 23 за допомогою третбутилового ефіру (-)-(S)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти замість третбутилового ефіру (+)-(R)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-6метоксіізонікотинової кислоти (CAS 15855-06-8) замість 1-метил-3-феніл-1H-піразол-537 + карбонової кислоти на стадії (a). Біла тверда речовина. MS (ISP): 368,1 ([{ Cl}M+H] ), 366,1 35 + ([{ Cl}M+H] ). Приклад 26 1-(3-Ціано-5-фторфеніл)-3-((S)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина F H N F H N O O N H N Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 3 за допомогою третбутилового ефіру (-)-(S)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти замість третбутилового ефіру (+)-(R)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 5-аміно-3фторбензонітрилу (CAS 210992-28-2) замість 3-амінобензонітрилу на стадії (a). Брудно-біла + тверда речовина. MS (ISP): 359,2 ([M+H] ). Приклад 27 1-(3-Ціано-4-фторфеніл)-3-((S)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)сечовина 25 UA 110388 C2 F H N H N O F O N H N Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 3 за допомогою третбутилового ефіру (-)-(S)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти замість третбутилового ефіру (+)-(R)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 5-аміно-2фторбензонітрилу (CAS 53312-81-5) замість 3-амінобензонітрилу на стадії (a). Біла тверда + речовина. MS (ISP): 359,2 ([M+H] ). Приклад 28 (RS)-N-(2-Ціано-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3-карбоксамід N O H N O N N N H F a) трет-Бутил-(RS)-2-(4-аміно-3-бромфеніл)морфолін-4-карбоксилат До розчину трет-бутил-(RS)-2-(4-амінофеніл)морфолін-4-карбоксилату (3,07 г, CAS-100272696-6) в DMF (30 мл) додавали при перемішуванні NBS (1,96 г) і цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Реакційну суміш потім вливали в EtOAc та екстрагували послідовно водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Na2SO4 і потім концентрували у вакуумі з одержанням трет-бутил-(RS)-2-(4-аміно-3бромфеніл)морфолін-4-карбоксилату (4,0 г, кількісн.) у вигляді світло-коричневої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. MS (ISP): 359,0 81 + 79 + 81 + 79 + ([{ Br}M+H] ), 357,0 ([{ Br}M+H] ), 303,0 ([{ Br}M+H-C4H8] ), 301,0 ([{ Br}M+H-C4H8] ). b) трет-Бутил-(RS)-2-(4-аміно-3-ціанофеніл)морфолін-4-карбоксилат До розчину трет-бутил-(RS)-2-(4-аміно-3-бромфеніл)морфолін-4-карбоксилату (3,76 г) в NMP (30 мл) додавали при перемішуванні CuCN (1,77 г) і реакційну суміш потім перемішували при 160 ºC протягом 5 год. Цю суміш потім охолоджували до кімнатної температури та вливали в EtOAc. Одержану суспензію фільтрували через спечене скло та фільтрат екстрагували послідовно водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці (силікагель; градієнт: 0% - 60% EtOAc в гептані) з одержанням трет-бутил-(RS)-2-(4-аміно-3ціанофеніл)морфолін-4-карбоксилату (659 мг, 21%) у вигляді жовтої твердої речовини. MS (ISP): + + 321,2 ([M+NH4] ), 304,2 ([M+H] ). c) трет-Бутил-(RS)-2-(3-ціано-4-(1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3-карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилат До суспензії 1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3-карбонової кислоти (52 мг, CAS 1152535-34-6) в дихлоретані (2 мл) додавали при перемішуванні оксалілхлорид (61 мкл) та DMF (2 краплі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і потім концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в THF (1 мл) і одержаний розчин додавали по краплях при перемішуванні до розчину трет-бутил-(RS)-2-(4-аміно-3-ціанофеніл)морфолін-4-карбоксилату (70 мг) та триетиламіну (161 мкл) в THF (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Неочищену реакційну суміш потім концентрували у вакуумі і залишок очищали хроматографією на колонці (SiO 2; градієнт: 0% - 50% EtOAc в гептані) з одержанням трет-бутил-(RS)-2-(3-ціано-4-(1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилату (49 мг, 43%) у вигляді білої твердої речовини. MS + + + + (ISP): 514,2 ([M+Na] ), 509,2 ([M+NH4] ), 492,2 ([M+H] ), 436,2 ([M+H-C4H8] ). d) (RS)-N-(2-Ціано-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3-карбоксамід До розчину трифтороцтової кислоти (84 мкл) у воді (4,5 мл) додавали при перемішуванні розчин трет-бутил-(RS)-2-(3-ціано-4-(1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилату (41 мг) в ацетонітрилі (2 мл). Посудину з реакційною сумішшю потім закупорювали і цю суміш струшували при 80 °C протягом 5 год. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, вливали в 1M водний NaOH і 26 UA 110388 C2 одержану суміш екстрагували двічі за допомогою EtOAc. Органічні шари висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на колонці (SiO2; градієнт: 0% - 10% метанолу в дихлорметані) з одержанням (RS)-N-(2-ціано-4(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3-карбоксаміду (20 мг, 61%) у вигляді білої + твердої речовини. MS (ISP): 392,2 ([M+H] ). Приклад 29 (S)-N-(2-Хлор-4-(морфолін-2-іл) Cl O H N O N N N H F a) (+)-трет-Бутил-(R)-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилат та (-)-трет-бутил-(S)-2(4-аміно-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилат Енантіомери трет-бутил-(RS)-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилату (2,00 г, приклад 5g) розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка: Chyralpak AD, 5×50 см; елюент: 10% ізопропанол/гептан; тиск: 18 бар; швидкість потоку: 35 мл/хв.) з одержанням: (+)-трет-бутил-(R)-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилату (894 мг, біла тверда речовина), 37 + 35 + час утримування = 60 хв. MS (ISP): 337,2 ([{ Cl}M+Na] ), 335,1 ([{ Cl}M+Na] ), 315,0 37 + 35 + 37 + 35 + ([{ Cl}M+H] ), 313,0 ([{ Cl}M+H] ), 259,2 ([{ Cl}M+H-C4H8] ), 257,1 ([{ Cl}M+H-C4H8] ); (-)-трет-бутил-(S)-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилату (934 мг, біла тверда речовина), 37 + 35 + час утримування = 76 хв. MS (ISP): 337,1 ([{ Cl}M+Na] ), 335,0 ([{ Cl}M+Na] ), 314,7 37 + 35 + 37 + 35 + ([{ Cl}M+H] ), 313,0 ([{ Cl}M+H] ), 259,0 ([{ Cl}M+H-C4H8] ), 257,0 ([{ Cl}M+H-C4H8] ). b) (S)-N-(2-Хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3-карбоксамід Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 18 за допомогою (-)трет-бутил-(S)-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилату замість трет-бутил-(RS)-2-(4аміно-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилату та 1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3-карбонової кислоти (CAS 1152535-34-6) замість 1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти на стадії 37 + 35 + (a). Біла тверда речовина. MS (ISP): 403,1 ([{ Cl}M+H] ), 401,1 ([{ Cl}M+H] ). Приклад 30 (R)-N-(2-Хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3-карбоксамід Cl O H N O N N N H F Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 18 за допомогою (+)трет-бутил-(R)-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилату (Приклад 29a) замість третбутил-(RS)-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилату та 1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-3карбонової кислоти (CAS 1152535-34-6) замість 1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбонової 37 + 35 + кислоти на стадії (a). Біла тверда речовина. MS (ISP): 403,1 ([{ Cl}M+H] ), 401,1 ([{ Cl}M+H] ). Приклад 31 (S)-N-(2-Хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбоксамід Cl O H N O N N N H F 27 UA 110388 C2 Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 18 за допомогою (-)трет-бутил-(S)-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилату (Приклад 29a) замість третбутил-(RS)-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилату на стадії (a). Біла тверда 37 + 35 + речовина. MS (ISP): 403,1 ([{ Cl}M+H] ), 401,1 ([{ Cl}M+H] ). Приклад 32 (R)-N-(2-Хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбоксамід Cl H N O O N N N H F Вказану в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 18 за допомогою (+)трет-бутил-(R)-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилату (Приклад 29a) замість третбутил-(RS)-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)морфолін-4-карбоксилату на стадії (a). Біла тверда 37 + 35 + речовина. MS (ISP): 403,1 ([{ Cl}M+H] ), 401,1 ([{ Cl}M+H] ). Приклад 33 (RS)-1-(2-Ціано-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(3-ціанофеніл)сечовина N H N H N O O N H N a) трет-Бутиловий ефір (RS)-2-{3-ціано-4-[3-(3-ціанофеніл)уреїдо]феніл}морфолін-4карбонової кислоти До розчину трет-бутил-(RS)-2-(4-аміно-3-ціанофеніл)морфолін-4-карбоксилату (70 мг, приклад 28b) в дихлорметані (2 мл) додавали при перемішуванні трифосген (25 мг). Потім додавали розчин карбонату натрію (49 мг) у воді (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 год. Аналіз за допомогою ТШХ показав, що вихідна речовина прореагувала. Після цього додавали 3-амінобензонітрил (28 мг, CAS 2237-30-1) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 40 год. Аналіз за допомогою ТШХ показав, що реакція була завершена. Реакційну суміш вливали в дихлорметан та екстрагували водою. Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонці (SiO 2; градієнт: 0% - 100% EtOAc в гексані) з одержанням трет-бутилового ефіру (RS)-2-{3-ціано-4-[3-(3-ціанофеніл)уреїдо]феніл}морфолін-4-карбонової кислоти (16 мг, 16%) у вигляді білої твердої речовини. MS (ISP): 392,2 + + ([M+H-C4H8] )¸ 348,2 ([M+H-C4H8-CO2] ). b) (RS)-1-(2-Ціано-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(3-ціанофеніл)сечовина До розчину трифтороцтової кислоти (22 мкл) у воді (3 мл) додавали при перемішуванні розчин трет-бутилового ефіру (RS)-2-{3-ціано-4-[3-(3-ціанофеніл)уреїдо]феніл}морфолін-4карбонової кислоти (13 мг) в ацетонітрилі (1,5 мл). Посудину з реакційною сумішшю потім закупорювали і цю суміш струшували при 80 °C протягом 4 год. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, вливали в 1M водний NaOH і одержану суміш екстрагували двічі за допомогою EtOAc. Органічні шари висушували над Na 2SO4 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на колонці ® (Isolute Flash-NH2 виробництва Separtis); градієнт: гептан/EtOAc/MeOH) з одержанням (RS)-1(2-ціано-4-морфолін-2-ілфеніл)-3-(3-ціанофеніл)сечовини (6 мг, 52%) у вигляді світло+ коричневої твердої речовини. MS (ISP): 348,1 ([M+H] ). Приклад 34 (S)-4-Хлор-N-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід Cl H N O O N H Cl 28