Гетероариламідні аналоги

Реферат: (56) NAZARE ET AL.: "Probing the Subpockets of Factor Xa Reveals Two Binding Modes for Inhibitors Based on a 2Carboxyindole Scaffold: A Study Combining Structure-Activity Relationship and X-ray Crystallography", J. MED. CHEM., vol. 48, no. 14, 1 January 2005 (2005-01-01), pages 45114525, XP002546715, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM0490540 [retrieved on 2005-06-11] BRANDS ET AL.: "Novel, selective indole-based ECE inhibitors: Lead optimization via solid-phase and classical synthesis", BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 15, no. 19, 1 October 2005 (2005-10-01), pages 4201-4205, XP027388767, ISSN: 0960-894X [retrieved on 2005-08-30] US2005165049 A1 28.07.2005 WO2006100208 A1 28.09.2006 US2007149602 A1 28.06.2007 WO2006072736 A1 13.07.2006 WO2005009947 A2 03.02.2005 NAZARE ET AL.: "Factor Xa inhibitors based on a 2carboxyindole scaffold: SAR of neutral P1 substituents", BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 14, no. 16, 1 May 2004 (2004-05-01), pages 4191-4195, XP002546716, ISSN: 0960894X, DOI: 10.1016/J.BMCL.2004.06.020 WO2004056768 A2 08.07.2004 OELGEN ET AL.: "Synthesis and antioxidant properties of novel N-substituted indole-2-carboxamide and indole-3acetamide derivatives", ARCHIV DER PHARMAZIE, vol. 7, 1 January 2002 (2002-01-01), pages 331-338, XP002275101, ISSN: 0365-6233, DOI: 10.1002/15214184(200209)335:73.0.CO;2-7 US5424329 A 13.06.1995 US5399559 A 21.03.1995 CONNOR ET AL.: "Novel Benzothiophene-, Benzofuran-, and Naphthalenecarboxamidotetraz oles as Potential Antiallergy Agents", J. MED. CHEM., vol. 35, 1 January 1992 (1992-01-01), pages 958-965, XP002303235, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/JM00083A023 US4803198 A 07.02.1989 US4374846 A 22.02.1983 EP1310488 A1 14.05.2003 WO2005014529 A1 17.02.2005 UA 99729 C2 (12) UA 99729 C2 Сполуки, фармацевтичні композиції і застосування є описаними для гетероариламідних аналогів Формули Іа та/або Іb Y X W Y Z1 U Z2 Z3 N Z4 або X U Z1 N Z4 W RA Z3 . RA Ia Z2 Ib В певних варіантах здійснення гетероариламідні аналоги являють собою агоністи та/або ліганди дофамінових рецепторів і можуть бути корисні, зокрема, для лікування стану, чутливого до модуляції рецептора Р2Х7, наприклад болю, запалення, неврологічного або нейродегенеративного розладу, серцево-судинного розладу, очного розладу або розладу імунної системи. UA 99729 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Цей винахід в цілому відноситься до гетероариламідних аналогів, які мають корисні фармакологічні властивості. Крім того, цей винахід відноситься до застосування таких сполук для лікування станів, пов'язаних з активуванням рецептора P2X 7, для ідентифікації інших агентів, які зв'язуються з рецептором P2X7, і як зондів для детектування і локалізації рецепторів P2X7. Попередній рівень техніки Сприйняття болю, або ноцицепція, опосередковується периферійними закінченнями групи спеціалізованих сенсорних нейронів, що називаються "ноцицепторами". Безліч фізичних і хімічних стимулів індукують активування таких нейронів у ссавців, приводячи до розпізнавання потенційно шкідливого стимулу. Невідповідне або надмірне активування ноцицепторів, проте, може приводити до виснажливого гострого або хронічного болю. Невропатичний біль, який, як правило, виникає в результаті пошкодження нервової системи, включає передачу сигналу болю у відсутності стимулу, болю від зазвичай стерпного стимулу (алодинія) і посиленого болю від звичайно хворобливого стимулу (гіперальгезія). В більшості випадків вважається, що невропатичний біль виникає із-за сенсибілізації периферичної і центральної нервових систем після початкового пошкодження периферичної нервової системи (наприклад, шляхом безпосереднього пошкодження або системним захворюванням). Невропатичний біль, як правило, є пекучим, стріляючим і нестерпним за своєю інтенсивністю і може іноді бути більш виснажливим, ніж початкова травма або хворобливий процес, який його викликає. Існуючі способи лікування невропатичного болю, як правило, є субоптимальними. Опіати, такі як морфін, є сильнодіючими анальгетиками, але їх придатність обмежена із-за негативних побічних дій, таких як фізична залежність і властивості синдрому відміни, а також респіраторна депресія, зміни настрою і знижена перистальтика кишечнику з супутнім запором, нудотою, блювотою і змінами в ендокринній і автономній нервовій системах. Крім того, невропатичний біль часто є нечутливим або тільки частково чутливим до звичайних режимів лікування опіоїдними анальгетиками або до лікування іншими лікарськими засобами, такими як габапентин. Способи лікування з використанням N-метил-D-аспартатного антагоніста кетаміну або агоніста альфа(2)-адренергічних рецепторів клонідину можуть зменшити гострий або хронічний біль і дозволяють зменшити споживання опіоїдів, але ці агенти часто погано переносяться із-за побічних ефектів. Інший поширений стан, для якого існуючі види терапії є недостатніми або проблематичними, - це запалення. Тимчасове запалення є корисним механізмом, який захищає ссавців від вторгнення патогенів. Неконтрольоване запалення, проте, викликає пошкодження тканини і біль і є основною причиною багатьох захворювань, включаючи астму, а також інші алергічні, інфекційні, автоімунні, дегенеративні та ідіопатичні захворювання. Існуючі види лікування часто демонструють низьку, сповільнену або тільки тимчасову ефективність, небажані побічні дії і/або відсутність селективності. Є постійна необхідність в нових лікарських засобах, які подолають один або декілька недоліків лікарських засобів, використовуваних в даний час для імуносупресії або для лікування або запобігання запальним розладам, включаючи алергічні розлади, автоімунні розлади, фіброгенні розлади і нейродегенеративні захворювання, такі як бічний аміотрофічний склероз, хвороба Альцгеймера і хвороба Хантінгтона. Рецептор P2X7 являє собою керований лігандами іонний канал, який активується АТФ і присутній на безлічі типів клітин, включаючи мікроглію в центральній нервовій системі і клітини, залучені в запалення і функціонування імунної системи, такі як імунні клітини. Зокрема, P2X 7 залучений в активування лімфоцитів і моноцитів/макрофагів, що приводить до збільшення вивільнення прозапальних цитокінів (наприклад, TNF-альфа і IL-1-бета) з цих клітин. Останні дослідження показують, що інгібування активування рецептора P2X 7 в ситуаціях запалення (наприклад, ревматоїдного артриту і інших автоімунних захворювань, остеоартриту, увеїту, астми, хронічного обструктивного легеневого захворювання і запального захворювання шлунку) або інтерстиціального фіброзу приводить до терапевтичного ефекту. Ці та інші дослідження показують, що антагоністи рецептора P2X7 можуть знайти застосування при лікуванні і профілактиці болю, включаючи гострий, хронічний і невропатичний біль, а також при численних інших станах, включаючи остеоартрит, ревматоїдний артрит, артросклероз, запальне захворювання шлунку, хворобу Альцгеймера, травматичне пошкодження мозку, астму, хронічне обструктивне легеневе захворювання і фіброз внутрішніх органів (наприклад, інтерстиціальний фіброз). Низькомолекулярні антагоністи рецептора P2X7 є бажаними для таких видів терапії. Цей винахід задовольняє цю потребу і забезпечує додаткові пов'язані з цим переваги. 1 UA 99729 C2 Суть винаходу Цей винахід передбачає гетероариламідні аналоги Формули Ia або Ib: або 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де: U являє собою CR1A або N; W являє собою -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)- або -NR4-NR4-C(=O)-; кожен R4 являє собою незалежно водень, C 1-C6алкіл, (C3-C8циклоалкіл)C0-C2алкіл або, узятий разом з ізамісником X, утворює 4 - 7-членний гетероциклоалкіл; X є відсутнім або являє собою C1-C6алкілен, який є необов’язково заміщеним 1 - 4 замісниками, вибраними з RB, RC, RD і RE; RB, RC, RD і RE являють собою кожен незалежно гідрокси, -COOH, C1-C8алкіл, (C3C8циклоалкіл)C0-C4алкіл, C1-C6аміноалкіл, C2-C8алкіловий етер, моноабо ді-(C1C6алкіл)аміноC0-C4алкіл, (4-7-членний гетероциклоалкіл)C0-C4алкіл і фенілC0-C2алкіл; або будьякі два з RB, RC, RD і RE, узяті разом з атомом вуглецю або атомами, через які вони зв’язані, утворюють 3 - 7-членний циклоалкіл або 4 - 7-членний гетероциклоалкіл; або будь-який один з RB, RC, RD і RE, узятий разом з R4 і атомом або атомами, через які вони зв’язані, утворює 4 - 7членний гетероциклоалкіл; Y являє собою C1-C8алкіл, C3-C16циклоалкіл, 4 - 16-членний гетероциклоалкіл, 6 - 16членний арил або 5 - 16-членний гетероарил, кожен з яких є необов’язково заміщеним 1 - 6 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціано, аміно, нітро, оксо, амінокарбонілу, аміносульфонілу, COOH, C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, C2-C6алкінілу, C1C6галогеналкілу, C1-C6гідроксіалкілу, C1-C6аміноалкілу, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2C6алкілового етеру, C1-C6алканоїлу, C1-C6алкілсульфонілу, (C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкілу, моноабо ді-(C1-C6алкіл)аміно, C1-C6алканоїламіно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)амінокарбонілу, моноабо ді-(C1-C6алкіл)аміносульфонілу і (C1-C6алкіл)сульфоніламіно; Z1, Z2, Z3 і Z4 являють собою незалежно CR1 або N; R1A являє собою водень, гідрокси, галоген, ціано, аміно, амінокарбоніл, аміносульфоніл, COOH, C1-C6алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, C1-C6галогеналкіл, C1-C6гідроксіалкіл, C1C6аміноалкіл, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкіловий етер, C1-C6алканоїл, C1C6алкілсульфоніл, (C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкіл, моноабо ді-(C1-C6алкіл)аміно, C1C6алканоїламіно, моноабо ді-(C1-C6алкіл)амінокарбоніл, моноабо ді-(C1C6алкіл)аміносульфоніл або (C1-C6алкіл)сульфоніламіно; кожен R1 являє собою незалежно водень, гідрокси, галоген, ціано, аміно, амінокарбоніл, аміносульфоніл, COOH, C1-C6алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, C1-C6галогеналкіл, C1C6гідроксіалкіл, C1-C6аміноалкіл, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкіловий етер, C1C6алканоїл, C1-C6алкілсульфоніл, (C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкіл, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміно, C1-C6алканоїламіно, моноабо ді-(C1-C6алкіл)амінокарбоніл, моноабо ді-(C1C6алкіл)аміносульфоніл або (C1-C6алкіл)сульфоніламіно; і RA являє собою групу формули -L-A-M, де: L є відсутнім або являє собою C 1-C6алкілен, який є необов’язково модифікованим за допомогою (i) заміни одинарного зв'язку вуглець-вуглець подвійним або потрійним зв'язком вуглець-вуглець або (ii) заміщення оксо, -COOH, -SO3H, -SO2NH2, -PO3H2, тетразолом або оксадіазолоном; A є відсутнім або являє собою CO, O, NR 6, S, SO, SO2, CONR6, NR6CO, (C4-C7циклоалкіл)C0C2алкіл, 4 - 7-членний гетероциклоалкіл або 5- або 6-членний гетероарил; де R6 являє собою водень або C1-C6алкіл; і M являє собою: (i) гідрокси, галоген, ціано, аміно, амінокарбоніл, аміносульфоніл, карбоксіалкіл або -COOH; або (ii) C1-C6галогеналкіл, C1-C6алкокси, (4 - 10-членний карбоцикл)C0-C4алкіл, (4 - 10-членний 2 UA 99729 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероцикл)C0-C4алкіл, C1-C6алканоїлокси, C1-C6алканоїламіно, C1-C6алкілсульфоніл, C1C6алкілсульфоніламіно, C1-C6алкілсульфонілокси, моно- або ді-C1-C6алкіламіно, моно- або ді(C1-C6алкіл)аміносульфоніл або моно- або ді-(C1-C6алкіл)амінокарбоніл; кожен з яких є необов’язково заміщеним 1 - 4 замісниками, незалежно вибраними з оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, амінокарбонілу, аміносульфонілу, -COOH, алкоксикарбонілу, алканоїлокси, C1C6алкілу, C1-C6гідроксіалкілу, C1-C6галогеналкілу, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2C6алкілового етеру, C1-C6алканоїламіно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміно, C1-C6алкілсульфонілу, C1-C6алкілсульфоніламіно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфонілу, моно- або ді-(C1C6алкіламіно)карбонілу і 4-7-членного гетероциклу. У певних аспектах гетероариламідні аналоги Формули Ia та/або Ib являють собою антагоністи рецептора P2X7 і демонструють значення IC50 не більше 20 мікромоль, 10 мікромоль, 5 мікромоль, 1 мікромоль, 500 наномоль або 100 наномоль в аналізі визначення in vitro антагоністичної активності до рецептора P2X 7. У певних варіантах здійснення такі антагоністи рецептора P2X7 не демонструють детектовної агоністичної активності в аналізі in vitro активності до рецептора P2X7 (тобто, в аналізі, передбаченому тут в Прикладі 7) при концентрації, рівній IC50, 10  IC50 або 100  IC50 і/або при концентрації 2500 нМ. У певних аспектах гетероариламідні аналоги, передбачені тут, є міченими здатним до детектування маркером (наприклад, радіоактивно міченими або кон'югованими з флюоресцеїном). Цей винахід, крім того, передбачає в інших аспектах фармацевтичні композиції, які містять щонайменше один гетероариламідний аналог, передбачений тут, у поєднанні з фізіологічно прийнятним носієм або ексципієнтом. У інших аспектах передбачаються способи модуляції (наприклад, зменшення) активації або активності клітинного рецептора P2X7, при яких здійснюють приведення в контакт клітини (наприклад, мікроглії, астроциту або периферичного макрофага або моноцита), яка експресує рецептор P2X7, з щонайменше одним модулятором рецептора P2X 7, як тут описано. Такий контакт може здійснюватися in vivo або in vitro і, як правило, його здійснюють з використанням концентрації модулятора рецептора P2X7, яка є достатньою для детектовної зміни активності рецептора P2X7 in vitro (як визначається, наприклад, із використанням аналізу, передбаченого в Прикладі 7). Цей винахід, крім того, передбачає способи лікування стану, чутливого до модуляції рецептора P2X7, у пацієнта, при яких здійснюють введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста рецептора P2X7, як тут описано. У інших аспектах передбачаються способи лікування болю у пацієнта, при яких здійснюють введення пацієнтові, страждаючому від болю (або який має ризик його появи), терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста рецептора P2X7, як тут описано. У інших аспектах передбачаються способи лікування запалення у пацієнта, при яких здійснюють введення пацієнтові, страждаючому від запалення (або який має ризик його появи), терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста рецептора P2X7, як тут описано. Крім того, передбачаються способи лікування остеоартриту, ревматоїдного артриту, артросклерозу, запального захворювання шлунку, хвороби Альцгеймера, травматичного пошкодження мозку, астми, хронічного обструктивного легеневого захворювання, очних станів (наприклад, глаукоми), цирозу, вовчака, склеродерми або фіброзу внутрішніх органів (наприклад, інтерстиціального фіброзу) у пацієнта, при яких здійснюють введення пацієнтові, страждаючому від одного або декількох з вказаних вище станів (або який має ризик їх появи), терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста рецептора P2X 7, як тут описано. В інших подальших аспектах цим винаходом передбачаються способи інгібування загибелі ретинальних ганглієвих клітин у пацієнта, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста рецептора P2X 7, як тут описано. Крім того, передбачаються способи ідентифікації агента, який зв'язується з рецептором P2X7, при яких здійснюють: (a) приведення в контакт рецептора P2X7 з міченою сполукою, яка являє собою гетероариламідний аналог, як тут описано, в умовах, які роблять можливим зв'язування цієї сполуки з рецептором P2X7, генеруючи при цьому зв'язану мічену сполуку; (b) детектування сигналу, який відповідає кількості зв'язаної міченої сполуки у відсутності досліджуваного агента; (c) приведення у контакт зв'язаної міченої сполуки з досліджуваним агентом; (d) детектування сигналу, який відповідає кількості зв'язаної міченої сполуки у присутності досліджуваного агента; і (e) детектування зменшення сигналу, що детектується на стадії (d), в порівнянні з сигналом, що детектується на стадії (b). 3 UA 99729 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У додаткових аспектах цей винахід передбачає способи визначення присутності або відсутності рецептора P2X7 в зразку, при яких здійснюють: (a) приведення в контакт зразка із сполукою, що тут описано, в умовах, які роблять можливим модуляцію цією сполукою активності рецептора P2X7; і (b) детектування сигналу, що показує рівень сполуки, що модулює активність рецептора P2X7. Цей винахід також передбачає упаковані фармацевтичні препарати, які містять: (a) фармацевтичну композицію, як тут описано, в контейнері і (b) інструкції для використання цієї композиції для (і) лікування одного або декількох станів, чутливих до модуляції рецептора P2X 7, таких як біль, остеоартрит, ревматоїдний артрит, артросклероз, запальне захворювання шлунку, хвороба Альцгеймера, травматичне пошкодження мозку, астма, хронічне обструктивне легеневе захворювання, очні стани (наприклад, глаукома), цироз, вовчак, склеродермія і/або фіброз внутрішніх органів (наприклад, інтерстиціальний фіброз) або (ii) забезпечення ретинального нейрозахисту (наприклад, інгібування загибелі ретинальних ганглієвих клітин). Ще в одному аспекті цей винахід передбачає способи одержання сполук, описаних тут, включаючи проміжні сполуки. Ці і інші аспекти цього винаходу стануть зрозумілими при зверненні до наступного докладного опису. Докладний опис ілюстративних варіантів здійснення Термінологія Сполуки, як правило, описуються тут з використанням стандартної номенклатури. Для сполук, що мають асиметричні центри, повинно бути зрозумілим, що (коли інше не вказано) охоплюються всі їх оптичні ізомери і їх суміші. Крім того, сполуки із подвійним зв'язком вуглецьвуглець можуть існувати в Z- і E-формах, при цьому всі ізомерні форми сполук включені в цей винахід, якщо не вказано інше. Коли сполуки існують в різних таутомерних формах, згадувані сполуки не є обмеженими будь-яким конкретним таутомером, але швидше за все, як передбачається, охоплюються всі таутомерні форми. Певні сполуки описуються тут з використанням загальної формули, яка включає змінні (наприклад, R1, A, X). Якщо не вказано інше, кожна змінна в такій формулі визначається незалежно від будь-якої іншої змінної, і будьяка змінна, яка присутня у формулі більше одного разу, визначається незалежно в кожному випадку. Фраза "гетероариламідний аналог", як тут використовується, охоплює всі сполуки Формули Ia або Формули Ib, а також сполуки інших Формул, передбачених тут (включаючи будь-які енантіомери, рацемати і стереоізомери, і включаючи різні кристалічні форми і поліморфи), і фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати, включаючи гідрати солей), аміди і естери таких сполук. "Фармацевтично прийнятна сіль" сполуки, що згадується тут, являє собою сіль з кислотою або основою, яка є придатною для використання у контакті з тканинами людських істот або тварин без зайвої токсичності або канцерогенності і, переважно, без подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення. Такі солі включають солі з мінеральними і органічними кислотами основних залишків, таких як аміни, а також лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти. Конкретні фармацевтично прийнятні аніони для використання при утворенні солей включають, але не обмежуються тільки ними, ацетат, 2ацетоксибензоат, аскорбат, бензоат, бікарбонат, бромід, едетат кальцію, карбонат, хлорид, цитрат, дигідрохлорид, дифосфат, дитартрат, едетат, естолят (етилсукцинат), форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гліколят, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідройодид, гідроксималеат, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, малат, малеат, манделат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, памоат, пантотенат, фенілацетат, фосфат, полігалактуронат, пропіонат, саліцилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфамат, сульфанілят, сульфат, сульфонати, включаючи бесилат (бензолсульфонат), камсилат (камфорсульфонат), едисилат (етан-1,2-дисульфонат), езилат (етансульфонат) 2-гідроксіетилсульфонат, мезилат (метансульфонат), трифлат (трифторметансульфонат) і тозилат (п-толуолсульфонат), танат, тартрат, теоклат і триетилйодид. Подібним же чином фармацевтично прийнятні катіони для використання при утворенні солей включають, але не обмежуються тільки ними, амоній, бензатин, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін, прокаїн і метали, такі як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій і цинк. Фахівці в даній галузі розпізнають інші фармацевтично прийнятні солі для сполук, передбачених тут. Як правило, фармацевтично прийнятна кислотна або основна сіль може синтезуватися з початкової сполуки, яка містить основний або кислотний залишок, за допомогою будь-якого звичайного хімічного способу. Стисло, такі солі можуть бути одержані за допомогою взаємодії вільних кислотних або основних 4 UA 99729 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 форм цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді, або в органічному розчиннику, або в суміші їх обох; як правило, використання неводних середовищ, таких як етер, етилацетат, етанол, метанол, ізопропанол або ацетонітрил, є переважним. Зрозуміло, що кожна сполука, передбачена тут, може, але не повинна обов'язково одержуватися як сольват (наприклад, гідрат) або нековалентний комплекс. Крім того, різні кристалічні форми і поліморфи знаходяться в рамках цього винаходу. Також передбаченими тут є проліки сполук згадуваних формул. "Проліки" являють собою сполуку, яка може не повністю задовольняти структурним вимогам до сполук, передбачених тут, але яка модифікується in vivo після введення пацієнтові, з отриманням сполуки формули, передбаченої тут. Наприклад, проліки можуть бути ацилованим похідним сполуки, як тут передбачено. Проліки включають сполуки, де гідрокси-, амінні- або сульфгідрильні групи зв'язані з будь-якою групою, що при введенні суб'єкту-ссавцю відщеплюються з утворенням вільної гідрокси, аміно або сульфгідрильної групи, відповідно. Приклади проліків включають, але не обмежуються тільки ними, ацетатні, форміатні, бензоатні і пептидні похідні спиртових і амінних функціональних груп в сполуках, передбачених тут. Проліки можуть бути отримані за допомогою модифікування функціональних груп, присутніх в сполуках, таким чином, що модифікації розщеплюються in vivo з отриманням початкових сполук. Як тут використовується, термін "алкіл" відноситься до насиченого аліфатичного вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом. Алкільні групи включають групи, що мають від 1 до 8 атомів вуглецю (C1-C8алкіл), від 1 до 6 атомів вуглецю (C1-C6алкіл) і від 1 до 4 атомів вуглецю (C1-C4алкіл), такі як метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2пентил, ізопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил і 3-метилпентил. "C0-Cnалкіл" відноситься до одинарного ковалентного зв'язку (C 0) або до алкільної групи, що має від 1 до n атомів вуглецю; наприклад, "C0-C4алкіл" відноситься до одинарного ковалентного зв'язку або до C1-C4алкільної групи. В деяких випадках конкретно вказується замісник алкільної групи. Наприклад, "C1-C6гідроксіалкіл" являє собою C1-C6алкільну групу, заміщену щонайменше однією -OH; "C1-C6аміноалкіл" являє собою C1-C6 алкільну групу, заміщену щонайменше однією -NH2; C1-C6ціаноалкіл являє собою C1-C6 алкільну групу, заміщену щонайменше однією -CN. "Алкеніл" відноситься до алкенових груп з прямим або розгалуженим ланцюгом, які містять щонайменше один ненасичений подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Алкенільні групи включають C2-C8алкенільну, C2-C6алкенільну і C2-C4алкенільну групи, які мають від 2 до 8, від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів вуглецю, відповідно, такі як етеніл, аліл або ізопропеніл. "C 2-C6ціаноалкеніл" являє собою C2-C6алкенільну групу, заміщену щонайменше однією -CN. "Алкініл" відноситься до алкінільних груп з прямим або розгалуженим ланцюгом, які мають один або декілька ненасичених зв'язків вуглець-вуглець, щонайменше один з яких є потрійним зв'язком. Алкінільні групи включають C2-C8алкінільну, C2-C6алкінільну і C2-C4алкінільну групи, які мають від 2 до 8, від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів вуглецю, відповідно. "Алкілен" відноситься до двовалентної алкільної групи, як визначено вище. C 1-C2алкілен являє собою метилен або етилен; C0-C4алкілен є одинарним ковалентним зв'язком або алкіленовою групою, яка має 1, 2, 3 або 4 атоми вуглецю; C0-C2алкілен являє собою одинарний ковалентний зв'язок, метилен або етилен. "C 1-C6алкілен, який є необов'язково модифікованим за допомогою заміни одинарного зв'язку вуглець-вуглець подвійним або потрійним зв'язком вуглець-вуглець" являє собою C1-C6алкіленову групу, як описано вище, або двовалентний C 2C6алкен або C2-C6алкін. "Циклоалкіл" являє собою групу, яка містять одне або декілька насичених і/або частково насичених кілець, в яких усі елементи кільця являють собою атоми вуглецю, таку як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил, міртаніл і частково насичені варіанти вказаних вище груп, такі як циклогексеніл. Циклоалкільні групи не включають ароматичне кільце або гетероциклічне кільце. Певні циклоалкільні групи являють собою C3-C7циклоалкіл, в якому циклоалкільна група містить одинарне кільце, що має від 3 до 7 елементів кільця, всі вони являють собою атоми вуглецю. "(C 3-C7циклоалкіл)C0C4алкіл" являє собою C3-C7циклоалкільну групу, зв'язану через одинарний ковалентний зв'язок, або C1-C4алкіленову групу. "(C4-C7циклоалкіл)C0-C4алкілен" являє собою двовалентну (C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкільну групу, яка зв'язується за допомогою двох одинарних ковалентних зв'язків з двома вказаними залишками. Як правило, один такий одинарний ковалентний зв'язок розташований в циклічній частині, а інший розташований на алкіленовій частині, якщо вона присутня; альтернативно, якщо не присутня жодна алкіленова група, обидва такі одинарні ковалентні зв'язки розташовані на різних елементах кільця. Наприклад, по відношенню до групи RA, якщо A являє собою (C6циклоалкіл)C2алкілен і M являє собою COOH, один із залишків RA, одержаних таким чином, 5 UA 99729 C2 являє собою: COOH . 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Під "алкокси", як тут використовується, мається на увазі алкільна група, як описано вище, приєднана через кисневий місток. Алкокси-групи включають C1-C6алкокси- і C1-C4алкокси-групи, які мають від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю, відповідно. Метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, ізопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси і 3-метилпентокси є репрезентативними алкокси-групами. Термін "оксо" використовується тут для згадки кисневого замісника атома вуглецю, який приводить до утворення карбонільної групи (C=O). Оксо-група, яка являє собою замісник неароматичного атома вуглецю, приводить до перетворення -CH2- у -C(=O)-. Оксо-група, яка являє собою замісник ароматичного атома вуглецю, приводить до перетворення -CH- в -C(=O)-, і це може привести до втрати ароматичності. Термін "алканоїл" відноситься до ацильної групи (наприклад, -(C=O)-алкілу), в якій атоми вуглецю знаходяться в розташуванні лінійного або розгалуженого алкілу і де приєднання здійснюється через атом вуглецю кето-групи. Алканоїльні групи мають вказану кількість атомів вуглецю, при цьому атом вуглецю кето-групи включається в пронумеровані атоми вуглецю. Наприклад, C2 алканоїльна група являє собою -(C=O)CH3. Алканоїльні групи включають, наприклад, C2-C8алканоїльні, C2-C6алканоїльні і C2-C4алканоїльні групи, які мають від 2 до 8, від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів вуглецю, відповідно. "C 1алканоїл" відноситься до -(C=O)H, який (разом з C2-C8алканоїлом) охоплюється терміном "C1-C8алканоїл". "Алкіловий етер" відноситься до лінійного або розгалуженого замісника на основі етеру (тобто, до алкільної групи, яка заміщена алкокси-групою). Групи алкілових етерів включають групи C2-C8алкілового етеру, C2-C6алкілового етеру і C2-C4алкілового етеру, які мають від 2 до 8, 6 або 4 атомів вуглецю, відповідно. Замісник "C2 алкіловий етер" має структуру -CH2-O-CH3. Термін "алкоксикарбоніл" відноситься до алкокси-групи, приєднаної через кето (-(C=O)-) місток (тобто, до групи, що має загальну структуру -C(=O)-O-алкіл). Алкоксикарбонільні групи включають C1-C8, C1-C6 і C1-C4алкоксикарбонільні групи, які мають від 1 до 8, 6 або 4 атомів вуглецю, відповідно, в алкільній частині групи (тобто, атом вуглецю кето-містка не включається у вказану кількість атомів вуглецю). "C1алкоксикарбоніл" відноситься до -C(=O)-O-CH3; C3алкоксикарбоніл позначає -C(=O)-O-(CH2)2CH3 або -C(=O)-O-(CH)(CH3)2. "Алканоїлокси", як тут використовується, відноситься до алканоїльної групи, зв'язаної через кисневий місток (тобто, до групи, що має загальну структуру -O-C(=O)-алкіл). Алканоїлоксигрупи включають C1-C8, C1-C6 і C1-C4алканоїлокси-групи, які мають від 1 до 8, 6 або 4 атомів вуглецю, відповідно, в алкільній частині групи. Наприклад, "C 1алканоїлокси" відноситься до -OC(=O)-CH3. Подібним же чином, "алканоїламіно", як тут використовується, відноситься до алканоїльної групи, зв'язаної через азотний місток (тобто, до групи, що має загальну структуру -N(R)-C(=O)алкіл), в якій R являє собою водень або C1-C6алкіл. Алканоїламіно-групи включають C1-C8, C1-C6 і C1-C4алканоїламіно-групи, які мають від 1 до 8, 6 або 4 атомів вуглецю в алканоїльній групі, відповідно, в алкільній частині групи. "Алкілсульфоніл" відноситься до груп формули -(SO2)-алкіл, в яких атом сірки є точкою приєднання. Алкілсульфонільні групи включають C1-C6алкілсульфонільні і C1C4алкілсульфонільні групи, які мають від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю, відповідно. Метилсульфоніл є однією з репрезентативних алкілсульфонільних груп. "C 1C4галогеналкілсульфоніл" являє собою алкілсульфонільну групу, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю і є заміщеною щонайменше одним атомом галогену (наприклад, трифторметилсульфоніл). "Алкілсульфоніламіно" відноситься до груп формули -N(R)-(SO2)-алкіл, в яких R являє собою водень або C1-C6алкіл і атом азоту є точкою приєднання. Алкілсульфоніламіно групи включають C1-C6алкілсульфоніламіно і C1-C4алкілсульфоніламіно групи, які мають від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю, відповідно. Метилсульфоніламіно є репрезентативною алкілсульфоніламіно групою. "C1-C6галогеналкілсульфоніламіно" являє собою алкілсульфоніламіно групу, яка має від 1 до 6 атомів вуглецю і є заміщеною щонайменше одним атомом галогену (наприклад, трифторметилсульфоніламіно). "Аміносульфоніл" відноситься до груп формули -(SO2)-NH2, у яких атом сірки є точкою 6 UA 99729 C2 5 10 приєднання. Термін "моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфоніл" відноситься до груп, які задовольняють формулі -(SO2)-NR2, у якій атом сірки є точкою приєднання і в якій один R являє собою C1-C6алкіл, а інший R являє собою водень або незалежно вибраний C1-C6алкіл. "Алкіламіноалкіл" відноситься до алкіламіно-групи, зв'язаної через алкіленову групу (тобто, до групи, що має загальну структуру -алкілен-NH-алкіл або -алкілен-N(алкіл)(алкіл)), в якій кожен алкіл вибирається незалежно з алкільних, циклоалкільних і (циклоалкіл)алкільних груп. Алкіламіноалкільні групи включають, наприклад, моно- і ді-(C1-C8алкіл)аміноC1-C8алкіл, моно- і ді-(C1-C6алкіл)аміноC1-C6алкіл і моно- і ді-(C1-C6алкіл)аміноC1-C4алкіл. "Моно- або ді-(C1C6алкіл)аміноC0-C6алкіл" відноситься до моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміно-групи, зв'язаної через одинарний ковалентний зв'язок або через C1-C6алкіленову групу. Наступні групи являють собою репрезентативні алкіламіноалкільні групи: N H N N N 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N . Зрозуміло, що визначення "алкіл", як використовується в термінах "алкіламіно" і "алкіламіноалкіл", відрізняється від визначення "алкіл", використовуваного для інших алкілвмісних груп, при включенні циклоалкільних і (циклоалкіл)алкільних груп (наприклад, (C 3C7циклоалкіл)C0-C6алкіл). Термін "амінокарбоніл" відноситься до амідної групи (тобто, -(C=O)NH2). "Моно- або ді-(C1C6алкіл)амінокарбоніл" відноситься до груп формули -(C=O)-N(R)2, в яких карбоніл є точкою приєднання, один R являє собою C1-C6алкіл, а інший R являє собою водень або незалежно вибраний C1-C6алкіл. "Моно- або ді-(C1-C6алкіл)амінокарбонілC0-C4алкіл" являє собою амінокарбонільну групу, в якій один або обидва атоми водню замінюються C1-C6алкілом і яка зв'язується через одинарний ковалентний зв'язок (тобто, моно- або ді-(C1-C6алкіл)амінокарбоніл) або C1-C4алкіленову групу (тобто, -(C0-C4алкіл)-(C=O)N(C1-C6алкіл)2). Якщо обидва атоми водню замінюються таким чином, то C1-C6алкільні групи можуть бути однаковими або різними. Термін "аміносульфоніл" відноситься до сульфонамідної групи (тобто, -(SO2)NH2). "Моноабо ді-(C1-C8алкіл)аміносульфоніл" відноситься до груп формули -(SO2)-N(R)2, в яких атом сірки є точкою приєднання, один R являє собою C1-C8алкіл, а інший R являє собою водень або незалежно вибраний C1-C8алкіл. "Моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфонілC0-C4алкіл" являє собою аміносульфонільну групу, в якій один або обидва атоми водню замінюються C1-C6алкілом і яка зв'язується через одинарний ковалентний зв'язок (тобто, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфоніл) або C1C4алкіленову групу (тобто, -(C1-C4алкіл)-(SO2)N(C1-C6алкіл)2). Якщо обидва атоми водню замінюються таким чином, тоді C1-C6алкільні групи можуть бути однаковими або різними. Термін "галоген" відноситься до фтору, хлору, брому або йоду. "Галогеналкіл" являє собою алкільну групу, яка заміщена одним або декількома незалежно вибраними атомами галогену (наприклад, "C1-C6галогеналкільні" групи мають від 1 до 6 атомів вуглецю). Приклади галогеналкільних груп включають, але не обмежуються тільки ними, моно-, ди- або трифторметил; моно-, ди- або трихлорметил; моно-, ди-, три-, тетра- або пентафторетил; моно-, ди-, три-, тетра- або пентахлоретил і 1,2,2,2-тетрафтор-1трифторметилетил. Типові галогеналкільні групи являють собою трифторметил і дифторметил. Термін "галогеналкокси" відноситься до галогеналкільної групи, як визначено вище, яка зв'язується через кисневий місток. Тире ("-"), яке не знаходиться між двома буквами або символами, використовується для позначення точки приєднання для замісника. Наприклад -CONH2 приєднується через атом вуглецю. "Карбоцикл" або "карбоциклічна група" містить щонайменше одне кільце, утворене повністю за допомогою зв'язків вуглець-вуглець (згадується тут як карбоциклічне кільце), і воно не містить гетероциклу. Якщо не вказано інше, кожне кільце в карбоциклі може незалежно бути насиченим, частково насиченим або ароматичним і необов'язково є заміщеним, як вказано. Карбоцикл, як правило, має від 1 до 3 сконденсованих, бічних або спіро кілець і, крім того, необов'язково містить один або декілька алкіленових містків; карбоцикли в певних варіантах здійснення мають одне кільце або два сконденсованих кільця. Як правило, кожне кільце містить від 3 до 8 елементів кільця (тобто, являють собою C3-C8 кільця); C5-C7 кільця згадуються в певних варіантах здійснення. Карбоцикли, що містять сконденсовані, бічні або спіро кільця, як 7 UA 99729 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 правило, містять від 9 до 16 елементів кільця. Певні репрезентативні карбоцикли являють собою циклоалкіл, як описано вище (наприклад, циклогексил, циклогептил або адамантил). Інші карбоцикли являють собою арил (тобто, містять щонайменше одне ароматичне карбоциклічне кільце з додатковим одним або декількома ароматичними і/або циклоалкільними кільцями або без них). Такі арильні карбоцикли включають, наприклад, феніл, нафтил (наприклад, 1-нафтил і 2-нафтил), флуореніл, інданіл і 1,2,3,4-тетрагідронафтил. Термін "галогенарил" відноситься до арильної групи, що є заміщено принаймні одним галогеном. Певні карбоцикли, що згадуються тут, являють собою C 6-C10арилC0-C8алкільні групи (тобто, групи, в яких 6-10-членна карбоциклічна група, що містить щонайменше одне ароматичне кільце, зв'язана через одинарний ковалентний зв'язок або C1-C8алкіленову групу). Фенільні групи, зв'язані через одинарний ковалентний зв'язок або C1-C2алкіленову групу, позначаються як фенілC0-C2алкіл (наприклад, бензил, 1-феніл-етил і 2-феніл-етил). "Гетероцикл" або "гетероциклічна група" мають від 1 до 3 сконденсованих, бічних або спіро кілець, щонайменше одне з яких є гетероциклічним кільцем (тобто, один або декілька атомів кільця є гетероатомом, незалежно вибраним з O, S і N, при цьому рештою атомів кільця є атоми вуглецю). Додаткові кільця, якщо присутні, можуть бути гетероциклічними або карбоциклічними. Як правило, гетероциклічне кільце містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми; у певних варіантах здійснення кожне гетероциклічне кільце має 1 або 2 гетероатоми в кільці. Кожне гетероциклічне кільце, як правило, містить від 3 до 8 елементів кільця (кільця, що мають від 4 або від 5 до 7 елементів кільця, згадуються в певних варіантах здійснення), і гетероцикли, що містять сконденсовані, бічні або спіро кільця, як правило, містять від 9 до 14 елементів кільця. Певні гетероцикли містять атом сірки як елемент кільця; у певних варіантах здійснення атом сірки окиснений до SO або SO2. Якщо не вказано інше, гетероцикл може бути гетероциклоалкільною групою (тобто, кожне кільце є насиченим або частково насиченим), такою як 4 - 7-членний гетероциклоалкіл, який, як правило, містить 1, 2, 3 або 4 кільцеві атоми, які незалежно вибрані з C, O, N і S; або гетероарильною групою (тобто щонайменше одне кільце в групі є ароматичним), такою як 5-10-членний гетероарил (який може бути моноциклічним або біциклічним) або 6членний гетероарил (наприклад, піридил або піримідил). N-зв'язані гетероциклічні групи зв'язуються через компонент - атом азоту. Як використано в цьому описі, "аралкіл" відноситься до складової, що складається з алкільного радикалу, який несе арильний замісник, де аралкільна складова має від приблизно 7 до приблизно 50 атомів вуглецю (і всі комбінації і субкомбінації рядів і специфічних номерів атомів вуглецю в них), і де арил і алкіл є такими, як визначено раніше, причому переважними є від приблизно 7 до приблизно 11 атомів вуглецю. Необмежувальні приклади включають, наприклад, бензил, дифенілметил, трифенілметил, альфа- або бета-фенілетил і дифенілетил. Як використано в цьому описі, "гетероаралкіл" відноситься до кільцевої системи, що складається з гетероарил-заміщеного алкільного радикалу, де гетероарил і алкіл є такими, як визначено раніше, і де гетероаралкільна група має від приблизно 7 до приблизно 50 атомів вуглецю (і всі комбінації і субкомбінації рядів і специфічних номерів атомів вуглецю в них). Необмежувальні приклади включають, наприклад, 2-(1H-пірол-3-іл)етил, 3-піридилметил, 5-(2Hтетразоліл)метил і 3-(піримідин-2-іл)-2-метилциклопентаніл. "ГетероциклС0-С4алкіл" являє собою гетероциклічну групу, зв'язану через одинарний ковалентний зв'язок або C1-C4алкіленову групу. "(4 - 7-Членний гетероциклоалкіл)C1-C4алкіл" являє собою гетероциклоалкільне кільце з 4 - 7 елементами кільця, які зв'язані через C1C4алкіленову групу. "(4 - 7-Членний гетероциклоалкіл)C0-C4алкілен" являє собою двовалентну (4 - 7-членний гетероциклоалкіл)C0-C4алкільну групу, яка зв'язана через два одинарні ковалентні зв'язки з двома вказаними складовими. Як правило, один такий одинарний ковалентний зв'язок розташовується на циклічній частині, а інший розташовується на алкіленовій частині, якщо вона присутня; альтернативно, якщо алкіленова група не присутня, обидва такі одинарні ковалентні зв'язки розташовуються на різних елементах кільця. Наприклад, по відношенню до групи R A, якщо A являє собою (піперидиніл)C2алкілен і M являє собою COOH, то одна складова R A, утворена таким чином, являє собою COOH N 55 . "Замісник", як тут використовується, відноситься до молекулярного залишку, який ковалентно зв'язаний з атомом в молекулі, що представляє інтерес. Наприклад, кільцевий 8 UA 99729 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 замісник може бути залишком, таким як галоген, алкільна група, галогеналкільна група або інша група, яка ковалентно зв'язана з атомом (переважно, з атомом вуглецю або азоту), який є елементом кільця. Замісники ароматичних груп, як правило, ковалентно зв'язані з кільцевим атомом вуглецю. Термін "заміщення" відноситься до заміщення атома водню в молекулярній структурі замісником, так що валентність позначеного атома не перевищується і так що в результаті заміщення виходить хімічно стабільна сполука (тобто, сполука, яка може бути виділена, охарактеризована і досліджена на біологічну активність). Групи, які є "необов'язково заміщеними", є незаміщеними або є заміщеними чимось іншим, ніж водень, на одному або декількох доступних положеннях, як правило, на положеннях 1, 2, 3, 4 або 5, однією або декількома відповідними групами (які можуть бути однаковими або різними). Необов'язкове заміщення також показується фразою "заміщений 0-X замісниками", де X являє собою максимальну кількість можливих замісників. Певні необов'язково заміщені групи є заміщеними 0 - 2, 3 або 4 незалежно вибраними замісниками (тобто, є незаміщеними або заміщеними аж до вказаної максимальної кількості замісників). Інші необов'язково заміщені групи є заміщеними щонайменше одним замісником (наприклад, заміщеними 1 - 2, 3 або 4 незалежно вибраними замісниками). Термін "рецептор P2X7" відноситься до будь-якого рецептора P2X7, переважно до рецепторів P2X7 ссавця, такого як людина, або до рецепторів P2X 7 щура, описаних в патенті США № 6133434, а також до їх гомологів, виявлених у інших видів. "Модулятор рецептора P2X7", також згадуваний тут як "модулятор", являє собою сполуку, яка збільшує або зменшує активацію рецептора P2X7 і/або активність, опосередковану рецептором P2X7 (наприклад, передачу сигналу). Модулятори рецептора P2X 7, конкретно передбачені тут, являють собою сполуки Формули I і їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати та естери. Модулятор може бути агоністом або антагоністом рецептора P2X 7. Модулятор розглядається як "антагоніст", якщо він детектовно інгібує передачу сигналу, опосередковану рецептором P2X7 (використовуючи, наприклад, репрезентативний аналіз, передбачений в Прикладі 7); як правило, такий антагоніст інгібує активування рецептора P2X 7 із значенням IC50 менше, ніж 20 мікромоль, переважно, менше, ніж 10 мікромоль, більш переважно, менше, ніж 5 мікромоль, більш переважно, менше, ніж 1 мікромоль, ще більш переважно, менше, ніж 500 наномоль, а найбільш переважно, менше, ніж 100 наномоль, в аналізі, передбаченому в Прикладі 7. Антагоністи рецептора P2X 7 включають нейтральні антагоністи і зворотні агоністи. "Зворотний агоніст" рецептора P2X7 являє собою сполуку, яка зменшує активність рецептора P2X7 нижче за рівень його базової активності у відсутності доданого ліганду. Зворотні агоністи рецептора P2X7 можуть також інгібувати активність ліганду на рецепторі P2X 7 і/або зв'язування ліганду з рецептором P2X7. Базова активність рецептора P2X7, також як і зниження активності рецептора P2X7 із-за присутності антагоніста рецептора P2X7, може визначатися за допомогою аналізу мобілізації кальцію (наприклад, аналізу з Прикладу 7). "Нейтральний антагоніст" рецептора P2X7 являє собою сполуку, яка інгібує активність ліганду на рецепторі P2X 7, але не змінює значно базової активності рецептора (наприклад, в аналізі мобілізації кальцію, як описано в Прикладі 7, що здійснюється у відсутності ліганду, активність рецептора P2X7 зменшується не більше, ніж на 10%, переважно, не більше, ніж на 5%, і більш переважно, не більше, ніж на 2%; а найбільш переважно, детектовного зменшення активності нема). Нейтральні антагоністи рецептора P2X 7 можуть інгібувати зв'язування ліганду з рецептором P2X7. Як тут використовується "агоніст рецептора P2X 7" являє собою сполуку, яка підвищує активність рецептора P2X 7 вище за базовий рівень активності цього рецептора (тобто, збільшує активування рецептора P2X7 і/або активність, опосередковану рецептором P2X7, таку як передача сигналу). Активність агоніста рецептора P2X7 може детектуватися з використанням репрезентативного аналізу, передбаченого в Прикладі 7, агоністи рецептора P2X 7 включають АТФ і 2'(3')-O-(4-бензоїл-бензоїл)аденозину 5'-трифосфат (BzАТФ). "Терапевтично ефективна кількість" (або доза) являє собою кількість, яка при введенні пацієнтові приводить до помітного поліпшення у пацієнта (наприклад, забезпечує визначуване поліпшення щонайменше одного стану, який лікується). Таке полегшення може визначатися при використанні будь-яких відповідних критеріїв, включаючи ослаблення одного або декількох симптомів, таких як біль. Терапевтично ефективна кількість або доза, як правило, приводить до одержання концентрації сполуки в рідині організму (такій як кров, плазма, сироватка, CSF (спинномозкова рідина), синовіальна рідина, лімфа, міжклітинна рідина, сльози або сеча), яка є достатньою для зміни опосередкованої рецептором P2X 7 передачі сигналу (використовуючи аналіз, передбачений в Прикладі 7). Зрозуміло, що помітна вигода для пацієнта може бути 9 UA 99729 C2 5 10 15 очевидною після введення однієї дози або може стати очевидною після багатократного введення терапевтично ефективної дози відповідно до заданого режиму, залежно від показань, для яких вводиться сполука. Під "статистично значущими", як тут використовується, маються на увазі результати, що відрізняються від контролю на рівні значущості p