Аміно-гетероциклічні сполуки

1. Сполука формули (І) O R1 H R N 3 N N N 2 (19) 1 3 R3 є метил або етил; Е є -СН2-; і R5 вибирають з групи, що містить феніл, піримідин-2-іл, піридин-2-іл, піразин-2-іл і 5метилпіразин-2-іл. 4. Сполука за пунктом 1, яку вибирають з групи, що містить: 6-[(3S,4S)1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]-1циклопентил-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3S,4S)-4-метил-1-(хіноксалін-6ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(5метилпіразин-2-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3S,4S)-1-[(1,3-диметил-1Нпіразол-5-іл)метил]-4-метилпіролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3S,4S)-4-метил-1-(4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(1-метил-1Нбензімідазол-2-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(цинолін-3-ілметил)-4-метилпіролідин3-іл]-1-циклопентил-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(2метилпіримідин-4-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он і 1-циклопентил-6-[(3S,4S)-1-{[2(диметиламіно)піримідин-4-іл]метил}-4метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он; або її фармацевтично прийнятна сіль. 5. Сполука за пунктом 1, яку вибирають з групи, що містить: 6-[(3S,4S)-1-бензил-4-етилпіролідин-3-іл]-1ізопропіл-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин4-он; 6-[(3S,4S)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]-1ізопропіл-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин4-он; 1-ізопропіл-6-[(3S,4S)-4-метил-1-(хіноксалін-6ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-ізопропіл-6-[(3S,4S)-4-метил-1-(хінолін-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-ізопропіл-6-[(3S,4S)-4-етил-1-(хіноксалін-6ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-ізопропіл-6-[(3S,4S)-4-етил-1-(хінолін-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-ізопропіл-6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(2метилпіримідин-5-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-ізопропіл-6-{(3S,4S)-1-[(6-метоксипіридин-3іл)метил]-4-метилпіролідин-3-іл}-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 94660 4 1-ізопропіл-6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(5-метилпіразин2-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-ізопропіл-6-[(3S,4S)-4-метил-1-(1,5-нафтиридин4-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-ізопропіл-6-[(3S,4S)-4-метил-1-(1,8-нафтиридин4-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-ізопропіл-6-[3S,4S)-4-метил-1-(хінолін-4ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он і 1-ізопропіл-6-[(3S,4S)-4-метил-1-(піридо[2,3b]піразин-8-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; або її фармацевтично прийнятна сіль. 6. Сполука за пунктом 1, яку вибирають з групи, що містить: 6-[(3S,4S)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]-1(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(2-метилпіримідин-5іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(5-метилпіразин-2іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-1-[(6-метоксипіридин-3-іл)метил]-4метилпіролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-4-метил-1-(хінолін-3-ілметил)піролідин3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(2-метилпіримідин-4іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(6-метилпіридин-3іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-4-метил-1-{[6-(трифторметил)піридин-3іл]метил}піролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(1-метил-1Н-імідазо[4,5c]піридин-2-іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-1-[(1,3-диметил-1Н-піразол-5-іл)метил]4-метилпіролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(2,1,3-бензотіадіазол-5-ілметил)-4метилпіролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-4-метил-1-(хіноксалін-2ілметил)піролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-4-метил-1-(хінолін-4-ілметил)піролідин3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-4-метил-1-(піридин-2-ілметил)піролідин3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]-3метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 5 6-[(3S,4S)-1-(3-фторбензил)-4-метилпіролідин-3іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(3,5-дифторбензил)-4-метилпіролідин3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[4(трифторметил)бензил]піролідин-3-іл}-1(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 3-метил-6-[(3S,4S)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 3-метил-6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(2-метилпіримідин5-іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-1-[(6-метоксипіридин-3-іл)метил]-4метилпіролідин-3-іл}-3-метил-1-(тетрагідро-2Нпіран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин4-он; 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(6-метилпіридин-2іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(4-фторбензил)-4-метилпіролідин-3іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-бензил-4-етилпіролідин-3-іл]-1(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(2-фторбензил)-4-метилпіролідин-3іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[2(трифторметил)бензил]піролідин-3-іл}-1(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(2,4-дифторбензил)-4-метилпіролідин3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(4-метоксибензил)-4-метилпіролідин3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]-1(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(2-метоксибензил)-4-метилпіролідин3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(3-метоксибензил)-4-метилпіролідин3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[3(трифторметил)бензил]піролідин-3-іл}-1(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(2,6-дифторбензил)-4-метилпіролідин3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-4-етил-1-[(5-метилпіразин-2іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 94660 6 6-{(3S,4S)-4-етил-1-[(6-метоксипіридин-3іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-4-етил-1-(піридин-2-ілметил)піролідин-3іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-4-етил-1-(хіноксалін-2ілкарбоніл)піролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-4-метил-1-(піримідин-2ілметил)піролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-сІ]піримідин-4-он; 2-({(3S,4S)-3-етил-4-[4-оксо-1-(тетрагідро-2Н-піран4-іл)-4,5-дигідро-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин-6іл]піролідин-1-іл}метил)бензонітрил; 3-({(3S,4S)-3-етил-4-[4-оксо-1-(тетрагідро-2Н-піран4-іл)-4,5-дигідро-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин-6іл]піролідин-1-іл}метил)бензонітрил і 4-({(3S,4S)-3-етил-4-[4-оксо-1-(тетрагідро-2Н-піран4-іл)-4,5-дигідро-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин-6іл]піролідин-1-іл}метил)бензонітрил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 7. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пунктів 1-6 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний розчинник, носій або розріджувач. 8. Композиція за пунктом 7, що додатково містить другий фармацевтичний агент. 9. Композиція за пунктом 8, де другий фармацевтичний агент вибирають з групи, що містить донепезил, галантамін, мемантин, ривастигмін і такрин. 10. Спосіб інгібування ФДЕ9 у ссавця, який потребує такого інгібування, що включає стадію введення ссавцю ФДЕ9-інгібувальної кількості сполуки за будь-яким з пунктів 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі. 11. Спосіб за пунктом 10, де ссавцем є людина. 12. Спосіб лікування нейродегенеративного захворювання у ссавця, який потребує такого лікування, що включає стадію введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пунктів 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі. 13. Спосіб за пунктом 12, де захворюванням є хвороба Альцгеймера. 14. Спосіб за будь-яким з пунктів 12 або13, де ссавцем є людина. 15. Спосіб стимуляції нейровідновлення у ссавця, який потребує такого нейровідновлення, що включає стадію введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пунктів 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі. 16. Спосіб за пунктом 15, де ссавцем є людина. 17. Спосіб покращення стану при когнітивних розладах у ссавця, який потребує такого покращення, що включає стадію введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пунктів 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі. 18. Спосіб за пунктом 17, де ссавцем є людина. 7 Пріоритет цієї заявки заявлений згідно з 35 U.S.C. §119(е) за попередньою заявкою на патент США з серійним номером 60/917,333, що подана 11 червня 2007. Цей винахід стосується ряду нових сполук, що є селективними інгібіторами фосфодіестерази типу 9 ("ФДЕ9"). Більш особливо, винахід стосується піразоло[3,4-d]піримідинонів для використання при лікуванні і профілактиці нейродегенеративних захворювань і інших захворювань і розладів, що знаходяться під дією ФДЕ9. Циклічні нуклеотиди, циклічний гуанозин монофосфат (цГМФ) і циклічний аденозин монофосфат (цАМФ), є важливими вторинними месенджерами і таким чином є основними в контролі і регулюванні великої кількості клітинних подій, і фізіологічних, і патофізіологічних, в широкому переліку органів. Циклічний ГМФ утворюється з ГТФ завдяки каталітичній реакції гуанілциклази (ГЦ), яка активується окисом азоту (NO). Циклічний ГМФ в свою чергу активує цГМФ-залежні протеїнкінази (цГК), які опосередковують локалізоване і глобальне сигналювання. Різні фізіологічні процеси в кардіоваскулярній, нервовій і імунній системах контролюються NO/цГМФ, включаючи іонокальну провідність, глікогеноліз, апоптоз клітин і розслаблення гладких м'язів. В кровоносних судинах, розслаблення васкулярних гладких м'язів приводить до вазодилатацм i збільшення потоку крові. Ферменти родини фосфодіестераз (ФДЕ) гідролізують цГМФ i цАМФ Був знайдений фермент ФДЕ9, як новий член родини ферментів ФДЕ, що селективно гідролізує цГМФ порівняно з цАМФ Дивіться Fisher et al., J. Biol. Chem., 273(25), 15559-15564 (1998). Було знайдено, що ФДЕ9 присутній в різних тканинах людини, а саме сіменнику мозку, тонкій кишці, м'язах скелету, серці, легені, тимусі i селезінці, також як i в клітинах гладких м'язів в межах судинної сітки різних тканин людини Останні дослідження безпосередньо пов'язують дисфункцію NO/цГМФ/цГК сигналювання з хворобою Альцгеймера. Наприклад, показано руйнування тривалої потенціаци (LTP), фізіологічний зв'язок навчання i пам'яті, амілоідом-β, що є наслідком неправильного функціонування NO/цГМФ сигналювання Puzzo et al., J. Neurosci., 25(29) 6887-6897 (2005). Однак, у щурів, що мають дефіцит запам'ятовування завдань внаслідок зменшення в передньому мозку ацетилхолінестерази (яка пов'язана з хворобою Альцгеймера), введення міметика окису азоту збільшує активність ГЦ i зменшує когнітивні недоліки в запам'ятовуванні завдань Bennett et al., Neuropsychopharmacology, 32: 505-513 (2007). Тому, вважають, що терапевтичні агенти, що здатні збільшувати ГЦ/ІМО/цГМФ/цГК каскад сигналювання можуть бути корисні, як нові підходи до лікування хвороби Альцгеймера i інших нейродегенеративних розладів. При зменшенні або попередженні гідролізу цГМФ ФДЕ9, інгібітори ФДЕ9 підвищують внутрішньоклітинний рівень цГМФ, таким чином підсилюючи або подовжуючи його дію. Було знайдено, що збільшення концентрації цГМФ у щурів приводить 94660 8 до покращення навчання i пам'яті в соціальних i цілерозпізнавальних тестах Дивіться, наприклад, Boess et al., Neuropharmacology, 47: 1081-1092 (2004) Було показано, що інгібування ФДЕ9 збільшує LTP. Hendnx, BMC Pharmacol, 5(Supp 1): 55 (2005). Відповідно, існує потреба в інгібіторах ФДЕ9, що є ефективними при лікуванні станів, що можуть регулюватись або нормалізуватись інгібуванням ФДЕ9. Представлений винахід стосується сполук формули (І), і їх фармацевтично прийнятних солей, де R, R1, R2, і R3 є такими як тут визначено. Представлений винахід також стосується композицій, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний розчинник, носій або розріджувач і, необов'язково, додатково містить другий фармацевтичний агент. Представлений винахід також стосується способу інгібування ФДЕ9 у ссавця, який потребує такого інгібування, що включає стадію введення ссавцю ФДЕ9-інгібувальної кількості а) сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі; або b) фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний розчинник, носій або розріджувач. Представлений винахід також стосується способу лікування нейродегенеративного захворювання у ссавця, який потребує такого лікування, що включає стадію введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Представлений винахід також стосується способу промотування нейровідновлення у ссавця, який потребує такого нейровідновлення, що включає стадію введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Представлений винахід також стосується способу покращення когнітивних недоліків i лікування когнітивного погіршення у ссавця, який потребує такого покращення або лікування, що включає стадію введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. З попередніх і інших переваг і особливостей винаходу, що будуть ставати очевидними тут далі, сутність винаходу може бути більш зрозумілою з 9 посиланням на наступний детальний опис винаходу і пункти формули винаходу, що додаються. Представлений винахід включає нові селективні інгібітори ФДЕ9 формули (І), і їх фармацевтично прийнятні солі, де: R вибирають з групи, що містить (С1-С6)алкіл, (С2-С6)алкеніл, (С2-С6)алкініл, (С3-С8)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, і гетероарил, кожен з яких, необов'язково, може бути заміщений одним трьома замісниками, де замісники незалежно вибирають з групи, що містить (С1-С4)алкіл, (С1С4)алкокси, гало, і (С1-С4)галоалкіл. R1 вибирають з групи, що містить водень, (С1С4)алкіл, (С2-С4)алкеніл, (С2-С4)алкініл, (С1С4)галоалкіл, і циклопропіл; R2 вибирають з групи, що містить (С1-С6)алкіл, (С2-С6)алкеніл, (С2-С6)алкініл, (С1-С6)галоалкіл, гетероарил, що вибирають з групи, яка містить піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, і піразиніл, і ER5; де гетероарил, необов'язково, може бути заміщений одним-трьома замісниками, що незалежно вибирають з групи, яка містить (С1-С4)алкіл і (С1-С4)галоалкіл; R3 вибирають з групи, що містить водень, (С1С4)алкіл, (С2-С4)алкеніл, (С2-С4)алкініл, (С3С6)циклоалкіл, і (С1-С4)галоалкіл; Ε вибирають з групи, що містить -СН2-, СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, і -С(О)-; R5 вибирають з групи, що містить (С3С8)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилокси, і гетероарил, будь-яка з яких, необов'язково, може бути заміщений одним-трьома замісниками, що незалежно вибирають з групи, яка містить (С1С4)алкіл, (С2-С4)алкеніл, (С2-С4)алкініл, (С1С4)гідроксиалкіл, (С1-С4)галоалкіл, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)галоалкокси, (С3-С8)циклоалкіл, гало, ціано, феніл, морфолініл, (С1-С4)алкіламіно, піразоліл, триазоліл і імідазоліл. Переважно, R вибирають з групи, що містить етил, ізопропіл, трифторетил, циклобутил, циклопентил, дифторциклогексил, метоксифеніл, і тетрагідро-2Н-піран-4-іл; R1 є водень або метил; R2 є метил, трифторетил, трифторбутил, піримідиніл, трифторметилпіримідиніл, або ER5; R3 є метил, етил, ізопропіл, трифторметил, трифторетил, або циклопропіл; Ε є -СН2- або -С(О)-; і R5 вибирають з групи, що містить заміщений або незаміщений циклопентил, морфолініл, феніл, нафтил, бензилокси, піримідиніл, піридиніл, хінолініл, хіноксалініл, піразиніл, піразоліл, бензімідазоліл, цинолініл, нафтиридиніл, піридо[2,3-b]піразиніл, імідазо[4,5с]піридиніл, бензотіадіазоліл, тетрагідропіразо 94660 10 ло[1,5-а]піридиніл, дигідробензодіоксиніл, імідазоліл, дигідробензофураніл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, бензодіоксиніл, тіазоліл, імідазо[1,2а]піридиніл, тетрагідробензотіазоліл, дигідробензоксазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіразоло[1,5-а]азепініл, і дигідропіроло[1,2-b]піразоліл. Більш переважно, R вибирають з групи, що містить ізопропіл, циклобутил, циклопентил, і тетрагідро-2Н-піраніл; R1 є водень; R2 є ER5; R3 є метил або етил; Ε є -СН2-; і R5 вибирають з групи, що містить феніл, піримідин-2-іл, піридин-2-іл, піразин-2-іл, і 5-метилпіразин-2-іл. В інших переважних втіленнях, сполукою є: 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]1-(2-метоксифеніл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]1-циклопентил-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]-1циклопентил-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1піримідин-2-ілпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[4(трифторметил)піримідин-2-іл]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3,4-транс)-1-бензоїл-4-метилпіролідин-3-іл]1-циклопентил-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(піридин-3-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[3(трифторметил)бензил]піролідин-3-іл}-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(хінолін-2-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(хінолін-4-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-{[6(трифторметил)піридин-3-іл]метил}піролідин-3-іл]1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(хіноксалін-2-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(хіноксалін-6-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(піримідин-5-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1,4диметилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(2,2,2трифторетил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(2метилпіридин-3-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 11 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(хінолін-8-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(хінолін-3-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(6метилпіридин-3-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-ізопропілпіролідин-3іл]-1-циклопентил-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]1-циклопентил-3-метил-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3S,4S)-4-метил-1(хіноксалін-6-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(2фенілетил)пірол ідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(6метоксипіридин-3-іл)метил]-4-метилпіролідин-3іл}-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(піридин-2-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(3метилпіридин-2-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-етилпіролідин-3-іл]-1циклопентил-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4циклопропілпіролідин-3-іл]-1-циклопентил-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]1-ізопропіл-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он, 6-[(3S,4S)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]-1ізопропіл-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин4-он, 1-ізопропіл-б-[(3,4-транс)-4-метил-1-(хінолін-2ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-ізопропіл-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(хіноксалін-6-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-ізопропіл-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(хінолін-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4(трифторметил)піролідин-3-іл]-1-циклопентил-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-ізопропіл-6-[(3S,4S)-4-метил-1-(хіноксалін-6ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-ізопропіл-6-[(3S,4S)-4-метил-1-(хінолін-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(5метилпіразин-2-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 94660 12 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-етилпіролідин-3-іл]-1ізопропіл-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримiдин4-он, 6-[(3S,4S)-1-бензил-4-етилпіролідин-3-іл]-1ізопропіл-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин4-он, 1-ізопропіл-6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(2метилпіримідин-5-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-(1-бензилпіролідин-3-іл)-1-циклопентил-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-ізопропіл-6-{(3S,4S)-1-[(6-метоксипіридин-3іл)метил]-4-метилпіролідин-3-іл}-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-4-етил-1-(хінолін-3ілметил)піролідин-3-іл]-1-ізопропіл-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-{(3,4-транс)-4-етил-1-[(6-метоксипіридин-3іл)метил]піролідин-3-іл}-1-ізопропіл-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-4-етил-1-(хіноксалін-6ілметил)піролідин-3-іл]-1-ізопропіл-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3S,4S)-1-[(1,3-диметил-1Нпіразол-5-іл)метил]-4-метилпіролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3S,4S)-4-метил-1-(4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(1-метил1Н-бензімідазол-2-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-ізопропіл-6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(5метилпіразин-2-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3S,4S)-1-(цинолін-3-ілметил)-4метилпіролідин-3-іл]-1-циклопентил-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(хіноксалін-6ілметил)-4-(трифторметил)піролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(2метилпіримідин-4-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3S,4S)-1-{[2(диметиламіно)піримідин-4-іл]метил}-4метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-циклопропіл-1[(5-метилпіразин-2-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-циклопропіл-1(хіноксалін-6-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-циклопропіл-1метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]1-етил-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4он, 6-{(3,4-транс)-4-етил-1-[(2-метилпіримідин-5іл)метил]піролідин-3-іл}-1-ізопропіл-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он 13 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3S,4S)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]-1(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-(2,2,2трифторетил)піролідин-3-іл]-1-циклопентил-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]1-(4,4-дифторциклогексил)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]1-(2,2,2-трифторетил)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он, 1-ізопропіл-6-[(3S,4S)-4-метил-1-(1,5нафтиридин-4-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-ізопропіл-6-[(3S,4S)-4-метил-1-(1,8нафтиридин-4-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-ізопропіл-6-[(3S,4S)-4-метил-1-(хінолін-4ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-ізопропіл-6-[(3S,4S)-4-метил-1-(піридо[2,3b]піразин-8-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-ізопропіл-6-{(3,4-транс)-1-[(6-метокси-1,5нафтиридин-4-іл)метил]-4-метилпіролідин-3-іл}1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-{(3,4-транс)-1-[(8-фторхінолін-2-іл)метил]-4метилпіролідин-3-іл}-1-ізопропіл-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-ізопропіл-6-{(v)-1-[(6-метоксихінолін-4іл)метил]-4-метилпіролідин-3-іл}-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]1-циклобутил-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он, 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(2-метилпіримідин-5іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-{(3,4-транс)-4-етил-1-[(2-метилпіримідин-5іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(5-метилпіразин-2іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-1-[(6-метоксипіридин-3-іл)метил]-4метилпіролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-с1]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-4-метил-1-(хінолін-3ілметил)піролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(2-метилпіримідин-4іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(6-метилпіридин-3іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-4-метил-1-{[6(трифторметил)піридин-3-іл]метил}піролідин-3-іл]1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 94660 14 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(1-метил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-2-іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-1-[(1,3-диметил-1Н-піразол-5іл)метил]-4-метилпіролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Нпіран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин4-он; 1-циклобутил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(2метилпіримідин-5-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(2,1,3-бензотіадіазол-5-ілметил)-4метилпіролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-4-метил-1-(хіноксалін-2ілметил)піролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-4-метил-1-(хінолін-4ілметил)піролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-4-метил-1-(піридин-2ілметил)піролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]-3метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(3-фторбензил)-4-метилпіролідин3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(35-дифторбензил)-4метилпіролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[4(трифторметил)бензил]піролідин-3-іл}-1(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-етилпіролідин-3-іл]-1(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-бензил-4-етилпіролідин-3-іл]-1(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 3-метил-6-[(3S,4S)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 3-метил-6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(2метилпіримідин-5-іл)метил]піролідин-3-іл}-1(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-1-[(6-метоксипіридин-3-іл)метил]-4метилпіролідин-3-іл}-3-метил-1-(тетрагідро-2Нпіран-4-іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин4-он; 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[(6-метилпіридин-2іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(4-фторбензил)-4-метилпіролідин3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-с]]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(2-фторбензил)-4-метилпіролідин3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[2(трифторметил)бензил]піролідин-3-іл}-1 15 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(2,4-дифторбензил)-4метилпіролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(4-метоксибензил)-4метилпіролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]-1(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(2-метоксибензил)-4-метил пірол ідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(3-метоксибензил)-4метилпіролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-4-метил-1-[3(трифторметил)бензил]піролідин-3-іл}-1(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,5-дигідро-4Нліразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-1-(26-дифторбензил)-4метилпіролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-4-етил-1-[(5-метилпіразин-2іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-{(3S,4S)-4-етил-1-[(6-метоксипіридин-3іл)метил]піролідин-3-іл}-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-4-етил-1-(піридин-2ілметил)піролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-4-етил-1-(хіноксалін-2ілкарбоніл)піролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3S,4S)-4-метил-1-(піримідин-2ілметил)піролідин-3-іл]-1-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 2-({(3S,4S)-3-етил-4-[4-оксо-1-(тетрагідро-2Нпіран-4-іл)-45-дигідро-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин6-іл]піролідин-1-іл}метил)бензонітрил; 3-({(3S,4S)-3-етил-4-[4-оксо-1-(тетрагідро-2Нпіран-4-іл)-45-дигідро-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин6-іл]піролідин-1-іл}метил)бензонітрил; 4-({(3S,4S)-3-етил-4-[4-оксо-1-(тетрагідро-2Нпіран-4-іл)-45-дигідро-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин6-іл]піролідин-1-іл}метил)бензонітрил; 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[3-(1Нпіразол-1-іл)бензил]піролідин-3-іл}-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(2метилпіридин-4-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 6-[(3,4-транс)-1-(2-хлор-6-фторбензил)-4метилпіролідин-3-іл]-1-циклопентил-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-б-[(3,4-транс)-1-(2,3диметилбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[2(дифторметокси)бензил]-4-метилпіролідин-3-іл}1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он 94660 16 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(2етоксипіридин-3-іл)метил]-4-метилпіролідин-3-іл}1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,3-дигідро1,4-бензодіоксин-6-ілметил)-4-метилпіролідин-3іл]-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[4-(1Н-імідазол1-іл)бензил]-4-метилпіролідин-3-іл}-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,5дихлорбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(4-метокси-3метилбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,3-дигідро-1бензофуран-7-ілметил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,3дифторбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(5-фтор-2метоксибензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2-фтор-4метоксибензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3-фтор-4метилбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(2метил-1,3-тіазол-5-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(4-ізопропіл1,3-тіазол-2-іл)метил]-4-метилпіролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(1,3-диметил1Н-піразол-5-іл)метил]-4-метилпіролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,3-дифтор-4метилбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-{[6(1Н-піразол-1-іл)піридин-2-іл]метил}піролідин-3-іл]1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(4метилбензил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(2нафтилметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(2метоксипіридин-3-іл)метил]-4-метилпіролідин-3іл}-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2етоксибензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[4-(1Н1,2,4-триазол-1-іл)бензил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 17 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3-метокси-4метилбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(1нафтилметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3-фтор-4метоксибензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,5диметоксибензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(5метилізоксазол-3-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2-фтор-6метоксибензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,4дифторбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(4-фтор-3метоксибензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,3-дигідро1,4-бензодюксин-5-ілметил)-4-метил пірол щин-3іл]-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-(2-хлор-4-фторбензил)-4метилпіролідин-3-іл]-1-циклопентил-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,4диметилбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,5диметоксибензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3етоксибензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-(4-хлор-2-фторбензил)-4метилпіролідин-3-іл]-1-циклопентил-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 3-{[(3,4-транс)-3-(1-циклопентил-4-оксо-4,5дигідро-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин-6-іл)-4метилпіролідин-1-іл]метил}бензонітрил, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,5дифторбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 2-{[(3,4-транс)-3-(1-циклопентил-4-оксо-4,5дигідро-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин-6-іл)-4метилпіролідин-1-іл]метил}бензонітрил, 6-[(3,4-транс)-1-(3-хлор-4-фторбензил)-4метилпіролідин-3-іл]-1-циклопентил-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[4(дифторметокси)бензил]-4-метилпіролідин-3-іл}1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(3метилбензил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,4дифторбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 94660 18 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,5диметилбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-(3-хлор-2-фторбензил)-4метилпіролідин-3-іл]-1-циклопентил-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,3дихлорбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(1,3тіазол-2-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3-фтор-2метилбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(2метилпіримідин-5-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-фіримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(2етилпіримідин-5-іл)метил]-4-метилпіролідин-3-іл}1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(4ізопропілбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(1-етил-1Нпіразол-4-іл)метил]-4-метилпіролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(4метоксипіридин-3-іл)метил]-4-метилпіролідин-3іл}-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(ізоксазол-5ілметил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(4етоксибензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-{[6-(1-гідрокси1-метилетил)піридин-3-іл]метил}-4метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(2,2-диметил2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)метил]-4метилпіролідин-3-іл}-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,4диметоксибензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(5метилпіразин-2-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(імідазо[1,2а]піридин-2-ілметил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(2феніл-1,3-оксазол-4-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(2метилбензил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2ізопропоксибензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-(цинолін-3-ілметил)-4метилпіролідин-3-іл]-1-циклопентил-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 19 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[3(дифторметокси)бензил]-4-метилпіролідин-3-іл}1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(4-фтор-3метилбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[4-(1Нпіразол-1-іл)бензил]піролідин-3-іл}-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(2,7диметилімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)метил]-4метилпіролідин-3-іл}-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,5дихлорбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(4ізопропоксибензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-{[2-(1-гідрокси1-метилетил)піридин-4-іл]метил}-4метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(4,5,6,7-тетрагідро-1,3-бензотіазол-2ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1(мезитилметил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,6дихлорбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 4-{[(3,4-транс)-3-(1-циклопентил-4-оксо-4,5дигідро-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин-6-іл)-4метилпіролідин-1-іл]метил}бензонітрил; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2-фтор-5метоксибензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,6диметилбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(4-метокси-3,5диметилпіридин-2-іл)метил]-4-метилпіролідин-3іл}-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,5диметилбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,4диметилбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(1метил-1Н-бензімідазол-2-іл)метил]піролідин-3-іл}1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(4метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-7іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(3фенілпропіл)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[2(трифторметил)бензил]піролідин-3-іл}-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 94660 20 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(4,4,4трифторбутил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3метоксибензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1(циклопентилметил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,4диметоксибензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[4(морфолін-4-ілметил)бензил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-(2,1,3-бензотіадіазол-5ілметил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1-циклопентил1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-{(3,4-транс)-1-[2-(бензилокси)етил]-4метилпіролідин-3-іл}-1-циклопентил-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,6дифторбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2метоксибензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(3,5,6триметилпіразин-2-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,4дихлорбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(5,6,7,8-тетрагідро-4Н-піразоло[1,5-а]азепін-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3фторбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2,3-дигідро-1бензофуран-5-ілметил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2-метокси-5метилбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(2фторбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-(2-хлорбензил)-4метилпіролідин-3-іл]-1-циклопентил-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,4дихлорбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 6-[(3,4-транс)-1-(2,1,3-бензотіадіазол-4ілметил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1-циклопентил1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он, 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(2пропілпіримідин-5-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(1-етил-1Нпіразол-5-іл)метил]-4-метилпіролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 21 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[2(трифторметокси)бензил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[4(трифторметил)бензил]піролідин-3-іл}-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[(1метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-2іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он; 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(3,5дифторбензил)-4-метилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; або 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1-(5,6-дигідро-4Нпіроло[1,2-b]піразол-3-ілметил)-4-метилпіролідин3-іл]-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он; або її фармацевтично прийнятна сіль. Неочікувано було встановлено, що сполуки винаходу мають фармакологічну активність, включаючи селективне інгібування ФДЕ9, що робить їх придатними для лікування, профілактики і/або контролю при лікуванні станів, що можуть регулюватись або нормалізуватись шляхом інгібування ФДЕ9. Сполуки і проміжні сполуки представленого винаходу можуть бути названі згідно з системою номенклатури або IUPAC (Міжнародний союз з теоретичної і прикладної хімії), або CAS (Хімічний оглядовий сервіс (Chemical Abstracts Service, Columbus, ОН)). Визначення Деякі терміни, що тут використовуються, загалом мають наступні визначення: Вміст атомів вуглецю в різних вуглеводневих замісниках тут може бути вказаний як префікс, що позначає мінімальну і максимальну кількість атомів вуглецю в заміснику. Таким чином, наприклад, (С1-С6)алкіл стосується алкільної групи з одним шістьма атомами вуглецю. Термін "алкокси" стосується нерозгалуженого або розгалуженого, моновалентного, насиченого аліфатичного вуглеводневого радикала приєднаного до атома кисню, що приєднаний до основної структури. Прикладами алкоксигруп є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, трелі-бутокси, пентокси, і т.і. Термін "алкіл" означає насичений моновалентний нерозгалужений або розгалужений аліфатичний вуглеводневий радикал. Прикладами алкільних груп є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гексил, ізогексил, і т.і. Термін "алкеніл" означає частково ненасичений нерозгалужений або розгалужений аліфатичний вуглеводневий радикал, що має один або більше подвійних зв'язків. Прикладами алкенільних груп є етеніл (також відомий як "вініл"), аліл, 1-пропеніл, ізопропеніл, нбутеніл, н-пентеніл, i т.i. Термін "алкеніл" охоплює радикали, що мають "цис" i "транс" орієнтації, або альтернативно, "Ζ" i "Ε" орієнтації. Термін "алкініл" означає частково ненасичений нерозгалужений або розгалужений аліфатичний вуглеводневий радикал, що має один або більше потрійних зв'язків Прикладами алкінільних груп є 94660 22 1-пропініл, 2-пропініл (також відомий як "пропаргіл"), 1-бутиніл, 2-бутиніл, 1-пентиніл, i т.і. Термін "арил" означає моноциклічну або поліциклічну ароматичну кільцеву систему, наприклад, антраценіл, бензил, флуореніл, інденіл, нафтил, фенантреніл, феніл i т.і. Термін "арил" також призначений для включення частково гідрованих похідних таких циклічних систем, наприклад, 1,2,3,4тетрагідронафтил. Термін "арилокси" означає арильний радикал приєднаний до атома кисню, що приєднаний до основної структури, такий як бензилокси. Термін "циклоалкіл" означає насичену моноциклічну або біциклічну циклоалкільну групу. Прикладами циклоалкільних груп є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, i т.і. Термін "галоген" або "гало" означає атоми i радикали хлору, брому, фтору i йоду. Термін "галоалкіл" стосується алкільного або циклоалкільного замісника, де принаймні один водень радикалу замінений галогеном. Коли більше ніж один водень є заміненим галогеном, галогени можуть бути однаковими або різними. Прикладами галоалкільних радикалів є трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 4,4,4-трифторбутил, 4,4дифторциклогексил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил 1-брометил, i т.і. Термін "галоалкокси" стосується алкоксирадикалу, в якому, принаймні, один водень радикалу замінений галогеном. Коли більше ніж один водень є заміненим галогеном галогени можуть бути однаковими або різними. Прикладами галоалкокси радикалів є дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, хлорметокси, бромметокси, i т.і. Термін "гетероарил", як тут використовується, включає гетероциклічні ненасичені кільцеві системи, що містять один або більше гетероатомів, таких як азот, кисень i сірка. Якщо гетероарильна група містить більше ніж один гетероатом, гетеро атоми можуть бути однаковими або різними. Гетероарильні радикали можуть бути приєднані через атом вуглецю або гетеро атом. Термін "гетероарил" також призначений для включення частково гідрованих похідних таких циклічних систем. Прикладами гетероарильних груп є фураніл (також відомий як "фурил"), імідазолініл, імідазоліл (також відомий як "1,3-діазоліл"), індоліл, оксадіазоліл, оксазиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, піраніл, піразиніл (також відомий як "1,4-діазиніл") піразоліл (також відомий як "1,2-діазоліл"), піразолініл, піразил, піридазиніл (також відомий як "1,2-діазиніл"), піридил (також відомий як піридиніл), піримідиніл (також відомий як "1,3-діазиніл" i "піримідил"), піроліл, тіадіазиніл, тіадіазоліл, тіатриазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тієніл, тіофураніл (також відомий як "тіофеніл"), тіопіраніл, триазиніл, триазоліл, і т.і. Термін "гетероарил" також охоплює радикали, в яких 2 або 3 кільця є конденсованими разом, де принаймні одне таке кільце містить гетероатом, як кільцевий атом, включаючи радикали, де (а) гетероциклоалкільне кільце конденсоване з арильним або гетероарильним кільцем, або (b) циклоалкільне кільце конденсоване з гетероарильним кільцем. 23 Прикладами 2-конденсованих кільцевих гетероарилів є бензодіоксиніл, дигідробензодіоксиніл, бензофураніл, дигідробензофураніл, ізобензофураніл, бензімідазоліл, бензотіадіазоліл, тетрагідробензотіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл (також відомий як "бензотіофеніл," "тіонафтеніл," і "бензотіофуранілі"), бензоксазиніл, дигідробензоксазиніл, бензоксазоліл, хроманіл, ізохроманіл, хроменіл, цинолініл (також відомий як "1,2-бензодіазиніл"), імідазопіридиніл (наприклад імідазо[1,2-а]піридиніл або імідазо[4,5-с]піридиніл), індазоліл, індолініл, ізоіндолініл, індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл, нафтиридиніл, оксатіолопіроліл, птеридиніл, фталазиніл, пуриніл (також відомий як "імідазо[4,5-d]піримідиніл"), піранопіроліл, піразолоазепініл, тетрагідропіразолоазепініл (наприклад тетрагідропіразоло[1,5-а]азепініл), піразолопіридиніл, тетрагідропіразолопіридиніл (наприклад тетрагідропіразоло[1,5-а]піридиніл), піразолопіримідиніл (наприклад піразоло[3,4-d]піримідиніл), піридопіразиніл (наприклад піридо[2,3-b]піразиніл), піридопіридиніл, піролопіразоліл, дигідропіролопіразоліл (наприклад дигідропіроло[1,2-b]піразоліл), хіназолініл (також відомий як "1,3-бензодіазиніл"), хінолініл (також відомий як "1-бензазиніл"), ізохінолініл (також відомий як "2-бензазиніл"), хінолізиніл, хіноліл, ізохіноліл, хіноксалініл, дітіанафталеніл, тієнофураніл (наприклад тієно[3,2-b]фураніл), і т.і. Прикладами 3-конденсованих кільцевих гетероарилів є акридиніл, діазаантрил, триазафенантрен, карбазоліл, карболініл, фуроцинолініл, перимідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіініл, феноксазиніл, тіантеніл, ксантеніл і т.і. Термін "гетероциклоалкіл" означає насичену моноциклічну або поліциклічну циклоалкільну групу, в якій, принаймні, один з атомів вуглецю замінений гетеро атомом, таким як азот, кисень або сірка. Якщо гетероцикл містить більше ніж один гетероатом, гетероатоми можуть бути однаковими або різними. Гетероциклоалкільні радикали можуть бути зв'язані через атом вуглецю або гетероатом. Прикладами гетероциклоалкільних груп є азетидиніл, діоксациклогексил, 1,3-діоксоланіл, імідазолідиніл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піразолідиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тіазиніл і т.і. Циклічна група може бути зв'язаною з іншою групою більше ніж одним з способів. Якщо не вказано певний спосіб приєднання, тоді розглядаються всі можливі випадки. Наприклад, термін "піридил" включає 2-, 3- або 4-піридил (2-, 3-, або 4піридиніл). Термін "ссавець" означає тварин включаючи, наприклад, собак, котів, корів, овець, кіз, коней i людей Переважними ссавцями є люди. Термін "оксо" означає карбонільну групу утворену комбінацією атома вуглецю i атома кисню. Термін "пацієнт" включає i людей, i тварин. Фраза "фармацевтично прийнятний" означає, що позначений носій, розчинник, розріджувач і/або сіль є в цілому хімічно і/або фізично сумісними з 94660 24 іншими інгредієнтами, що містить рецептура, i фізіологічно сумісним з м реципієнтом. Термін "солі" стосується i органічних, i неорганічних солей сполуки формули (І). Такі солі можна одержати in situ під час кінцевого виділення i очистки сполуки, або за допомогою окремої реакції сполуки, пролікарської форми або стереоізомеру формули (І) з придатною органічною або неорганічною кислотою або основою i виділення одержаної таким чином солі. Типовими аніонними солями є гідробромідна, гідрохлоридна, гідройодидна, сульфатна, бісульфатна, нітратна, ацетатна, трифторацетатна, оксалатна, безплатна, пальмітатна, памоатна, малонатна, стеаратна, лауратна, малатна, боратна, бензоатна, лактатна, фосфатна, гексафторфосфатна, бензолсульфонатна, тозилатна, форміатна, цитратна, малеатна, фумаратна, сукцинатна, тартратна, нафтилатна, мезилатна, глюкогептонатна, лактобіонатна i лаурилсульфонатна солі i т.і. Типовими катіонними солями є натрієва, калієва, кальцієва i магнієва солі i т.і. Дивіться загалом, наприклад, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Сіль сполуки формули (І) можна легко одержати змішуванням разом розчинів сполуки формули (І) i бажаної кислоти або основи, як необхідно. Сіль може випасти в осад з розчину i її збирають фільтруванням або можна виділити упарюванням розчинника. Термін "радикал" означає групу атомів, що ведуть себе як окремий реактант в хімічній реакції, наприклад, органічний радикал є групою атомів, що надає характеристичні властивості сполуці, що його містить, або який залишається незмінним під час ряду реакцій або трансформацій. Символ " -" означає ковалентний зв'язок. Фраза "реакційно інертний розчинник" або "інертний розчинник" стосується розчинника або суміші розчинників, що не реагують з вихідними матеріалами, реагентами, проміжними сполуками або продуктами за умов, що несприятливо діють на їх бажані властивості. Термін "лікування", як тут використовується, включає превентивне (наприклад, профілактичне), паліативне або зцілюючи застосування або результати. Сполуки формули (І) можуть містити асиметричний або хоральний центри і, тому, існувати в різних стереоізомерних формах Фахівець в цій галузі повинен розуміти, що, якщо не вказано інше, всі стереоізомери (наприклад, енантіомери i діастереоізомери, i їх рацемічні суміші) нових сполук i проміжних сполук описаних, показаних i/або обговорених тут попадають в рамки заявленого винаходу. Крім того, якщо не вказано інше, представлений винахід охоплює всі геометричні i позиційні ізомери. Переважним є (3S,4S) енантіомер піролідинільного ядра. Діастереомерні суміші можуть бути розділені на їх індивідуальні діастереомери базуючись на їх фізико-хімічних відмінностях за допомогою способів добре відомих середньому фахівцю в цій галузі, таких як хроматографія і/або фракційна кристалізація. Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші у діа 25 стереомерну суміш реакцією з прийнятною оптично активною сполукою (наприклад, спиртом), розділення діастереомерів i перетворення (наприклад, гідроліз) окремих діастереомерів у відповідні чисті енантіомери. Додатковими способами є розділення рацемічних сумішей використовуючи хоральні солі, також як i хоральна хроматографія. Фахівці в цій галузі повинні розуміти, що сполуки формули (І) можуть існувати в кристалічній формі як гідрати, де молекули води включені в межі їх кристалічної структури i як сольвати, де молекули розчинника включені в нього. Всі такі гідратовані i сольватовані форми складають частину цього винаходу. Фахівець повинен розуміти, що деякі сполуки формули (І) можуть існувати як таутомерні ізомери, тобто, в яких існує рівновага між двома ізомерами, які знаходяться в швидкій рівновазі один з одним. Загальним прикладом таутомеризму є кето-енольна таутомерія, тобто, Ступінь з яким один таутомер переважає інший залежить від різних факторів, включаючи природу замісників i тип розчинника. Інші приклади у відповідності з представленим винаходом будуть зрозумілі фахівцю в цій галузі. Всі таутомерні форми формули (І) включені в межі рамок винаходу, якщо не вказано інше. Представлений винахід також включає пролікарські форми сполук винаходу. Термін "пролікарська форма" стосується попередника лікарського засобу, який, після введення, вивільнює лікарську форму in vivo завдяки хімічному i фізіологічному процесу (наприклад, під дією фізіологічного рН або через активність ферменту). Пролікарська форма може бути сама по собі бути біологічно активною або може бути перетворена у біологічно активну сполуку (наприклад під дією метаболізму або гідролізу) під час її перебування в тілі. Обговорення одержання i використання пролікарських форм приведено Higuchi & Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol,14 of the A.C.S. Symposium Series, і в "Bioreversible Carriers in Drug Design," ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Всі про лікарські форми різних сполук формули (І) знаходяться в межах представленого винаходу. Представлений винахід також охоплює ізотопмічені сполуки формули (І), які є ідентичними згаданим сполукам згаданим тут, але в яких один або більше атомів замінені атомом, що має атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічається у природі. Прикладами ізотопів, що можуть бути включені в сполуки формули (І) є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фтору і хлору, 2 3 13 11 14 15 18 17 31 32 такі як Н, Н, С, С, С, N, О, О, Р, Р, 35 18 36 S, F і СІ, відповідно. Сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі, які містять згадані 94660 26 вище ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів знаходяться в межах цього винаходу. Деякі ізотопмічені сполуки формули (І), наприклад, ті в які включені радіоактивні ізотопи, такі як 3 14 Н і С, є корисними при дослідженні розподілення лікарського засобу і/або субстрату в тканині. 3 14 Ізотопи тритію, тобто, Н, і вуглецю-14, тобто, С, є особливо переважними завдяки легкості їх одержання і детектування. Крім того, заміщення тяж2 чими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, Н, може давати деякі терапевтичні переваги завдяки більшій метаболічній стабільності, наприклад, збільшується час напіврозкладу in vivo або зменшується необхідна доза і, тому, можуть бути переважними за деяких обставин. Ізотопічно-мічені сполуки формул (І) і їх фармацевтично прийнятні солі зазвичай можна одержати використовуючи методики аналогічні тим, що описані на Схемах і/або в Прикладах, нижче, шляхом заміни легкодоступним ізотопміченим реагентом неізотопміченого реагенту. Винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну сіль сполуки і необов'язково фармацевтично прийнятний розчинник, носій або розріджувач. В переважному втіленні, фармацевтична композиція є ефективною при інгібуванні ферменту ФДЕ9 у ссавця. В іншому переважному втіленні, ссавцем є людина. Представлений винахід включає застосування комбінації інгібітору ФДЕ9, яким є сполука формули (І), і одного або більше додаткових фармацевтично активних агент(ів). Якщо вводиться комбінація активних агентів, вони можуть бути введенні послідовно або одночасно, в різних дозованих формах або об'єднаних в одну дозовану форму, відповідно, представлений винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять: (а) перший агент, який включає сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну сіль сполуки; (b) другий фармацевтично активний агент; і (с) фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розріджувач. Різні фармацевтично активні агенти можуть бути вибрані для використання у поєднанні із сполуками формули (І), в залежності від захворювання, розладу або стану, що лікується. Фармацевтично активними агентами, що можуть бути використані в комбінації з композиціями представленого винаходу є, без обмеження: (і) інгібітори ацетилхолінестерази, такі як донепезилу гідрохлорид (Е2020, ARICEPT, МЕМАС), фізостігміну саліцилат (ANTILIRIUM), фізостігміну сульфат (ESERINE), метріфонат, неостігмін, піридостігмін (MESTINON), амбеноніум (MYTELASE), демаркаріум, Debio992 (також відомий як ZT-1), ривастигмін (EXELON), ладостігіл (також відомий як TV3326), NP-0361, галантаміну гідробромід (RAZADYNE, RIMINYL, NIVALIN), такрин (COGNEX), велнакрину малеат, мемоквін, гуперзин A (HUP-A), фенсерин і едрофоніум (ENLON, TENSILON); (іі) амілоїд-β (або його фрагменти), такі як Αβ-115 кон'югований з pan HLA DR-зв'язувальним епітопом (PADRE), АСС-001, АСІ-01, АСІ-24, AN1792, Affitope AD-01, CAD106, i V-950; 27 (ііі) антитіла до амілоїд-β (або його фрагментів), такі як бапінеузумаб (також відомий як ААВ001), ААВ-002, АСІ-01-Аb7, BAN-2401, внутрішньовенний Іg (GAMMAGARD), LY2062430 (гуманізований m266), PF-04360365 (також відомий як RN1219), RN-6G, R-1450, ACU-5A5, huC091 і ті що описані в Міжнародній патентній публікації № WO04/032868, WO05/025616, WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959, в патентній публікації US № US2003/0073655, US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328, в Європейській патентній публікації № ЕР0994728 і 1257584, і в патенті US 5,750,349; (iv) амілоїд-знижувальні або - інгібувальні агенти (включаючи ті, що знижують акумулювання амілоїду і фібрилізацію), такі як біснорцимсерин (також відомий як BNC), піглітазон, РВТ2, флурбіпрофен (ANSAID, FROBEN) і його R-енантіомер, таренфлурбіл (також відомий як МРС-7869; FLURIZAN), нітрофлурбіпрофен, фенопрофен (FENOPRON, NALFON), ібупрофен (ADVIL, MOTRIN, NUROFEN), ібупрофену лізинат, меклофенамінова кислота, меклофенамат натрію (MECLOMEN), індометацин (INDOCIN), диклофенаку натрій (VOLTAREN), диклофенаку калій, суліндак (CLINORIL), суліндак сульфід, дифлунізал (DOLOBID), напроксен (NAPROSYN), напрексену натрій (ANAPROX, ALEVE), інсулін-деградуючий фермент (також відомий як інсулізин), екстракт гінгко білоба EGb-761 (ROKAN, TEBONIN), траміпросат (NC-758, CEREBRIL, ALZHEMED), епродісат (NC-503, FIBRILLEX, КІАСТА), сполука W (3,5біс(4-нітрофенокси)бензойна кислота), NGX-96992, непприлізин (також відомий як нейтральна ендопептидаза (NEP)), сцило-інозитол (також відомий як сцилітол, ELND005, AZD-103), аторвастатин (LIP1TOR), симвастатин (ZOCOR), KLVFF-(EEX)3 і інгібітори RAGE (рецептор збільшення глікування кінцевих продуктів); (ν) агоністи альфа-адренергічного рецептора, такі як клонідин (CATAPRES), метарамінол (ARAMINE), метилдопа (ALDOMET, DOPAMET, NOVOMEDOPA), тизанідин (ZANAFLEX), фенілефрин (також відомий як неосинефрин), метоксамін, циразолін, гуанфацин (INTUNIV), лофексидин, ксилазин, модафініл (PROVIGIL), адрафініл і армодафініл (NUVIGIL); (νi) агенти, що блокують бета-адренерпчний рецептор (бета блокатори), такі як картеолол, есмолол (BREVIBLOC), лабеталол (NORMODYNE, TRANDATE), окспренолол (LARACOR, TRASACOR), піндолол (VISKEN), пропанолол (INDERAL), соталол (ВЕТАРАСЕ, SOTALEX, SOTACOR), тімолол (BLOCADREN, ТІМОРТІС), ацебутолол (SECTRAL, PRENT), надолол (CORGARD), метопрололу тартрат (LOPRESSOR), метопрололу сукцинат (TOPROL-XL), атенолол (TENORMIN), бутоксамін i SR 59230A (Sanofi); (νii) антихолінергіки, такі як амітриптилін (ELAVIL, ENDEP), бутриптилін, бензтропін мезилат (COGENTIN), тригексифенідил (ARTANE), дифенгідрамін (BENADRYL), орфенадрин (NORFLEX), посциамін, атропін (ATROPEN), скополамін (TRANSDERM-SCOP), скополамін метилбромід (PARMINE), дицикловерин (BENTYL, BYCLOMINE, 94660 28 DIBENT, DILOMINE), толтеродин (DETROL), оксибутинін (DITROPAN, LYRINEL XL, OXYTROL), пентієнату бромід, пропантелін (PRO-BANTHINE), циклізин, іміпраміну гідрохлорид (TOFRANIL), іміпраміну малеат (SURMONTIL), лофепрамін, десипрамін (NORPRAMIN), доксепін (SINEQUAN, ZONALON), триміпрамін (SURMONTIL) i глікопіролат (ROBINUL); (νiii) антиконвульсанти, такі як карбамазепін (TEGRETOL, CARBATROL), окскарбазепін (TRILEPTAL), фенітоіну натрій (ΡΗΕΝΥΤΕΚ), фосфенітоїн (CEREBYX, PRODILANTIN), дивалпроексу натрій (DEPAKOTE), габапентин (NEURONTIN), прегабалін (LYRICA), топірімат (ТОРАМАХ), валпроінова кислота (DEPAKENE), валпроату натрій (DEPACON), 1-бензил-5-бромурацил, прогабід, бекламід i прімідон (MYSOLINE); (іх) антипсихотики, такі як луразидон (також відомий як SM-13496), аріпіпразол (ABILIFY), хлорпромазин (THORAZINE), галоперидол (HALDOL), флупентиксолу деканоат (DEPIXOL, FLUANXOL), резерпін (SERPLAN), пімозид (ORAP), флуфеназину деканоат, флдуфеназину гідрохлорид, прохлорперазин (COMPRO), азенапін, локсапін (LOXITANE), мезоридазин, моліндон (ΜΟΒΑΝ), перфеназин, тіоридазин, тіотіксин, трифлуоперазин (STELAZINE), клозапін (CLOZARIL), норклозапін (АСР-104), рисперідон (RISPERDAL), паліперидон (INVEGA), мелперон, оланзапін (ZYPREXA), кветіапін (SEROQUEL), сертіндол сульпірид (MERESA, DOGMATYL, SULPITIL), амісульпірид, зипразидон (GEODON), блонансерин (LONASEN) i біфепрунокс; (х) блокатори кальцієвих каналів, такі як нілвадипін (ESCOR, NIVADIL), амлодипін (NORVASC, ISTIN, AMLODIN), фелодипін (PLENDIL), нікардипін (CARDENE), ніфедипін (ADALAT, PROCARDIA), MEM 1003 i його вихідна сполука, німодипін (ΝIΜΟΤΟΡ), нісолдипін (SULAR), нітрендипін, лацидипін (LACIPIL, MOTENS), лерканідипін (ZANIDIP), ділтіазем (CARDIZEM), верапаміл (CALAN, VERELAN) i енекадин (також відомий як NS-7), (хi) інгібітори катехол О-метилтрансферази (СОМТ), такі як толкапон (TASMAR), ентакапон (COMTAN) і трополон; (хіі) стимулятори центральної нервової системи, такі як кофеїн, фенметразин, фендиметразин, пемолін, фенкамфамін (GLUCOENERGAN, REACTIVAN), фенетиллін (CAPTAGON), піпрадол (MERETRAN), деанол (також відомий як диметиламіноетанол), метилфенідат (DAYTRANA), метилфенідату гідрохлорид (RITALIN), дексметилфенідат (FOCALIN), амфетамін (окремо або в комбінації з іншим стимулятором ЦНС, наприклад, ADDERALL (амфетаміну аспартат, амфетаміну сульфат, декстроамфетаміну сахарат і декстроамфетаміну сульфат)), декстроамфетаміну сульфат (DEXEDRINE, DEXTROSTAT), метамфетамін (DESOKCИN), лісдексамфетамін (VYVANSE) і бензфетамін (DIDREX); (хііі) кортикостероїди, такі як преднізон (STERAPRED DELTASONE), преднізолон (PRELONE), преднізолону ацетат (OMNIPRED, PRED MILD, PRED FORTE), преднізолону натрій 29 фосфат (ORAPRED ODT), метилпреднізолон (MEDROL), метилпреднізолону ацетат (DEPOMEDROL) і метилпреднізолону натрій сукцинат (AMETHAPRED, SOLU-MEDROL); (хіν) агоністи рецептора допаміну, такі як апоморфін (ΑΡΟΚΥΝ), бромкриптин (PARLODEL), каберголін (DOSTINEX), дигідрексидин, дигідроергокриптин, фенолдопам (CORLOPAM), лізирид (DOPERGIN), перголід (PERMAX), пірибедил (TRIVASTAL, TRASTAL), праміпексол (MIRAPEX), квінпірол, ропінірол (REQUIP) і ротиготин (NEUPRO); (хν) антагоністи допамінового рецептору, такі як тетрабеназин (ΝІΤΟΜΑΝ, ΦΕΝΑΖІΝΕ), 7гідроксиамоксапін, дроперідол (INAPSINE, DRIDOL, DROPLETAN), допремідон (MOTILIUM), L-741742, L-745870, раклоприд, SCH-23390, екопіпам, SKF-83566 і метоклопрамід (REGLAN); (хνі) інгібітори зворотного захоплення допаміну, такі як номіфензину малеат (MERITAL), ваноксерин (також відомий як GBR-12909) і його деканоатний естер, DBL-583 і амінептин; (xνіі) агоністи рецептора гама-аміномасляної кислоти (GABA), такі як баклофен (LIORESAL, KEMSTRO), пентобарбітал (NEMBUTAL), прогабід (GABRENE) і клометіазол, (xνііі) іміномодулятори, такі як глатірамеру ацетат (також відомий як спіполімер-1 COPAXONE), МВР-8298 (синтетичний основний мієліновий протеїн), диметилфумарат, фінголімод (також відомий як FTY720), роквінімекс (LINOMIDE), лаквінімод (також відомий як ABR215062 і SAIK-MS), АВТ-874 (антитіло нати-IL-12 людини), рітуксимаб (RITUXAN), алемтузумаб (САМРАТН), даклізумаб (ΖΕΝΑΡΑΦ) і наталізумаб (TYSABRI); (хіх) міносупресанти, такі як метотрексат (TREXALL, RHEUMATREX), мітоксантрон (NOVANTRONE), мікофенолату мофетил (CELLCEPT), мікофенолату натрій (MYFORTIC), азатюприн (AZASAN, IMURAN), меркаптопурин (PURI-NETHOL), циклофосфамід (NEOSAR, CYTOXAN), хлорамбуцил (LEUKERAN), кладрибін (LEUSTATIN MYLINAX), альфа-фетопротеїн, етанерцепт (ENBREL) і 4-бензилокси-5-((5-ундецил2Н-пірол-2-іліден)метил)-2,2'-бі-1Η-пірол (також відомий як PNU-156804); (хх) інтерферони, включаючи інтерферон бета-1а (AVONEX, REBIF) і інтерферон бета-1b (BETASERON, BETAFERON); (ххі) леводопа (або його метиловий або етиловий естер), окремо або в комбінації з інгібітором DOPA декарбоксилази (наприклад карбідопа (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA, V1512), бенсеразид (MADOPAR), α-метилдопа, монофторметилдопа, дифторметилдопа, брокрезин або мгідроксибензилгідразин); (ххіі) антагоністи рецептора N-метил-Dаспартату (NMDA), такі як мемантин (NAMENDA, AXURA, ЕВІХА), амантадин (SYMMETREL), акампростат (CAMPRAL), безонпродил (також відомий як PD-196,860 або СІ-1041), кетамін (KETALAR), делуцемін (також відомий як NPS 1506), дексанабінол (також відомий як HU-211), декстрометорфан, декстрорфан, траксопродил (також відомий 94660 30 як СР-101,606), гімантан, ідантадол (також відомий як V-3381), ланцицемін (також відомий як AR-R 15896), леворфанол (DROMORAN), метадон, (DOLOPHINE), нерамексан (також відомий як MRZ 2/579), перзинфотел, фенциклідин, тіанептин (STABLON), дизоцилпін (також відомий як МК-801), ібогаін, воакангін, тилетамін, рілузол (RILUTEK), аптиганель (CERESTAT), гевастинель і ремацимід; (ххііі) інгібітори моноаміноксидази (МАО), такі як селегілін (EMSAM), селегіліну гідрохлорид (ldeprenyl, ELDEPRYL, ZELAPAR), диметилселегілен, брофаромін, фенелзин (NARDIL), транілципромін (PARNATE), моклобемід (AURORIX, MANERIX), бефлоксатон, сафінамід (також відомий як PNU-151774E), ізокарбоксазид (MARPLAN), ніаламід (NIAMID), разагелін (AZILECT), іпроніазид (MARSILID, IPROZID, IPRONID), іпроклозид, толоксатон (HUMORYL, PERENUM), біфемелан, дезоксипеганін, гармін (також відомий як телепатии або банастерин), гармалін, лінезолід (ZYVOX, ZYVOXID) і паргілін (EUDATIN, SUPIRDYL); (xxiv) агоністи мускаринового рецептору (зокрема, М1 підтипу), такі як бетанхолу хлорид (DUVOID, URECHOLINE), пілокаприн (SALAGEN), NGX267, ареколін, L-687306, L-689660, фуртретонію йодид (FURAMON, FURANOL), фуртретонію бензолсульфонат, фуртретонію птолуолсульфонат, McN-A-343, оксотреморин і карбахол (CARBASTAT, MIOSTAT, CARBOPTIC); (xxv) агоністи нікотинового рецептору, такі як епібатидин, АВТ-089, АВТ-594, AZD-0328, R-4996 (також відомий як МЕМ-63908), ТС-5619, і EVP6124; (xxvi) нейропротективні лікарські засоби, такі як 2,3,4,9-тетрагідро-1H-карбазол-3-ону оксим, AL108, ACD3480 (також відомий як ТС-1734), 6ίο(4-βϋ-глюкопіранозилоксибензил)-2-р-0глюкопіранозил-2-ізобутилтартрат (також відомий як дактилорін В або DHB), ксаліпрроден (XAPRILA), димеболіну гідрохлорид (DIMEBON), дісуфентон (NXY-059, CEROVIVE), арундова кислота (ONO-2506, PROGLIA, CEREACT), цитиколін (також відомий як цитидину 5'-дифосфохолін), едаравон (RADICUT), AEOL-10150, AGY-94806 (також відомий як SA-450 і Msc-1), гранулоцитколоній стимулюючий фактор (АХ-200), BAY387271 (також відомий як KN-387271), DP-b99, HF0220 (17-β-гідроксиепіандростерон), HF-0420 (також відомий як оліготропін), піридоксалю 5'фосфат (також відомий як МС-1), мікроплазмін, S18986, піклозотан (також відомий як SUN-N4057), ΝΡ031112, L-серил-L-метіоніл-L-аланіл-L-лізил-Lглутаміл-гліцил-L-валін і SUN-N8075; (xxvii) інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (норадреналіну), такі як атомоксетин (STRATTERA), доксепін (APONAL, ADAPIN, SINEQUAN), нортриптилін (AVENTYL, PAMELOR, NORTRILEN), амоксапін (ASENDIN, DEMOLOX, MOXIDIL), ребоксетин (EDRONAX, VESTRA), вілоксазин (VIVALAN), мапротилін (DEPRILEPT, LUDIOMIL, PSYMION), бупропіон (WELLBUTRIN) і радаксафін; (xxviii) інші інгібітори ФДЕ9, такі як BAY 736691 і ті, що описані в патентній публікації US 31 US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372 і US2006/0106035; (ххіх) інші інгібітори фосфодіестерази (ФДЕ), включаючи (а) інгібітори ФДЕ1 (наприклад, вінпроцетин (CAVINTON, CERACTIN, INTELECTOL) і ті що описані в патенті US 6,235,742), (b) інгібітори ФДЕ2 (наприклад, еритро-9-(2-гідрокси-3ноніл)аденін (EHNA), BAY 60-7550, і ті що описані в патенті US 6,174,884), (с) інгібітори ФДЕ4 (наприклад роліпрам, Ro 20-1724, ібудиласт (KETAS), пікламіласт (також відомий як RP73401), CDP840, циломіласт (ARIFLO), рофлуміласт, тофіміласт, оглеміласт (також відомий як GRC 3886), тетоміласт (також відомий як ОРС-6535), ліриміфаст, теофілін (UNIPHYL, THEOLAIR), арофілін (також відомий як LAS-31025), доксофілін, RPR-122818, або мезембрін), і (d) інгібітори ФДЕ5 (наприклад, силденафіл (VIAGRA, REVATIO), тадалафіл (CIALIS), варденафіл (LEVITRA, VIVANZA), уденафіл, аванафіл, дипіридамол (PERSANTINE), Е4010, Е-4021, Е-8010, запринаст, PF-489791, UK357903, DA-8159 і ті що описані в Міжнародній патентній публікації WO05/049616, WO06/120552 і WO07/122466); (ххх) хіноліни, такі як хінін (включаючи його гідрохлорид, дигідрохлорид, сульфат, бісульфат і глюконат), хлорохін, гідроксихлорохін (PLAQUENIL), мефлохін (LARIAM) і амодіаквін (CAMOQUIN, FLAVOQUINE); (хххі) інгібітори β-секретази, такі як WY-25105, (+)-фенсерину тартрат (POSIPHEN), LSN-2434074 (також відомий як LY-2434074), PNU-33312, KMI2 574, SCH-745966, Ac-rER (N -ацетил-D-аргініл-Lаргінін), локсисатин (також відомий як E64d), і СА074Ме; (хххіі) інгібітори γ-секретази, такі як LY411,575, LY-685,458, ELAN-G, ELAN-Z, 4-хлор-N-[2етил-1(S)(гідроксиметил)бутил]бензолсульфонамід; (хххііі) агоністи рецептору серотоніну (5гідрокситриптамін) 1А (5-НТ1А), такі як спіперон, лево-піндолол, BMY 7378, NAD-299, S(-)-UH-301, NAN 190, WAY 100635, лекозотан (також відомий як SRA-333); (xxxiv) антагоністи рецептору серотоніну (5гідрокситриптамін) 6 (5-НТ6), такі як міансерин (TORVOL, BOLVIDON, NORVAL), метіотепін (також відомий як метітепін), ритансерин, ALX-1161, ALX1175, MS-245, LY-483518 (також відомий як SGS518), MS-245, Ro 04-6790, RO 43-68544, Ro 63-0563, RO 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB699929, SB-271046, SB-742457 і PRX-07034; (xxxv) інгібітори зворотного захоплення серотоніну (5-НТ), такі як алапроклат, циталопрам (CELEXA, CIPRAMIL), есциталопрам (LEXAPRO, CIPRALEX), кломіпрамін (ANAFRANIL), дулоксетин (CYMBALTA), фемоксетин (MALEXIL), фенфлурамін (PONDIMIN), норфенфлурамін, флуоксетин (PROZAC), флувоксамін (LUVOX), індалпін, мілнаципран (IXEL), пароксетин (PAXIL, SEROXAT), сертралін (ZOLOFT, LUSTRAL), тразодон (DESYREL, MOLIPAXIN), венлафаксин (EFFEXOR), зімелідин (NORMUD, ZELMID), біци 94660 32 фадин, десвенлафаксин (PRISTIQ), брасофензин і тезофензин; (xxxvi) трофічні фактори, такі як фатор росту нерву (NGF), основний фатор росту фібробласту (bFGF), нейротрофін-3 (NT-3), мозковий нейтрофічний фактор (BDNF) і гліальний нейрофтрофічний фактор (GDNF) і агенти, що стимулюють локальне продукування трофічних факторів, такі як пропентофілін, ідебенон і АІТ-082 (NEOTROFIN); і т.і. Винахід також включає способи інгібування ФДЕ9 у ссавця, що включає введення ссавцю, що потребує такого інгібування ФДЕ9 інгібувальної кількості: (а) сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі; або (b) фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, у фармацевтично прийнятному розчиннику, носії або розріджувачі; або окремо, або в комбінації з другим агентом, як описано вище. Винахід також включає способи лікування станів опосередкованих інгібуванням ФДЕ9 у ссавця, що включає введення ссавцю, що потребує такого лікування терапевтично ефективної кількості: (а) сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі; або (b) фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, у фармацевтично прийнятному розчиннику, носії або розріджувачі; або окремо, або в комбінації з другим агентом, як описано вище. Стани, що можуть лікуватись, контролюватись або попереджатись способами представленого винаходу є захворювання і розлади пов'язані з нейродегенерацією, такою як: хвороба Александера, хвороба Алпера, хвороба Альцгеймера, аміотрофічний латеральний склероз (ALS; також відомий як хвороба Лоу Гегріга або хвороба моторного нейрону), атаксія-телангіектазія, хвороба Баттена (також відома як хвороба Шпільмейєра-ВогтаСйогрена-Баттена), деменція Бінсвангера (субкортикальна артеріосклеротична енцефалопатія), біполярні розлади, коров'яча губчата енцефалопатія (BSE), хвороба Канавана, деменція викликана хіміотерапією, синдром Кокаїне, кортикоюазальна дегенерація, хвороба Крейцфельда-Якоба, депресія, синдром Дауна, лобноскронева долева дегенерація (включаючи лобноскроневу деменцію, семантичну деменцію і прогресуюча негладка афазія), хвороба Герстманна-ШтраусслераШейнкера, глаукома, хвороба Хантінгтона (хорея), викликана ВІЛ деменція, гіперкінез, хвороба Кеннеді, синдром Корсакоффа (амнестичноконфабулярний синдром), хвороба Краббе, деменція тіла Леві, логопенічна прогресуюча афазія, хвороба Мачадо-Джозефа (спиноцеребральна атаксія типу 3), розсіяний склероз, множинна атрофія (оливомостомозжечкова атрофія), міастенія гравіс, хвороба Паркінсона, хвороба ПелізаеусаМерцбачера, хвроба Піка, передстареча деменція (середнє когнітивне погіршення), первинний латеральний склероз, первинна прогресуюча афазія, викликана радіацією деменція, хвороба Рефсума (хвороба накопичення фітанової кислоти), хвороба Сандхоффа, хвороба Шилдера, шизофренія, се 33 мантична деменція, стареча деменція, синдром Ші-Драгера, спіноцеребральна атаксія, спином'язова атрофія, хвороба Стіле-РічардсонаОлсзевскі (прогресуючий супрануклеарний параліч), табес дорсаліс, тардивна дискінезія, васкулярний амілоїдоз і васкулярна деменція (мультиінфарктна деменція). Переважно нейродегенеративним захворюванням або розладом є хвороба Альцгеймера. Іншими станами і розладами пов'язаними з ФДЕ9, що можуть лікуватись або контролюватись способами представленого винаходу є розлади урогенітальної системи, такі як сексуальна дисфункція, синдром дефіциту уваги (ADD), синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (ADHD), діабет, кардіоваскулярні розлади або захворювання, такі як системна гіпертензія, легенева гіпертензія, застійна серцева недостатність, коронарна хвороба серця, атеросклероз, інсульт, тромбоз, стани зменшення розкриття кровоносних судин (наприклад, крізьшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика), хвороба периферійних судин, хвороба нирок, стенокардія (включаючи стабільну, нестабільну і варінатну (Принцметала) стенокардію), і будьякий стан при якому покращення току крові приводить до покращення функції кінцевого органу. Представлений винахід також стосується способів промотування нейровідновлення і відновлення функціональності у пацієнтів, що страждають на травматичне або нетравматичне ушкодження мозку, спинного мозку або периферійних нервів. Травматичні ушкодження мозку включають і закрите ушкодження мозку (при якому череп не руйнується) і відкрите, або проникаюче ушкодження голови (в якому принизується череп і розривається мозкова оболонка), де неочікувана травма (наприклад, аварія, падіння, напад) викликає ушкодження тканини мозку при розриві, розтягненні, пораненні або набряку. Випадки нетравматичних ушкоджень мозку включають аневризм, інсульт, менінгіт, кисневе голодування внаслідок аноксії, гіпоксії або ішемії, пухлину мозку, інфекцію (наприклад, енцефаліт), отруєння, зловживання і т.і. Представлений винахід корисний для лікування когнітивного погіршення і когнітивної дисфункції внаслідок ушкодження мозку, також як і нейродегенеративних захворювань і розладів. Представлений винахід також стосується способів профілактики описаних вище станів у ссавця, включаючи людину, що включає стадії введення ссавцю: (а) сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі; або (Ь) фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль в фармацевтично прийнятному розчиннику, носії або розріджувачі; або окремо, або в комбінації з другим агентом, як описано вище, як частину прийнятного режиму лікування, що призначений для профілактики згаданого стану. Представлений винахід також стосується способів покращення когнітивних недоліків, включаючи дефіцит розуміння, концентрації, навчання, пам'яті, комунікації, міркування і вирішення проблем. 94660 34 Прийнятний режим дозування, кількість кожної дози, що вводиться, і інтервали між введеннями сполуки, буде залежати, серед іншого, від сполуки формули (І) цього винаходу, що буде використовуватись, типу фармацевтичних композицій, що будуть використовуватись, характеристик суб'єкта, що лікується, і типу і складності станів, що лікуються. Загалом, ефективна доза для сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей знаходиться в інтервалі від приблизно 0,1 мг до приблизно 3500 мг на день. Для нормальної дорослої людини, що має масу тіла приблизно 70 кг, достатньо дозa в інтервалі від приблизно 0,01 мг до приблизно 50 мг на кг маси тіла, і переважно від приблизно 0,2 до 2,5 мг на кг, в одиничній або розподілених дозах щоденно. Введення може бути здійснено у вигляді однієї {наприклад, один раз на день) або декількох доз або шляхом постійного вливання. Може потребуватись деяка зміна загального інтервалу доз в залежності від віку і маси суб'єкта, що лікується, запланованого шляху введення, певної сполуки, що вводиться і т.і. Визначення інтервалу дозування і оптимальні дози для певного ссавця знаходиться в межах можливостей фахівця, що має користь від представленого опису. Сполуки формули (І) можуть бути введенні за допомогою різноманітних шляхів введення, включаючи оральні, букальні, сублінгвальні, окулярні, місцеві (наприклад, трансдермальні), парентеральні (наприклад, внутрішньовенні, внутрішньом'язові або підшкірні), ректальні, інтрацистернальні, інтравагінальні, інтраперітонеальні, інтравезикальні, локальні (наприклад, порошок, мазь або краплі), назальні і/або інгаляційні дозовані форми або використовуючи "миттєву" рецептуру, тобто, що дозволяє медикаменту розчинятись у роті без необхідності використання води. Як повинно бути зрозуміло фахівцю в цій галузі, прийнятний режим дозування, кількість кожної дози, що вводиться, і інтервал між введеннями сполуки, буде залежати від використовуваної сполуки формули (І) або її про лікарської форми, використовуваного типу фармацевтичних композицій, характеристик суб'єкта, що лікується, і/або складності стану, що лікується. Відомі способи одержання різних фармацевтичних композицій з активними інгредієнтами або будуть очевидні в світлі цього опису для фахівця в цій галузі. Дивіться, наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th Ed (1995). Придатними фармацевтичними носіями, розчинниками і розріджувачами для таких композицій є інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні розчини і різні органічні розчинники. Фармацевтичні композиції, що сформовані комбінацією сполуки цього винаходу і фармацевтично прийнятних носив, розчинників або розріджувачів, легко вводити в різних дозованих формах, таких як таблетки, порошки, лозенги, сиропи, розчини для ін'єкції і т.і. Твердими дозованими формами для орального введення є капсули, таблетки порошки і грануляти. В таких дозованих формах, активну сполуку 35 змішують з принаймні одним звичайним інертним фармацевтичним екціпієнтом (або носієм), таким як цитрат натрію, карбонат кальцію або дикальцій фосфат, або (а) наповнювачами або добавками, такими як, наприклад, крохмалі, лактоза, цукроза, маніт і кремнієва кислота, (b) зв'язувальними агентами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, алгінати, желатин, полівінілпіролідон, цукроза і акація, (с) зволожувачами, такими як, наприклад, гліцерин, (d) дезінтегрантами, такими як, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапюковий крохмаль, алпнова кислота, деякі складін силікати і карбонат натрію, (е) уповільнювач розчинення, такими як, наприклад, парафін, (f) акселераторами абсорбції, такими як, наприклад, четвертинні амонієві сполуки, (g) змочувальними агентами, такими як, наприклад, цетиловий спирт і моностеарат гліцерину, (h) адсорбентами, такими як, наприклад, каолін і бентоніт, і/або (і) змащувальними агентами, такими як, наприклад, тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді полетиленгліколі, лаурилсульфат натрію або їх суміші. У випадку капсул і таблеток, дозовані форми також можуть містити буферувальні агенти. Тверді дозовані форми можуть бути сформовані як дозовані форми з модифікованим вивільненням і пульсуючим вивільненням, що містять екціпієнти, такі як ті, що були описані детально вище для дозованих форм негайного вивільнення разом з додатковими екціпієнтами, що діють як модифікатори швидкості вивільнення, є які нанесені як покриття і/або включені в тіло пристрою. Модифікаторами швидкості вивільнення є, але не обмежується, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза, ацетат целюлози, поліетиленоксид, ксантанова смола, співполімер амонійметакрилату, гідрована касторова олія, карнаубський віск, твердий парафін, ацетат фталат целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, співполімер метакрилової кислоти і їх суміші. Дозовані форми з модифікованим вивільненням і пульсуючим вивільненням можуть містити один або комбінацію екціпієнтів, що модифікують швидкість вивільнення. Фармацевтичні композиції винаходу можуть також включати рецептури, що швидко диспергують або швидко розчиняються (FDDF). Терміни, що диспергують або розчиняються, як тут використовується описує FDDF, залежить від розчинності використовуваного лікарського засобу, тобто, коли лікарський засіб є нерозчинним, можна одержати дозовану форму, що швидко диспергує, і коли лікарський засіб є розчинним, можна одержати дозовану форму, що швидко розчиняється. Тверді композиції подібного типу також можуть бути використані як наповнювачі в м'яких або твердих желатинових капсулах використовуючи такі екціпієнти як лактоза або молочний цукор, також як і високомолекулярні поліетиленгліколі і т.і. Тверді дозовані форми, такі як таблетки, драже, капсули і гранули можна одержати з покриттям і оболонкою, такою як шлункове покриття і інші добре відомі для середнього фахівця в цій галузі 94660 36 покриття. Вони також можуть містити контрастні агенти, і також може бути композицією, що вивільнює активну сполуку(и) із затримкою, тривалий час або контрольовано. Прикладами герметизуючих композицій, що можуть бути використані, є полімерні речовини і воски. Активна сполука(и) також може бути в мікроінкапсульованій формі, якщо прийнятно, з одним або більшою кількістю згаданих вище екціпієнтів. Рідкими дозованими формами для орального введення є фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. На додаток до активних сполук, рідка дозована форма може містити інертні розріджувачі зазвичай використовувані в цій галузі, такі як вода або інші розчинник, солюбілізувальні агенти і емульсифікатори, як наприклад, етанол, ізопропанол, етилкарбонат, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, олії (зокрема, олія з насіння бавовнику, арахісова олія, олія з зародків кукурудзи, оливкова олія, касторова олія і кунжутова олія), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і естери жирних кислот та сорбіту або суміші цих речовин і т.і. На додаток до активних сполук(и), фармацевтична композиція також може містити суспендувальні агенти, такі як наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленсорбіт і естери сорбіту, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант або суміші цих речовин і т.і. Також можуть бути підсолоджувачі, ароматизатори і смакові агенти. Фармацевтичні композиції винаходу також можуть включати адюванти, такі як консерванти, змочувальні агенти, емульсифікатори і диспергувальні агенти. Попередження забруднення мікроорганізмом представлених композицій може забезпечуватись різними протибактеріальними і протигрибовими агентами, наприклад, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбіновою кислотою і т.і. також може бути бажано включити ізотонічні агенти, наприклад, цукри, хлорид натрію і т.і. Тривала абсорбція фармацевтичних композицій для ін'єкції може бути досягнута використанням агентів здатних затримувати абсорбцію, наприклад, моностеарат алюмінію і желатин. Для парентерального введення, можуть бути використані розчини в кунжутовій або арахісовій олії, водному пропіленгліколі або в стерильних водних розчинах. Такі водні розчини повинні бути придатно забуферені, якщо необхідно, і рідкий розріджувач спочатку роблять ізотонічним використовуючи достатню кількість саліну або глюкози. Ці водні розчини є особливо придатними для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного і інтраперітонеального введення. В цьому відношенні, використовуване стерильне водне середовище є легко доступним використовуючи стандартні методики відомі фахівцю в цій галузі. Для інтраназального введення або введення за допомогою інгаляції, сполуки формули (І) зручно вивільняти у формі розчину або суспензії з контейнеру для розпилення, що стискається або накачується пацієнтом або як аерозольного спрею, що вивільнюється з контейнера під тиском або 37 розпилювача, використовуючи придатний препелант, наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, діоксид вуглецю або інший придатний газ. У випадку аерозолю під тиском, одиниця дозування може бути визначена за допомогою клапану для вивільнення виміряної одиниці. Контейнер під тиском або розпилювач може містити розчин або суспензію сполуки цього винаходу. Можуть бути сформовані капсули і картриджі (виготовлені, наприклад, з желатину) для використання в інгаляторі або пристрої для вдування, що містять порошкову суміш сполуки або сполук винаходу і придатну порошкову основу, таку як лактоза або крохмаль. Фармацевтичні композиції представленого винаходу також можуть бути сформовані для ветеринарного використання, де сполука представленого винаходу, або її ветеринарно прийнятна сіль або її ветеринарно прийнятний сольват або пролікарська форма вводяться як придатна рецептура у мкл - мікролітр шд - широкий дублет шм - широкий мультиплет ВОС - m-бутоксикарбоніл шс - широкий синглет CDCI3 - дейтерований хлороформ CD3OD - дейтерований метанол дд - дублет дублетів ДМФА - диметилформамід ДМСО - диметилсульфоксид дт - дублет триплетів EtOAc - етилацетат EtOH - етанол г (наприклад, 1 г, 2 г) - година(и) Η (наприклад, 1Н, 2Н) - водень(і) Гц - герц ІРА - ізопропіловий спирт J - константа спін-спінового розщеплення РХ - рідинна хроматографія Способи описані на приведених Схемах і Прикладах приведені тільки з ціллю розкриття представленого винаходу і не призначені для його обмеження. Схема 1 розкриває декільках шляхів до одержання аліфатичних гідразинів, що можуть бути використані для одержання сполук цього патенту. Кетони можна перетворити у гідразидімін і відновити бораном або ціаноборгідридом натрію. Також можуть бути використані інші відновлювальні агенти. Потім може бути видалена Ьос група використовуючи кислоту з утворенням бажаного проміжного гідразину. Альтернативно, аліфатичні спирти можуть бути перетворені у boc-захищені гідразини шляхом обробки трифенілфосфіном і ди-mбутилдіазакарбоксилатом. Вос-групи можуть знову бути видалені кислотою для вивільнення гідразину. Синтез ароматичного гідразину добре відомий з літератури шляхом перетворення анілінів у гідразини використовуючи діазотування з наступним відновленням. 94660 38 відповідності з нормальною ветеринарною практикою і ветеринар визначає режим дозування і шлях введення, який буде найбільш прийнятним для певної тварини. Загалом, сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані згідно з ілюстративними методиками описаними на Схемах і Прикладах нижче, також як і за допомогою інших звичайних препаративних методик відомих або очевидних в світлі представленого опису для середнього фахівця в цій галузі. Ці методики формують наступні аспекти винаходу. Деякі вихідні сполуки для реакцій описаних на Схемах і Прикладах одержують як тут показано. Всі інші вихідні сполуки можуть бути одержані із звичайних комерційних джерел, таких як SigmaAldrich Corporation, St. Louis, МО. Якщо не вказано інше, наступні експериментальні скорочення мають вказані значення: м - мультиплет МГц - мегагерц хв - хвилина(и) МеОН - метанол мг- міліграм мл - мілілітр ммоль - мілімоль РХСТ - рідинна хроматографія середнього тиску МС - масспктроскопія ЯМР - ядерний магнітний резонанс м.ч. - мільйонних часток псі - фунтів на квадратний дюйм с - синглет SPA - досліження сцинтиляційної схожесті τ - триплет ТГФ - тетрагідрофуран Tris - тріс(гідроксиметил)амінометан Проміжні піролідини можна одержати конденсуванням альфа-бета ненасичених естерів з N(метоксиметил)(феніл)-N((триметилсиліл)метил)метанаміном, який є комерційно доступним, за допомогою каталізу кислотою. Ця реакція розкрита в експериментальному розділі нижче, а також в ряді літературних прикладів, таких як Hosomi et al., Chem. Lett. 13(7) 11171120, 1984. Піролідини також можуть бути синте 39 94660 40 зовані в енантіомерно чистій формі або використовуючи хіральні допоміжні речовини на естері (дивіться Nichols et al., Org. Lett, 8(7), 1495-1498, 2006), або використовуючи хіральний бензиламін при циклоприєднанні (дивіться Haightet al., Org. Proc. Res. Dev., 8(6), 897-902, 2004). Гідразини потім можна конденсувати в присутності основи, такої як метоксид натрію або триетиламін, з 2-(етоксиметилепе)малононітрилом або заміщеними варіантами одержуючи бажані аміноціанопіразоли. Ціаногрупу можна окиснити за допомогою різних реагентів, але в цьому патенті для одержання сполук використовуються дві умови. Концентрована сірчана кислота або пероксид вод ню з гідроксидом амонію дають аміно-амідпіразоли. Аміно-амід-піразоли потім можуть бути конденсовані з естерами в присутності основи, такої як т-бутоксид калію, при нагріванні. Розчинником вибраним для цієї реакції був тетрагідрофуран і у деяких випадках можуть бути використані дегідратуючі агенти, такі як молекулярні сита, для покращення виходу конденсування. Бензильна група потім може бути видалена за допомогою стандартних умов гідрування з одержанням другого аміну, що легко надалі функцоналізується. Амін може бути алкілований алкілгалої дом в присутності основи або відновного вання використовуючи різні гідридні відновлювальні агенти з одержанням бажаних сполук. 41 94660 42 ПРИКЛАДИ Приклади приведені нижче призначені для ілюстрації певних втілень винаходу і їх одержання і не призначені для обмеження опису, включаючи пункти формули винаходу, будь-яким чином. Якщо не вказано інше, всі використовувані реагенти були одержані з комерційних джерел. ПРИКЛАД 1 (a) 5-аміно-1-(2-метоксифеніл)-1Н-піразол-4карбонітрил До розчину гідрохлориду 1-(2метоксифеніл)гідразину (3 г, 0,017 моль) в етанолі (50 мл) додавали 2(метоксиметилепе)малононітрил (1,89 г, 0,9 ек.) і метоксид натрію (1,92 г, 2,1 ек). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 18 г і концентрували. Реакційну суміш розділяли між розсолом і етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. MPLC Biotage хроматографією, що елюювали 20-60% етилацетат/гексани, давала вказану в заголовку сполуку з 53% вихо1 дом (1,9 г). 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 7,64 (м, 1Η), 7,40 (м, 2Н), 7,08 (м, 2Н), 4,51 (шс, 2Н), 3,87 (с, З + Н); МС: (М Н m/z = 215,2). (b) 5-аміно-1-(2-метоксифеніл)-1Н-піразол-4карбоксамід До розчину 5-аміно-1-(2-метоксифеніл)-1Нпіразол-4-карбонітрилу (1,53г) в насиченому гідроксиді амонію (30 мл) додавали 30% розчин пероксиду водню (6 мл). Реакцію перемішували протягом 18 г при кімнатній температурі і повільно гасили 60 мл насиченого розчину сульфату натрію. Водний шар екстрагували етилацетатом, сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. MPLC Biotage хроматографією, елюювали 2-6% метанол/метиленхлорид, давала вказану в 1 заголовку сполуку 1,38г (84%). 400 МГц Н ЯМР (ДМСО) δ 7,79 (с, 1Η), 7,42 (м, 1Н), 7,25 (д, J =7,5 Гц, 2Н), 7,19 (д, J =8,3 Гц, 2 Η), 7,03 (т, J =6,2 Гц, + 1Н), 5,83 (с,2Н), 3,76 (с, 3 Н); МС: (М Н m/z = 233,2). (c) (3,4-транс)-метил 1-бензил-4метилпіролідин-3-карбоксилат 43 До розчину (Е)-метил бут-2-еноату (1,6 г) додавали толуол (30 мл), N-(метоксиметил) (феніл)N-((триметилсиліл)метил)метанамін (3,7г) і трифтороцтову кислоту (1,5 г). Реакційну суміш нагрівали при 50°С 18 г. Реакційну суміш концентрували, гасили насиченим бікарбонатом натрію, екстрагували метиленхлоридом, сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Очищали MPLC хроматографією, елюювали 20-30% етилацетат/гексани, одержуючи вказану в заголовку 1 сполуку (1,5г). 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 7,33-7,20 (м, 5Н), 4,15-4,08 (м, 1Н), 3,66-3,53 (м, 2Н), 2,872,74 (м, 2Н), 2,53-2,44 (м, 2Н), 2,23-2,19 (м, 1Н), 1,23 (т, J =7,1 Гц, 3Н), 1,11 (д, J = 6,6 Гц, 3Н). (d) 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпіролідин-3іл]-1-(2-метоксифеніл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он До (3,4-транс)-метил 1-бензил-4метилпіролідин-3-карбоксилату (241 мг) і 5-аміно1-(2-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-карбоксаміду (200мг) додавали розчин т-бутоксиду калію (1М) в ТГФ (4,31 мл, 5 ек.) Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 16 г і виливали в насичений бікарбонат натрію. Водний шар екстрагували етилацетатом, сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. MPLC Biotage хроматографією, елюювали 1-4% метанол/метиленхлорид з 0,5% насиченого гідроксиду амонію, давала 79 мг вказаної в заголовку сполу1 ки. 400 МГц Н ЯМР (ДМСО) δ 8,16 (д, J =7,9 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Η), 7,34 (м, 5Н), 7,09 (м, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,84 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,37 (т, J =9,1 Гц, 1Н), 3,09 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,03 (м, 2Н), 1,19 (д, J =7,1 Гц, + 3Н); МС: (М Н m/z = 416,1). ПРИКЛАД 2 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]1-циклопентил-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он 94660 44 Використовували методику для одержання 6[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]-1-(2метоксифеніл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-ону, але замінюючи 5-аміно-1циклопентил-1Н-піразол-4-карбоксамідом, одер1 жуючи вказану в заголовку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CD3OD) δ 8,00 (с, 1Н), 7,38-7,23 (м, 5Н), 5,145,10 (м, 1Н), 3,80-3,57 (м, 2Н), 3,34 (т, J = 8,3 Гц, 1Η), 2,97 (д, J = 9,9 Гц, 1Η), 2,80-2,78 (м, 1Η), 2,532,49 (м, 1Н), 2,41-2,38 (м, 1Η), 2,10-1,89 (м, 7Н), 1,70-1,66 (м, 2Н), 1,17 (д, J = 6,6 Гц, 3Н). МС: + (M Hm/z = 378,1). ПРИКЛАД 3 6-[(3S,4S)1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]-1циклопентил-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он Рацемат відокремлювали на хіральній ВЕРХ колонці Chiralcel OD, рухома фаза 90/10 гептан/ЕtOН, Чy = 6,807, одержуючи енантіомер. 400 1 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,00 (с, 1Н), 7,38-7,22 (м, 5Н), 5,27-5,10 (м, 1Н), 3,78 (д, J = 12,5 Гц, 1Н), 3,6 (д, J = 12,5 Гц, 1Н), 3,34 (т, J = 8,3 Гц, 1Н), 2,97 (д, J = 9,9 Гц, 1Н), 2,80-2,78 (м, 1Н), 2,52-2,48 (м, 1Н), 2,41-2,38 (м, 1Н), 2,10-1,89 (м, 7Н), 1,70-1,66 (м, + 2Н), 1,18(д, J = 6,6 Гц, 3Н). МС: (М Н m/z = 378,1). Chiralcel OD, рухома фаза 90/10 Гептан/ІРА, Чу = 9,433. ПРИКЛАД 4 (а) 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4метилпіролідин-3-іл]-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин4(5Н)-он Розчин 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4метилпіролідин-3-іл]-1-циклопентил-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-ону (970мг) в етанолі 25 мл додавали до пляшки Парра. Додавали оцтову кислоту (2,5 мл) і Pd(OH)2 (500 мг). Реакційну суміш поміщали в гідрогенатор при 40 псі на 16 г. Реакційну суміш фільтрували через целіт і концентрували. Реакційну суміш розділяли між насиченим розчином бікарбонату і метиленхлоридом. Шари розділяли і водний шар екстрагували 6χ метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували 45 одержуючи 429 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 400 МГц Н ЯМР (CD3OD) δ 9,25 (шс, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 5,20-5,17 (м, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,77-3,68 (м, 2Н), 3,46-3,44 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,13-1,87 (м, 6Н), 1,74-1,65 (м,2Н), 1,20 (д, J = + 6,2Гц, 3Н). МС: (М Н m/z = 288,1). (b) 1-циклопентил-6-((3,4-транс)-4-метил-1-[4(трифторметил)піримідин-2-іл]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он До розчину 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4метил пірол ідин-3-іл]-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин4(5Н)-ону (40мг) в диметилформаміді (1мл) додавали карбонат цезію (2ек.) і 2-хлор-4(трифторметил)піримідин (1,2 ек.) і реакційну суміш нагрівали при 60°С протягом 90 хв. Реакційну суміш виливали в насичений бікарбонат натрію, екстрагували метиленхлоридом, сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Очищали MPLC Biotage хроматографією, елюювали 2060% етилацетат/гексани, одержуючи 40 мг вказа1 ної в заголовку сполуки. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,51 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 8,02 (м, 1Н), 6,79 (д, J = 4,6 Гц, 1Н), 5,16-5,08 (м, 1Н), 4,243,97 (м, 3Н), 3,373,32 (м, 1Н), 3,20-3,14 (м, 1Н), 2,09-2,05 (м, 3Н), 1,96-1,90 (м, 1Н), 1,73-1,56 (м, 5Н), 1,24 (д, J = 6,6 + Гц, 3Н). МС: (М Н m/z = 434,1). ПРИКЛАД 5 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1піримідин-2-ілпіролідин-3-іл)-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-{(3,4-транс)-4-метил-1-[4(трифторметил)піримідин-2-іл]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи 2-хлорпіримідином, одержуючи вказану 1 в заголовку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CD3OD) δ 94660 46 8,29 (д, J = 5,0 Гц, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 6,60 (т, J = 5,0 Гц, 1Н), 5,08-5,04 (м, 1Н), 4,06-3,87 (м, 3Н), 3,233,18 (м, 1Н), 3,12 (к, J = 7,9 Гц, 1Н), 2,80-2,76 (м, 1Н), 2,05-1,98 (м,4Н), 1,90-1,82 (м,2Н), 1,66-1,61 (м, + 2Н), 1,17 (ft, J = 7,1 Гц, 3Н). МС: (М Н m/z = 366,1). ПРИКЛАД 6 6-[(3,4-транс)-1-бензоїл-4-метилпіролідин-3-іл]1-циклопентил-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он До розчину 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4метилпіролідин-3-іл]-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин4(5Н)-ону (40 мг) в метиленхлориді (1 мл) додавали триетиламін (2,5 ек.) і бензоїлхлорид (1,2 ек.) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 1г Реакційну суміш виливали в насичений бікарбонат натрію, екстрагували метиленхлоридом, сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Biotage MPLC хроматографія, елюювали 2-4% метанол/метиленхлорид, давала 1 вказану в заголовку сполуку (27мг). 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,06-8,03 (м, 1Н), 7,57-7,50 (м, 2Н), 7,43-7,37 (м, 3Н), 5,20-5,13 (м, 1Н), 4,16-4,03 (м, 1Н), 3,92 (д, J = 8,3 Гц, 1Н), 3,81-3,76 (м, 1Н), 3,473,29 (м, 1Н), 3,17-3,03 (м, 1Н), 2,84-2,67 (м, 1Н), 2,11-1,80 (м, 3Н), 1,79-1,72 (м, 1Н), 1,56-1,30 + (м,4Н), 1,21-1,11 (м, 3Н). МС: (М Н m/z = 392,1). ПРИКЛАД 7 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(піридин-3-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он До розчину 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4метилпіролідин-3-іл]-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин4(5Н)-ону (40 мг) в 1,2-дихлоретані (2 мл) додавали оцтову кислоту (2 ек.), нікотинальдегід (1,5 ек.) і триацетоксиборгідрид натрію (58 мг). Реакційну 47 суміш нагрівали при 40°С протягом 4 г, виливали в насичений бікарбонат натрію, екстрагували метиленхлоридом, сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Очищали Biotage MPLC хроматографією, елюювали 1-4% метанол/метиленхлорид/0,5% гідроксид амонію, одержуючи вказану в заголовку сполуку (47 мг). 400 1 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,55 (м, 2Н), 2,02 (с, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 5,16-5,09 (м, 1Н), 3,823,60 (м, 2Н), 3,36 (м, 1Н), 3,05-2,38 (м, 4Н), 2,131,89 (м, 7Н), 1,73-1,68 (м, 2Н), 1,21 (м, J = 7,1 Гц, + 3Н). МС: (М Н m/z = 379,1). ПРИКЛАД 8 1-циклопентил-6-((3,4-транс)-4-метил-1-[3(трифторметил)бензил]піролідин-3-іл}-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи 3(трифторметил)бензальдегідом, одержуючи вка1 зану в заголовку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,02 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,53-7,50 (м, 3Н), 5,165,09 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,69-3,66 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,121,93 (м, 7Н), 1,74-1,68 (м, 2Н), 1,56 (м, 1Н), 1,21 (д, + J = 6,6 Гц, 3Н). МС: (М Н m/z = 446,0). ПРИКЛАД 9 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(хінолін-2-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи хінолін-2-карбальдегідом, одержуючи вказану в 1 заголовку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,228,15 (м,2Н), 8,07 (с, 1Н), 7,80 (д, J = 7,9Гц, 1Н), 7,71 (т, J = 8,3 Гц, 1Н), 7,69-7,50 (м, 2Н), 5,18-5,11 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,49 94660 48 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 2,73-2,45 (м, 2Н), 2,13-1,94 (м, 6Н), 1,75-1,68 (м, 2Н), 1,23 (д, J = 7,1 + Гц, 3Н). МС: (М Н m/z = 429,1). ПРИКЛАД 10 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(хінолін-4-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи хінолін-4-карбальдегідом, одержуючи вказану в 1 заголовку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,928,89 (м, 1Н), 8,27-8,25 (м, 1Н), 8,18-8,16 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,80-7,74 (м, 2Н), 7,63-7,50 (м, 1Н), 5,14-5,07 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,37 (м, 1Н), 3,102,30 (м, 5Н), 2,15-1,93 (м,6Н), 1,74-1,64 (м,2Н), 1,21 + (д, J = 6,6 Гц, 3Н). МС: (М Н m/z = 429,1). ПРИКЛАД 11 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-([6(трифторметил)піридин-3-іл]метил)піролідин-3-іл]1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи 6(трифторметил)нікотинальдегідом, одержуючи 1 вказану в заголовку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,63 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,7 (д, J = 7,80 Гц, 1Н), 5,12 (м, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 3,79 (к, J =13,2, 16,2, Гц, 2Н), 3,32 (т, J =8,5 Гц, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,12-2,88 (м, 6Н), ), 1,74-1,64 (м, 3Н), 1,32 (д, J = 7,05 Гц, 3Н). + МС' (М Н m/z = 447,0). 49 ПРИКЛАД 12 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(хіноксалін-2-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи хіноксалін-2-карбальдегідом, одержуючи вказану в 1 заголовку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,86 (с, 1Н), 8,31-8,29 (м, 1Н), 8,05 - 8,08 (м, 2Н), 7,797,70 (м, 2Н), 5,16-5,12 (м, 1Н), 4,32-4,28 (м, 1Н), 3,94-3,98 (м, 1Н), 3,46 (т, J = 8,3 Гц, 1Н), 3,26 (д, J = 9,5 Гц, 1Н), 2,90-2,88 (м, 1Н), 2,64-2,60 (м, 1Н), 2,50-2,47 (м, 1Н), 2,18 (т, J = 8,3 Гц, 1Н), 2,11-1,91 (м, 6Н), 1,71-1,66 (м, 2Н), 1,23 (д, J = 7,05 Гц, 3Н). + МС: (М Н m/z = 430,1). ПРИКЛАД 13 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(хіноксалін-6-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи хіноксалін-6-карбальдегідом, одержуючи вказану в 1 заголовку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,82 (с, 2Н), 8,14 (д, J = 8,3 Гц, 1Н), 8,07-7,93 (м, 3Н), 5,15-5,08 (м, 1Н), 4,00-3,87 (м, 2Н), 3,37 (т, J = 8,7 Гц, 1Η), 3,04 (д, J = 9,5 Гц, 1Η), 2,85-2,84 (м, 1Η), 2,66-2,62 (м, 1Н), 2,46-2,42 (μ, 1Η), 2,11-1,92 (м, 7Н), 1,71-1,63 (м, 2Н), 1,20 (д, J = 7,05 Гц, 3Н). МС: + (М Н m/z = 430,1). ПРИКЛАД 14 94660 50 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(піримідин-5-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи піримідин-5-карбальдегідом, одержуючи вказану в 1 заголовку сполуку. 400 МГц Н ЯМР, (CDCI3) δ 9,16 (с, 1Н), 8,76 (с, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 5,17-5,10 (м, 1Н), 3,78-3,69 (м, 2Н), 3,27 (т, J = 8,7 Гц, 1Н), 3,07 (д, J = 9,5 Гц, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 2,48-2,46 (м, 1Н), 2,12-1,89 (м, 6Н), 1,74-1,63 (м, 3Н), 1,26+ 1,19 (м, 3Н). МС: (М Н m/z = 380,1). ПРИКЛАД 15 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-1,4диметилпіролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи формальдегідом, одержуючи вказану в заголовку 1 сполуку. 400 МГц Н ЯМР, (CDCI3) δ 8,04 (с, 1Н), 5,18-5,11 (м, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,032,96 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,51 (м, 4Н), 2,15-1,90 (м, 7Н), 1,75-1,66 (м, 2Н), 1,20 (д, J = 6,6 Гц, 3Н). МС: + (М Н m/z = 302,2). ПРИКЛАД 16 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(2,2,2трифторетил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он 51 До розчину 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4метилпіролідин-3-іл]-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин4(5Н)-ону (40 мг) в диметилформаміді (1,5мл) додавали карбонат натрію (30 мг) і 1,1,1-трифтор-2йодетан (1,1 ек.). Реакційну суміш нагрівали при 40°С протягом 3 днів. Додавали 3 ек. 1,1,1трифтор-2-йодетану разом з карбонатом цезію (2ек.) і реакційну суміш нагрівали при 60°С протягом 3 днів. Реакційну суміш виливали в насичений бікарбонат натрію, екстрагували метиленхлоридом, сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Очищали MPLC Biotage, елюювали 0,5-2% метанол/метиленхлорид/0,5% гідроксид амонію, одержуючи вказану в заголовку сполуку 1 (9мг). 400 МГц Н ЯМР, (CDCI3) δ 8,03 (с, 1Н), 5,165,10 (м, 1Н), 3,50-3,48 (м, 1Н), 3,30-3,25 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,13-1,94 (м, 5Н), 1,72+ 1,57 (м, 6Н), 1,22 (д, J = 7,1 Гц, 3Н). МС: (M H m/z = 370,1). ПРИКЛАД 17 1-циклопентил-6-((3,4-транс)-4-метил-1-[(2метилпіридин-3-іл)метил]піролідин-3-іл)-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-оНпіримідин-4-он Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи 2метилнікотинальдегідом, одержуючи вказану в 1 заголовку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,408,39 (м, 1Η), 7,99 (с, 1Н), 7,62-7,60 (м, 1Н), 7,127,09 (м, 1Н), 5,15-5,08 (м, 1Н), 3,73-3,65 (м, 2Н), 3,30 (т, J = 8,7 Гц, 1Н), 3,04 (д, J = 9,95 Гц, 1Н), 2,86-2,84 (м, 1Н), 2,66-2,62 (м, 4Н), 2,46-2,39 (м, 1Н), 2,11-1,89 (м, 7Н), 1,71-1,64 (м, 2Н), 1,19 (д, J = + 7,05 Гц, 3Н). МС: (М Н m/z = 393,2). ПРИКЛАД 18 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(хінолін-8-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он 94660 52 Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи хінолін-5-карбальдегідом, одержуючи вказану в 1 заголовку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 9,109,09 (м, 1Н), 8,13 (дд, J = 8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,76-7,74 (д, J = 7,88 Гц, 2Н), 7,50 (т, J = 7,88 Гц, 1Н), 7,45-7,42 (м, 1Н), 5,14-5,07 (м, 1Н), 4,52 (д, J = 12,40 Гц, 1Н), 4,21 (д, J = 12,40 Гц, 1Н), 3,34 (т, J = 8,3 Гц, 1Н), 3,1 (д, J = 9,95 Гц, 1Н), 2,8-2,79 (м, 1Н), 2,71-2,67 (м, 1Н), 2,37-2,31 (м, 1Н), 2,10-1,88 (м, 7Н), 1,72-1,62 (м, 2Н), 1,17 (д, J = 6,64 Гц, 3Н). + МС: (М Н m/z = 429,2). ПРИКЛАД 19 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(хінолін-3-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи хінолін-3-карбальдегідом, одержуючи вказану в 1 заголовку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,87 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,07 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,89 (д, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,70-7,66 (м, 1Н), 7,54 (т, J = 7,5 Гц, 1H), 5,16-5,08 (м, 1Н), 4,02-3,98 (м, 1Н), 3,86-3,83 (м, 1Н), 3,47 (с, 1Н), 3,40 (т, J = 8,3 Гц, 1Н), 3,07 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,652,61 (м, 1Н), 2,47-2,46 (м, 1Н), 2,15-1,87 (м, 6Н), + 1,73-1,63 (м, 2Н), 1,20 (д, J = 7,1 Гц, 3Н). МС: (М Н m/z = 429,2). 53 94660 54 ПРИКЛАД 20 1-циклопентил-6-((3,4-транс)-4-метил-1-[(6метилпіридин-3-іл)метил]піролідин-3-іл}-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи 6метилнікотинальдегідом, одержуючи вказану в 1 заголовку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,37 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,73 (дд, J = 7,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,18 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 5,16-5,08 (м, 1Н), 3,76-3,72 (м, 1Н), 3,61-3,57 (м, 1Н), 3,32 (т, J = 8,71 Гц, 1Н), 2,98 (д, J = 9,9 Гц, 1Н), 2,83-2,81 (м, 1Н), 2,57-2,51 (м, 4Н), 2,42-2,38 (м, 1Н), 2,11-1,89 (м, 7Н), 1,72-1,64 (м, 2Н), 1,19 (д, J = 7,1 Гц, 3Н). МС: + (М Н m/z = 393,2). ПРИКЛАД 21 (a) (3,4-транс)-метил 1-бензил-4ізопропілпіролідин-3-карбоксилат Використовували методику для одержання (3,4-транс)-метил 1-бензил-4-метил піролідин-3карбоксилату, але замінюючи (Е)-метил 4метилпент-2-еноатом, одержуючи вказану в заго1 ловку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 7,31-7,20 (м, 5Н), 3,66 (с, 3Н), 3,62-3,49 (м, 2Н), 2,79-2,69 (м, 3Н), 2,31-2,27 (м, 2Н), 1,61-1,56 (м, 1Н), 1,27-4,25 + (м, 1Н), 0,86 (т, J =2,9 Гц, 6Н). МС: (М Н m/z = 262,2). (b) 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4ізопропілпіролідин-3-іл]-1-циклопентил-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он Використовували методику для одержання 6[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]-1-(2метоксифеніл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-ону, але замінюючи 5-аміно-1циклопентил-1Н-піразол-4-карбоксамідом і (3,4транс)-метил 1-бензил-4-ізопропілпіролідин-3карбоксилатом, одержуючи вказану в заголовку 1 сполуку 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,00 (с, 1Н), 7,38-7,32 (м, 4Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 5,13-5,05 (м, 1Н), 3,78 (д, J = 12,5 Гц, 1Н), 3,6 (д, J = 12,5 Гц, 1Н), 3,27-3,21 (м, 1Н), 2,98-2,96 (м, 2Н), 2,37 (м, 1Н), 2,10-1,88 (м, 7Н), 1,69-1,60 (м, 3Н), 0,98 (д, J = + 6,6 Гц, 3Н), 0,86 (д, J = 6,6 Гц, 3Н). МС: (М Н m/z = 406,1). ПРИКЛАД 22 (а) 5-аміно-1-циклопентил-3-метил-1Н-піразол4-карбонітрил Використовували методику для одержання 5аміно-1-(2-метоксифеніл)-1Н-піразол-4карбонітрилу, але замінюючи 1циклопентилгідразином і 2-(1метоксиетиліден)малононітрилом, одержуючи вка1 зану в заголовку сполуку. Н ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 4,24 (м, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,01 (м, 4Н), 1,90 (м, 2Н), 1,67 (м, 2Н). (b) 5-аміно-1-циклопентил-3-метил-1Н-піоазол4-карбоксамід Використовували методику для одержання 5аміно-1-(2-метоксифеніл)-1Н-піразол-4карбоксаміду, але замінюючи 5-аміно-1циклопентил-3-метил-1Н-піразол-4-карбонітрилом, 55 94660 56 1 одержуючи вказану в заголовку сполуку. Н ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 5,39 (ш, 2Н), 5,32 (ш, 2Н), 4,26 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,04 (м, 4Н), 1,9 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н). (c) 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпіролідин-3іл]-1-циклопентил-3-метил-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он Використовували методику для одержання 6[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]-1-(2метоксифеніл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-ону, але замінюючи 5-аміно-1циклопентил-3-метил-1Н-піразол-4-карбоксамідом, одержуючи вказану в заголовку сполуку. 400 МГц 1 Н ЯМР (CDCI3) δ 7,45-7,20 (м, 5Н), 5,13-4,96 (м, 1Н), 3,85-3,61 (м, 2Н), 3,45-3,30 (м, 1Н), 3,08-2,98 (м, 1Н), 2,82-2,74 (м, 1Н), 2,60-2,45 (м, 4Н), 2,452,30 (м, 1Н), 2,18-1,80 (м,6Н), 1,79-1,50 (м, 3Н), 1,2+ 1,1 (м, 3Н). МС: (М Н m/z = 392,5). ПРИКЛАД 23 (а) 1-циклопентил-6-[(3S,4S)-4-метилпіролідин3-іл]-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4(5Н)-он Розчин 6-[(3S,4S)1-бензил-4-метилпіролідин-3іл]-1-циклопентил-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-ону (9,25г) в етанолі 100 мл додавали до пляшки Парра. Додавали 2 мл концентрованої НСІ після чого 3 г гідроксиду паладію. Реакційну суміш поміщали в гідрогенатор при 45 псі Н2 на 4 г. Реакційну суміш фільтрували через целіт і концентрували одержуючи вказану в заголовку 1 сполуку як НСІ сіль. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,00 (с, 1Н), 5,14-5,10 (м, 1Н), 4,89-3,84 (м, 1Н), 3,72-3,67 (м, 1Н), 3,38-3,31 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,85-2,81 (м, 1Н), 2,08-1,85 (м, 7Н), 1,69-1,61 + (м, 2Н), 1,19-1,10 (м, 3Н). МС: (М Н m/z = 288,2). (b) 1-циклопентил-6-[(3S,4S)-4-метил-1(хіноксалін-6-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи 1циклопентил-6-[(3S,4S)-4-метилпіролідин-3-іл]-1Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4(5Н)-оном і хіноксалін-6карбальдегідом, одержуючи вказану в заголовку 1 сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,82 (с, 2Н), 8,14 (д, J = 8,3 Гц, 1Н), 8,07-7,93 (м, 3Н), 5,15-5,08 (м, 1Н), 4,00-3,87 (м, 2Н), 3,37 (т, J = 8,7 Гц, 1Η), 3,04 (д, J = 9,5 Гц, 1Η), 2,85-2,84 (м, 1Η), 2,66-2,62 (м, 1Н), 2,46-2,42 (м, 1Η), 2,11-1,92 (м, 7Н), 1,71+ 1,63 (м, 2Н), 1,20 (д, J = 7,05 Гц, 3Н). МС: (М Н m/z = 430,1). ПРИКЛАД 24 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(2фенілетил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи 2фенілацетальдегідом, одержуючи вказану в заго1 ловку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,03 (с, 1Н), 7,32-7,19 (їй, 5Н), 5,18-5,11 (м, 1Н), 3,44 (т, J = 8,7 Гц, 1Η), 3,14 (д, J = 9,9 Гц, 1Н), 2,90-2,78 (м, 5Н), 2,56-2,52 (м, 1Н), 2,40-2,39 (м, 1Н), 2,14-1,89 (м, 7Н), 1,73-1,67 (м, 2Н), 1,19 (д, J = 7,05 Гц, 3Н). + МС: (М Н m/z = 392,1). ПРИКЛАД 25 1-циклопентил-6-{(3,4-транс)-1-[(6метоксипіридин-3-іл)метил]-4-метилпіролідин-3іл}-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d|піримідин-4-он 57 94660 58 ПРИКЛАД 27 1-циклопентил-6-((3,4-транс)-4-метил-1-[(3метилпіридин-2-іл)метил]піролідин-3-іл)-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи 6метоксинікотинальдегідом, одержуючи вказану в 1 заголовку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,01 (дд, J = 31,5, 2,5 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,69 (дд, J = 8,3, 2,5 Гц, 1Н), 6,76 (д, J = 8,3 Гц, 1Н), 5,16-5,09 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,68 (д, J = 12,9 Гц, 1Н), 3,55 (д, J = 12,9 Гц, 1Н), 3,31 (т, J = 8,7 Гц, 1Н), 2,98 (д, J = 9,9 Гц, 1Н), 2,81-2,79 (м, 1Н), 2,54-2,50 (м, 1Н), 2,41-2,36 (м, 1Н), 2,12-1,87 (м, 7Н), 1,73-1,64 (м, + 2Н), 1,18 (д, J = 7,05 Гц, 3Н). МС: (М Н m/z = 409,1). ПРИКЛАД 26 1-циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1(піридин-2-ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-он Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи піколінальдегідом, одержуючи вказану в заголовку 1 сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,63-8,62 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,72-7,67 (м, 1Н), 7,41 (д, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,20-7,17 (м, 1Н), 5,18-5,10 (м, 1Н), 4,03 (д, J =13,7 Гц, 1Н), 3,75 (д, J =13,7 Гц, 1Н), 3,41 (т, J = 8,3 Гц, 1Н), 3,07 (д, J = 9,9 Гц, 1Н), 2,83-2,82 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,46-2,40 (м, 1Н), 2,13-1,89 (м, 7Н), 1,74-1,64 (м, 2Н), 1,21 (д, J = 7,1 Гц, 3Н). МС: + (М Н m/z = 379,1). Використовували методику для одержання 1циклопентил-6-[(3,4-транс)-4-метил-1-(піридин-3ілметил)піролідин-3-іл]-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, але замінюючи 3метилпіколінальдегідом, одержуючи вказану в 1 заголовку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,02 (с, 1Н), 7,57 (т, J = 7,5, 1H), 7,22 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,02 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 5,17-5,09 (м, 1Н), 3,97 (д, J = 13,3 Гц, 1Н), 3,68 (д, J = 13,3 Гц, 1Н), 3,42 (т, J = 8,3 Гц, 1Н), 3,05 (д, J = 9,9 Гц, 1Н), 2,82-2,80 (м, 1Н), 2,57-2,53 (м, 1Н), 5,54 (с, 3Н), 2,44-2,38 (м, 1Н), 2,12-1,89 (м,7Н), 1,72-1,64 (м, 2Н), 1,19 (д, J = + 7,05 Гц, 3Н). МС: (М Н m/z = 393,1). ПРИКЛАД 28 (а) (3,4-транс)-етил 1-бензил-4-етилпіролідин3-карбоксилат Використовували методику для одержання (3,4-транс)-метил 1-бензил-4-метилпіролідин-3карбоксилату, але замінюючи (Е)-метил пент-2еноат, одержуючи вказану в заголовку сполуку 400 1 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 7,33-7,19 (м, 5Н), 4,15-4,08 (м, 2Н), 3,65-3,52 (м, 2Н), 2,82-2,71 (м, 3Н), 2,602,55 (м, 1Н), 2,38-2,24 (м, 2Н), 1,59-1,50 (м, 1Н), 1,47-1,38 (м, 1Н), 1,23 (т, J = 7,5Гц, 3Н), 0,87 (т, J = + 7,1 Гц, 3Н) МС: (М Н m/z = 262,2) (b) 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-етил пірол ідин-3іл]-1-циклопентил-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он 59 Використовували методику для одержання 6[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-іл]-1-(2метоксифеніл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-ону, але замінюючи 5-аміно-1циклопентил-1Н-піразол-4-карбоксамщом і (3,4транс)-метил 1-бензил-4-етилпіролідин-3карбоксилатом, одержуючи вказану в заголовку 1 сполуку 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 8,00 (с, 1Н), 7,39-7,24 (м, 5Н), 5,13-5,07 (м, 1Н), 3,78 (д, J = 13,3 Гц, 1Η), 3,58 (д, J = 12,9 Гц, 1Η), 3,42 (т, J = 12,9 Гц, 1Η), 3,33 (т, J = 8,7 Гц, 1Η), 2,98 (д, J = 9,9 Гц, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 2,46-2,42 (м, 1Н), 2,19-1,44 + (м,11Н), 0,92 (т, J = 7,05 Гц, 3Н) МС: (М Н m/z = 392,1) ПРИКЛАД 29 (а) (3,4-транс)-метил-1-бензил-4циклопропілпіролідин-3-карбоксилат Використовували методику для одержання (3,4-транс)-метил 1-бензил-4-метилпіролідин-3карбоксилату, але замінюючи (Е)-метил 3циклопропілакрилатом, одержуючи вказану в за1 головку сполуку 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 7,337,20 (м, 5Н), 3,66 (с, 3Н), 3,64-3,54 (м, 2Н), 2,872,81 (м, 2Н), 2,77-2,70 (м, 2Н), 2,47-2,43 (м, 1Н), 1,84-1,78 (м, 1Н), 0,87-0,79 (м, 1Н), 0,45-0,36 (м, + 2Н), 0,20-0,06 (м, 2Н). МС: (М Н m/z = 260,2). (b) 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4циклопропілпіролідин-3-іл]-1-циклопентил-1,5дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-он 94660 60 Використовували методику для одержання 6[(3,4-транс)-1-бензил-4-метил пірол ідин-3-іл]-1-(2метоксифеніл)-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-ону, але замінюючи 5-аміно-1циклопентил-1Н-піразол-4-карбоксамідом і (3,4транс)-метил-1-бензил-4-циклопропілпіролідин-3карбоксилатом, одержуючи вказану в заголовку 1 сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 7,99 (с, 1Н), 7,38-7,31 (м, 4Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 5,14-5,10 (м, 1Н), 3,78 (д, J = 12,4 Гц, 1Н), 3,63 (д, J = 12,4 Гц, 1Н), 3,32 (т, J = 8,7 Гц, 1Н), 3,12-3,10 (м, 1Н), 3,01 (д, J = 9,9 Гц, 1Н), 2,59-2,57 (м, 1Н), 2,20-1,87 (м, 8Н), 1,71-1,65 (м, 2Н), 0,86-0,84 (м, 1Н), 0,52-0,48 + (м, 2Н), 0,19-0,09 (м, 2Н). МС: (М Н m/z = 393,1). ПРИКЛАД 30 (a) 5-аміно-1-ізопропіл-1Н-піразол-4карбонітрил Використовували методику для одержання 5аміно-1-(2-метоксифеніл)-1Н-піразол-4карбонітрилу, але замінюючи 1ізопропілгідразином, одержуючи вказану в заголо1 вку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 7,50 (с, 1Н), 4,22-4,16 (м, 3Н), 1,45 (д, J = 6,6 Гц, 6Н). МС: + (M Hm/z = 151,1). (b) 5-аміно-1-ізопропіл-1Н-піразол-4карбоксамід Використовували методику для одержання 5аміно-1-(2-метоксифеніл)-1Н-піразол-4карбоксаміду, але замінюючи 5-аміно-1-ізопропіл1Н-піразол-4-карбонітрилом, одержуючи вказану в 1 заголовку сполуку. 400 МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 7,67 (с, 1Н), 4,40-4,33 (м, 1Н), 1,37 (д, J = 6,6Гц, 6Н). + МС: (М Н m/z = 169,1). (c) 6-[(3,4-транс)-1-бензил-4-метилпіролідин-3іл)-1-ізопропіл-1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4d]піримідин-4-он