Тетрагідропіридини, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, що їх містить

Винахід стосується нових тетрагідропіридинів, способу їх виготовлення та фармацевтичних композицій, що їх містять. В WO92/07831 описано тетрагідропіридини, заміщені групою бензофуран-6-іл-алкілу, яка містить один потрійний зв'язок в алкіловому ланцюзі, і які мають допамінергічну активність. Зараз було виявлено, що певні тетрагідропіридини, заміщені бензофурил-алкіловим або бензотієнілалкіловим радикалом, виявляють сильну активність відносно модуляції ФПН-a (Фактор Пухлинного Некрозу). ФПН-a є цитокін, який нещодавно викликав інтерес як медіатор імунітету, запалення, клітинної проліферації, фіброзу та іншого. Цей медіатор має високу концентрацію в синовіальній тканині стану запалення і відіграє головну роль у патогенезі аутоімунітету \ (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32:241-250). Також, винахід стосується, згідно з одним з аспектів, тетрагідропіридинів формули (І): в якій R1 є атом гідрогену або галогену, або CF3; R2 та R3 є, незалежно, атом гідрогену або метил; n та n¢, кожний, незалежно, дорівнює 0 або 1; * позначає позиції зв'язування; A є N або CH; X є атом сульфуру або оксигену; R4 та R5 є, незалежно, атом гідрогену або (С1-С6)алкіл; а також їх солей або сольватів. У даному описі, термін "(С1-С6)алкіл" означає одновалентний радикал насиченого (С1-С6)гідро карбону з лінійним або розгалуженим ланцюгом. У даному описі, термін "галоген" означає атом, вибраний серед хлору, брому, йоду та флуору. Кращими сполуками є ті, де з дорівнює 0. Іншими кращими сполуками є ті, де R1 є в позиції 3 бензолу. Іншими кращими сполуками є ті, де R1 є CF3. Іншими кращими сполуками є ті, де R2 та R3 є, кожний, атом гідрогену. Іншими кращими сполуками є ті, де R4 тa R5 є, кожний, метил. До солей сполук формули (І) згідно з винаходом також відносяться адитивні солі з формацевтично прийнятними мінеральними та органічними кислотами, як-то, хлоргідрат, бромгідрат, сульфат, гідрогенсульфат, дигідрогенфосфат, цитрат, малеат, тартрат, фумарат, глюконат, метансульфонат, 2нафталенсульфонат та інші, а також адитивні солі, що дають відповідне виділення або кристалізацію сполук формули (І), як-то, пікрат, оксалат, або адитивні солі з оптично активним кислотами, наприклад камфосульфонові кислоти та мигдалеві кислоти або мигдалеві заміщені кислоти. Стереоізомери, які є оптично чистими, а також суміші ізомерів сполук формули (І), завдяки асиметричному карбону, коли один з R2 та R3 є метил, та інший гідроген, у будь-якій пропорції, є частиною даного винаходу. Сполуки формули (І) можна синтезувати способом, який передбачає (a) реагування сполуки формули (II): в якій А та R1 визначені вище, з функціональним похідним кислоти формули (III): в якій R2, R3, R4, R5, n та X є такі, як визначено вище, (b) відновлювання карбонової групи сполуки формули (IV): (c) дегідратування інтермедіату піперидинолу формули (V): (d) виділення отриманої таким чином сполуки формули (І) і, як варіант, перетворення в одну з її солей або сольватів, або в її N-оксид (n¢ дорівнює 1 у формулі І). Як відповідне функціональне похідне кислоти формули (III) можна використовувати вільну кислоту, як варіант, активізовану (наприклад, з бензилоктилфталатом (БОФ) = гексафлуорфосфат три(диметиламіно)бензотриазол-1-ілоксифосфонію), ангідрид, змішаний ангідрид, активний естер або галогенід, краще бромід. Серед активних естерів, р-нітрофеніл естер є найкращим, але метоксифеніл, тритил та бензгідрил естери та подібні їм є теж придатними. Реакцію на етапі (а) можна певним чином проводити в органічному розчиннику при температурі -10°С та при температурі кипіння реакційної суміші під зворотним холодильником. Краще реакцію проводити у холодному стані, коли вона є екзотермічною, як у випадку, коли використовують хлорид як функціональне похідне кислоти формули (III). Як розчинник реакції краще використовувати галогеновий розчинник, як-то метиленхлорид, дихлоретан, 1,1,1-трихлоретан, хлороформ і подібні їм, але також й інші органічні розчинники, сумісні з використовуваними реактивами, наприклад, з діоксаном, тетрагідрофураном або гідрокарбоном, як-то гексан, також можуть бути використані. Реакцію можна певним чином проводити у присутності акцептору протонів, наприклад, карбонату лужних металів або третинного аміну, як-то триетиламін. Відновлювання на етапі (b) можна певним чином проводити відповідними відновниками, боранові комплекси, наприклад, боран-диметилсульфід ([CH3]2S-BH3), гідриди алюмінію або комплексний гідрид літію та алюмінію, в інертному органічному розчиннику при температурі 0°С та температурі кипіння реакційної суміш під зворотним холодильником, згідно з звичайними методами. Під терміном "інертний органічний розчинник" розуміють розчинник, який не інтерферує з реакцією. Такими розчинниками є, наприклад, етери, як-то діетиловий етер, тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан або 1,2диметоксиетан. Згідно з одним з бажаних втілень, реакцію проводять з боран-диметилсульфідом, використовуваним у надлишку відносно вихідної сполуки (II), при температурі кипіння під зворотним холодильником, як варіант, в інертному середовищі. Відновлювання звичайно закінчують через кілька годин. Дегідратацію на етапі (с) легко проводити, наприклад, використовуючи суміш оцтова кислота/ сірчана кислота, при температурі навколишнього середовища та температурі кипіння використовуваного розчиннику під зворотним холодильником, або краще, використовуючи паратолуолсульфонову кислоту в органічному розчиннику, як-то, наприклад, бензол, толуол, хлорбензол. Сполуки формули (І) можна також отримати конденсацією тетрагідропіридину формули (VI): в якій А та R1 визначено вище, зі сполукою формули (VII): в якій R2, R3, R4, R5, з та X визначено вище і Q є відщеплювальною групою, виділенням одержаної таким чином сполуки формули (І) і, як варіант, перетворенням в одну з її солей або сольватів, або в її N-оксид. Як відщеплювальну групу Q можна використовувати, наприклад, атом галогену або будь-яку групу, яку можна конденсувати з аміном. Реакцію конденсації звичайно проводять змішуванням вихідних сполук (VI) і (VII) в органічному розчиннику, як-то спирт, наприклад, метанол або бутанол, у присутності основи, як-то карбонат лужного металу, при температурі навколишнього середовища і температурі кипіння вибраного розчиннику під зворотнім холодильником. Бажану сполуку виділяють звичайними способами у форму вільної основи або одну з її солей. Вільну основу можна перетворювати в одну з її солей простим утворенням солі в органічному розчиннику, як-то спирт, краще етанол або ізопропанол, етер, як-то 1,2-диметоксиетан, етилацетат, ацетон або гідрокарбон, якто гексан. її можна перетворювати . у N-оксид окисненням, згідно зі звичайним способами, наприклад, 3-хлорпербензойною кислотою. Вихідні сполуки формул (II), (III), (VI) або (VII) є відомими або ще їх можна отримати подібним способом на відомих сполуках. Сполуки згідно з винаходом мають переважні властивості відносно інгібування ФПН-a. Такі властивості було представлено, використовуючи тест, в основу якого покладено визначити дію молекул на синтез ФПН-a, індукований у мишах Balb/c ліпополісахаридом (ЛПС) Escherichia CoIi(055 :В5, Sigma, St Louis, Mo). Продукти тестування уводять перорально групам з 5 мишей жіночої статі Balb/c (Charles River, France) віком від 7 до 8 тижнів. Через годину, ЛПС уводять внутрішньовенно (10мкг/миша). Зразки крові кожної тварини брали на аналіз через 1,5 годин після уведення ЛПС. Зразки центрифугували, плазму збирали та заморожували при -80°С. ФПН-a визначали, використовуючи промисловий комплект (R і D, Abinrdon, UK). У цьому тесті сполуки згідно з винаходом виявилися дуже активними при інгібуванні синтезу ФПН- a, навіть у дуже низьких дозах. Завдяки цій активності і їх низькій токсичності, сполуки формули (І) та їх солі або сольвати можна насправді використовувати у лікуванні захворювань, які пов'язані з імунними та запалювальними розладами. Зокрема, сполуки формули (І) можна використовувати для лікування склерозу, автоімунних захворювань, захворювань, що призводять до демієлінізації нейронів, (як наприклад, розсіяний склероз), астми, · ревматоїдного артриту, фіброзних захворювань, ідіопатичного фіброзу легенів, кістозного фіброзу, гломерулонефріту, ревматоїдного спондиліту, остеоартриту, подагри, кісткової та хрящової резорбції, остеопорозу, хвороби Педжета, множинної мієломи, увеоретиніту, септичного шоку, септицемії, ендотоксичного шоку, реакції "трансплантат-проти-хазяїна", відторгнення трансплантату, респіраторного дистрес-синдрому у дорослих, силікозу, асбестозу, саркоїдозу легенів, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, дисемінованого червоного вовчака, гемодинамічного шоку, ішемічної патології (міокарда інфаркт, ішемія міокарда, коронарний вазоспазм, ангіна, серцева недостатність, серцевий напад), постішемічної реперфузії, малярії, інфекцій, викликаних Mycobacterium, менінгіту, прокази, вірусних інфекцій (ВІЛ, цитомегаловірус, герпеса вірус), умовно-патогенних інфекцій, пов'язаних зі СНІДом, туберкульозу, псоріазу, атопічного та контактного дерматозу, діабету, кахексії, злоякісних пухлин, уражень через радіацію. Сполуки формули (І) та їхфармацевтично прийнятні солі і сольвати уводять перорально або парентерально, краще перорально. У фармацевтичних композиціях згідно з винаходом для перорального уведення, активний компонент можна уводити одиничними дозами, як суміш зі звичайними фармацевтичними носіями, тваринам та людям для лікування вищезазначених захворювань. Відповідними дозованими формами є, наприклад, таблетки, як варіант, з борозенкою, желатинові капсули, порошки, гранули та розчини або суспензії. Коли одержують тверду композицію у формі таблеток, перемішують основний активний інгредієнт з фармацевтичним наповнювачем, як-то желатин, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк, аравійська камедь або подібні. Таблетки можуть бути покриті сахарозою або іншими відповідними матеріалами, або їх можна обробити так, щоб вони мали довготривалу або затриману активність, і, щоб вони безперервно вивільняли заздалегідь визначену кількість активного компоненту. Препарат у формі желатинових капсул одержують, змішуючи активний інгредієнт з розріджувачем, і, виливаючи одержану суміш у м'які та тверді желатинові капсули. Препарат у формі сиропу або еліксиру може містити активний інгредієнт разом замінниками цукру, краще малокалорійними замінниками цукру, метилпарабеном та пропілпарабеном, як антисептики, а також ароматизатор та відповідний барвник. Розчинні у воді порошки або гранули можуть містити активний інгредієнт як суміш з диспергуючими або зволожуючими засобами, або суспендуючими засобами, як-то полівінілпіролідон, а також з підсолодуващами або ароматизаторами. Активний компонент може бути також сформований у форму мікрокапсул, як варіант, з одним або більше носіями або добавками. У фармацевтичній композиції згідно з винаходом, активний компонент може також бути у формі адуктору в циклодекстринах, їх етерах або естерах. Кількість активного інгредієнту, що має бути уведений, як завжди залежить від ступеня прогресування захворювання, а також від віку та ваги пацієнта. Однак, одноразові дози звичайно містять 0,001-100мг, краще 0,01-50мг, ще краще 0,1-20мг активного компонента, найкраще 0,5-10мг. Згідно з іншим з аспектів, винахід стосується асоціації, яка містить сполуку формули (І) або одну з її фармацевтично прийнятних солей або сольватів, і щонайменше одну сполуку, яку вибрано з групи, до складу якої входять імунодепресанти, як-то інтерферон b-Ib; гормон кори надниркових залоз, глюкокортікоїди, як-то преднізон або метилпреднізолон; інгібітори інтерлейкіну-1, метатрексат. Більш того, винахід стосується асоціації, яка містить сполуку формули (І) або одну з її фармацевтично прийнятних солей або сольватів, і щонайменше одну сполуку, вибрану з групи, до складу якої входять роквінемакс (1,2-дигідро-4-гідрокси-N,1-диметил-2-оксо-3-хінолінкарбоксанілід), мілоран (продукт компанії Autoimmune, який містить коров'ячий мієлін), антегрен (моноклональне тіло людини від компанії Elan/Athena Neurosciences) та рекомбінантний інтерферон b-lb. Іншими можливими асоціаціями є ті, що містять сполуку формули (І) або одну з її фармацевтично прийнятних солей або сольватів, а також блокатор калієвих каналів, як наприклад, фампридин (4амінопіридин). Згідно з іншим з аспектів, винахід стосується способу лікування захворювань, що пов'язані з імунними та запалювальними розладами, зокрема, атеросклерозу, автоімунних захворювань, захворювань, що призводять до демієлінізації нейронів, (як наприклад, розсіяний склероз), астми, ревматоїдного артриту, фіброзних захворювань, ідіопатичного фіброзу легенів, кістозного фіброзу, гломерулонефрiту, ревматоїдного спондиліту, остеоартриту, подагри, кісткової та хрящової резорбції, остеопорозу, хвороби Педжета, множинної мієломи, увеоретиніту, септичного шоку, септицемії, ендотоксичного шоку, реакції "трансплантат-проти-хазяїна", відторгнення трансплантату, респіраторного дистрес-синдрому у дорослих, силікозу, асбестозу, саркоїдозу легенів, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, дисемінованого червоного вовчака, гемодинамічного шоку, ішемічної патології (міокарда інфаркт, міокарда ішемія, коронарний вазоспазм, ангіна, серцева недостатність, серцевий напад), постішемічної реперфузії, малярії, інфекцій, викликаних Mycobacterium, менінгіту, прокази, вірусних інфекцій (ВІЛ, цитомегаловірус, герпеса вірус), умовно-патогенних інфекцій, пов'язаних зі СНІДом, туберкульозу, псоріазу, атопічного та контактного дерматозу, діабету, кахексії, злоякісних пухлин, уражень через радіацію, який полягає в уведенні лише сполуки формули (І), або однієї з її фармацевтично прийнятних солей або сольватів, або у поєднанні з іншими активним компонентами. Наступні приклади ілюструють винахід. Приклад 1 5-(2-(4-(3-Трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензотіофен та його оксалат. 1а)5-(2-(4-Гідрокси-4-(3-трифлуорметилфеніл)піперидино)етил)-бензотіофен При температурі навколишнього середовища протягом 3 годин перемішують суміш, до складу якої входять 1,47г (0,006моль) 4-гідрокси-4-(3-трифлуорметилфеніл)піперидину, 30мл метиленхлориду, 2,25мл (0,0162моль) триетиламіну, 1,15г (0,006моль) бензотіофен-5-оцтової кислоти (виготовленої згідно зі способом, описаним в J. Med. Chem. 1997, 40(7): 1049-72) та 2,7г (0,006моль) бензилоктилфталату (БОФ). До суміші додають етилацетат, промивають IN гідрохлоридною кислотою, потім водою, розчином NaНСО3, і знову водою. Органічну фазу висушують над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють розчинник. Нагрівають під зворотним холодильником протягом 5 годин одержаний таким чином сирий продукт, розчинений в 20мл безводного тетрагідрофурану (ТГФ), і туди додають 1,1мл розчину BH3Me2S і 15мл безводного ТГФ. Охолоджують до 0°С і туди додають краплями 20мл метанолу. Нагрівають протягом 30хв. під зворотним холодильником, випарюють метанол і виділяють залишок в суміші 1/1 NH4OH / етилацетат. Висушують органічну фазу над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють розчинник. Очищають сирий продукт реакції хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи етилацетатом. Одержують 0,9г названого продукту. 1b) 5-(2-(4-(3-Трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензотіофен та його оксалат. Нагрівають 0,8г (0,0042моль) паратолуолсульфонової кислоти і 45мл хлорбензолу, та дистилюють 25мл розчиннику. Одержують пристрій Маркусона в атмосфері азоту і додають до суміші, після охолодження, 0,9г (0,0022моль) продукту з попереднього етапу, розчиненого в 25мл хлорбензолу. Нагрівають під зворотним холодильником протягом 2 годин і переносять у насичений розчин NaHCO3. Розділяють дві фази, висушують органічну фазу над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють розчинник. Одержують названу сполуку (основу) і виготовляють її оксалат, використовуючи розчин ізопропанолу, насичений щавлевою кислотою. Т. пл. (оксалат) 195-197°С. Приклад 2 5-(2-(4-(3-Трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. 2а) бензофуран-5-оцтова кислота Змішують 5г (0,033моль) 4-гідроксифенілоцтової кислоти в 30мл ДМСО (диметилсульфоксид) і туди додають 5,7мл 50% водного розчину NaOH. Через 10хв. при температурі навколишнього середовища туди додають 5,16мл (0,033моль) диметилацеталь бромацетальдегіду і нагрівають при 110°С протягом 4 годин. Суміш переносять у IN гідрохлоридну кислоту і екстрагують діетилетером, висушують органічну фазу над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють розчинник. Перемішують 7,85г (0,029моль) одержаного таким чином продукту в 50мл абсолютного етанолу і туди додають 1,5ммоль р-толуолсульфонової кислоти. Нагрівають під зворотним холодильником протягом 3 годин. Випарюють етанол, залишок виділяють 5% розчином NаНСО3, доводячи рівень рН до нейтрального, висушують органічну фазу над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють розчинник. Нагрівають під зворотним холодильником 6,57г поліфосфорної кислоти з 40мл бензолу і через 15хв. туди додають 7,06г одержаного вище продукту, розчиненого в 4мл бензолу, і нагрівають під зворотним холодильником протягом однієї години. Виділяють бензол, залишок промивають водою, насиченим розчином NaHCO3 і соляним розчином. Одержують названий продукт, який очищують флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 9/І гексан/етилацетат. Одержують таким чином 0,93г названого продукту. 2b) 5-(2-(4-(3-Трифлуорметил феніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. Дотримуючись способу, як описано в прикладі 1а) і 1b), але використовуючи продукт з етапу 2а) замість бензотіофен-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку. Т. пл. (оксалат) 189-191°С. Приклад 3 6-(2-(4-(3-Трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. 3а) бензофуран-6-оцтова кислота Дотримуючись способу, як описано в прикладі 2а), але використовуючи 3-гідроксифенілоцтову кислоту замість 4-гідроксифенілоцтової кислоти, одержують названу сполуку. 3b) 6-(2-(4-(3-Трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. Дотримуючись способу, як описано в прикладі 1а) і 1b), але використовуючи продукт з етапу 3а), замість бензотіофен-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку. Т. пл. (оксалат) 179-181°С. Приклад 4 2,3-Диметил-5-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. 4а) 2,3-диметилбензофуран-5-оцтова кислота Змішують 5г (0,033моль) 4-гідроксифенілоцтової кислоти в 100мл абсолютного етанолу і туди додають 1,6ммоль р-толуолсульфонової кислоти. Нагрівають під зворотним холодильником протягом 3 годин. Випарюють етанол, залишок виділяють етиловим етером і промивають 5% розчином NaHCO3 до нейтрального рівня рН, висушують органічну фазу над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють розчинник. Нагрівають під зворотним холодильником 6г (0,033моль) одержаного таким чином продукту в 150мл безводного ацетону. Туди додають 4,45г (0,033моль) кротилброміду, 9,33г карбонату калію і 480мг йодид натрію і нагрівають під зворотним холодильником протягом 12 годин. Фільтрують карбонат калію, випарюють ацетон, залишок виділяють етиловим етером і промивають водою. Випарюють розчинник і нагрівають продукт при 220°С, без розчинника, протягом 30хв. Розчиняють 500мг одержаного таким чином продукту в 20мл метиленхлориду і туди додають 0,548г йоду і 0,124мкл SnCI4. Перемішують протягом 3 годин, переносять у суміш вода/лід і нейтралізують розчином 0,5 N NaOH. Промивають органічну фазу 5% водним розчином бісульфіту натрію і потім водою. Нагрівають під зворотним холодильником протягом 24 годин 0,37г одержаного таким чином продукту з 150мл метанолу і 0,43г NaOH. Випарюють розчинник, додають IN гідрохлоридну кислоту, поки не отримують кислотний рівень рН, і екстрагують етилацетатом. Одержують названий продукт, який очищують флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 7/3 етилацетат/гексан. 4b) 2,3-Диметил-5-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. Дотримуючись способу, як описано в прикладі 1а) і 1b), але використовуючи продукт з етапу 4а) замість бензотіофен-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку. Т. пл. (оксалат) 206-208°С. Приклад 5 2-Метил-5-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. 5а) 2-метилбензофуран-5-оцтова кислота Дотримуючись способу, як описано в прикладі 4а), але використовуючи алілбромід замість кротилброміду, одержують названу сполуку. 5b) 2-Метил-5-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. Дотримуючись способу, як описано в прикладах 1а) і 1b), але використовуючи продукт з етапу 5а) замість бензотіофен-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку. Т. пл. (оксалат) 161-163°С. Приклад 6 3-Метил-5-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. 6а/ (3-метилбензофуран-5-іл)оцтова кислота Нагрівають під зворотним холодильником протягом 5 годин 5г (0,027моль) етил 4-гідроксифенілацетату, 120мл ацетону, 7,8г К2СО3, 400мг йодид натрію і 2,19мл хлорацетону. Фільтрують К2СО3, випарюють розчинник, залишок видаляють етиловим і етером і промивають водою. Змішують 3,64г одержаного продукту в 25мл 2,2-диметоксипропану і туди додають 0,4ммоль р-толуолсульфонової кислоти. Нагрівають під зворотним холодильником протягом 3 годин. Туди додають етилацетат, промивають 5% розчином бікарбонату натрію і тоді соляним розчином. Нагрівають під зворотним холодильником 4,2г поліфосфорної кислоти з 24мл бензолу і через 15хв. туди додають 3,66г продукту, одержаного вище, розчиненого в 4мл бензолу, і нагрівають під зворотним холодильником протягом однієї години. Видаляють бензол, промивають водою, насиченим розчином NaHCO3 і потім соляним розчином. Очищують продукт флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 9/І гексан/етилацетат. Змішують одержаний таким чином продукт з розчином 0,22г КОН в 5,5мл метанолу і нагрівають при 80°С протягом 2 годин. Випарюють розчинник і видаляють залишок в розчині IN гідрохлоридної кислоти і екстрагують метиленхлоридом. Розділяють дві фази, висушують органічну фазу над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють розчинник. Одержують названу сполуку. 6b) 3-Метил-5-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. Дотримуючись способу, як описано в прикладах 1а) і 1b), але використовуючи продукт з етапу 6а) замість бензотіофен-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку. Т. пл. (оксалат) 197-198°С. Приклад 7 6-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензотіофен і його оксалат. Дотримуючись способу, як описано в прикладах 1а) і 1b), але використовуючи бензотіофен-6-оцтову кислоту замість бензотіофен-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку. Т. пл. (оксалат) 200-201°С. Приклад 8 2,3-Диметил-6-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. Дотримуючись способу, як описано в прикладах 1а) і 1b), але використовуючи 2,3-диметилбензофуран-5оцтову кислоту замість бензотіофен-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку. Т. пл. (оксалат) 196-198°С. Приклад 9 2,3-Диметил-6-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензотіофен і його оксалат. Дотримуючись способу, як описано в прикладах 1а) і 1b), але використовуючи 2,3-диметилбензофуран-5оцтову кислоту замість бензотіофен-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку. Т. пл. (оксалат) 194-196°С. Приклад 10 2,3-Диметил-5-(2-(4-(3-флуорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. 10а) метансульфонат 2-(2,3-диметил-бензофуран-5-іл)етилу. До суспензії з 3,06г алюмогідриду літію в 30мл ТГФ, в атмосфері азоту, додають розчин 6,3г 2,3диметилбензофуран-5-оцтової кислоти в 125мл ТГФ. Нагрівають під зворотним холодильником протягом 4 годин і потім додають до реакційної суміші 100мл води. Фільтрують сіль і випарюють фільтрат під зниженим тиском для одержання масла. Розчиняють в 35мл метиленхлориду, додають 3,5мл триетиламіну і охолоджують до 0-5°С. Додають 1,4мл мезилхлориду і перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Промивають водою, висушують і випарюють розчинник під зниженим тиском. Очищують хроматографією, елюючи сумішшю 8/2 циклогексан/етил ацетат і одержують названий продукт. 10b) 2,3-Диметил-5-(2-(4-(3-флуорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. Розчиняють 0,65г (2,4ммоль) продукту, описаного на попередньому етапі, в 20мл бутанолу. Туди додають 0,52г (2,4ммоль 4-(3-флуорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину і 0,34г (2,4ммоль) карбонату калію і нагрівають під зворотним холодильником протягом 5 годин. Випарюють розчинник і промивають залишок водою. Екстрагують метиленхлоридом, висушують органічну фазу і випарюють розчинник під зниженим тиском. Очищують залишок на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю 8/2 циклогексан/ етилацетат, і одержують названий продукт. Одержують оксалат, використовуючи ацетон, насичений щавлевою кислотою. Т. пл. (оксалат) 203-205°С. Приклад 11 2,3-Диметил-6-(2-(4-(6-хлорропірид-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. 11а) метансульфонат 2-(2,3-диметил-бензофуран-6-іл)етилу. Дотримуючись способу, описаного в прикладі 10а), але використовуючи 2,3-диметилбензофуран-6-оцтову кислоту замість 2,3-диметилбензофуран-5-оцтової кислоти, одержують названу сполуку. 11b) 2,3-Диметил-6-(2-(4-(6-хлорропірид-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран і його оксалат. Дотримуючись способу, описаного в прикладі 10b), але використовуючи продукт з попереднього етапу замість продукту, одержаного на етапі 10а), і 4-(6-хлорпірид-2-іл)-1, 2,3,6-тетрагідропіридин замість 4-(3флуорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, одержують названу сполуку. Т. пл. (оксалат) 199-200°С. Приклад 12 2,3-Диметил-6-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл)етил)-бензофуран N-оксид. До розчину 0,2г (0,5ммоль) 2,3-диметил-6-(2-(4-(3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1іл)етил)-бензофурану в 25мл метиленхлориду при температурі 0-5°С, додають 0,086г 3-хлор-пербензойної кислоти. Суміш продовжують перемішувати при 0-5°С протягом 2 годин, промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію і розділяють дві фази. Висушують органічну фазу, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Очищують хроматографією, елюючи сумішшю 1/1 метанол/етилацетат, і одержують названий продукт. Т. пл. 83-86°С.