Спосіб одержання 2,2-дифлуордіазоетану

Реферат: Спосіб одержання 2,2-дифлуордіазоетану (CF2HCHN2), в якому 2,2-дифлуоретиламін (CF2HCH2NH2) водять в реакцію з трет-бутилізонітритом (m-BuONO) в присутності каталітичної кількості оцтової кислоти. Вказану вище реакцію проводять в хлороформі. UA 107357 U (54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 2,2-ДИФЛУОРДІАЗОЕТАНУ UA 107357 U UA 107357 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель стосується галузі органічної хімії, а саме способу одержання 2,2дифлуордіазоетану (CF2HCHN2), що знайде застосування як цінний реагент для синтезу різноманітних флуорвмісних біологічно активних сполук. Модифікування органічних сполук флуорованими замісниками часто впливає на їх фізикохімічні та біологічні властивості. І відповідно, майже 20 % фармацевтичних препаратів і агрохімічних речовин містять щонайменше один атом флуору. Особливо поширеними є трифлуорметильні і дифлуорметильні групи. Однак, хіміки в основному включають ці замісники шляхом прямого флуорування. Отже, мають велике значення нові реагенти для синтезу CF3- і СF2Н-заміщених сполук. У 1943 році Гілман і Джонc (Н. Gilman, R.G. Jones J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 1458) синтезували CF3CHN2 (1) з гідрохлориду трифлуоретиламіну і нітриту натрію. Схема 1 Відомі (1) і невідомі (2) хімічні реагенти Однак, CF3CHN2 (1) сильно токсичний і вибухонебезпечний газ і спочатку він не знайшов широкого застосування в науці. Ситуація різко змінилася в 2010 році, коли Моранді і Каррейра розробили зручні умови для одержання CF3CHN2 in situ в розчині (В. Morandi, E.М. Carreira Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 938), а потім провели багато каталітичних перетворень. З тих пір CF3CHN2 знайшов широке застосування в хімії. У 1971 році Атертон, Філдс і Хасзелдін повідомили про безуспішні спроби одержати найближчий гомолог CF2HCHN2 (2) (J.H. Atherton, R. Fields, R.N. Haszeldine J. Chem. Soc. C., 1971, 366). Можна стверджувати, що при тому, що хіміки можуть синтезувати надзвичайно складні сполуки, одержання яких включає більш ніж 100 хімічних стадій, існує ще крихітний реагент (тільки два атоми вуглецю в CF2HCHN2) з надзвичайно високим потенціалом для фармацевтичної промисловості, що залишається абсолютно невідомим. На відміну від CF3CHN2, досі ніхто ще не зміг синтезувати та використати CF2HCHN2. І тому на сьогоднішній день існує потреба в синтезі нового хімічного реагенту CF2HCHN2, що може бути використаний в реакції циклоприєднання з алкінами [3+2]. Цей реагент забезпечить новий синтетичний підхід до одержання, зокрема, СF2Н-заміщених піразолів, що є цінними будівельними блоками, наприклад, для агрохімії. 35 1 UA 107357 U Фунгіциди - Реалізовані похідні СF2Н-піразолів. 5 10 15 20 25 30 Поставлена проблема була вирішена за рахунок розробки способу синтезу 2,2дифлуордіазоетану (CF2HCHN2), в якому 2,2-дифлуоретиламін (CF2HCH2NH2) водять в реакцію з трет-бутилізонітритом (m-BuONO) в присутності каталітичної кількості оцтової кислоти. В одному з варіантів реалізації корисної моделі, вказану вище реакцію проводять в хлороформі. В іншому варіанті реалізації корисної моделі, вказану вище реакцію проводять при нагріванні із зворотним холодильником протягом 10-15 хв. При реалізації корисної моделі була зроблена спроба одержати CF2HCHN2 в умовах розроблених для одержання CF3CHN2 у водному середовищі шляхом взаємодії CF3CH2NH2 з нітритом натрію в суміші дихлорметану та води при кімнатній температурі, але спроба була невдалою. У 1975 році Такамура і Мізогучі (N. Takamura, T. Mizoguchi Tetrahedron 1975, 31, 227) проводили діазотування похідних альфа-амінокислот в органічному середовищах із застосуванням трет-бутилізонітриту і тому було вирішено використати трет-бутилізонітрит. Було встановлено, що безбарвний розчин дифлуоретиламіну, трет-бутилізонітриту і оцтової кислоти (кат.) в хлороформі після нагрівання із зворотним холодильником протягом 10-15 хвилин перетворюється на інтенсивно жовтий, що як було встановлено свідчить про утворення CF2HCHN2. Після подальшого нагрівання, жовтий колір повільно зникав, ймовірно, через розкладання реагенту. Для того, щоб зловити в пастку передбачуваний проміжний продукт CF2HCHN2, через 10 хв. нагрівання припиняли і додавали алкіни 3. Після 1 дня при кімнатній температурі був отриманий кристалічний піразол 3а з виходом 76 % після очищення за допомогою колонкової хроматографії. Структура 3а була підтверджена за допомогою рентгенівської кристалографії. Імовірно, СF2Н-піразол 3а утворюється завдяки реакції [3+2]циклоприєднання in-situ одержаного CHF2CHN2 та алкіну 3. Важливо зазначити, що зазначена реакція в одному реакторі не вимагає виділення потенційно токсичного і вибухонебезпечного CF2HCHN2. Крім того, реакція не вимагає інертної атмосфери і тому доступний зручний синтез грамових кількостей 3а продукту. 2 UA 107357 U Схема 2 Одержання CF2HCHN2 (2) in situ в неводному середовищі 5 10 15 Далі, щоб вивчити сферу застосування розробленої реакції, були досліджені різні електроноакцепторні моно- (4-13) і дизаміщені алкіни (14-17) (Таблиця 1). Субстрати з сильними електроноакцепторними групами (EWG) 3-5, 7-11, 14-16 плавно реагують з отриманням відповідних піразолів з гарними виходами. Алкіни 6, 12, 13, 17 зі слабкими EWG реагують повільно і потрібен великий надлишок CF2HCHN2. Менш активовані (nСF3С6Н4ССН) або неактивованої алкіни (PhCCH) не реагують. Ці результати свідчать про те, що реакція між CF2HCHN2 і алкінами відноситься до типу І [3+2] реакції циклоприєднання, що прискорюється за допомогою електроноакцепторних алкінів (EWG) і гальмується електронодонорними (EDG) алкінами. Ця реакція є регіоселективною. Монозаміщені алкіни дають один регіоізомер з замісниками в 3-ому і 5-ому положеннях піразольного кільця. Єдиний несподіваний результат був з алкіном 17 - електронно сприятливий ізомер 17а (з EWG-замісником в 5-му положенні) був неосновним продуктом, в той час як 17b був основним продуктом. Імовірно, це обумовлено стеричними ефектами (стеричні утруднення в 17а: громіздкі SіМе3-СН3СО і громіздкі SiMe3-CHF2). 20 Таблиця Алкін Продукт Вихід (%) F F 3 CO2Me 3а 76 N N H CO2Me F F 4 CO2Et 4а 74 N N H 3 CO2Et а UA 107357 U F F 5 5а CO2iPr 82 N CO2Pr N H F F H N H N 6а 6 N O N H b 51 O F F 7а 7 81 N O N H O F F 8а 8 83 N N H O O F F 9а Ph 9 Ph N O N H 78 O F Ph 10 F Ph 10а 71 N O N H Br O F Br F 11 11a 79 N N H F O F O F F Ph P 12 Ph Ph 12a N N H O 4 P O b 54 Ph UA 107357 U F F N 13 13a N N b 29 N H N N F CO2Me F MeO2C 14 14a 69 N CO2Me CO2Me N H F EtO2C CO2Et F 15 15a 73 CO2Et N CO2Et N H F CF3 CF3 F 16 16a 59 CO2Et N CO2Et N H O F S F 17 b,c 17b 41 N N H O Si [а] Реагент 2 одержували з 2,0 екв. CF2HCH2NH2. [b] 5,0 екв. CF2HCH2NH2; 72 г. [с] Утворювалась суміш ізомерів 17a/17b (1/7), з якої кристалізацією був виділений чистий ізомер 17b. 5 10 Таким чином, в результаті проведеної роботи було створено: (1) Новий хімічний реагент - CF2HCHN2 - синтезований (одержується in situ) вперше. (2) Досліджена перша реакція CF2HCHN2 - [3+2]-циклоприєднання з алкінами. (3) Розроблено новий підхід до створення СF2Н-заміщених піразолів, що знайшли застосування в агрохімії. Запропонований спосіб синтезу CF2HCHN2 є надзвичайно практичним: а) це реакція в одному реакторі; б) не вимагає виділення потенційно токсичного і вибухонебезпечного газоподібного CF2HCHN2; в) проводиться на повітрі; г) не вимагає ніяких каталізаторів; д) протікає в звичайному розчиннику - хлороформ. Реакція також масштабується, що дозволяє отримання цільових піразолів у промислових масштабах. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 1. Спосіб одержання 2,2-дифлуордіазоетану (CF2HCHN2), в якому 2,2-дифлуоретиламін (CF2HCH2NH2) водять в реакцію з трет-бутилізонітритом (m-BuONO) в присутності каталітичної кількості оцтової кислоти. 5 UA 107357 U 2. Спосіб одержання 2,2-дифлуордіазоетану за п. 1, який відрізняється тим, що вказану вище реакцію проводять в хлороформі. 3. Спосіб одержання 2,2-дифлуордіазоетану за п. 1, який відрізняється тим, що вказану вище реакцію проводять при нагріванні із зворотним холодильником протягом 10-15 хв. 5 Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6