Спосіб одержання 2-хлоретоксіоцтової кислоти n,n-диметиламіду, проміжна сполука та способи її одержання

Реферат: Згідно даного винаходу 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід формули (І) Cl O O N CH3 CH3 (I) UA 98448 C2 (12) UA 98448 C2 одержують шляхом взаємодії 2-гідроксіетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламіду формули (II) HO O O N CH3 CH3 (II) в розчиннику, можливо у присутності каталізатора, з тіонілхлоридом і видаленням розчинника шляхом перегонки. UA 98448 C2 5 ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ Даний винахід відноситься до способу одержання 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,Nдиметиламіду формули (І), до його проміжної сполуки і до способу одержання цієї проміжної сполуки. 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід формули (І) є проміжною сполукою у виробництві антигістамінного і протиалергічного фармацевтично активного інгредієнта, відомого під міжнародною непатентованою назвою цетиризин. Як цетиризин формули (X) 10 15 20 25 30 35 який хімічно представляє собою -{2-[4-(-феніл-пара-хлорбензил)-піперазин-1-іл]-етоксі}-оцтову кислоту, так і його лівообертаючий енантіомер, (-) -{2-[4-(-феніл-пара-хлорбензил)-піперазин-1іл]-етоксі}-оцтова кислота, відомий під міжнародною непатентованою назвою левоцетиризин, застосовують в медицині. ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Цетиризин формули (X) одержують відповідно до рівня техніки шляхом гідролізу N,Nдиметил-{2-[4-(-феніл-пара-хлорбензил)-пілеразин-1-іл]-етоксі}-ацетаміду формули (IX) 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід формули (І) є важливою проміжною сполукою при отриманні сполуки формули (IX) і сполуки формули (X), а також їхніх оптичних ізомерів. Спосіб одержання 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,N-диметиламіду формули (І) розкритий в опублікованому документі Німеччини № 2150075. Відповідно до цього способу 2хлоретоксіоцтову кислоту і водний розчин диметиламіну піддають взаємодії у присутності триетиламіну і етилхлорформіату, і продукт 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід перегонять у вакуумі. Недолік цього способу полягає в тому факті, що вартість реагентів відносно висока щодо ціни продукту, і чистота цього продукту непридатна для цілей виготовлення лікарських засобів. Отже, виникає необхідність в способі, придатному для одержання 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,N-диметиламіду формули (І) чистоти, придатної для застосування при виготовленні фармацевтично активних інгредієнтів. Вищезгадане завдання вирішено даним винаходом. КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ Основою даного винаходу є несподіване відкриття того, що 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід формули (І) може бути одержаний легко і при задовільній якості для одержання фармацевтично активних інгредієнтів шляхом взаємодії розчину 2гідроксиетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламіду формули (II) 1 UA 98448 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 приготовленого в розчиннику типу галогенованого вуглеводня або ароматичного типу, і можливо у присутності каталізатора, з тіонілхлоридом і відгону розчинника після реакції. Якщо бажано, продукт 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід формули (І) може бути очищений шляхом вакуумної перегонки. Згідно другого аспекту даного винаходу запропонований спосіб одержання нової проміжної сполуки 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламіду формули (II). ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Згідно першого аспекту даного винаходу запропонований спосіб одержання 2хлоретоксіоцтової кислоти N,N-диметиламіду формули (І), при якому піддають взаємодії розчин 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламіду формули (II), приготовлений в розчиннику типу галогенованого вуглеводня або ароматичного типу, і можливо у присутності каталізатора, з тіонілхлоридом і відгону розчинника після реакції. В процесі реакції можна використовувати розчинник типу галогенованого вуглеводня або ароматичного типу, наприклад, дихлоретан, чотирихлористий вуглець, дихлорметан, бензол, толуол або ксилол, переважно дихлорметан або толуол. Реакцію проводять при температурі між 0 і 40°С, переважно між 10 і 25°С. Час реакції залежно від температури реакції складає приблизно від 0,2 до 4 годин. Як каталізатор можна використовувати органічну основу, таку як піридин або триетиламін, переважно піридин. Початкова сполука 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід формули (II) є новою. Згідно другого аспекту даного винаходу запропоновані способи одержання 2гідроксиетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламіду формули (II). Відповідно до першого варіанту способу диметиламін формули (IV) піддають взаємодії у відповідному розчиннику з [1,4]-діоксан-2-оном формули (III) і розчинник випаровують. Продукт 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід формули (II) безпосередньо придатний для одержання 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,N-диметиламіду формули (І). Початкова речовина реакції [1,4]-діоксан-2-он формули (III), є відомою сполукою згідно рівню техніки (Bull. Soc. Chim. Fr.: 1956, 1210). Придатними розчинниками для цієї реакції є полярні або неполярні розчинники, наприклад, діоксан, тетрагідрофуран, толуол, етанол або ацетонітрил. Особливо переважно можна використовувати діоксан. Реакцію проводять при температурі дещо нижче за кімнатну температуру, переважно між 5 і 15°С, найпереважніше приблизно при 5°С. Коли реакція завершена, 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід формули (II) одержують шляхом випаровування розчинника. Відповідно до другого варіанту способу хлороцтової кислоти N,N-диметиламід формули (V) піддають взаємодії з мононатрієвою сіллю етилгліколю формули (VI) у розчиннику етилгліколі або N,N-диметилформаміді або в суміші етилгліколю і діоксану, можливо у присутності каталізатора, і розчинник випаровують. Придатними каталізаторами є солі тетраалкіламонію, де алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Переважно можна використовувати гідроксид тетрабутиламонію. 2 UA 98448 C2 5 10 15 Після випаровування розчинника продукт 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти Ν,Ν-диметиламід формули (II) безпосередньо придатний для перетворення в 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,Nдиметиламід формули (І). Хлороцтової кислоти N,N-диметиламід формули (V) є відомою сполукою відповідно до рівня техніки [W.E. Weaver, W.M. Whaley: J. Am. Chem. Soc. 69, 516 (1947)]. Розчинник в реакції використовують у від 5- до 8-кратній, переважно в 5-кратній кількості, з розрахунку на основі маси мононатрієвої солі етилгліколя. Реакцію проводять при температурі між 20 і 80°С, переважно при 50°С. Можливо сіль тетраалкіламонію, де алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, гідроксид тетрабутиламонію, можна використовувати як каталізатор. Кількість каталізатора складає між 1 і 25 г, переважно 10 г, обчислена на кожен моль хлороцтової кислоти N,N-диметиламіду формули (V). Обробку реакційної суміші проводять шляхом випаровування розчинника. При третьому варіанті способу одержання 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти Ν,Νдиметиламіду формули (II) піддають взаємодії хлорацетат натрію і мононатрієву сіль етилгліколя в розчиннику етилгліколі, і одержану таким чином натрієву сіль 2гідроксиетоксіоцтової кислоти формули (VII) піддають взаємодії з гідрохлоридом диметиламіну формули (VIII) 20 25 30 35 40 45 50 у відповідному розчиннику або в розплаві. Продукт 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти N,Nдиметиламід формули (II), одержаний цим варіантом способу, також придатний для безпосереднього перетворення в 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід формули (І). Початкові речовини цієї реакції є у продажу. Згідно переважному втіленню способу натрієву сіль 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти формули (VII) не виділяють в чистій формі, оскільки хлорид натрію, присутній в продукті, не впливає на реакцію амідування гідрохлориду диметиламіну. У тому випадку, коли взаємодію натрієвої солі 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти формули (VII) з гідрохлоридом диметиламіну проводять в розчині, переважно можна використовувати розчинники ароматичного вуглеводневого типу, переважно толуол. Використання такого розчинника дає можливість відділення продукту від неорганічної солі, присутньої в реакційній суміші. Після завершення реакції неорганічні солі фільтрують, і розчинник випаровують. Сирої 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід формули (II), одержаний будь-яким з вищезазначених варіантів способу, безпосередньо придатний для перетворення в 2хлоретоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід формули (І). Додаткові подробиці даного винаходу представлені в приведених нижче прикладах без обмеження об'єму захисту вказаними прикладами. Приклад 1 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід У круглодонну колбу об'ємом 100 мл переносять 50 мл діоксану, і розчинник охолоджують до 5°С. Потім 8,1 г (0,18 моль) диметиламіну абсорбують в розчиннику при температурі 5-10°С за 20 хвилин. До розчину диметиламіну додають 10,2 г (0,1 моль) [1,4]-діоксан-2-ону при тій же температурі за 5 хвилин, і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після періоду реакції розчинник випаровують у вакуумі при температурі 50°С за один час. Таким чином одержують 14,1 г (95,9%) продукту, вказаного в заголовку, який має чистоту 98%, як визначено газовою хроматографією. Можливо, продукт можна очистити перегонкою у вакуумі (температура кипіння 130-135°С/13 Па). Сирий продукт безпосередньо придатний для одержання 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,N-диметиламіду. 1 -1 H-ЯМР (CDC13): δ= 2,94 (s), 2,99 (s), 3,6 (m), 3,7 (m), 4,26 (s) млн . Елементний аналіз: Обчислено: С: 48,96%; Η: 8,90%; Ν: 9,52%. Виміряно: С: 49,20%; Η: 8,90%; Ν: 9,32%. Приклад 2 3 UA 98448 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід Здійснюють спосіб Прикладу 1 з тією відмінністю, що замість діоксану як розчинник використовують метанол. Таким чином, одержують 7,4 г (50,4%) продукту. Якість продукту ідентично такому продукту, одержаному способом Прикладу 1. Приклад 3 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти Ν,Ν-диметиламід Здійснюють спосіб Прикладу 1 з тією відмінністю, що замість діоксану як розчинник використовують тетрагідрофуран. Вихід 8,8 г (59,8%). Якість продукту ідентично такому продукту, одержаному способом Прикладу 1. Приклад 4 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти Ν,Ν-диметиламід Здійснюють спосіб Прикладу 1 з тією відмінністю, що замість діоксану як розчинник використовують толуол, і що випаровування розчинника проводять при 80°С замість 50°С за 4 години. В даному випадку вихід складає 6,0 г (40,6%). Якість продукту ідентично такому продукту, одержаному способом Прикладу 1. Приклад 5 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти Ν,Ν-диметиламід Здійснюють спосіб Прикладу 1 з тією відмінністю, що замість діоксану як розчинник використовують ацетонітрил. Вихід 9,0 г (61,4%). Якість продукту ідентично такому продукту, одержаному способом Прикладу 1. Приклад 6 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід 40 мл етилгліколю і 8,4 г (0,1 моль) мононатрієвої солі етилгліколю зважують в 100 мл круглодонну колбу. Реакційну суміш нагрівають до 50°С при перемішуванні, і при цій температурі додають по краплях 12,2 г (0,1 моль) хлороцтової кислоти Ν,Ν-диметиламіду протягом 1 години. Реакційну суміш витримують при тій же температурі ще протягом 1 години, а потім піддають фракційній перегонці. Перша фракція (температура кипіння приблизно 80°С, 260 Па) містить розчинник етилгліколь. Температура кипіння фракції продукту складає 130-135°С (13 Па). Чистота продукту вище 98%, як визначено газовою хроматографією. Вихід 9,25 г (62,8%). Приклад 7 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід Здійснюють спосіб Прикладу 1 з тією відмінністю, що замість етилгліколю використовують суміш 1:1 (об/об) етилгліколя і діоксану. В даному випадку вихід складає 6,27 г (42,6%). Чистота продукту перевищує 98%, як визначено газовою хроматографією. Приклад 8 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід Здійснюють спосіб Прикладу 6 з тією відмінністю, що замість етилгліколя як розчинник використовують діоксан, і що в реакційну суміш додають 1 г гідроксиду тетрабутиламонію. В даному випадку вихід складає 4,73 г (32,1%) сполуки, вказаної в заголовку, що має чистоту вище 98%, як визначено газовою хроматографією. Приклад 9 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід Здійснюють спосіб Прикладу 6 з тією відмінністю, що замість етилгліколя як розчинник використовують N,N-диметилформамід. В даному випадку вихід складає 5,13 г (34,8%) сполуки, вказаної в заголовку, що має чистоту вище 98%, як визначено газовою хроматографією. Приклад 10 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід Здійснюють спосіб Прикладу 6 з тією відмінністю, що замість етилгліколя як розчинник використовують толуол, і що в реакційну суміш додають 1 г гідроксиду тетрабутиламонію. Вихід складає 5,22 г (35,5%) сполуки, вказаної в заголовку, що має чистоту вище 98%, як визначено газовою хроматографією. Приклад 11 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід 200,4 г (1 моль) неочищеної натрієвої солі 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти, одержаної з мононатрієвої солі етилгліколя, і 69 мас.% хлорацетату натрію поміщають в 1000 мл круглодонну колбу, обладнану мішалкою. Додавали 81,5 г (1 моль) наявного у продажу гідрохлориду диметиламіну, що має вологість приблизно 8 мас.%. Реакційну суміш нагрівають до температури 130°С і тримають при цій температурі протягом 20 хвилин. Після цього періоду до реакційної суміші додають 400 мл толуолу, і шляхом кип'ятіння азеотропної суміші протягом 4 UA 98448 C2 5 10 15 20 25 30 періоду 16 годин відокремлюють воду. Після охолоджування реакційної суміші хлорид натрію фільтрують, і кристали двічі промивають по 20 мл толуолу кожен. Фази толуолу об'єднують, і продукт виділяють випаровуванням толуолу. Вихід 116,2 г (78,9%) сполуки, вказаної в заголовку, що має чистоту вище 96%, як визначено газовою хроматографією. Продукт, одержаний таким чином, безпосередньо придатний для перетворення в 2-хлоретоксіоцтової кислоти Ν,Ν-диметиламід. Приклад 12 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід 40 мл дихлорметану переносять в круглодонну колбу об'ємом 250 мл і додають 30,0 г (0,2 моль) 2-гідроксиетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламіду. Посудину охолоджують на льоду і додають 25,0 г (0,21 моль) тіонілхлориду по краплинах за 10 хвилин. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, і розчинник випаровують у вакуумі (260 Па) при 50°С. Таким чином, одержують 33,2 г (99%) сполуки, вказаної в заголовку, яка має чистоту вище 95% на підставі газового хроматографічного аналізу. Необов'язково цей продукт можна очистити вакуумною перегонкою (температура кипіння 85-86°С при 1,3 Па). Продукт, одержаний у такий спосіб, придатний для його безпосереднього перетворення в N,N-диметил-{2-[4-(-феніл-пара-хлорбензил)-піперазин-1-іл]-етоксі}-ацетамід і його оптичні ізомери. Приклад 13 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід Здійснюють спосіб Прикладу 12 з тією відмінністю, що перед додаванням тіонілхлориду в реакційну суміш додають 0,5 мл піридину, і реакцію завершують перемішуванням реакційної суміші протягом двох годин. В даному випадку вихід складає 33,0 г (98%) сполуки, вказаної в заголовку, яка має чистоту 96,2% на підставі газового хроматографічного аналізу. Продукт, одержаний у такий спосіб, придатний для його безпосереднього перетворення в N,N-диметил{2-[4-(-феніл-пара-хлорбензил)-піперазин-1-іл]-етоксі}-ацетамід або його оптичні ізомери. Приклад 14 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід Здійснюють спосіб Прикладу 12 з тією відмінністю, що як розчинник використовують толуол і перед додаванням тіонілхлориду в реакційну суміш додають 1,0 мл піридину. У цих умовах вихід складає 33,0 г (98%) сполуки, вказаної в заголовку, що має чистоту 95,8% на підставі газового хроматографічного аналізу. Продукт, одержаний у такий спосіб, придатний для його безпосереднього перетворення в N,N-диметил-{2-[4-(-феніл-пара-хлорбензил)-піперазин-1-іл]етоксі}-ацетамід або його оптичні ізомери. 35 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб одержання 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,N-диметиламіду формули (І) Cl O O N CH3 CH3 40 ,I при якому піддають взаємодії розчин 2-гідроксіетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламіду формули (II) HO O O N CH3 CH3 45 50 , II у розчиннику з тіонілхлоридом при температурі між 0 і 40 °C. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вказану взаємодію здійснюють у присутності каталізатора. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що розчинник є розчинником типу галогенованого вуглеводню або ароматичного типу, наприклад дихлорметан, бензол, толуол або ксилол, переважно толуол. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі між 10 і 25 °C. 5. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що як каталізатор використовують органічну основу, таку як піридин або триетиламін, переважно піридин. 6. 2-Гідроксіетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламід формули (II). 5 UA 98448 C2 7. Спосіб одержання 2-гідроксіетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламіду формули (II), при якому піддають взаємодії розчин диметиламіну формули (IV) CH3 HN CH3 , IV приготовлений в розчиннику, з [1,4]діоксан-2-оном формули (III) O 5 10 O O , III. 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що застосовують полярний або неполярний розчинник, наприклад діоксан, тетрагідрофуран, етанол, ацетонітрил або толуол, переважно толуол. 9. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі між 5 і 15 °C, переважно при температурі 5 °C. 10. Спосіб одержання 2-гідроксіетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламіду формули (II), при якому піддають взаємодії хлороцтової кислоти N,N-диметиламід формули (V) O Cl CH3 N CH3 ,V у розчиннику етилгліколі з мононатрієвою сіллю етилгліколю формули (VI) HO ONa , VI. 15 20 25 30 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що вказану взаємодію здійснюють у присутності каталізатора. 12. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що розчинник використовують у від 3- до 8-кратній, переважно п'ятикратній, кількості відносно маси натрієвої солі етилгліколю. 13. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, переважно при температурі між 30 і 60 °C. 14. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що як каталізатор застосовують сіль тетраалкіламонію, де алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю, переважно гідроксид тетрабутиламонію. 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що каталізатор застосовують в кількості від 1 до 25 г/моль, переважно 10 г/моль, з розрахунку на основі молярної кількості хлороцтової кислоти N,N-диметиламіду. 16. Спосіб одержання 2-гідроксіетоксіоцтової кислоти N,N-диметиламіду формули (II), при якому піддають взаємодії гідрохлорид диметиламіну формули (VIII) HN CH3 CH3 . HCl , VIII з натрієвою сіллю 2-гідроксіетоксіоцтової кислоти формули (VII) HO O O ONa , VII. 35 40 17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що після вказаної взаємодії видаляють воду азеотропною перегонкою. 18. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що як початкову речовину застосовують неочищену натрієву сіль 2-гідроксіетоксіоцтової кислоти, що містить хлорид натрію. 19. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що піддають взаємодії гідрохлорид диметиламіну формули (VIII) і натрієву сіль 2-гідроксіетоксіоцтової кислоти формули (VII) в розплаві. 20. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що воду, утворену в реакції, видаляють азеотропною перегонкою з толуолом. 6 UA 98448 C2 Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7