Спосіб одержання фенілалкіламінів або їх фармакологічно прийнятних солей

Изобретение относится к способу получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине. Известно, что наиболее важный зависящий от дозы эффект оказывающих непрямое действие симпатомиметических аминов, относящихся к классу фенилалкиламинов (например, эндогенных фенилэтиламина и тирамина), заключается в выделении катехоламинов (в первую очередь норадреналина) из плазматических запасов нейронов. Аналогичными свойствами обладают другие неэндогенные фенилалкиламины (например, амфетамин и метамфетамин). Эффект выделения норадреналина и (в зависимости от дозы) эффект други х передаточных аминов (например, серотонина) по метаболическим причинам является сильным и долго действующим. Метамфетамин также в заметной степени ингибирует нейтронное поглощение эндогенных симпатомиметических аминов непрямого действия, однако этот эффект в in vi vo условиях полностью подавляется выделением норадреналина. Известны производные фенилалкиламинов, обладающие способностью ингибировать поглощение тирамина. Недостатком этих соединений является отсутствие селективности и способность ингибировать моноаминооксидазы (МАО). Цель изобретения - получение новых производных фенилалкиламинов - малотоксичных соединений, проявляющих высокое антидепрессивное действие, но при этом селективных, не проявляющих способность ингибировать МАО. Поставленная цель достигается тем, что при способе получения фенилалкиламинов общей формулы, где R1 - алкил с прямой или разветвленной цепью С 2-С8. фенилалкил С 7- С10, циклоалкил С 3 - С8, фенил; R2 - низший алкил с прямой или разветвленной цепью, низший алкил, замещенный атомом галогена, гидроксидом, алкоксигруппой С 1-С4 алкил, содержащий 3 атома углерода и замещенный фенилом циклоалкил С3-С8, при условии, что группы R1 и R2 совместно содержат от 5 до 13 атомов углерода, и в том случае, когда R1 обозначает этил. R2 не может обозначать изобутил, или фармакологически приемлемых солей этих соединений амин общей формулы H2N-R2 (II) подвергают взаимодействию с кетоном общей формулы где R1 и R2 имеют указанные значения с последующим восстановлением полученного продукта путем каталитического гидрирования в присутствии палладия или никеля Ренея или с использованием комплексного гибрида металла, дитионита натрия или амальгамы алюминия и выделением целевого продукта в виде основания или фармакологически приемлемой соли. Пример 1. В раствор 16,2г (0,1 моль) бензилпропилкетона в 200мл метанола добавляют 23,6г (0,4 моль) изопропиламина и6г 5%-ного палладия на древесном угле в качестве катализатора и реакционную смесь подвергают гидрогенизации под давлением 7-10атм с одновременным встряхиванием. После поглощения расчетного количества водорода реакционную смесь фильтруют, фильтрат выпаривают и остаток растворяют в этаноле, содержащем соляную кислоту. Смесь выпаривают. Полученный в остатке N-изопропил-1-фенил-2пентиламингидрохлорид можно очистить перекристаллизацией. Т.пл. 136-139°С. Пример 2. В раствор 16,2г (0,1 моль) бензилпропилкетона в 30мл метанола добавляют раствор 7,5г (0,1 моль) 3-пропано-ламина в 20мл метанола. Смесь оставляют стоять, после чего в нее добавляют 1,9г боргидрида натрия, реакционной смеси вновь дают постоять, после чего выпаривают. Полученный в остатке сырой N-(3оксипропил)-1-фенил-2-пентиламин очищают перегонкой в вакууме. Т.кип. при остаточном давлении 0,5мм рт.ст. 100-110°С. nD20=1,5173. Раствор указанного основания в диэтиловом эфире подкисляют до величины pH равной 2, добавлением эфирного раствора щавелевой кислоты, Выпавший в осадок оксалат отфильтровывают и сушат. Т.пл. 144-146°С (этилацетат). Пример 3. В раствор 19,62г (0,1 моль) дезоксибензоина в 130мл метанола добавляют 7,8г (0,13 моль) нпропиламина и после выдержки в спокойном состоянии в течение нескольких часов добавляют 3,78г (0,1 моль боргидрида натрия). Реакционной смеси дают постоять и затем выпаривают. Остаток растворяют в воде и подвергают экстракционной обработке бензолом. Бензольный раствор подкисляют 10%-ной соляной кислотой с одновременным перемешиванием, Выпавший в осадок кристаллический N-пропил-1,2дифенилэтиламингидрохлорид отфильтровывают и сушат. Т.пл. 229-231°С (смесь этанола с диэтиловым эфиром). Пример 4. 11,0г (0,068 моль) бензилпропилкетона растворяют в 110мл бензола, после чего в раствор добавляют 8,0г (0,135 моль) н-пропиламина и 226г (0,2 моль) безводного хлорида кальция. Реакционную cмесь перемешивают при 40-50°С в течение 6ч., затем ее фильтруют и выпаривают. Полученный таким образом сырой кетимин растворяют в 120мл метанола, после чего в раствор добавляют 6,4г (0,17 моль) боргидрида натрия. Реакционной смеси дают постоять, после чего ее выливают в 500мл воды и пятикратно подвергают экстракционной обработке с использованием каждый раз по 100мл бензола. Бензольный раствор сушат и выпаривают. Сырой N-пропил-1-фенил-2-пентиламин, полученный таким образом, очищают перегонкой в вакууме. Т.кип. при остаточном давлении 7 мм рт.ст. 112-120°С, nD20=1,5030. Этилацетатный раствор указанного основания подкисляют добавлением в него этанола, содержащего соляную кислоту. Выпавший в осадок гидрохлорид очищают и сушат. Т.пл. 122-124°С (смесь этанола с диэтиловым эфиром). Пример 5. 14,82г (0,1 моль) бензилэтилкетона растворяют в 100мл 96%-ного этанола. К раствору добавляют 12,12г (0,1 моль) 2-фенилэтиламина, смесь перемешивают полчаса, после чего добавляют при перемешивании 3,5г фольги амальгамированного алюминия. Реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 20ч. профильтровывают и выпаривают. Полученный таким образом сырой N-(2-фенилэтил)-1-фенил-2-бутиламин очищают дистилляцией в вакууме. Т.кип. 171-173°С/1 мм Hg n D20=1,5471. 14,5г указанного основания растворяют в 143мл безводного этанола и раствор подкисляют до pH 2 добавлением этанола, содержащего соляную кислоту. К очищенному раствору добавляют порциями 800мл диэтилового эфира. Раствор охлаждают и осажденный гидрохлорид отфильтровывают и высушивают. Т. пл. 127131°С (смесь этанола с диэтиловым эфиром). Пример 6. В раствор 21,03г (0,1 моль) 1,3-дифенилацетона в 140мл 96%-ного этанола добавляют 11,8г (0,2 моль) н-пропиламина, смесь перемешивают в течение 1ч., после чего в нее добавляют 3,5г амальгамированной алюминиевой фольги. Далее реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 20ч., фильтр уют и выпаривают, Остаток растворяют в бензоле и подкисляют при перемешивании 10%-ной соляной кислотой. Выпавший в осадок кристаллический N-пропил-1,3-дифенил-2-пропиламингидрохлорид отфильтровывают и выпаривают. Т.пл. 174-176°С (смесь этанола с диэтиловым эфиром). Пример 7. В раствор 29,6г (0,2моль) бензилэтилкетона в 200мл 96%-ного этанола добавляют 34мл (0,5 моль) пропиламина, смесь перемешивают в течение 1ч., после чего добавляют в нее 6,75г амальгамированной алюминиевой фольги. Реакционную смесь далее перемешивают при 55°С в течение 5ч., после чего в нее при перемешивании добавляют 60мл 40%-ного раствора гидрата окиси натрия. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в бензоле, промывают водой и подвергают экстракционной обработке 150мл 10%-ной соляной кислоты. Кислый раствор подщелачивают добавлением 40%-ного раствора гидрата окиси натрия, подвергают экстракционной обработке бензолом, бензольный раствор сушат и выпаривают. Остаточный N-пропил-1-фенил-2-бутиламин очищают перегонкой в вакууме. Т.кип. 84-88°С при остаточном давлении 0,5мм рт.ст. nD20=1,4956. Указанное основание растворяют в диэтиловом растворе и раствор подкисляют добавлением этанола, содержащего соляную кислоту. Выпавший в осадок кристаллический гидрохлорид отфильтровывают и сушат. Т.пл. 98-100°С (этилацетат). Пример 8. 2,45г (0,077 моль) сложного эфира 1-фенил-2-пентанолтозила растворяют в 4,551г (0,077 моль) нпропиламина. Реакция в смеси при 160-170°С протекает в течение 7ч. После охлаждения реакционную смесь растворяют в бензоле и промывают водой. Бензольную фазу встряхивают с 10%-ным раствором уксусной кислоты. Уксуснокислый раствор подщелачивают раствором гидроокиси натрия и выделившееся масло встряхивают с бензолом. После высушивания, фильтрации и выпаривания получают 0,68г N-пропил-1-фенил-2пентиламина. Пример 9. Смесь 5г N-(3-гидрокси-пропил)-1-фенил-2-пропиламина (полученного по примеру 2) и 20мл концентрированной бромводородной кислоты нагревают до кипения в течение 5ч. Реакционную смесь выпаривают и остаток трижды дегидратируют каждый раз по 25мл бензола. Полученный таким образом сырой N(3-бром-пропил)-1-фенил-2-пропиламингидробромид очищают рекристаллизацией из атилацетата. Т.пл. 94-96°С. Пример 10. Восстановление бензилпропилкетона дитионатом натрия. 16,2г (0,1 метилбензилпропилкетона растворяют в 200 мл диметилформамида и добавляют 11,8г (0,2 моль) н-пропиламина. Реакционную смесь оставляют реагировать в течение 1ч. при 25°С, затем добавляют 21,17г (0,252 моль) бикарбоната натрия. Смесь перемешивают 2ч. при 110°С. По окончании реакции смесь выливают на 1л воды и подщелачивают 40%-ной щелочью натрия. Выделившееся мелко экстрагируют бензолом, высушивают и концентрируют. Оста ток дистиллируют и получают 12,9г (63%) основного дистиллята с т.кип. 112 -120°С при 7мм рт.ст., nD20=1,5030. Примеры 11-16. Следующие указанныев табл. 1 соединения получают аналогично примерам 1-10. Приготовление фармацевтических композиций, включающих в себя в качестве активнодействующего вещества соединение общей формулы (І). В качестве активнодействующего ве щества используют продукт примера 4. но может быть использовано любое другое соединение общей формулы (I). Пример 17. Готовят твердые желатиновые капсулы, содержащие композицию, состав которой приведен в табл. 2. Капсулы готовят следующим образом (в общей сложности 1000 капсул) 30,0г активнодействующего вещества гомогенизируют совместно с 67,0г кукур узного крахмала, 50г продукта Avicel и 50г лактозы. Гомогенную порошкообразную смесь гранулируют с использованием спиртового раствора поливинилпирролидона на сите №18 сушат и повторно гранулируют на сите №24. После повторного гранулирования добавляют тальк и приготовленными таким образом гранулами заполняют капсулы "Suapfit №1" либо вручную, либо с помощью машины. Приготовленные гранулы освобождают от пыли, полируют и упаковывают. Пример 18. Готовят суппозитории состава, приведенного в табл. 3. Суппозитории готовят следующим образом (в общей сложности 1000 суппозиториев). 2975г продукта "Massa Ectarinum RC" отвешивают в дипликатор, температур у которого поддерживают на уровне 39-40°С и плавят. В расплавленную массу для суппозиториев добавляют 25г активнодействующего ве щества и ее перемешивают до полного растворения (приблизительно в течение 5-10мин). Из этого расплава отливают суппозитории весом по 3,0г . После охлаждения удаляют избыток суппозиторной массы. Готовые к применению суппозитории извлекают и упаковывают. Adeps solidus hastfett DAB (фирма "Динамит Нобель"). Пример 19. Готовят драже (пилюли с покрытием) составе, приведенного в табл. 4. Сердцевину драже готовят следующим образом. Активнодействующее вещество, к укур узный крахмал и лактозу гомогенизируют. Продукт "Luviscol" и стеарин растворяют в изопропаноле. Гомогенную порошкообразную смесь гранулируют с использованием изопропанолового раствора. Гранулы сушат и повторно гранулируют на сите №16. Добавляют продукт "Avicel" и тальк и гомогенизируют смесь. Сердцевину драже готовят с применением выпуклой головки диаметром 10мм. Приготовленную таким образом сердцевину можно снабдить покрытием с использованием слоя сиропа или пленки по известным методам. Пример 20. Готовят таблетки состава, приведенного в табл. 5. Таблетки готовят следующим образом. Активнодействующее ве щество, кук урузный крахмал и лактозу просеивают и гомогенизируют, после чего смесь гранулируют с использованием примерно 5%-ного водного раствора желатины. Гранулы сушат до остаточного влагосодержания 2% и повторно гранулируют на сите № 18. К этим гранулам как к внешней фазе добавляют оставшуюся часть кукур узного крахмала, тальк и стеарат магния и из конечной смеси отпрессовывают таблетки с применением формы диаметром 8мм. Пример 21. Рецептура для инъекций: N-пропил-1-фенил-2-пенталамингидрохлорид 30мг; хлористый натрий 8,9мг; раствор гидроокиси аммиака концентрации 1,7% до pH 3,0-8,0; дистиллированная вода до 1,00мл на одну дозу инъекции. Биологические примеры. Определение эффекта выделения норадреналина in vivo на кошках. Состояние мигательной перепонки подвергнутой анестезии кошки постоянно регистрируется с помощью ауксотонического самопишущего кимографа. Выделение норадреналина инициирует сжатия мигательной перепонки в зависимости от дозы вещества. Внутрибрюшинное введение фенилэтиламина инициирует сокращение мигательной перепонки, которое по своей природе носит временный характер, однако амфетамин и метамфетамин вызывают такое сокращение в течение длительного периода времени. В ходе проведения указанного испытания соединения общей формулы (I) не вызывают сокращения перепонки. Определение психостимулирующего эффекта на крысах. Модифицированное прыжковое испытание. В ходе проведения данного испытания небольшие дозы амфетамина (до 1-2мг/кг) улучшают, тогда как повышенные дозы амфетамина (более 3мг/кг) ухудшают способность к обучению и запоминанию в зависимости от конкретной дозы. Соединения общей формулы (I) улучшают характеристики в дозировке 0,5,15мг/кг в зависимости от конкретной дозы. Таким образом, предлагаемые соединения свободны от ухудшающего эффекта, который характерен в больших дозах для амфетамина вследствие активации серотонергической системы (дозы, превышающие 10мг/кг, рассматриваются как очень большие). Испытание с челночной камерой. В соответствии с данной методикой испытания ежедневное введение в организм дозы 1мг/кг подкожно амфетамина вызывает значительное усиление желания в выработке условного рефлекса и его сохранения в течение пяти дней наблюдения. Однако усиление способности сопровождается неестественно сильной реакцией на промежуточные сигналы. Эффект более высоких доз амфетамина (5-10мг/кг) невозможно оценить в челночной камере вследствие возникновения явления исключительно высокой общей подвижности. Ежедневное введение в организм 0,5мг/кг соединения по примеру 4 позволяет значительно повысить способность по сравнению с контрольным экспериментом без признаков усиления общей подвижности. Соединение по примеру 4 усиливало способность к обучению и сохранение навыков с первого дня и в течение всего периода испытания даже при введении в организм крайне высокой ежедневной дозы 15мг/кг. В то время, как способность подопытных животных оказывается необычно высокой, усиление рефлекса на промежуточные сигналы можно рассматривать как умеренное, если принимать во внимание исключительно высокую способность к обучению. Животные, которым соединение по примеру 4 вводили в организм в дозе 15мг/кг, полностью сохраняют способность, достигнутую по завершении однонедельного периода обучения, даже спустя 6 недель после завершения курса введения лекарства. В соответствии с результатами испытаний предлагаемые соединения позволяют достичь исключительно резкого эффекта усиления способности к обучению, причем указанный эффект является очень сильным и широким, но достигается по другому механизму в сравнении с механизмом действия амфетамина. Определение антагонизма к депрессии, вызванной действием тетрабеназина, в ходе испытаний по обучению крыс. Прыжковое испытание. Закрепленный условный рефлекс, достигаемый в ходе прыжковых испытаний, не может быть ингибирован соединениями общей формулы (I) даже в больших дозах (например, в дозе 15мг/кг соединения по примеру 7). Такой рефлекс может быть полностью подавлен только большими дозами тетрабеназина (5мг/кг), тогда как депрессивному эффекту тетрабеназина может эффективно противодействовать соединение по примеру 7 в дозе 15мг/кг. Испытание с челночной камерой. В соответствии с результатами данного испытания депрессии, вызванной тетрабеназином, можно противостоять с помощью соединений общей формулы (I). Результаты испытаний, проведенных с использованием соединения по примеру 7, приведены в табл. 6. Аналогично результаты получают при применении соединений по примерам 4 и 13. Таким образом, предлагаемые соединения обладают антидепрессивным действием. Определение эффекта, оказываемого на подвижность крыс. Испытание проводят в челночной камере без подачи тока и света. Регистрируют и суммируют с помощью прибора число самопроизвольных перемещений от одной стенки камеры до другой в течение 30мин. Данное испытание проводят с группой животных, которая включает в себя 112 крыс расы CFY обоих полов весом по 180200г каждая. Перед началом испытания подкожно животным вводят испытуемое соединение общей формулы (I) совместно соответственно с тетрабеназином и десметилиминпрамином (ДМИ), используемым в качестве сравнительного соединения. В соответствии с результатами данного испытания, соединения примеров 3 и 7 не повышают подвижность в дозе 10мг/кг, тогда как соединения примеров 4, 6 и 13 в определенной степени повышают подвижность. Эффекту повышения подвижности, вызванному 1мг/кг тетрабеназина, заметно противостоит соединение примера 7 в дозе 2,5мг/кг и полностью противодействует соединение примера 4 в дозе 1мг/кг. В ходе данных испытаний ДМИ проявляет скорее ингибирующий эффект, чем антагонистическое действие в отношении депрессии подвижности, вызванной тетрабеназином. Определение влияния, оказываемого на метаболизм у крыс. В ходе проведения данного испытания соединения общей формулы (1) ускоряют обмен веществ в значительно меньшей степени в течение более короткого периода времени, чем амфетамин либо 1-депренил. Определение влияния на потребление пищи у крыс. Введение перорально или подкожно сытым животным при хорошем их кормлении соединения по примеру 7 в дозе 15мг/кг не изменяет количества потребляемой ими пищи (амфетамин проявляет аноректический эффект уже в дозе 1мг/кг). При аналогичной дозе оно не оказывает влияния на количество потребляемой пищи крысами, которым не давали есть в течение 96ч., у которых чувство голода, полностью подавляется амфетамином в течение 3-4ч. при дозе 2-5мг/кг. Доза 5мг/кг соединений по примерам 4 и 13 вызывает эффект подавления чувства голода, который приблизительно идентичен эффекту, вызываемому амфетамином в дозе 0,5мг/кг в течение первого часа. Определение in vivo поглощения 3Н-норадреналина недостаточным слоем кортекса крыс. Кортекс гомогенизируют в 0,32М растворе сахарозы с помощью тефлонового горшочка, ядра клеток седиментируют центрифугированием при 0°С в течение 20мин. в количестве 1000г. Для испытаний используют выделенный таким образом надосадочный слой. Процесс поглощения проводят в растворе Кребса-Хейнзелейта, насыщенном карбогеном в конечном объеме 1мл при концентрации 3Н-норадреналина 5×10 моль. Операции прединкубирования и инкубирования проводят при 37°С в течение 5мин. каждую. Реакцию прекращают добавлением 4мл охлажденного льдом раствора Kpeбса и ткань отделяют GF/B-фильтрованием. Относительное поглощение определяют с использованием 10-4М раствора низоксетина при 37°С. Радиоактивность GF/Bфильтровальной бумаги определяют измерением сцинтилляции жидкости в смеси толуол - РРО-РОРОР-продукт "Тритон". Данные поглощения 2Н-норадреналина недостаточным слоем кортекса крыс (испытания In vivo) приведены в табл. 7. Определение эффекта усиления допаминеринового действия на изолированных крысиных стриатумных препаратах. В ходе проведения ex vivo испытаний на животных им вводят подкожно соединения в течение 3 недель, а спустя 2ч. после заключительной инъекции орган удаляют. Данные изменения концентрации допамина (ДА) и DОPAC в бане с органом в лабораторных условиях (моль×ч×г-1×мин-1) приведены в табл. 8. Данные изменения концентрации ДА и DO РАС в бане с органом в испытаниях In vivo (моль×ч×г-1×мин1 )приведены в табл.9. Определение острой токсичности (на крысах). Результаты приведены в табл. 10. Ингибирование эффекта выделения норадреналина под действием тирамина на кроликах, легочный артериальный препарат (в лабораторных условиях). Процедура испытания включает в себя следующие стадии: построение контрольного графика для тирамина в условиях кумулятивного дозирования (дозы тирамина 1,3, 8 и 18мкг/мл): после промывки в течение 20мин. повторное построение графика для тирамина: уравновешивание с использованием единичной дозы испытуемого соединения общей формулы (І) в течение 30мин: построение графика для тирамина в присутствии испытуемых соединений: после промывки в течение 20мин. повторное построение графика для тирамина. Полученные результаты приведены в табл.11. Проведенные испытания показали, что предлагаемые соединений малотоксичны, обладают высокой антидепрессивной активностью, не проявляя при этом способности ингибировать моноэминооксидазу.