Сіль 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону, її отримання і композиції, що її містять

Реферат: Новий 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1H-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонат формули (II): S O N N O N H N H Медикаменти. O O O Me S O OH (II). UA 114041 C2 (12) UA 114041 C2 UA 114041 C2 Даний винахід стосується нової солі 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл]метилен}-2оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону формули (I): (I) 5 10 15 20 25 30 її способу отримання, а також фармацевтичних композицій, що її містять. 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діон має дуже цінні фармакологічні властивості в галузі онкології. Справді, було показано, що 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діон має здатність інгібувати міграцію пухлинних клітин, що робить його особливо корисним при лікуванні злоякісних пухлин і, переважно, солідних метастатичних пухлин. Серед злоякісних пухлин, передбачених для лікування, можуть бути згадані, зокрема, злоякісні пухлини товстої кишки, молочної залози, печінки, нирок, головного мозку і стравоходу, меланоми, мієломи, злоякісні пухлини яєчників, недрібноклітинні злоякісні пухлини легені, дрібноклітинні злоякісні пухлини легені, злоякісні пухлини передміхурової і підшлункової залоз і саркоми. Отримання і терапевтичне застосування 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону та його солей приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою, і, переважно, його гідрохлориду, були розкриті, наприклад, в описі Європейського патенту ЕР 2281822. Зважаючи на фармацевтичну цінність цієї сполуки важливо мати можливість отримати активну сполуку з відмінними виходами, з високою чистотою і з відмінною відтворюваністю. Було швидко виявлено, що гідрохлорид, який було використано, викликає складнощі з очищенням і перекристалізацією, а також з виходом, які було дуже важко оптимізувати. Крім того, спостерігалися складнощі з відтворюваністю і стабільністю отриманої активної сполуки. Численні дослідження дозволили визначити нову сіль, яка поєднує різноманітні переваги, особливо ті, які стосуються очищення, відтворюваності способу для її отримання і виходу, але, несподівано, яка також має перевагу в дуже істотному поліпшенні розчинності активної сполуки. Ця нова сіль відповідно має всі якості, необхідні для її застосування як лікарського засобу, як з фізико-хімічної, так і з фармакокінетичної точки зору. Відповідно, даний винахід стосується нової солі 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону, переважно 3-[(3-{[4(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3тіазолідин-2,4-діону метансульфонату формули (II) (II) , 35 40 де позначення означає, що подвійний зв'язок має конфігурацію Z або Е. Винахід переважно стосується Z-ізомеру 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонату. Ця нова сіль має такі переваги: - простий і відтворюваний спосіб для її отримання з відмінним виходом; - підвищена розчинність як в воді так і в органічних розчинниках, що дозволяє передбачити такі стадії очищення, як освітлення, з метою підвищення її чистоти. 1 UA 114041 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід також стосується способу отримання 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонату, переважно його Z-ізомеру, якому властиво використання як вихідного матеріалу 3-[(3-{[4-(4морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3тіазолідин-2,4-діону, отриманого, наприклад, згідно із способом, розкритим в описі патенту ЕР 2281822. Діон розчиняють у подвійній системі розчинник/вода, потім додають від 1 до 2 мольних еквівалентів метансульфонової кислоти і суміш перемішують, доки метансульфонат не випаде в осад. Розчинник переважно є полярним розчинником, таким як, наприклад, ацетонітрил, ацетон, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, N,N-диметилформамід, N,N-диметилацетамід, диметилсульфоксид, спирти, такі як метанол, етанол і ізопропанол, вода, а також водні/органічні суміші цих розчинників. Переважно, співвідношення розчинник/вода становить від 0/100 до 100/0. Варіант способу згідно з винаходом полягає у застосуванні як вихідного матеріалу 3-[(3-{[4(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3тіазолідин-2,4-діону гідрохлориду; спосіб, в який отримують цю сполуку було розкрито, наприклад, в описі патенту ЕР 2281822. Гідрохлорид розчиняють у подвійній системі розчинник/вода і рН суміші доводять до 8 доданням основи. Утворену сіль видаляють фільтруванням. Фільтрат нагрівають і потім додають метансульфонову кислоту. Потім температуру повільно доводять до кімнатної температури і відфільтровують отриманий метансульфонат. Переважно, використовуваний розчинник є полярним розчинником, таким, як ацетонітрил, ацетон, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід, диметилсульфоксид, спирти, такі як метанол, етанол і ізопропанол. Переважно, співвідношення вода/розчинник становить 70/30, і більш переважно, 90/10. Метансульфонову кислоту використовують в надлишку, переважно від 1 до 2 еквівалентів. Сполука формули (II) згідно з винаходом має відмінну стабільність у часі, навіть у денатуруючих умовах: при 25 °C/60 % відносної вологості, при 25 °C/90 % відносної вологості, при 30 °C/65 % відносної вологості, при 40 °C/75 % відносної вологості або при 50 °C, сполука формули (II) є незміненою після 6 місяців. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять як активний інгредієнт сполуку формули (II) згідно з винаходом, переважно її ізомер Z, разом з одним або кількома інертними, нетоксичними, відповідними наповнювачами. Серед фармацевтичних композицій згідно з винаходом можуть бути згадані переважно ті, які придатні для перорального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, гранули, під'язикові таблетки, капсули, льодяники, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, ін'єкційні препарати, питні суспензії і жувальні гумки. Фармацевтичні форми, що містять сполуку формули (II) згідно з винаходом, переважно її ізомер Z, будуть застосовуватися в лікуванні злоякісних пухлин і, переважно, солідних метастатичних пухлин. Серед злоякісних пухлин, передбачених для лікування, можуть бути згадані, зокрема, злоякісні пухлини товстої кишки, молочної залози, печінки, нирок, головного мозку і стравоходу, меланоми, мієломи, злоякісні пухлини яєчників, недрібноклітинні злоякісні пухлини легені, дрібноклітинні злоякісні пухлини легені, злоякісні пухлини передміхурової і підшлункової залоз і саркоми. Корисне дозування можна змінювати залежно від характеру та тяжкості захворювання, способу введення, віку і ваги пацієнта. Дозування знаходиться в діапазоні від 1 мг до 1 г на день, з розрахунку на еквівалент основи, в один або декілька прийомів. Наведені нижче приклади ілюструють винахід, але не обмежують його будь-яким чином. Приклад 1: 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Ніндол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонат, ізомер Z 1,26 г 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діон вводять в колбу об'ємом 100 мл. Після додання 20 мл розчину ацетонітрил/вода (90/10), суміш нагрівають при 70 °C. Отримують розчин, що містить 2 мл метансульфонової кислоти і 50 мл суміші ацетонітрил/вода (90/10). Додають 5 мл отриманого розчину до реакційної суміші, яка стає прозорою. Розчин охолоджують до 20 °C (0,5 °C/хв, перемішують при 200 об./хв). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища, зазначений у заголовку продукт виділяють фільтруванням і сушать при 40 °C у вакуумі (10 мбар). Температура плавлення: 270-274 °C (плавлення/розкладання) Зазначений у заголовку продукт охарактеризований порошковою дифрактограмою, проведеною на 50 мг сполуки Прикладу 1, розташованої між 2 плівок Kapton® або на підложці і 2 UA 114041 C2 5 10 15 20 завантажених в дифрактометр Panalytical Xpert-Pro MPD (мідний антикатод) в режимі пропускання з кутовим інтервалом 2θ 3-55° з кроком 0,017° і 35,5 с на крок, що дозволяє визначити наступні кристалічні параметри: - параметри елементарної комірки: а = 15,0958(5) Å, b=18,4586(6) Å, c=8,8269(2), β = 94,074(1)°, γ = 90° - просторова група: C 1 c 1 (9) 3 - об'єм елементарної комірки: Vел. ком. = 2453,37600 Å Зазначену в заголовку речовину також характеризували рентгенівською дифракцією монокристала сполуки Прикладу 1, проведеною за допомогою апарату Rigaku XtaLAB з використанням графітового монохроматичного випромінювання Мо-Ка. Спостерігали наступні параметри кристалів: - параметри елементарної комірки: а = 14,995(4) Å, b=18,302(4) Å, c=8,850(2) Å, β = 93,528(7)°, γ = 90° - просторова група: C 1 c 1 (9) 3 - об'єм елементарної комірки: Vел. ком. = 2424,0 (9)Å Невеликі розходження, які спостерігали в параметрах, отриманих з використанням порошку, викликані температурою, використаною для отримання параметрів з монокристала (-100 °C), що викликає скорочення уздовж осей a і b. Зазначена в заголовку речовина була охарактеризована також рентгенівською порошковою дифрактограмою, показаною на Фіг. 1, виміряною, використовуючи дифрактометр Panalytical XPert Pro MPD (мідний антикатод) і вираженою за допомогою міжплощинної відстані d, 2-тета кут Брегга (вираженого в°±0,2) і відносної інтенсивності (вираженої у відсотках відносно найбільш інтенсивної лінії): 2-Тета (°) експ. 12,8678 15,1323 15,5005 17,7050 18,2579 18,7110 20,1109 21,4617 21,6776 21,8970 22,2971 22,5852 24,5702 25,8231 26,3301 d (Å) експ. 6,87420 5,85020 5,71203 5,00549 4,85513 4,73856 4,41177 4,13704 4,09632 4,05576 3,98390 3,93372 3,62023 3,44735 3,38211 Інтенсивність (%) 60,31 38,36 100,00 48,23 23,89 25,22 30,15 16,97 15,77 15,98 41,52 38,20 17,23 24,17 83,15 25 30 2-тета кути Брегга (виражені в°+0,2) властиві для рентгенівської порошкової дифрактограми: 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33. Сполука Прикладу 1 була також охарактеризована її діаграмою ДСК, для зразка 5-10 мг завантаженого в апарат Q1000 ТА Instruments DSC і охолодженого до 0 °C. Потім зразок нагрівали до 300 °C зі швидкістю 10 °C/хв. Отриману діаграму показано на Фігурі 2. Приклад 2: Чистота і стабільність 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл]метилен}-2оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонату, ізомеру Z, в денатуруючих умовах 35 3 UA 114041 C2 t=0 25 °C/60 % відносної вологості 99,8 % 50 °C 20 99,8 % 40 °C/75 % відносної вологості 15 99,8 % 30 °C/65 % відносної вологості 10 99,8 % 25 °C/90 % відносної вологості 5 ВЕРХ (% Приклад 1) 99,8 % 99,8 % РПД Фіг. 2 Після 6 місяців Дифрактограма без змін Дифрактограма без змін Дифрактограма без змін Дифрактограма без змін Дифрактограма без змін ДСК Фіг. 1 Термограма без змін Термограма без змін Термограма без змін Термограма без змін Термограма без змін Приклад 3: Розчинність 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонату, ізомеру Z Розчин, що містить 140 мг сполуки, отриманої в Прикладі 1 в 7 мл води перемішують протягом 24 год. при температурі навколишнього середовища. Після фільтрації з використанням 0,45 мкм Acrodisc GHP розчин аналізують за допомогою ВЕРХ. Розчинність сполуки Прикладу 1 становить 14,7 мг/мл (або 12,1 мг/мл в перерахунку на еквівалент основи). За тих самих умов розчинність гідрохлориду Z-ізомеру 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1Нпірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону становить 4,3 мг/мл (або 4 мг/мл в перерахунку на еквівалент основи). Приклад 4: Кінетика розчинення при рН 2 (рН шлунка) Z-ізомеру 3-[(3-{[4-(4морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3тіазолідин-2,4-діону метансульфонату Кінетика розчинності постійної площі поверхні (або власна кінетика розчинення) речовини з Прикладу 1 була визначена при температурі навколишнього середовища при рН 2 (10 мл 0,01 н 2 HCl) з використанням апарату розчинення µDiss і гранул 0,075 см , отриманих пресуванням при 90 бар, протягом 2 хвилин при швидкості перемішування 100 об./хв. -1 -2 Продукт з прикладу 1 розчиняється з кінетикою 23 мкгс см ±11 %. Для порівняння, -1 -2 кінетика розчинення відповідного гідрохлориду становить 1,6 мкгс см . Таким чином, метансульфонат розчиняється приблизно в 14 разів швидше, ніж відповідний гідрохлорид. Приклад 5: Фармацевтичні композиції 1000 таблеток, кожна містить дозу 5 мг Z-ізомеру 3-[3-{[4-(4-морфолінілметил)-1Нпірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонату (Приклад 1) 5г Пшеничний крохмаль 20 г Кукурудзяний крохмаль 20 г Лактоза 30 г Стеарат магнію 2г Кремній 1г Гідроксипропілцелюлоза 2г 25 4 UA 114041 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. 3-[(3-{[4-(4-Морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонат формули (II): 5 S O N N O N H N H 10 15 20 25 30 35 40 45 50 O O Me O S O OH , (II) де позначення означає, що подвійний зв'язок має конфігурацію Z або Е. 2. Сполука за п. 1, яка є Z-ізомером 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонату. 3. Сполука за п. 1 або 2, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має 2-тета кути Брегга (виражені в °±0,2) 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33. 4. Сполука за п. 1 або 2, яка характеризується наступними параметрами, що отримані, виходячи з порошкової дифрактограми, одержаної на дифрактометрі Panalytical Xpert-Pro MPD (мідний антикатод) в режимі пропускання з кутовим інтервалом 2θ 3-55°, з кроком 0,017° і 35,5 с на крок, що дозволяє визначити наступні кристалічні параметри: параметри елементарної комірки: а=15,0958(5) Å, b=18,4586(6) Å, с=8,8269(2) Å, =94,074(1)°, у=90°, просторова група: С 1 с 1 (9), 3 об'єм елементарної комірки: Vел. ком.=2453,37600 А . 5. Спосіб отримання сполуки формули (II) за п. 1, за яким використовується як вихідна речовина 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]1,3-тіазолідин-2,4-діон, який розчиняють у подвійній системі розчинник/вода, до якої додають від 1 до 2 мольних еквівалентів метансульфокислоти, перемішуючи, доки метансульфонат не випадає в осад, який відфільтровують. 6. Спосіб отримання сполуки формули (II) за п. 1, за яким використовується як вихідна речовина 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1H-індол-5-іл)метил]1,3-тіазолідин-2,4-діону гідрохлорид, який розчиняють у подвійній системі розчинник/вода, рН якої доведено до 8 шляхом додавання основи, утворену сіль видаляють фільтруванням, потім фільтрат нагрівають та додають метансульфонову кислоту, і суміш перемішують і охолоджують, доки метансульфонат не випадає в осад, який відфільтровують. 7. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (II) за будь-яким з пп. 1-4 в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними наповнювачами. 8. Фармацевтична композиція за п. 7, в якій сполукою формули (II) є Z-ізомер 3-[(3-{[4-(4морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3тіазолідин-2,4-діону метансульфонат. 9. Фармацевтичні композиції за п. 7 або 8 для застосування у виробництві лікарських засобів для застосування в лікуванні злоякісних пухлин товстої кишки, молочної залози, печінки, нирок, головного мозку і стравоходу, меланоми, мієломи, злоякісних пухлин яєчників, недрібноклітинних злоякісних пухлин легені, дрібноклітинних злоякісних пухлин легені, злоякісних пухлин передміхурової і підшлункової залоз або саркоми. 10. Поєднання сполуки формули (II) за будь-яким з пп. 1-4 з протираковим засобом, вибраним з генотоксичних засобів, мітотичних отрут, антиметаболітів, інгібіторів протеасом та інгібіторів кіназ. 11. Поєднання за п. 10, в якому сполука формули (II) є Z-ізомером 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонату. 12. Застосування поєднання за п. 10 або 11 у виготовленні лікарських засобів для застосування в лікуванні злоякісних пухлин. 13. Застосування сполуки формули (II) за будь-яким з пп. 1-4 в поєднанні з променевою терапією при лікуванні злоякісних пухлин. 5 UA 114041 C2 14. Застосування за п. 13, в якому сполукою формули (II) є Z-ізомер 3-[(3-{[4-(4морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3тіазолідин-2,4-діону метансульфонату. Комп’ютерна верстка О. Гергіль Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6