Поліморфна модифікація оланзапіну дигідрату d, фармацевтична композиція та спосіб лікування психотичного стану

1 Поліморфна модифікація оланзапіну дипдрату D, яка має типову порошкову рентгенівську дифрактограму, представлену наведеними далі у Таблиці 1 міжплощинними відстанями (d) Таблиця 1 d 9,4511 7,7098 7,4482 6,9807 6,5252 5,7076 5,5539 5,223 4,9803 4,8908 4,784 4,6947 4,4271 4,3956 4,3492 4,2834 4,1156 3,7837 3,7118 3,5757 3,482 3,3758 3,3274 3,2413 3,1879 3,135 3,0979 3.016 2 2,9637 2,907 2,8256 2,7914 2,7317 2,6732 2,5863 2 Поліморфна модифікація дипдрату D за п 1, яка додатково характеризується по суті наведеною нижче порошковою рентгенівською дифрактограмою, де d означає міжплощинну відстань, l/h типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання d І/І1 100,00 9,4511 14,23 7,7098 22,43 7,4482 5,73 6,9807 6,5252 5,45 5,7076 4,24 5,5539 1,60 5,223 62,98 4,9803 22,21 4,8908 15,03 4,784 27,81 4,6947 5,15 4,4271 13,00 4,3956 16,63 4,3492 34,43 4,2834 51,38 4,1156 18,32 3,7837 5,30 3,7118 1,56 3,5757 0,71 3,482 9,39 3,3758 24,87 3,3274 13,49 3,2413 5,97 3,1879 1,04 3,135 3,18 3,0979 1,43 3,016 1,95 2,9637 0,48 2,907 2,42 2,8256 7,46 2,7914 3,61 2.7317 1.47 О 00 (О ю 56184 2,6732 5,19 2,5863 10,62 3 Дипдрат D за п 1 або п 2, де згаданий дипдрат D є по суті чистим 4 Дипдрат D за п 3, де "по суті чистий" означає "менш ніж 2% дипдрату В", де дипдрат В має типову порошкову рентгенівську дифрактограму, представлену наведеними далі у Таблиці 2 міжплощинними відстанями (d) Таблиця 2 d ІІ /1 9,9045 100,00 6,9985 0,39 6,763 0,17 6,4079 0,13 6,1548 0,85 6,0611 0,99 5,8933 0,35 5,6987 0,12 5,4395 1,30 5,1983 0,67 5,0843 0,24 4,9478 0,34 4,7941 6,53 4,696 1,26 4,5272 2,65 4,4351 2,18 4,3474 1,85 4,2657 0,49 4,1954 0,69 4,0555 0,42 3,9903 0,89 3,9244 1,52 3,8561 0,99 3,8137 1,44 3,7671 0,92 3,6989 1,78 3,6527 0,60 3,5665 0,34 3,4879 1,41 3,3911 0,27 3,3289 0,20 3,2316 0,31 3,1982 0,19 3,1393 0,35 3,0824 0,18 2,9899 0,26 2,9484 0,38 2,9081 0,29 2,8551 0,37 2,8324 0,49 2,751 0,37 2,7323 0,64 2,6787 0,23 2,6424 0,38 2,5937 0,21 5 Оланзапшу дипдрат D, який має порошкову рентгенівську дифрактограму з нижченаведеними міжплощинними відстанями (d), у ангстремах 9,45, 7,45, 5,22, 4,40, 4,35 і 4,28 6 Дипдрат D за п 5, де згаданий дипдрат D є по суті чистим 7 Оланзапшу дипдрат D, який має порошкову рентгенівську дифрактограму з нижченаведеними міжплощинними відстанями (d), у ангстремах 9,45, 7,71, 7,45, 5,22, 4,98, 4,78, 4,40, 4,35, 4,28 і 3,38 8 Дипдрат D за п 7, де згаданий дипдрат D є по суті чистим 9 Фармацевтична композиція, яка містить активний інгредієнт у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами, яка відрізняється тим, що зазначеним активним інгредієнтом є сполука за будь-яким з пп 1-8 10 Фармацевтична композиція за п 9, яка відрізняється тим, що вона є у формі водної суспензії 11 Фармацевтична композиція за п 9, яка відрізняється тим, що вона є у формі таблетки 12 Спосіб лікування психотичного стану у ссавця, який відрізняється тим, що ссавцю вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки за будь-яким з пп 1-8 13 Спосіб лікування стану, який вибирають з групи, до складу якої входять стан легкої безпредметної тривоги, шизофренія, розлад, який нагадує шизофренію, функціональний розлад кишечнику та психоз, у ссавця, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять ефективну кількость сполуки за будь-яким з пп 1-8 Цей винахід має відношення до кристалічного дипдрату D 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)10Н-тієно[2,3-Ь][1,5]бенздіазепшу (який у подальшому описі згадується, як "оланзапін") Цей винахід, зокрема, має відношення до нової кристалічної форми, яка є безпосередньо придатною для одержання водної оланзапінової лікарської форми Згаданий стійкий кристалічний Дипдрат D є особливо важливим для комерційної розробки нових лікарських форм фармацевтично активного оланзапіну Оланзапін є придатним для лікування психотичних пацієнтів Часто виникає потреба у водній лікарській формі або лікарській формі, яку було одержано шляхом змішування з водою Заявники встановили, що оланзапін Форми II є най більш стійкою безводною формою оланзапіну, яка забезпечує одержання стійкої безводної лікарської форми з фармацевтично необхідними характеристиками Однак для одержання фармацевтично похватних водних лікарських форм існувала необхідність у стійкому дипдраті Синтезували та визначили характеристики нової дипдратної кристалічної форми оланзапіну, яка має безсумнівні переваги над попередньо відомими формами, тобто над матеріалом, який було одержано за способами, опис яких наведено у патенті США № 5,299,382 (який у подальшому буде згадуватись, як "патент '382"), коли виникає необхідність у водних лікарських формах або стійкому водному проміжному продукті Ця нова дипд 56184 ратна кристалічна форма чітко розрізняється від згаданих форм засобами рентгенівської порошкової дифрактометрм Патент США № 5,229,382 включено до цього опису у повному об'ємі як посилання Заявники встановили, що оланзапшу Дипдрат D є обов'язковою складовою для одержання фармацевтично похватної водної лікарської форми Заявники встановили, що оланзапін утворює Дипдрат В, ця форма, однак, здається, зовсім нестійка порівняно до Дипдрату D Для одержання по суті чистого Дипдрату D необхідні контрольовані умови, після одержання, однак, Дипдрат D демонструє подиву гідну тривкість та СТІЙКІСТЬ Таким чином, оланзапшу Дипдрат D є найнеобхіднішим та обов'язковим для використання з метою одержання послідовно стійких комерційних фармацевтично похватних водних лікарських форм оланзапшу, а також для одержання фармацевтично похватних лікарських форм, які одержують з застосуванням екстенсивного змішування з водою Цей винахід забезпечує одержання стійкої кристалічної поліморфної модифікації оланзапшу Дипдрату D (яка у подальшому буде згадуватись, як "Дипдрат D"), яка має типову порошкову рентгенівську дифрактограму, представлену наведеними далі у Таблиці 1 міжплощинними відстанями (d) Таблиця 1 d 9,4511 7,7098 7,4482 6,9807 6,5252 5,7076 5,5539 5,223 4,9803 4,8908 4,784 4,6947 4,4271 4,3956 4,3492 4,2834 4,1156 3,7837 3,7118 3,5757 3,482 3,3758 3,3274 3,2413 3,1879 3,1353 3,0979 3,016 2,9637 2,907 2,8256 2,7914 2,7317 2,6732 2,5863 Наведені порошкові рентгенівські дифрактог рами було одержано за допомогою мідного джерела випромінювання k з довжиною хвилі =1,541 А МІЖПЛОЩИННІ відстані у колонці з позначкою "d" надано у Ангстремах Було використано кремнієВО-ЛІТІЄВИЙ кристалічний детектор компанії Kevex Цей винахід додатково надає водну лікарську форму, до складу якої, як активний інгредієнт, входить Дипдрат D з одним або декількома носіями або розріджувачами Заявники встановили, що 2-метил-4-(4-метил1 -піперазиніл)-10Н-тієно[2,3-Ь][1,5]бенздіазепін, який є сполукою Формули (І) (і) існує у двох різних дипдратних формах, які розрізняються засобами рентгенівської порошкової дифрактометрм Менш стійкий і, завдяки цьому, менш бажаний дипдрат було позначено, як Дипдрат В Заявники відкрили, що стійкий дипдрат є необхідним для одержання послідовно стійкої фармацевтично похватної водної лікарської форми Обидві дипдратні форми чітко відрізняються від поліморфної модифікації, яка розкривається у згаданому патенті '382 Згадана поліморфна модифікація, яку одержують за способом, який розкривається у згаданому патенті '382, є безводною формою, яка не має необхідної СТІЙКОСТІ І Є не дуже придатною для фармацевтичних лікарських форм Згадана безводна модифікація, яку одержують за способом патенту '382, буде позначатись як Форма І, і вона має наведену далі типову рентгенівську порошкову дифрактограму, яку було одержано за допомогою рентгенівського порошкового дифрактометру Siemens D5000, де d означає міжгоющинну відстань d 9,9463 8,5579 8,2445 6,8862 6,3787 6,2439 5,5895 5,3055 4,9815 4,8333 4,7255 4,6286 4,533 4,4624 4,2915 56184 4,2346 4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 2,8172 2,7589 2,6597 2,6336 2,5956 Типовий приклад рентгенівської дифрактограми Форми І наведено далі, де d означає міжплощинну відстань, l/h -типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання d l/h 9,9463 100,00 8,5579 15,18 8,2445 1,96 6,8862 14,73 6,3787 4,25 6,2439 5,21 5,5895 1,10 5,3055 0,95 4,9815 6,14 4,8333 68,37 4,7255 21,88 4,6286 3,82 4,533 17,83 4,4624 5,02 4,2915 9,19 4,2346 18,88 4,0855 17,29 3,8254 6,49 3,7489 10,64 3,6983 14,65 3,5817 3,04 3,5064 9,23 3,3392 4,67 3,2806 1,96 3,2138 2,52 3,1118 4,81 3,0507 1,96 2,948 2,40 2,8172 2,89 2,7589 2,27 2,6597 1,86 2,6336 1,10 2,5956 1,73 Наведені у цьому описі порошкові рентгенограми було одержано за допомогою мідного джерела випромінювання К а з довжиною хвилі X = 1,541А МІЖПЛОЩІННІ відстані у колонці з позначкою "d" надано у Ангстремах Типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання наведено у колонці з позначкою "l/h" Типовий приклад порошкової рентгенівської дифрактограми для безводної поліморфної модифікації Форми II (див ЕР 733635) наведено далі, 8 де d означає міжплощинну відстань, l/h - типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання d l/h 10,2689 100,00 8,577 7,96 7,4721 1,41 7,125 6,50 6,1459 3,12 6,071 5,12 5,4849 0,52 5,2181 6,86 5,1251 2,47 4,9874 7,41 4,7665 4,03 4,7158 6,80 4,4787 14,72 4,3307 1,48 4,2294 23,19 4,141 11,28 3,9873 9,01 3,7206 14,04 3,5645 2,27 3,5366 4,85 3,3828 3,47 3,2516 1,25 3,134 0,81 3,0848 0,45 3,0638 1,34 3,0111 3,51 2,8739 0,79 2,8102 1,47 2,7217 0,20 2,6432 1,26 2,6007 0,77 Термін "по суті, чистої", який використано у цьому описі, означає Дипдрат D, пов'язаний з менше ніж приблизно 20% Дипдрату В, у переважному випадку з менше ніж приблизно 5% Дипдрату В і, у більш переважному випадку з менше ніж приблизно 2% Дипдрату В Додатково, до складу "по суті, чистого" Дипдрату D буде входити менше ніж приблизно 0,5% споріднених речовин, де термін "споріднені речовини" означає небажані ХІМІЧНІ ДОМІШКИ або залишкові КІЛЬКОСТІ органічного роз чиннику За переважним варіантом згадана нова поліморфна модифікація за цим винаходом буде вільною від ХІМІЧНИХ сольватів, та існувати, наприклад, у формі по суті чистого Дипдрату D Лікарські форми, до складу яких входить Дипдрат D, повинні включати менше ніж приблизно 20% Дипдрату В, у більш переважному варіанті менше ніж приблизно 10% поліморфної модифікації Дипдрату В Оланзапін має корисну активність відносно центральної нервової системи Згадану активність було продемонстровано за допомогою добре відомих процедур, наприклад, як описано у патенті '382 Дипдрат D, який надається цим винаходом, має такий же самий профіль рецепторної активності та такі ж самі варіанти терапевтичної придатності, як і оланзапін, що описано у патенті '382 Таким чином, Дипдрат D є придатним для лікування шизофренії, розладів, які нагадують шизофренію, психозів, станів легкої безпредметної тривоги 56184 та функціональних розладів кишечнику Дипдрат D є ефективним у широкому діапазоні дозувань, причому фактична введена доза буде залежати від стану, який піддається лікуванню Наприклад, під час лікування дорослих людей можуть бути застосовані дози від приблизно 0,25мг/день до 50мг/день, у переважному варіанті від 1мг/день до ЗОмг/день, та у найпереважнішому варіанті, від 1мг/день до 25мг/день Одна доза на день є, як правило, достатньою, хоча можуть вводитись і подрібнені дози Для лікування розладів центральної нервової системи придатним є діапазон дозувань від 1мг/день до ЗОмг/день, у переважному варіанті від 2,5мг/день до 20мг/день Типовий приклад порошкової рентгенівської дифрактограми для Дигідрату D наведено далі, де d означає міжплощинну відстань, l/h - типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання d l/h 9,4511 100,00 7,7098 14,23 7,4482 22,43 6,9807 5,73 6,5252 5,45 5,7076 4,24 5,5539 1,60 5,223 62,98 4,9803 22,21 4,8908 15,03 4,784 27,81 4,6947 5,15 4,4271 13,00 4,3956 16,63 4,3492 34,43 4,2834 51,38 4,1156 18,32 3,7837 5,30 3,7118 1,56 3,5757 0,71 3,482 9,39 3,3758 24,87 3,3274 13,49 3,2413 5,97 3,1879 1,04 3,1353 3,18 0979 1,43 3,016 1,95 2,9637 0,48 2,907 2,42 2,8256 7,46 2,7914 3,61 2,7317 1,47 2,6732 5,19 2,5863 10,62 Наведені у цьому описі порошкові рентгенівські дифрактограми було одержано за допомогою було одержано за допомогою мідного джерела випромінювання К^ з довжиною хвилі X = 1,541 А МІЖПЛОЩИННІ відстані у колонці з позначкою "d" надано у Ангстремах Типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання наведено у колонці з позначкою "l/h" Типовий приклад порошкової рентгенівської дифрактограми для менш стійкої поліморфної модифікації Дигідрату В наведено далі, де d означає 10 міжплощинну відстань, l/h - типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання d l/h 9,9045 100,00 6,9985 0,39 6,763 0,17 6,4079 0,13 6,1548 0,85 6,0611 0,99 5,8933 0,35 5,6987 0,12 5,4395 1,30 5,1983 0,67 5,0843 0,24 4,9478 0,34 4,7941 6,53 4,696 1,26 4,5272 2,65 4,4351 2,18 4,3474 1,85 4,2657 0,49 4,1954 0,69 4,0555 0,42 3,9903 0,89 3,9244 1,52 3,8561 0,99 3,8137 1,44 3,7671 0,92 3,6989 1,78 3,6527 0,60 3,5665 0,34 3,4879 1,41 3,3911 0,27 3,3289 0,20 3,2316 0,31 3,1982 0,19 3,1393 0,35 3,0824 0,18 2,9899 0,26 2,9484 0,38 2,9081 0,29 2,8551 0,37 2,8324 0,49 2,751 0,37 2,7323 0,64 2,6787 0,23 2,6424 0,38 2,5937 0,21 Типовий приклад порошкової рентгенівської дифрактограми для безводної модифікації Форми II наведено далі, де d означає міжплощинну відстань, l/h - типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання d l/h 10,2689 100,00 8,577 7,96 7,4721 1,41 7,125 6,50 6,1459 3,12 6,071 5,12 5,4849 0,52 5,2181 6,86 5,1251 2,47 4,9874 7,41 4,7665 4,03 4,7158 6,80 11 56184 12 складу якої, як активний інгредієнт, входить Дипдрат D, придатна для впорскування J) Таблетована лікарська форма, до складу якої входить по суті чистий Дипдрат D, запакована до повітрястійкої упаковки У залежності від способу введення згадані композиції для лікування захворювань центральної нервової системи можуть виготовлятись у формі таблеток, капсул, гелю або суспензії для трансдермального введення, суспензій або еліксирів для перорального застосування або супозиторіїв У разі, якщо такою лікарською формою є таблетка або капсула, таку лікарську форму у найпереважнішому варіанті герметично запаковують за умов підвищеної вологості до повітрянепроникного саше або витяжної прозорої упаковки У переважному варіанті згадані композиції виготовляють у стандартній дозованій формі, причому до складу кожної дози входить від 0,25мг до ЮОмг, частіше від 1 мг до ЗОмг згаданого активного інгреТермін "ссавець", який використано у цьому дієнту Коли необхідною є лікарська форма пролоописі, означає клас Ссавців вищих хребетних До нгованого виділення, стандартна доза може вклюобсягу терміну "ссавець" входить (але їм не обмечати від 0,25мг до 200мг згаданого активного жується) поняття людина Термін "лікування", який інгредієнту Переважною лікарською формою за використано у цьому описі, означає профілактику цим винаходом є водна суспензія, до складу якої згаданого стану, поліпшення або ліквідування згавходить від 0,25мг до 75мг або від 1мг до ЗОмг даного стану після його появи активного інгредієнту разом з його фармацевтично Згадані сполуки та способи за цим винаходом прийнятним носієм є придатними для одержання сполук, які мають благодійний вплив на центральну нервову систеВИХІДНІ матеріали для цього винаходу можна му Певним сполукам та станам, які входять до одержувати різноманітними процедурами, добре об'єму цього винаходу, надається перевага Навевідомими пересічним фахівцям у цій галузі Матедені далі у табличній формі стани, варіанти втіріали, призначені для використання, як ВИХІДНІ у лення цього винаходу та характеристики сполук згаданому способі за цим винаходом, можна одеможуть бути незалежно комбіновані для одержанржати за загальною процедурою, яка розкриваєтьня різноманітних переважних сполук та технологіся Чакрабарті (Chakrabarti) у патенті США № чних умов Наведений далі перелік варіантів вті5,229,382 ('382), який включено до цього опису у лення цього винаходу не призначено для будьповному об'ємі як посилання якого обмеження об'єму цього винаходу Згаданий Дипдрат D одержують шляхом екстенсивного перемішування оланзапшу технічно До деяких переважних характеристик цього чистого сорту, який може бути одержано, як опивинаходу належать наведені далі сано у Препараті 1, за водних умов Згаданий терA) Сполука, якою є поліморфна модифікація мін "водні умови" означає водний розчинник, яким Дипдрат D 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Нможе бути вода або суміш розчинників, До складу тієно[2,3-Ь][1,5]бенздіазепшу (поліморфна модифіякої входить вода та органічний розчинник, який кація Дипдрат D), змішується з водою у достатній мірі для забезпеB) Сполука, яка є по суті чистою поліморфною чення присутності необхідної стехіометричної КІЛЬмодифікацією, Дипдратом D, КОСТІ води у згаданій суміші розчинників У разі C) Водна суспензійна лікарська форма, до застосування суміші розчинників, згаданий органіскладу якої входить Дипдрат D, чний розчинник повинен видалятись, внаслідок D) Таблетована лікарська форма, до складу чого залишається тільки вода, та/або замінятись якої входить по суті чистий Дипдрат D, запакована водою Згаданий термін "екстенсивне перемішудо витяжної прозорої упаковки за умов підвищеної вання" означає перемішування впродовж від привологості, близно однієї (1) години до приблизно шести (6) E) Послідовно стійка фармацевтично похватна днів, фахівцю, однак, зрозуміло, що цей час буде водна лікарська форма, до складу якої входить по змінюватись у залежності від умов здійснення реасуті чистий Дипдрат D, кції, наприклад, температури, тиску та розчиннику F) По суті чистий Дипдрат D, який введено до Перевага може надаватись перемішуванню впростандартної дозованої лікарської форми, довж як мінімум приблизно чотирьох (4) годин G) По суті чистий Дипдрат D, який введено до Перевага надається тому, щоб згадані водні умови лікарської форми для прискореного розчинення, включали водний розчинник Слід, однак, звернути Н) По суті чистий Дипдрат D, який використоувагу на те, що для одержання поліморфної мовують для лікування стану, який вибирають з грудифікації D, на відміну від інших дипдратних поліпи, до складу якої входить психоз, шизофренія, морфних модифікацій, необхідним є більш екстенрозлад, який нагадує шизофренію, стан легкої сивне перемішування та/або збовтування, у безпредметної тривоги та гострий маніакальний переважному варіанті впродовж більше 12 годин, у синдром, більш переважному варіанті впродовж більше 24 І) Водна суспензійна лікарська форма, до 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007 14,72 1,48 23,19 11,28 9,01 14,04 2,27 4,85 3,47 1,25 0,81 0,45 1,34 3,51 0,79 1,47 0,20 1,26 0,77 14 13 56184 годин Додатково до згаданої водної суміші необтичного захворювання, включає введення лікарсьхідно додавати зволожувальний агент для прискокої форми у вигляді водної пероральної суспензії, рення одержання згаданого стійкого Дипдрату D до складу якої входить оланзапіну Дипдрат D та фармацевтично прийнятні носи та/або наповнюваДипдрат D може сушитись на повітрі або за чі допомогою інших стандартних методів, які є достатньо м'якими для запобігання десольватації Наведені далі приклади представлені з ілюстзгаданого Дипдрату D ративною метою і вони не повинні розглядатись як такі, що обмежують обсяг винаходу, який заявлено Завершення згаданої реакції може відслідкоу пунктах формули винаходу, яка додається вуватись за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрм та інших подібних методів, відомих Препарат 1 досвідченому фахівцю Далі наведено опис декіОланзапін технічної чистоти лькох таких методів Н. До методів визначення характеристик сполуки належить, наприклад, аналіз порошкових рентгенівських дифрактограм, термогравіметричний аналіз (TGA), диференційна сканувальна калориметнеї рія (DSC), титрометричний аналіз на вміст води та аналіз даних ядерного магнітного резонансу (Н1NMR) на вміст розчиннику ВІДПОВІДНО можна одержувати фармацевтичні композиції, до складу яких входить Дипдрат D як активний інгредієнт, пов'язаний з фармацевтично Проміжна речовина 1 прийнятним носієм 3 метою одержання згаданих До придатної тригорлої колби додавали навекомпозицій за цим винаходом можна застосовувадене далі ти традиційні способи одержання фармацевтичних Диметилсульфоксид (аналітична чистота) 6 композицій Наприклад, активний інгредієнт, звиоб'ємів чайно, змішують з носієм або розбавляють носієм, Проміжна речовина 1 75г або розміщують у носи, який може мати форму N-метилпіперазин (реактив) 6 еквівалентів капсули, саше, поємнику, виготовленого з паперу Проміжну речовину 1 можна одержати за доабо іншого матеріалу У разі, якщо носій викориспомогою способів, відомих досвідченому фахівцю товують як розріджувач, він може бути твердим, Одержання Проміжної речовини 1 розкривається, напівтвердим або рідким матеріалом, який вистунаприклад, у згаданому патенті '382 пає у ролі носія, наповнювача або середовища Для видалення аміаку, який утворюється під для активного інгредієнту Активний інгредієнт мочас реакції, було додано підповерхневий азотний же бути адсорбованим на гранульованому твербарботажний трубопровід Реакційну суміш нагрідому поємнику, наприклад, у саше Деякими привали до 120°С і цю температуру підтримували кладами придатних носив є лактоза, декстроза, впродовж проходження згаданої реакції Прохоцукроза, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійська кадження реакції контролювали засобами високомедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желаефективної рідинної хроматографії, доки непроретина, сироп, метилцелюлоза, метил- та пропілпдагованим залишилось