Поліморфна модифікація телмісартану та спосіб її одержання

1 Поліморфна кристалічна модифікація В (форма В) телмісартану формули І яка відрізняється тим, що ендотермічний максимум, який проявляється при термічному аналізі методом диференційної сканувальної калориметри (ДСК), становить 183 ± 2°С 2 Телмісартан, який відрізняється тим, що він містить форму В за п 1 3 Спосіб отримання телмісартану за п 1 або 2, який відрізняється тим, що а) телмісартан розчиняють у суміші розчинників, яка складається з води, мурашиної кислоти і змішуваного з ними органічного розчинника, нагрівають і потім отриманий розчин фільтрують, б) органічний розчинник, необов'язково при одночасному дозованому додаванні води, відганяють, в) телмісартан у формі В осаджують з решти розчину шляхом додавання відповідної основи і г) продукт, який випав в осад, центрифугують, промивають і сушать 4 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують ефіри органічних карбонових кислот, кетони або прості ефіри 5 Спосіб за пп 3 або 4, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують ацетон, метилетилкетон, метилацетат, етилацетат, етилформіат, диметиловий ефір етиленгліколю або тетрапдрофуран 6 Спосіб за пп 3, 4 або 5, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують ацетон, метилетил кетон, метилацетат, етилацетат або тетрапдрофуран 7 Спосіб за пп 3, 4, 5 або 6, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують етилацетат 8 Спосіб за пп 3, 4, 5, 6 або 7, який відрізняється тим, що як основу використовують аміак О 00 ю со (О ю Даний винахід стосується поліморфних модифікацій 4'-[2-н-пропіл-4-метил-бі-(1метилбензімідазол-2-іл)бензімідазол-1ілметил]біфеніл-2-карбоновоі кислоти(зпдно з INN телмісартан), насамперед поліморфної форми В, сумішей цих поліморфних модифікацій, способу одержання, який містить форму В телмісартану, і його застосування для виготовлення ВІДПОВІДНОГО лікарського засобу Передумови створення винаходу Сполука телмісартан відома із заявки ЕР 505314 В1 і має таку хімічну структуру Телмісартан, так само як і його фізіологічно прийнятні солі мають ЦІННІ фармакологічні властивості Телмісартан являє собою антагоніст анпотензину, насамперед антагоніст анпотензину II, 56358 процесу кристалізації його можна переводити в дві різні поліморфні форми А і В Перша з них - поліморфна модифікація А - являє собою відому з рівня техніки, широко доступну форму телмісартану, отримання якої в промисловому масштабі, ВІДПОВІДНО очищення, виділення і сушіння продукту зумовлені названими вище труднощами На відміну від першої, друга поліморфна форма В телмісартану, як несподівано було встановлено, не виявляє схильності до електризування, винятково легко піддається вакуум-фільтрацм, центрифугуванню, промивці і сушінню і не вимагає подрібнення для надання їй сипкості Поліморфну форму В телмісартану отримують згідно з винаходом таким чином ВІДПОВІДНО до схеми 1 У змішувачі ВІДПОВІДНИХ розмірів телмісартан у вигляді сирого продукту(кристалізованого, наприклад, з диметилформаміду, диметилацетаміду або под ) необов'язково разом з 1 - 5мас %-им, бажано з Змас %-им активованим вугіллям спочатку змішують із сумішшю розчинників, яка складається з Схема 1 води, мурашиної кислоти і ВІДПОВІДНОГО органічного розчинника, і потім розчиняють при підвищеній температурі, бажано в інтервалі від 50 до 90°С, ВІДПОВІДНІ рекомендації щодо здійснення заособливо бажано в інтервалі від 60 до 80°С значеного синтезу в лабораторних умовах можна знайти у згаданій заявці ЕР 502314 В1 НесподіваІстотним для винаходу є застосування суміші но, однак, було встановлено, що реалізація цього розчинників складу мурашина кислота/вода з орвже відомого способу синтезу в промисловому ганічним розчинником, який згідно з винаходом масштабі пов'язана зі значними проблемами Так, має задовольняти таким умовам Він повинен, позокрема, при здійсненні синтезу телмісартану згідперше, мати здатність утворювати розчин із суміно зі схемою 1 у промисловому масштабі телмісашшю мурашиної кислоти і води По-друге, ХІМІЧНО ртан після відповідної переробки отримують у виВІН має бути практично інертним щодо суміші мугляді продукту, який для завершального очищення рашиної кислоти і води і, по-третє, він має бути слід піддавати ще одній операції, тобто кристалітаким, що легко відганяється з суміші мурашиної зації У результаті цієї вимушеної операції морфокислоти і води Використовувати для цього можна логія викристалізованого кінцевого продукту зумоефіри органічних карбонових кислот, кетони або влює непередбачувані труднощі прості ефіри Як приклади можна назвати серед іншого ацетон, метилетил кетон, метилацетат, Так, наприклад, продукт, який випадає у виетилацетат, етилформіат, диметиловий ефір етигляді твердої речовини у формі довгих голок, тільленгліколю і тетрапдрофуран Бажаними згідно з ки з труднощами піддається фільтрації, промиванвинаходом є ацетон, метилетилкетон, метилаценю і виділенню, крім того, через включення тат, етилацетат і ТГФ, особливо бажаний з них розчинника для його сушіння потрібен значний етилацетат проміжок часу, а в процесі сушіння утворюються до того ж великі шматки Подрібнення цих шматків Згідно З винаходом, для приготування суміші спричиняє утворення сухого порошку, який вияврозчинників з розрахунку на один моль телмісарляє високу тенденцію до електризування і практитану передбачається використовувати 0,3 - 0,7л чно не має сипкості води, 1 0 - 1 5 молів мурашиної кислоти і 0,3 - 0,9л органічних розчинників При отриманні сполуки у промисловому масштабі через наявність у продукті вищезгаданих неБажаним є таке співвідношення компонентів у гативних властивостей постійно виникають дуже перерахунку на 1 моль телмісартану 0,4 - 0,6л складні проблеми, усунення яких в умовах відтвоводи, 1 1 - 1 3 молів мурашиної кислоти і 0,4 - 0,7л рювання продукту у великих кількостях і потрібноорганічного розчинника Особливо бажане таке го високого ступеня його чистоти пов'язане зі знаспіввідношення приблизно 0,5л води, приблизно чними труднощами або високими додатковими 11,5 - 12 молів мурашиної кислоти і приблизно матеріально-технічними витратами 0,5л органічного розчинника, також в перерахунку на 1 моль телмісартану З урахуванням вищевикладеного в основу даного винаходу було покладено завдання отримати Згідно З винаходом після згаданого вище нателмісартан в такій формі, яка дозволяла б здійсгрівання одержаний розчин фільтрують і потім нювати у промисловому масштабі його синтез, промивають сумішшю вищеназваного органічного переробку, очищення і виділення, уникаючи при розчинника з мурашиною кислотою При цьому цьому зазначених недоліків промивальний розчин з розрахунку на один моль телмісартану може містити 0,3 - 1,0 моль, бажано Опис винаходу 0,4 - 0,6 моля і найбільш бажано приблизно Несподівано було встановлено, що телмісар0,5моля мурашиної кислоти КІЛЬКІСТЬ промивальтан у вигляді твердої речовини можна представити ного розчину визначається, як очевидно, КІЛЬКІСТЮ в різних кристалічних модифікаціях Залежно від який завдяки його фармакологічним властивостям може знайти застосування, наприклад, для лікування гіпертонії і серцевої недостатності, для лікування зумовлених ішемією порушень периферичного кровопостачання, ішемічної хвороби серця(стенокардіі), для попередження подальшого розвитку серцевої недостатності після інфаркту міокарда, для лікування діабетичної невропати, глаукоми, захворювань шлунково-кишкового тракту, а також захворювань сечового міхура Інформацію про ІНШІ можливі галузі терапії можна дістати із заявки ЕР 502314 В1, яку включено в даний опис як посилання Згідно З технологією синтезу телмісартану як завершальна стадія передбачається омилення трет-бутилового ефіру формули II, яке здійснюють 56358 роскопічній кристалічній формі, і ця макроскопічна розчиненого телмісартану кристалічна форма в умовах сушіння, незважаючи Згідно З винаходом вводити органічний розна часткову трансформацію в форму А, практично чинник в промивальну суміш бажано в КІЛЬКОСТІ 0,1 повністю зберігається - 0,4, бажаніше 0,15 - 0,3 і особливо бажано 0,2л, у Іншими перевагами пропонованого у винаході перерахунку на 1 моль телмісартану технічного рішення є високий вихід з одиниці об'Після промивання залишку на фільтрі описаєму в одиницю часу, так само як і високий вихід ним промивальним розчином органічний розчинтелмісартану з потрібним ступенем чистоти із заник при одночасному дозованому додаванні води безпеченням при цьому і його практично КІЛЬКІСНОпо змозі повністю відганяють Температуру при ГО виділення цьому підтримують в інтервалі від 60 до 100°С, бажано від 70 до 100°С Загальна КІЛЬКІСТЬ ВОДИ, Телмісартан в формі А, який отримують за віяку додають, відповідає загалом КІЛЬКОСТІ розчиндомим з рівня техніки способом, з багатьох погляника, який відганяють Така практично повна віддів відрізняється від телмісартану, який отримують гонка органічного розчинника в принципі передбазгідно з винаходом Ці ВІДМІННОСТІ стосуються начена у винаході, хоч і не є обов'язковою Цю самперед умісту в ньому поліморфної форми В із відгонку проводять доти, доки одночасно не буде зазначеними вище позитивними властивостями видалена, частково азеотропним шляхом, також продукту Інші ІСТОТНІ ВІДМІННОСТІ розглядаються вода Відігнаний органічний розчинник, у разі понижче треби після відділення водної фази, можна повтоТелмісартан в формі А кристалізується у вирно використати в подальших реакціях гляді довгих, бажано тонких голок, які злипаються на зразок повсті Кристалічна ж модифікація телДля осадження поліморфної форми В телмімісартану в формі В утворює дуже ЩІЛЬНІ кристали сартану потім охолоджують до температури в іну вигляді кубиків і кульок, які мають чудову сиптервалі від 15 до 60°, бажано до 20 - 30°С і осакість аналогічно піску або гравію джують за допомогою основи КІЛЬКІСТЬ використовуваної основи залежить від КІЛЬКОСТІ Ще одна істотна ВІДМІННІСТЬ поліморфних момурашиної кислоти, яка використовується Бажано дифікацій А і В телмісартану один від одного полядодавати основу на 0 - 2 молі менше в порівнянні з гає в значній різниці температури їх плавлення умістом мурашиної кислоти Особливо бажано Температура плавлення форми В, визначена за додавати основу на 0,3 - 1,5 моля в порівнянні з допомогою ДСК(диференційноі сканувальної каумістом мурашиної кислоти Найбільш бажано лориметрії), дорівнює 183 ± 2°С, тоді як форма А додавати основу на 0,5 - 1 моль менше в порівплавиться при 269 ± 2°С(визначення також за донянні з КІЛЬКІСТЮ наявної мурашиної кислоти Як помогою ДСК) Після розплавлення форма В телоснови прийнятні як водні розчини гідроксиду камісартану, яка має більш низьку температуру плалію, гідроксиду натрію, гідроксиду ЛІТІЮ, так і аміавлення, знову кристалізується у вигляді форми А ку Крім того, можна використовувати такі органічні Наслідком цього є, зокрема, той факт, що за виоснови, як триетиламш, дмзопропіламін або ж значеним з допомогою ДСК ендотермічним максиДБУ(діазабіциклоундецен) Особливо бажані як мумом, який становить 183 ± 2°С, іде характерисоснови вищеназвані водні розчини гідроксиду катичний екзотермічний максимум, унаслідок чого лію, гідроксиду натрію, гідроксиду ЛІТІЮ І аміаку, з при кристалізації розплаву форми В відбувається яких найбільш важливими є водні розчини аміаку и трансформація у високоплавку форму А Одержані за допомогою вимірювальної системи типу Продукт, який випав в осад, центрифугують, Mettler DSC-20, ТА 8000 ДСК-діаграми наведено промивають водою і звичайно сушать під вакууна кресленні (Фіг) мом при 120- 125°С Аналіз проби, безпосередньо відібраної після центрифугування і підданої в лабораторних умовах сушінню в тонкому шарі в сушильній шафі з циркуляцією повітря, показував, як правило, наявність кристалічної модифікації В в КІЛЬКОСТІ 95 99% Після центрифугування продукт, залежно від температури, значення рН, часу перебування в апараті і вмісту води, до кінця сушіння починав частково перетворюватися на модифікацію А Тому в умовах промислового виробництва співвідношення між формою А і формою В після сушіння становить принаймні приблизно 10 90, але може досягати і показника 60 40 Як позитивний чинник слід, однак, зазначити, що навіть при такому низькому ВМІСТІ форми В в умовах промислового виробництва вдається зберегти потрібні позитивні властивості продукту(наприклад низьку тенденцію до електризування, малу схильність до грудкування, збереження сипкості і т д ) Істотним згідно з винаходом є те, що у зазначеному вище процесі кристалізації спочатку утворюється лише форма В в и типовій мак Поліморфні модифікації А і В відрізняються одна від одної також своїм ІЧ-спектром Завдяки цій ВІДМІННОСТІ ІЧ-спектроскопію у разі потреби можна використати для аналізу КІЛЬКІСНОГО співвідношення обох кристалічних модифікацій в кінцевому продукті після сушіння Чиста поліморфна форма А має в ІЧ-спектрі характеристичну смугу(лшію) при 815см 1 У поліморфної форми В спостерігається зсув до показника 830см 1 Оскільки інтервал між цими обома характеристичними смугами форм А і В є цілком достатнім, даний чинник з успіхом можна використати для вищеназваного аналізу КІЛЬКІСНОГО співвідношення обох кристалічних модифікацій ІЧ-спектроскопІчний аналіз обох поліморфних форм А і В проводили за допомогою спектрометра типу Nicolet FTIR Spectrometer Magna - ІЧ 550 в КВг(2,5мкмоля на ЗООмг КВг, програмне забезпечення Nicolet software package OMNIC, версія 1 20) На наведених нижче прикладах більш детально пояснюються можливі варіанти здійснення способу очищення і кристалізації при отриманні поліморфної форми В телмісартану При цьому дані 56358 8 протягом 1 години перемішують при 60 - 70°С, потім фільтрують, подаючи фільтрат в інший змішувач об'ємом 1200л і промивають сумішшю з 74л метилетилкетону і 8,3кг мурашиної кислоти(99 100%-oQ При одночасному дозованому додаванні 278л води при 80 - 100°С відганяють приблизно 278л розчинника, після чого охолоджують до 20 30°С і шляхом дозованого додавання в сумі 281,5кг 25%-го розчину аміаку проводять осадження Продукт, який випав в осад, центрифугують, промивають водою і сушать при 120 - 125°С Вихід 178кгтелмісартану(96,2% від теорії} Порівняльний приклад У змішувач об'ємом 1200л завантажують 150кг телмісартану(після перекристалізації з диметилформаміду або диметилацетаміду), 7,5кг активованого вугілля, 750л етанолу і 30кг 25%-го водного розчину аміаку Після цього перемішують приблизно протягом 1 години, потім фільтрують, подаючи фільтрат в інший змішувач такого ж об'єму 1200л і промивають 150л етанолу Далі нагрівають до 70 Вихід 200кг телмісартану(97,3% від теорії) 80°С, додають 35кг крижаної оцтової кислоти і Приклад 2 продовжують перемішування ще протягом 1,5 У змішувач об'ємом 1200л завантажують 185кг 2год при 75 - 80°С Після цього охолоджують до 0 одержаного після перекристалізації телмісарта10°С і повторно перемішують протягом 2 годин ну(перекристалізація з диметилформаміду або Продукт, який випав в осад, центрифугують, продиметилацетаміду), 5,6кг активованого вугілля, мивають 300л етанолу і 300л води і сушать при 70 185л води, 190,4кг мурашиної кислоти(99 - 100%-90°С oQ і 185л тетрапдрофурану Після цього приблизно протягом 1 години перемішують при 60 - 70°С, Вихід 135кг телмісартану(90% від теорії), чиспотім фільтрують, подаючи фільтрат в інший зміта форма А шувач об'ємом 1200л і промивають сумішшю з 74л При здійсненні технологічного процесу, пропотетрапдрофурану і 8,3кг мурашиної кислоти(99 нованого у винаході, телмісартан унаслідок част100%-oQ При одночасному дозованому додаванні кової трансформації під час сушіння поліморфної 278л води при 70 - 100°С відганяють приблизно форми В в поліморфну форму А отримують у ви278л розчинника, після чого охолоджують до 20 гляді чистої речовини в суміші обох поліморфних 30°С і шляхом дозованого додавання в сумі форм Однак цей чинник не впливає ніяким чином 281,5кг 25%-го розчину аміаку проводять осана властивості лікарського засобу, оскільки, надження Продукт, який випав в осад, центрифугуприклад, для виготовлення надалі таблеток з телють, промивають водою і сушать при 120 - 125°С місартану суміш поліморфних модифікацій А і В розчиняють у 0,1 н розчині NaOH і розпилювальВихід 180кгтелмісартану(97,3% від теорії") ним сушінням переводять у гомогенний і повністю Приклад З аморфний гранулят, який потім ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ У змішувач об'ємом 1200л завантажують 185кг таблетують Більш докладні додаткові ВІДОМОСТІ одержаного після перекристалізації телмісартащодо застосування продуктів за винаходом для ну(перекристалізація з диметилформаміду або виготовлення ВІДПОВІДНОГО лікарського засобу місдиметилацетаміду), 5,6кг активованого вугілля, тяться в заявці ЕР 502314 В1, яку включено в да185л води, 190,4кг мурашиної кислоти(99 - 100%ний опис як посилання oQ і 185л метилетилкетону Після цього приблизно приклади ніяким чином не обмежують обсяг винаходу Приклад 1 У змішувач об'ємом 1200л завантажують 205,6кг одержаного після перекристалізації телміса рта ну(п є рекристалізація з диметилформаміду або диметилацетаміду), 6,2кг активованого вугілля, 205,6л води, 211,6кг мурашиної кислоти(99 100%-oQ і 205,6л етилацетату Після цього приблизно протягом 1 години перемішують при 70 80°С, потім фільтрують, подаючи фільтрат в інший змішувач об'ємом 1200л і промивають сумішшю з 82,2л етилацетату і 9,2кг мурашиної кислоти(99 100%-oQ При одночасному дозованому додаванні 308л води при 80 - 100°С відганяють приблизно 308л розчинника, після чого охолоджують до 20 30°С і шляхом дозованого додавання в сумі 313кг 25%-го розчину аміаку проводять осадження Продукт, який випав в осад, центрифугують, промивають водою і сушать при 120 - 125°С 10 56358 I eK30 I 15 30% форми А 70% ферми В Поліморфна модифікація В -20 -25 г-т-і 50 т ~пг 100 1• І( ( 150 І "j—1 20О 1 1 Г- І " 1 250 Т1" зоэ Температура ( с С) ФІГ. Підписано до друку 05 06 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24