Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування

1 Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та ІМІДИ формули (І) R1 R2 0 >з О (l) • 1 2 3 де R являє собою групу формул G , G , G , G 5 G, G що їх наведено далі Ю 00 О, (О ю 6 9 IRR а дорівнює 0-8, кожний R 13 являє собою, незалежно, ( С і - ^ або (Сі-С4)метиленовий місток від одного з кільцевих вуглеців піперазинового або піперидинового кільця G 1 чи G 2 , ВІДПОВІДНО, ДО такого ж або іншого вуглецю кільця чи азоту кільця піперазинового або піперидинового кільця G 1 чи G 2 , ВІДПОВІДНО, які містять доступний для утворен 56185 ня зв'язку атом, або до вуглецю кільця R , що ру, брому, йоду, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси, містить доступний для утворення зв'язку атом, трифторметил у, ціано і -ЗОк(Сі-Сб)алкілу, де k Е являє собою кисень, сірку, SO або SO2, дорівнює 0, 1 або 2, 3 X являє собою водень, хлор, фтор, бром, йод, ціаR являє собою -(СН2)тВ, де т дорівнює 0, 1, 2 но, (С-і-Сб)алкіл, гідрокси, трифторметил, ( d або 3, і В являє собою водень, феніл, нафтил або Сє)алкокси, -SOt(Ci-C6)anKin, де t дорівнює 0, 1 або 5- чи 6-членну гетероарильну групу, що містить від 10 fi 12 2, -CO 2 R a6o-CONR R , одного до чотирьох гетероатомів у КІЛЬЦІ, і де кожна з зазначених вище фенільної, нафтильної і геY являє собою необов'язково заміщений ( d тероарильної груп може бути необов'язково заміС^гетероалкільний місток, який разом з атомами, щена одним чи кількома замісниками, незалежно до яких він приєднаний, утворює п'ятивибраними з хлору, фтору, брому, йоду, ( d семичленний гетероцикл, який містить два-чотири Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси, (Сі-Сб)алкокси-(Сг гетероатоми, вибрані з групи, яка включає 1,3Сє)алкілу, трифторметил у, трифторметокси, ціано, оксазолідин-4-он-5-іл, 1,3-оксазолідин-2,4-дюн-5гідрокси, -СООН та -ЗОп(Сі-Сб)алкілу, де п дорівіл, 4,5-дипдро-1,2-оксазолідин-3-он-4-іл, 1,3нює 0, 1 або 2, тіазолідин-4-он-5-іл, 1,3-тіазолідин-2,4-дюн-5-іл, 6 1,3-піразолідин-4-он-5-іл, 1,3-імідазолідин-2,4-дюнR вибраний з групи, яка складається з водню, ( d 5-іл, 1,2-піразолідин-3-он-4-іл, 1,2-тіазолідин-1,1,3Сє)алкілу, необов'язково заміщеного (dтрион-4-іл, 1,2-тіазолідин-3-он-4-іл, тетрапдро-1,2Сє)алкокси, або одним-трьома атомами фтору, або оксазин-З-он-4-іл, тетрапдро-1,3-оксазин-4-он-5-іл, [(Сі-С4)алкіл]арилу, де арильний фрагмент предтетрапдро-1,3-оксазин-2,4-дюн-5-іл, морфолш-3ставлено фенілом, нафтилом або он-2-іл, морфолш-3,5-дюн-2-іл, 2,3-дипдро-1,4гетероарил(СЬІ2)д, де гетероарильний фрагмент оксазин-З-он-2-іл, тетрапдро-1,3-тіазин-4-он-5-іл, вибраний з групи, яка складається з піридилу, пітетрапдро-1,3-тіазин-2,4-дюн-5-іл, тетрапдро-1,2римідилу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазин-З-он-4-іл, тюморфолін-З-он-2-іл, тюморфоксазолілу і бензізотіазолілу, та q дорівнює 0, 1, 2, З ЛІН-3,5-ДІОН-2-ІЛ, 2,3-дипдро-1,4-тіазин-3-он-2-іл, або 4, і де зазначені арильний і гетероарильний гексапдро-1,2-діазин-3-он-4-іл, 4,5-дипдро-2Нфрагменти можуть бути необов'язково заміщені піридазин-З-он-4-іл, гексапдро-1,3-діазин-4-он-5-іл, одним чи кількома замісниками, незалежно вибрагексапдро-1,3-діазин-2,4-дюн-5-іл, піперазин-2-онними з групи, яка складається з хлору, фтору, 3-іл, піперазин-2,6-дюн-3-іл, тетрапдро-1,3,4брому, йоду, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси, тритіадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дипдро-1,3,4-тіадіазин-5фторметилу, ціано і -ЗОд(Сі-Сб)алкілу, де g дорівон-6-іл, 1,3,4-оксадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дипдронює 0, 1 або 2, 1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, тетрапдро-1,2,4R7 вибраний з групи, яка складається з водню, ( d Сє)алкілу, [(Сі-С4)алкіл]арилу, де арильний фрагоксадіазин-5-он-6-іл, 1,2,4-триазин-5-он-6-іл, тетмент представлено фенілом, нафтилом або гетерапдро-1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дипдророарил(СЬІ2)г, де гетероарильний фрагмент виби1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, 1,2,4-оксадіазин-3,5рають з групи, яка складається з піридилу, піримідюн-6-іл, 1,2,4-триазин-6-он-5-іл, гексапдро-1,2дилу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензізоксаоксазепін-З-он-2-іл, гексапдро-1,3-оксазепш-4-онзолілу і бензізотіазолілу, та г дорівнює 0, 1, 2, З 5-іл, гексапдро-1,4-оксазепш-3-он-2-іл, гексапдроабо 4, і де названі арильний і гетероарильний 1,4-оксазепш-3,5-дюн-2-іл, гексапдро-1,4фрагменти можуть бути необов'язково заміщениоксазепін-3,5-дюн-6-іл, 2,3,5,6-тетрапдро-1,4ми одним чи кількома замісниками, незалежно оксазепін-5,7-дюн-6-іл, гексапдро-1 ,4-оксазепш-5вибраними з групи, яка складається з хлору, фтоон-6-іл, гексапдро-1,3-оксазепін-2,4-дюн-5-іл, гекру, брому, йоду, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси, сапдро-1 ,2-тіазепш-3-он-4-іл, гексапдро-1,4трифторметил у, -С(=О)-(Сі-Сб)алкілу, ціано і тіазепш-З-он-2-іл, 2,3,4,5-тетрапдро-1,4-тіазепш-36 ЗО,(Сі-Сб)алкілу, де j дорівнює 0, 1 чи 2, або R і он-2-іл, гексапдро-1,4-тіазепш-3,5-дюн-2-іл, гекса7 R , взяті разом, утворюють ланцюжок з 2-4 вуглепдро-1,4-тіазепш-3,5-дюн-6-іл, 2,3,6,7-тетрапдроців, 1,4-тіазепш-5-он-6-іл, 6,7-дипдро-1,4-тіазепш-5-он6-іл, гексапдро-1,3-тіазепін-2,4-дюн-5-іл, гексапдR являє собою водень або (С-і-Сз)алкіл, ро-1 ,2-діазепін-3-он-4-іл, гексапдро-1,3-діазепшR9 являє собою водень або (С-і-Сб)алкіл, 2,4-дюн-5-іл, гексапдро-1,4-діазепш-2-он-3-іл, гекабо R6 і R9 разом з атомом азоту, до якого вони сапдро-1 ,4-діазепш-5-он-6-іл, гексапдро-1,4приєднані, утворюють 5-7-членне гетероалкільне діазепш-5,7-дюн-6-іл, гексапдро-1,3,5-тіадіазепшкільце, яке може містити від 0 до 4 гетероатомів, З-он-7-іл, 4,5,6,7-тетрапдро-1,3,5-тіадіазепш-6-онвибраних з азоту, сірки і кисню , 7-іл і 2,3,5,6-тетрапдро-1,2,4-триазепін-3,5-дюн-7р дорівнює 1, 2 або З, 1П 11 1? іл, де замісники у будь-якого з атомів вуглецю, кожен з R , R і R , незалежно, вибраний з радиздатного утворювати додатковий зв'язок названого калів, наведених далі у визначенні R2, або R1 і R12 (Сі-С4)гетероалкільного містка, являють собою взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєдхлор, фтор, (С-і-Сб)алкіл, (Сі-Сє)алкокси, трифторнані, утворюють 5-7-членне гетероалкільне кільце, метил або ціано, де замісники у будь-якого з атояке може містити від 0 до 4 гетероатомів, вибрамів азоту, здатного утворювати додатковий зв'язок них з азоту, сірки та кисню, і зазначеного (Сі-С4)гетероалкільного містка, являпунктирні лінії позначають необов'язкові ПОДВІЙНІ ють собою (Сі-Сє)алкіл або трифторметил, зв'язки, за умови, що, якщо пунктирна ЛІНІЯ В G2 R2 являє собою водень, (Сі-С4)алкіл, феніл або являє собою подвійний зв'язок, тоді R8 буде відсунафтил, де названий феніл або нафтил може нетній, обов'язково бути заміщеним одним чи кількома або їх фармацевтично прийнятні солі замісниками, незалежно вибраними з хлору, фто2 Сполука за п 1, де R1 являє собою 56185 N-R 6 , G 6 1 2 де R являє собою метил, a R являє собою водень 3 Сполука за п 1, де Y разом з атомами, до яких він приєднаний, утворює необов'язково заміщений п'яти-семичленний гетероцикл, вибраний з 1,3тіазолідин-2,4-дюн-5-ілу, 1,3-імідазолідин-2,4-дюн5-ілу, тюморфолін-З-он-2-ілу або морфолін-З-он-2ілу 4 Сполука за п 2, де Y разом з атомами, до яких він приєднаний, утворює тіоморфолін-З-он-2-іл 5 Сполука за п 1, де R являє собою необов'язково заміщений феніл або -(СЬЬ)- необов'язково заміщений феніл 6 Сполука за п 2, де R3 являє собою необов'язково заміщений феніл або -(СЬЬ)- необов'язково заміщений феніл 7 Сполука за п 3, де R3 являє собою необов'язково заміщений феніл або -(СЬЬ)- необов'язково заміщений феніл 8 Сполука за п 4, де R3 являє собою необов'язково заміщений феніл або -(СЬЬ)- необов'язково заміщений феніл 9 Сполука за п 1, де зазначену сполуку вибрано з групи, яка включає 3-(4-хлорбензил)-5-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден]імідазолідин-2,4-дюн, 3-(4-хлорфеніл)-5-[(2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден]імідазолідин-2,4-дюн, 3-(4-хлорбензил)-5-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден]тіазолідин-2,4-дюн, 4-бензил-2-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорбензил)-2-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден] тюморфолін-3-он, 3-(4-хлорфеніл)-5-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден]тіазолідин-2,4-дюн, 3-(4-трифторметилфеніл)-5-[2-(4-метилпіперазин1 -іл)бензиліден]тіазолідин-2 ,4-дюн, 2-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден]-4-(4трифторметилфеніл)тюморфолш-3-он, 2-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-фтор-6-(4метилпіперазин-1-іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден]морфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензил]тюморфолш-3-он, 4-метил-2-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, і 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[(2-піперазин-1іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, та фармацевтично прийнятних солей цих сполук 10 Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та ІМІДИ формули 1 1 2 3 A де R являє собою групу формули G , G , G , G 5 6 7 G , G або G , що їх наведено далі (R 1 3 ) \ О, або 56185 8 R являє собою водень, (Сі-С4)алкіл, феніл або нафтил, де названий феніл або нафтил може не6n9 NRbR обов'язково бути заміщеним одним чи кількома замісниками, незалежно вибраними з хлору, фтору, брому, йоду, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси, трифторметил у, ціано і -ЗОк(Сі-Сб)алкілу, де k Е являє собою кисень, сірку, SO або SO2, дорівнює 0, 1 або 2, 3 X являє собою водень, хлор, фтор, бром, йод, R являє собою -(СН2)тВ, де т дорівнює 0, 1, 2 ціано, (С-і-Сб)алкіл, гідрокси, трифторметил, ( d або 3, і В являє собою водень, феніл, нафтил або Сє)алкокси, -SOt(Ci-C6)anKin, де t дорівнює 0, 1 або 5- чи 6-членну гетероарильну групу, що містить від 10 fi 12 2, -CO 2 R a6o-CONR R , одного до чотирьох гетероатомів у КІЛЬЦІ, і де кожY являє собою необов'язково заміщений ( d на з зазначених вище фенільної, нафтильної і геС^гетероалкільний місток, який разом з атомами, тероарильної груп може бути необов'язково замідо яких він приєднаний, утворює п'ятищена одним чи кількома замісниками, незалежно семичленний гетероцикл, який містить два-чотири вибраними з хлору, фтору, брому, йоду, ( d гетероатоми, вибрані з групи, яка включає 1,3Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси, (Сі-Сб)алкокси(Сг оксазолідин-4-он-5-іл, 1,3-оксазолідин-2,4-дюн-5Сє)алкілу, трифторметил у, трифторметокси, ціано, іл, 4,5-дипдро-1,2-оксазолідин-3-он-4-іл, 1,3гідрокси, -СООН та -ЗОп(Сі-Сб)алкілу, де п дорівтіазолідин-4-он-5-іл, 1,3-тіазолідин-2,4-дюн-5-іл, нює 0, 1 або 2, 1,3-піразолідин-4-он-5-іл, 1,3-імідазолідин-2,4-дюнR6 вибраний з групи, яка складається з водню, ( d 5-іл, 1,2-піразолідин-3-он-4-іл, 1,2-тіазолідин-1,1,3Сє)алкілу, необов'язково заміщеного (dтрион-4-іл, 1,2-тіазолідин-3-он-4-іл, тетрапдро-1,2Сє)алкокси, або одним-трьома атомами фтору або оксазин-З-он-4-іл, тетрапдро-1,3-оксазин-4-он-5-іл, [(Сі-С4)алкіл]арилу, де арильний фрагмент предтетрапдро-1,3-оксазин-2,4-дюн-5-іл, морфолш-3ставлено фенілом, нафтилом або гетероарилон-2-іл, морфолш-3,5-дюн-2-іл, 2,3-дипдро-1,4(Cbbjq, де гетероарильний фрагмент вибраний з оксазин-З-он-2-іл, тетрапдро-1,3-тіазин-4-он-5-іл, групи, яка складається з піридилу, піримідилу, тетрапдро-1,3-тіазин-2,4-дюн-5-іл, тетрапдро-1,2бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензізоксазолілу і тіазин-З-он-4-іл, тюморфолін-З-он-2-іл, тюморфобензізотіазолілу, та q дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4, і де ЛІН-3,5-ДІОН-2-ІЛ, 2,3-дипдро-1,4-тіазин-3-он-2-іл, зазначені арильний і гетероарильний фрагменти гексапдро-1,2-діазин-3-он-4-іл, 4,5-дипдро-2Нможуть бути необов'язково заміщені одним чи кіпіридазин-З-он-4-іл, гексапдро-1,3-діазин-4-он-5-іл, лькома замісниками, незалежно вибраними з гругексапдро-1,3-діазин-2,4-дюн-5-іл, піперазин-2-онпи, яка складається з хлору, фтору, брому, йоду, 3-іл, піперазин-2,6-дюн-3-іл, тетрапдро-1,3,4(Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси, трифторметил у, ціатіадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дипдро-1,3,4-тіадіазин-5но і -ЗОд(Сі-Сб)алкілу, де g дорівнює 0, 1 або 2, он-6-іл, 1,3,4-оксадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дипдроR7 вибраний з групи, яка складається з водню, ( d 1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, тетрапдро-1,2,4Сє) алкілу, [(Сі-С4)алкіл]арилу, де арильний фрагмент представлено фенілом, нафтилом або гетеоксадіазин-5-он-6-іл, 1,2,4-триазин-5-он-6-іл, тетроарил-(СЬІ2)г- і де гетероарильний фрагмент вирапдро-1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дипдробирають з групи, яка складається з піридилу, піри1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, 1,2,4-оксадіазин-3,5мідилу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензізокдюн-6-іл, 1,2,4-триазин-6-он-5-іл, гексапдро-1,2сазолілу і бензізотіазолілу, та г дорівнює 0, 1, 2, З оксазепін-З-он-2-іл, гексапдро-1,3-оксазепш-4-онабо 4, і де названі арильний і гетероарильний 5-іл, гексапдро-1,4-оксазепш-3-он-2-іл, гексапдрофрагменти можуть бути необов'язково заміщени1,4-оксазепш-3,5-дюн-2-іл, гексапдро-1,4ми одним чи кількома замісниками, незалежно оксазепін-3,5-дюн-6-іл, 2,3,5,6-тетрапдро-1,4вибраними з групи, яка складається з хлору, фтооксазепін-5,7-дюн-6-іл, гексапдро-1,4-оксазепш-5ру, брому, йоду, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси, он-6-іл, гексапдро-1,3-оксазепін-2,4-дюн-5-іл, гектрифторметил у, -С(=О)-(Сі-Сб)алкілу, ціано і сапдро-1 ,2-тіазепш-3-он-4-іл, гексапдро-1,46 ЗО,(Сі-Сб)алкілу, де j дорівнює 0, 1 чи 2, або R і тіазепш-З-он-2-іл, 2,3,4,5-тетрапдро-1,4-тіазепш-37 R , взяті разом, утворюють ланцюжок з 2-4 вуглеон-2-іл, гексапдро-1,4-тіазепш-3,5-дюн-2-іл, гексаців, пдро-1,4-тіазепш-3,5-дюн-6-іл, 2,3,6,7-тетрапдро1,4-тіазепш-5-он-6-іл, 6,7-дипдро-1,4-тіазепш-5-онR являє собою водень або (С-і-Сз)алкіл, 6-іл, гексапдро-1,3-тіазепін-2,4-дюн-5-іл, гексапдR9 являє собою водень або (С-і-Сб)алкіл, ро-1 ,2-діазепін-3-он-4-іл, гексапдро-1,3-діазепшабо R6 і R9 разом з атомом азоту, до якого вони 2,4-дюн-5-іл, гексапдро-1,4-діазепш-2-он-3-іл, гекприєднані, утворюють 5-7-членне гетероалкільне сапдро-1 ,4-діазепш-5-он-6-іл, гексапдро-1,4кільце, яке може містити від 0 до 4 гетероатомів, діазепш-5,7-дюн-6-іл, гексапдро-1,3,5-тіадіазепшвибраних з азоту, сірки і кисню, З-он-7-іл, 4,5,6,7-тетрапдро-1,3,5-тіадіазепш-6-онр дорівнює 1, 2 або З, 7-іл і 2,3,5,6-тетрапдро-1,2,4-триазепін-3,5-дюн-71П 11 1? іл, де замісники у будь-якого з атомів вуглецю, кожен з R , R і R , незалежно, вибраний з радиздатного утворювати додатковий зв'язок названого калів, наведених далі у визначенні R2, або R 11 і (Сі-С4)гетероалкільного містка, являють собою R12, взяті разом з атомом азоту, до якого вони хлор, фтор, (С-і-Сб)алкіл, (Сі-Сє)алкокси, трифторприєднані, утворюють 5-7-членне гетероалкільне метил або ціано, де замісники у будь-якого з атокільце, яке може містити від 0 до 4 гетероатомів, мів азоту, здатного утворювати додатковий зв'язок вибраних з азоту, сірки та кисню, і зазначеного (Сі-С4)гетероалкільного містка, являпунктирні лінії позначають необов'язкові ПОДВІЙНІ ють собою (Сі-Сє)алкіл або трифторметил, зв'язки, за умови, що, якщо пунктирна ЛІНІЯ В G 2 являє собою подвійний зв'язок, тоді R8 буде відсу 56185 10 3-[4-(3,4-дихлорфеніл)-3-оксо-тюморфолін-2ТНІИ іліденметил]-6-диметиламшо-2-(4-метилпіперазин11 Сполука за п 10, де названу сполуку вибрано з групи, яка включає 1-іл)бензонітрил, 4-бензил-2-{пдрокси-[2-(4-метилпіперазин-15-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден]-2іл)феніл]метил}тюморфолш-3-он, фенілтіазолідин-4-он, 4-(3,4-дихлорбензил)-2-{пдрокси-[2-(44-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(3,4,5-триметилпіперазинметилпіперазин-1-іл) феніл]метил}тюморфолш-31-іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[5-метил-2-(42-{пдрокси-[2-(4-метилпіперазин-1метилпіперазин-1-іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, іл)феніл]метил}-4-(42-[4-хлор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден]-4трифторметилфеніл)тюморфолш-3-он, (3,4-дихлорфеніл)тюмофолш-3-он, 2-{пдрокси-[2-(4-метилпіперазин-14-(3,4-дифторфеніл)-2-[2-(3,5-диметилпіперазин-1іл)феніл]метил}тюморфолш-3-он, іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-{[2-фтор-6-(44-(2,4-дифторфеніл)-2-[2-(3,5-диметилпіперазин-1метилпіперазин-1-іл) пдроксиметил}тюморфолініл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 3-он, 2-[4-бром-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден]-44-(3,4-дихлорфеніл)-2-{пдрокси-[2-(4(3,4-дихлорфеніл)тюморфолш-3-он, метилпіперазин-1-іл) феніл]метил}морфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(1-метил піролід ин-22-{[2,4-дибром-6-(4-метилпіперазин-1ілметокси)бензиліден]тюморфолін-3-он, іл)феніл]пдроксиметил}4-(3,44-(3,5-дихлорфеніл)-2-[2-(3,5-диметилпіперазин-1дихлорфеніл)тюморфолін-3-он, іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-{пдрокси-[2-(44-(3,4-дифторфеніл)-2-[2-(3,4,5метилпіперазин-1-іл)феніл]метил}тюморфолш-3триметилпіперазин-1-іл)бензиліден]тюморфолш-3он, он, 4-бензил-2-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден]4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(октапдропіридо[1,21,1-дюксотюморфолін-З-он, а]піразин-2-іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[3-фтор-2-(42-[2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензиліден]-4метилпіперазин-1-іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, піридин-3-іл-тюморфолін-З-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[5-фтор-2-(42-[2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензиліден]-4метилпіперазин-1-іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, (3,4-дифторфеніл)тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)2-[2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензиліден]-45-трифторметилбензиліден]тюморфолш-3-он, (3,5-дихлорфеніл)тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-{2-[4-(24-(3,4-дифторфеніл)-2-[2-(2,5-диметилпіперазин-1метоксіетил)піперазин-1іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, іл]бензиліден}тюморфолш-3-он, 4-(3,5-дихлорфеніл)-2-[2-(2,5-диметилпіперазин-14-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-ізопропілпіперазин-1іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(3-метиламшопіролідин4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-етилпіперазин-11-іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дифторфеніл)-2-[2-(2,4,54-(4-хлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1триметилпіперазин-1-іл)бензиліден]тюморфолш-3іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, он, 4-(3-хлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-14-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-[2-(4іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, циклопропілпіперазин-1-іл) бензил і2-[2-хлор-6-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден]-4ден]тюморфолш-3-он, (3,4-дихлорфеніл)тюморфолш-3-он, 2-[2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден]-4-(44-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)фторфеніл)тюморфолш-3-он, 4-трифторметилбензиліден]тюморфолш-3-он, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-[2-(2,54-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1диметилпіперазин-1 -іл) бензиліден]тюморфолш-3іл)бензиліден] -1 -оксотіоморфолін-3-он, он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(5-фтор-2-піперазин-1-іл2-[2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден]-4бензиліден)тюморфолін-3-он, фенілтюморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[3,6-дифтор-2-(44-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1метилпіперазин-1-іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(3,5-диметилпіперазин-14-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(3іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, диметиламшопіролідин-14-феніл-2-[2-(3,4,5-триметилпіперазин-1іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(32-[5-фтор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден]-4диметиламшопіролідин-1феніл-тюморфолін-3-он, іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-[2-(3,54-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-метил-[1,4]діазепан-1 диметилпіперазин-1-іл)бензиліден]тюморфолін-3іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(2,4,6-триметилпіперазин2-[2-(4-трет-бутилпіперазин-1-іл)бензиліден]-41 -іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, і (3,4-дихлорфеніл)тюморфолін-3-он, 2-[2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензиліден]-43-(3,4-дихлорфеніл)-5-[2-(4-метилпіперазин-1(3,4-дихлорфеніл)тюморфолш-3-он іл)бензиліден]тіазолідин-4-он, 12 Фармацевтична композиція для лікування або 12 11 56185 профілактики порушень, захворювань або станів, п 1, що є ефективною для лікування або профілаякі можна лікувати чи відвернути, підвищуючи сектики такого порушення чи стану ротонерпчну нейротрансмісію у ссавців, яка вклю21 Спосіб за п 20, який відрізняється тим, що чає таку КІЛЬКІСТЬ сполуки за п 1, що є ефективвводять таку КІЛЬКІСТЬ сполуки, що є ефективною ною для лікування або профілактики такого поруяк антагоніст або агоніст серотоншового рецептошення чи стану, і фармацевтично прийнятний нора сій 22 Спосіб за п 20, де порушення або стан виби13 Фармацевтична композиція за п 12, де ефекрають з гіпертензії, депресії, стану загального нетивною КІЛЬКІСТЮ сполуки за п 1 є така, що є ефекспокою, фобій, синдрому посттравматичного стретивною як антагоніст чи агоніст серотоншового су, порушення самосвідомості, передчасної еякурецептора ляції, порушень прийому їжі, огрядності, залежності від ХІМІЧНИХ препаратів, охоплюючого головного 14 Фармацевтична композиція за п 12, де поруболю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обсешення чи стан вибрано з гіпертензії, депресії, стасивно-компульсивних порушень, паніки, порушень ну загального неспокою, фобій, синдрому посттрапам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних порувматичного стресу, порушення самосвідомості, шень, спазму судин, атаксії мозку, порушень у передчасної еякуляції, порушень прийому їжі, шлунково-кишковому тракті, негативних симптомів огрядності, залежності від ХІМІЧНИХ препаратів, шизофренії, передменструального синдрому, синохоплюючого головного болю, мігрені, болю, хводрому фіброміалгм, стресу, що не минає, синдророби Альцгеймера, обсесивно-компульсивних пому Таурета, трихотиломанм, клептомани, чоловічої рушень, паніки, порушень пам'яті, хвороби Паркінімпотенції, раку, хронічної пароксимальної геміксона, ендокринних порушень, спазму судин, атаксії ранії та головного болю у ссавців мозку, порушень у шлунково-кишковому тракті, негативних симптомів шизофренії, передменстру23 Спосіб за п 22, який відрізняється тим, що ального синдрому, синдрому фіброміалгм, стресу, вводять таку КІЛЬКІСТЬ сполуки, що є ефективною що не минає, синдрому Таурета, трихотиломанм, як антагоніст або агоніст серотоншового рецептоклептомани, чоловічої імпотенції, раку, хронічної ра пароксимальної гемікранії та головного болю у 24 Спосіб за п 20, який відрізняється тим, що ссавців ссавцю, який потребує такого лікування або профілактики, додатково вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ 15 Фармацевтична композиція за п 14, де ефекшпбітора вторинного захоплення 5-НТ або його тивною КІЛЬКІСТЮ сполуки 1 є така, що є ефективфармацевтично прийнятної солі ною як антагоніст або агоніст серотоншового рецептора 25 Спосіб за п 24, який відрізняється тим, що як інгібітор вторинного захоплення 5-НТ використо16 Фармацевтична композиція за п 12, яка відрівують сертралін або його фармацевтично прийнязняється тим, що вона додатково містить ефектитну сіль вну КІЛЬКІСТЬ шпбітора вторинного захоплення 5НТ або його фармацевтично прийнятну сіль 26 Спосіб за п 24, де порушення або стан виби17 Фармацевтична композиція за п 16, яка відрірають з гіпертензії, депресії, стану загального незняється тим, що інгібітором вторинного захопспокою, фобій, синдрому посттравматичного стрелення 5-НТ є сертралін або його фармацевтично су, порушення самосвідомості, передчасної еякуприйнятна сіль ляції, порушень прийому їжі, огрядності, залежності від ХІМІЧНИХ препаратів, охоплюючого головного 18 Фармацевтична композиція за п 12, яка відріболю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обсезняється тим, що вона додатково містить ефектисивно-компульсивних порушень, паніки, порушень вну КІЛЬКІСТЬ антагоніста 5-НТід або його фармапам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних поруцевтично прийнятну сіль шень, спазму судин, атаксії мозку, порушень у 19 Фармацевтична композиція за п 18, яка відрішлунково-кишковому тракті, негативних симптомів зняється тим, що порушення або стан вибрано з шизофренії, передменструального синдрому, сингіпертензії, депресії, стану загального неспокою, дрому фіброміалгм, стресу, що не минає, синдрофобій, синдрому посттравматичного стресу, поруму Таурета, трихотиломанм, клептомани, чоловічої шення самосвідомості, передчасної еякуляції, поімпотенції, раку, хронічної пароксимальної гемікрушень прийому їжі, огрядності, залежності від ранії та головного болю у ссавця ХІМІЧНИХ препаратів, охоплюючого головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обсесивно27 Спосіб за п 20, який відрізняється тим, що компульсивних порушень, паніки, порушень пам'яссавцю, який потребує такого лікування або проті, хвороби Паркінсона, ендокринних порушень, філактики, додатково вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ спазму судин, атаксії мозку, порушень у шлунковоантагоніста 5-НТід або його фармацевтично прикишковому тракті, негативних симптомів шизофйнятної солі ренії, перед менструального синдрому, синдрому 28 Спосіб за п 27, де порушення або стан вибифіброміалгм, стресу, що не минає, синдрому Таурають з гіпертензії, депресії, стану загального нерета, трихотиломанм, клептомани, чоловічої імпоспокою, фобій, синдрому посттравматичного стретенції, раку, хронічної пароксимальної гемікранії та су, порушення самосвідомості, передчасної еякуголовного болю у ссавців ляції, порушень прийому їжі, огрядності, залежності від ХІМІЧНИХ препаратів, охоплюючого головного 20 Спосіб лікування або профілактики порушення болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обсечи стану, що можна лікувати або відвернути, підсивно-компульсивних порушень, паніки, порушень вищуючи серотонерпчну трансмісію у ссавця, при пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних поруякому вводять ссавцю, який потребує такого лікушень, спазму судин, атаксії мозку, порушень у вання або профілактики, таку КІЛЬКІСТЬ сполуки за 56185 14 13 шлунково-кишковому тракті, негативних симптомів му Таурета, трихотиломанм, клептомани, чоловічої шизофренії, передменструального синдрому, синімпотенції, раку, хронічної пароксимальної гемікдрому фіброміалгм, стресу, що не минає, синдроранії та головного болю у ссавця Даний винахід стосується нових аралкіл- і аралкіліденгетероциклічних лактамів та ІМІДІВ, проміжних сполук для їх одержання, фармацевтичних сполук, що містять їх, та їх використання у медицині Сполуки даного винаходу включають селективні агоністи та антагоністи рецепторів серотоніну 1 (5-НТі), більш конкретно, одного чи обох 5-НТІА та 5-НТю рецепторів, їх можна використовувати для лікування або профілактики мігрені, депресії та інших захворювань, для яких показане використання агоніста або антагоніста 5НТі У Європейській патентній публікації 434561, яку опубліковано 26 червня 1991, вказані 7-алкіл-, алкокси- і пдрокси-заміщені 1 -(4-заміщений-1 піперазиніл)нафталши Ці сполуки, як зазначається, є агоністами і антагоністами 5-НТ-і, придатними для лікування мігрені, депресії, неспокою, шизофренії, стресу і болю У Європейській патентній публікації 343050, опублікованій 23 листопада 1989, вказані 7незаміщені, галогеновані і метоксизаміщені 1-(4-заміщений-1піперазиніл)нафталши, як корисні терапевтичні агенти з 5-НТІА лігандами РСТ публікація WO 94/21619, опублікована 29 вересня 1994, характеризує ПОХІДНІ нафталіну, як агоністи та антагоністи 5-НТі РСТ публікація WO 96/00720, опублікована 11 січня 1996, стосується нафтилових ефірів, як корисних агоністів і антагоністів 5-НТі Європейська патентна публікація 701819, опублікована 20 березня 1996, стосується використання 5-НТі агоністов і антагоністів у поєднанні з інгібітором повторного захоплення 5-НТ Гленон із співр описують 7-метокси-1-(1піперазиніл)нафталш як корисний 5-НТі ліганд у своїй статті "Рецептори серотоніну 5-НТю", Clinical Drug Res Dev , 22, 25-36 (1991) Стаття Гленона "Рецептори серотоніну КЛІНІЧНІ застосування", Neuroscience and Behavioral Reviews, 14, 35-47 (1990) стосується фармакологічних ефектів, пов'язаних з рецепторами серотоніну, включаючи пригнічення апетиту, терморегуляцію, серцево-судинну/гіпотензивну дію, сон, психози, неспокій, депресії, нуазею, блювання, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона і хворобу Хантингтона Патентна публікація WO 95/31988, опублікована ЗО листопада 1995, стосується використання 5-НТю антагоніста у поєднанні з 5-НТід антагоністом для лікування захворювань ЦНС, таких як депресії, загальний неспокій, паніка, агорафобія, соціальні фобії, обсесивно-компульсивні порушення, пост-травматичні стресові порушення, порушення пам'яті, анорексичні неврози, і неврози, пов'язані з булемією, хвороба Паркінсона, стареча дискенезія, ендокринні порушення, такі як ппер пролактинемія, вазоспазм (особливо у судинній системі головного мозку) і гіпертензія, порушення у шлунково-кишковому тракті, у яких беруть участь зміни моторики і секреції, а також сексуальні дисфункції G Maura et al , J Neurochem, 66(1), 203-209 (1996) встановили, що введення агоністів, селективних відносно до 5-НТІА рецепторів або до обох, як до 5-НТ-ід, так і до 5-НТю рецепторів, може забезпечити значний прогрес у лікуванні мозочкових атаксій у людей, багатоликого синдрому, для якого немає встановленого лікування Європейська патентна публікація 666261, опублікована 9 серпня 1995, стосується похідних тіазину та тюморфоліну які, як заявлено, можна використовувати для лікування катаракт Даний винахід стосується сполук формули R1 R2 де R1 являє собою групу формули G 1 , G 2 , G 3 , G 4 , G 5 , G 6 або G 7 , що їх наведено далі (R13) а дорівнює 0-8, кожний R13 являє собою, незалежно, (С1-С4) алкіл або (С1-С4) метиленовий місток від одного з кільцевих вуглеців піперазинового або піперидинового кільця G1 чи G2, ВІДПОВІДНО, ДО такого ж або іншого кільцевого вуглецю чи кільцевого азоту піперазинового або піперидинового кільця G1 чи 56185 16 15 G2, ВІДПОВІДНО, які містять доступний для утворензамісників, незалежно вибраних з хлору, фтору, ня зв'язку атом, або до кільцевого вуглецю R6, що брому, йоду, (С-і-Сб) алкілу, (С-і-Сє) алкокси, тримістить доступний для утворення зв'язку атом, фторметилу, ціано і -SOkfCi-Сб) алкілу, де k дорівнює 0 1 або 2, Е являє собою кисень, сірку, SO або SO2, X являє собою водень, хлор, фтор, бром, йод, R являє собою -(СН2)тВ, де т дорівнює 0, 1, 2 ціано, (С-і-Сб) алкіл, гідрокси, трифторметил, ( d або 3, і В являє собою водень, феніл, нафтил або Сє) алкокси, -SOt(Ci-Cfi) алкіл, де t набуває зна5 чи 6 членну гетероарильну групу, що містить від чень 0, 1 або 2, -CO2R або -CONR11R12, одного до чотирьох гетероатомів у КІЛЬЦІ, і де кожна з зазначених вище фенільної, нафтильної і геY являє собою необов'язково заміщений ( d тероарильної груп може бути необов'язково заміС4) гетероалкільний місток, який, разом з атомами, щена одним чи кількома замісниками, незалежно до яких він приєднаний, утворює п'ятивибраними з хлору, фтору, брому, йоду, (С-і-Сє) семичленний гетероцикл, який містить два-чотири алкілу, (С-і-Сб) алкокси, (С-і-Сє) алкокси-( С-і-Сє) гетероатоми, вибрані з групи, яка включає 1,3алкілу, трифторметил у, трифтормєтокси, ціано, оксазолідин-4-он-5-іл, 1,3-оксазолідин-2,4-дюн-5гідрокси, -СООН та -SOnfCi-Сб) алкілу, де п дорівіл, 4,5-дипдро-1,2-оксазолідин-3-он-4-іл, 1,3нює 0 1 або 2, тіазолідин-4-он-5-іл, 1,3-тіазолідин-2,4-дюн-5-іл, 1,3-піразолідин-4-он-5-іл, 1,3-імідазолідин-2,4-дюнR вибраний з групи, яка складається з водню, 5-іл, 1,2-піразолідин-3-он-4-іл, 1,2-тіазолідин-1,1,3(С-і-Сб) алкілу, необов'язково заміщеного (С-і-Сє) трион-4-іл, 1,2-тіазолідин-3-он-4-іл, тетрапдро-1,2алкокси, або одним-трьома атомами фтору, або оксазин-З-он-4-іл, тетрапдро-1,3-оксазин-4-он-5-іл, [(Сі-С4)алкіл]арилу, де арильний фрагмент являє тетрапдро-1,3-оксазин-2,4-дюн-5-іл, морфолш-3собою феніл, нафтил або гетероарил -(Cbbjq, де он-2-іл, морфолш-3,5-дюн-2-іл, 2,3-дипдро-1,4гетероарильний фрагмент вибирають з групи, яка оксазин-З-он-2-іл, тетрапдро-1,3-тіазин-4-он-5-іл, складається з піридилу, піримідилу, бензоксазолітетрапдро-1,3-тіазин-2,4-дюн-5-іл, тетрапдро-1,2лу, бензотіазолілу, бензизоксазолілу і бензизотіатіазин-З-он-4-іл, тюморфолін-З-он-2-іл, тюморфозолілу, a q дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4, і де зазначені ЛІН-3,5-ДІОН-2-ІЛ, 2,3-дипдро-1,4-тіазин-3-он-2-іл, арильний і гетероарильний фрагменти можуть гексапдро-1,2-діазин-3-он-4-іл, 4,5-дипдро-2Нбути необов'язково заміщені одним чи більше з піридазин-З-он-4-іл, гексапдро-1,3-діазин-4-он-5-іл, замісників, незалежно вибраних з групи, яка склагексапдро-1,3-діазин-2,4-дюн-5-іл, піперазин-2-ондається з хлору, фтору, брому, йоду, (С-і-Сб) алкі3-іл, піперазин-2,6-дюн-3-іл, тетрапдро-1,3,4лу, (С-і-Сб) алкокси, трифторметил у, ціано і -SOg тіадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дипдро-1,3,4-тіадіазин-5(C-i-Cg) алкілу, де g дорівнює 0, 1 або 2 , он-6-іл, 1,3,4-оксадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дипдроR вибраний з групи, яка складається з водню, 1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, тетрапдро-1,2,4(С-і-Сб) алкілу, [(Сі-С4)алкіл]арилу, де арильний фрагмент являє собою феніл, нафтил або гетерооксадіазин-5-он-6-іл, 1,2,4-триазин-5-он-6-іл, тетарил-(СЬІ2)г, де гетероарильний фрагмент вибирапдро-1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, 5,6-дипдрорають з групи, яка складається з піридилу, піримі1,2,4-оксадіазин-5-он-6-іл, 1,2,4-оксадіазин-3,5дилу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензизоксадюн-6-іл, 1,2,4-триазин-6-он-5-іл, гексапдро-1,2золілу і бензизотіазолілу, а г дорівнює 0, 1, 2, 3 або оксазепін-З-он-2-іл, гексапдро-1,3-оксазепш-4-он4, і де названі арильний і гетероарильний фрагме5-іл, гексапдро-1,4-оксазепш-3-он-2-іл, гексапдронти можуть бути необов'язково заміщеними одним 1,4-оксазепш-3,5-дюн-2-іл, гексапдро-1,4чи більше з замісників, незалежно вибраних з груоксазепін-3,5-дюн-6-іл, 2,3,5,6-тетрапдро-1,4пи, яка складається з хлору, фтору, брому, йоду, оксазепін-5,7-дюн-6-іл, гексапдро-1,4-оксазепш-5(С-і-Сб) алкілу, (С-і-Сб) алкокси, трифторметил у, он-6-іл, гексапдро-1,3-оксазєпш-2,4-дюн-5-іл, гекС(=О)-(С-і-Сб) алкілу, ціано і -SOjfCi-Сб) алкілу, flej сапдро-1 ,2-тіазепш-3-он-4-іл, гексапдро-1,4дорівнює 0, 1 чи 2, або R6 і R7, взяті разом, утвотіазепш-З-он-2-іл, 2,3,4,5-тетрапдро-1,4-тіазепш-3рюють ланцюжок з 2-4 вуглеців, он-2-іл, гексапдро-1,4-тіазепш-3,5-дюн-2-іл, гексапдро-1,4-тіазепш-3,5-дюн-6-іл, 2,3,6,7-тетрапдроR8 являє собою водень або (С-і-Сз) алкіл, 1,4-тіазепш-5-он-6-іл, 6,7-дипдро-1,4-тіазепш-5-онR9 являє собою водень або (С-і-Сє) алкіл, 6-іл, гексапдро-1,3-тіазепін-2,4-дюн-5-іл, гексапдабо R6 і R9, разом з атомом азоту, до якого воро-1 ,2-діазепін-3-он-4-іл, гексапдро-1,3-діазепшни приєднані, утворюють 5-7 членне гетероалкіль2,4-дюн-5-іл, гексапдро-1,4-діазепш-2-он-3-іл, гекне кільце, яке може містити від 0 до 4 гетероатосапдро-1 ,4-діазепш-5-он-6-іл, гексапдро-1,4мів, вибраних з азоту, сірки і кисню, діазепш-5,7-дюн-6-іл, гексапдро-1,3,5-тіадіазепшр дорівнює 1,2 або З, З-он-7-іл, 4,5,6,7-тетрапдро-1,3,5-тіадіазепш-6-он10 11 12 7-іл і 2,3,5,6-тетрапдро-1,2,4-триазепін-3,5-дюн-7кожен з R , R і R , незалежно, вибраний з іл, де замісники у будь-якого з атомів вуглецю, радикалів, наведених далі у визначенні R2, або R11 здатного утворювати додатковий зв'язок названого і R 2, взяті разом з атомом азоту, до якого вони (С1-С4) гетероалкільного містка, являють собою приєднані, утворюють 5-7 членне гетероалкільне хлор, фтор, (С-і-Сб) алкіл, (С-і-Сє) алкокси, трифтокільце, яке може містити від 0 до 4 гетероатомів, рметил або ціано, де замісники у будь-якого з атовибраних з азоту, сірки та кисню, і мів азоту, здатного утворювати додатковий зв'язок пунктирні лінії позначають необов'язкові ПОзазначеного (С1-С4) гетероалкільного містка, явДВІЙНІ зв'язки, за умови, що, якщо пунктирна ЛІНІЯ В ляють собою (С-і-Сб) алкіл або трифторметил, G2 являє собою подвійний зв'язок, тоді R буде від2 сутній, R являє собою водень, (С1-С4) алкіл, феніл або їх фармацевтично прийнятні солі або нафтил, де названий феніл або нафтил може Далі наведено більш конкретно варіанти груп необов'язково бути заміщеним одним чи більше з G1 i G 2 56185 18 мери), також як і рацемічні, діастереоізомерні та ІНШІ суміші таких ізомерів Сполуки даного винаходу можуть містити олефінові ПОДВІЙНІ зв'язки Якщо такі зв'язки наявні, сполуки цього винаходу можуть існувати як в цис-, так і в транс- конфігурації, і також у вигляді їх сумішей Якщо немає інших застережень, алкільні і алкенільні групи, зазначені тут, також як алкільні фрагменти інших названих тут груп (наприклад, алкокси) можуть бути ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими, вони також можуть бути циклічними {наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил чи циклогексил), або можуть бути ЛІНІЙНИМИ ЧИ розгалуженими і містити ЦИКЛІЧНІ фрагменти Якщо немає інших застережень, галогени включають фтор, хлор, бром і йод Більш прийнятні сполуки формули І включають ті, де R1 являє собою x S -d Даний винахід стосується також фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот сполук формули І Кислоти, які можна використовувати для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот зазначених вище основних сполук цього винаходу, є кислотами, що утворюють нетоксичні солі приєднання кислот, тобто солі, які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі, як пдрохлорид, пдробромід, пдройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислий цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат і памоат [тобто 1,1'-метилен-біс-(2-пдрокси-3-нафтоат)] Даний винахід стосується також солей приєднання основ сполук формули І ХІМІЧНІ ОСНОВИ, ЩО їх можна використовувати як реагенти для одержання фармацевтично прийнятних солей основ тих сполук формули І, які є кислотними за своєю природою, є основами, що утворюють нетоксичні солі основ з такими сполуками Такі нетоксичні основні солі включають, не обмежуючись ними, ті, що одержані з такими фармакологічно прийнятними катіонами, як катіони лужних металів (наприклад, катіони калію і натрію), та катіони лужноземельних металів (наприклад, катіони кальцію і магнію), амоній, або водорозчинні солі приєднання аміну, такі, як М-метилглюкамін-(меглумін), і нижчий алканоламоній та ІНШІ ОСНОВНІ СОЛІ фармацев тично прийнятних органічних амінів Сполуки даного винаходу включають усі стереоізомери (тобто цис- і транс-ізомери) і оптичні ізомери сполук формули І (тобто R та S енантю N-R* R являє собою метил, a R являє собою водень Більш прийнятні сполуки формули І включають також ті, де Y, разом з атомом, до якого він приєднаний, утворює 5-7 членний гетероцикл, вибраний з 1,3-тіазолідин-2,4-дюн-5-ілу, 1,3-імідазолідин-2,4дюн-5-ілу, тюморфолін-З-он-2-ілу або морфолш-3он-2-ілу Більш прийнятні сполуки формули І включають також ті, де R3 являє собою необов'язково заміщений феніл або -(СНг) необов'язково заміщений феніл Приклади конкретних більш прийнятних сполук формули І включають 3-(4-хлорфеніл)-5-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден]імідазолідин-2,4-дюн, 3-(4-хлорфеніл)-5-[(2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден]імідазолідин-2,4-дюн, 3-(4-хлорбензил)-5-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден]тіазолідин-2,4-дюн, 4-бензил-2-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден]тюмор-фолш-3-он, 4-(3,4-дихлорбензил)-2-[2-(4-метилпіперазин1-іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 3-(4-хлорфеніл)-5-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден]тіазолідин-2,4-дюн, 3-(4-трифторметилфеніл)-5-[2-(4метилпіперазин-1-іл)бензиліден]тіазолідин-2,4дюн, 2-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден]-4-(4трифторметилфеніл)тюморфолш-3-он, 2-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилідєн]тюморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-фтор-6-(4метилпіперазин-1-іл)-бензилідєн]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензилідєн]морфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензилідєн]тюморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензил]тюморфолш-3-он, 4-метил-2-[2-(4-метилпіперазин-1 20 19 56185 разин-1-іл)-бензиліден]тюморфолін-3-он, іл)бензилідєн]тюморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(оісгапдропіридо[1,24-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-піперазин-1а]піразин-2-іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, іл)бензилідєн]тюморфолін-3-он, 2-[2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензиліден]4-бензил-2-[2-(4-метилпіперазин-14-піридин-З-іл-тюморфолін-З-он, іл)бензилідєн]-1,1-дюксо-тюморфолін-3-он, 2-[2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензиліден]4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[3-фтор-2-(44-(3,4-дифторфеніл) тюморфолін-3-он, метилпіперазин-1-іл)бензилідєн]тюморфолш-3-он, 2-[2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензиліден]4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[5-фтор-2-(44-(3,5-дихлорфеніл)тюморфолш-3-он, метилпіперазин-1-іл)бензилідєн]тюморфолін-3-он, 4-(3,4-дифторфеніл)-2-[2-(2,5-диметилпіпера4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1зин-1-іл)бензиліден]тюморфолін-3-он, іл)-5-фторметилбензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,5-дихлорфеніл)-2-[2-(2,5-диметилпіпера4-(3,4-дихлорфеніл)-2-{2-[4-(2-метоксізин-1-іл)бензиліден]тюморфолін-3-он, етил)піперазин-1-іл]бензиліден}тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(3-метиламшопіролі4-(3,4-дихлорфєніл)-2-[2-(4-ізопропілпіперазиндин-1-іл)бензиліден]тюморфолін-3-он, 1-іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дифторфеніл)-2-[2-(2,4,5-триметилпіпе4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-етилпіперазин-1разин-1-іл)-бензиліден]тюморфолін-3-он, іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-[2-(4-циклопропілпі4-(4-хлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1перазин-1-іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, іл)бензиліден]тюморфолін-3-он, 2-[2-(3,5-диметилпіперазин-3-іл)бензиліден]-44-(3-хлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1(4-фторфеніл)тюморфолін-3-он, іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-[2-(2,5-диметилпіпе2-[2-хлор-6-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилразин-1-іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, іден]-4-(3,4-дихлорфеніл)тюморфолш-3-он, 2-[2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден]-44-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1фенілтюморфолін-3-он, іл)-4-трифторметилбензиліден]тюморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-14-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, іл)бензиліден] 1 -оксо-тюморфолін-З-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(3-диметиламшопіро4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(5-фтор-2-піперазин-1лідин-1-іл)-бензиліден]тюморфолш-3-он, іл-бензиліден)тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(3-диметиламшопіро4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[3,6-дифтор-2-(4лідин-1-іл)-бензиліден]тюморфолін-3-он, метилпіперазин-1-іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-метил4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(3,5-диметилпіпера[1,4]діазепш-1 -іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, зин-1-іл)бензиліден]тюморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(2,4,6-триметилпіпе4-феніл-2-[2-(3,4,5-триметилпіперазин-1разин-1 -іл)-бензиліден]тюморфолін-3-он, і іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 2-[2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензиліден]2-[5-фтор-2-(4-метилпіперазин-14-(3,4-дихлорфеніл)тюморфолін-3-он, іл)бензиліден]-4-феніл-тюморфолін-3-он, та фармацевтично прийнятні солі таких спо4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-[2-(3,5-диметилпіпелук разин-1-іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, Інші сполуки формули І включають такі 2-[2-(4-трет-бутилпіперазин-1-іл)бензиліден]-4(3,4-дихлорфеніл)тюморфолш-3-он, 5-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден]тіазолідин-2,4-дюн, 3-(3,4-дихлорфеніл)-5-[2-(4-метилпіперазин-1іл)бензиліден]тіазолідин-4-он, 2-[2,4-дибром-6-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден]-4-(3,4-дихлорфеніл)тюморфолш-3-он, 3-[4-(3,4-дихлорфеніл)-3-оксо-тюморфолін-2іліденметил]-6-диметиламшо-2-(4-метилпіперазин4-(4-хлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-11-іл)бензонітрил, іл)бензиліден]-[1,4]оксазепан-3-он, 4-(4-хлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-15-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден]-2іл)бензиліден]-[1,4,5]-оксадіазепан-3-он, фенілтіазолідин-4-он, 4-(4-хлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-14-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(3,4,5-триметилпіпеіл)бензиліден]-[1,4]тіазепін-3-он, разин-1-іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-{2-[(24-(3,4-дихлорфеніл)-2-[5-метил-2-(4диметиламшоеметилпіперазин-1-іл)бензиліден]тюморфолін-3-он, тил)метиламіно]бензиліден}тюморфолш-3-он, 2-[4-хлор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден]-4-(3,4-дихлорфеніл)тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(1-метил піперидин-4іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дифторфеніл)-2-[2-(3,5-диметилпіпера4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(1,4-диметилпіперизин-1-іл)бензиліден]тюморфолін-3-он, дин-4-іл)бензиліден]тюморфолін-3-он, 4-(2,4-дифторфеніл)-2-[2-(3,5диметилпіперазин-1-іл)бензиліден]тюморфолін-34-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1он, іл)бензиліден]тюморфолін-3,5-дюн, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(22-[4-бром-2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилдиметиламіноетокси)бензиліден]тюморфолш-3-он, іден]-4-(3,4-дихлорфеніл)тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(44-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(1 -метил піролід ин-2ілметокси)бензиліден]тюморфолін-3-он, ізопропілпіперазин-1-іл)бензиліден]тюморфолш-3он, 4-(3,5-дихлорфеніл)-2-[2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)бензиліден]тюморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(1-метил піролід ин-3ілметил)бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дифторфеніл)-2-[2-(3,4,5-триметилпіпе 22 21 56185 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-(2-[метил(1-метил пірол ііл)феніл]метил}тюморфолш-3-он, дин-2-ілметил)аміно]бензиліден}тюморфолін-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-{[2-фтор-6-(4метилпіперазин-14-(3,4-дихлорфеніл)-2-[2-(1 -метил піролід ин-2іл)феніл]пдроксиметил}тюморфолін-3-он, ілметокси)-бензиліден]тюморфолш-3-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-{2-[2-(1-метил пірол ідин4-(3,4-дихлорфеніл)-2-{пдрокси-[2-(42-іл)-етил]бензиліден}тюморфолін-3-он, метилпіперазин-1-іл)-феніл]метил}морфолш-3-он, 1-(3,4-дихлорфеніл)-4-метил-3-[2-(42-{[2,4-дибром-6-(4-метилпіперазин-3метилпіперазин-1-іл)бензиліден]піперазин-2-он, іл)феніл]пдроксиметил}-4-(3,4дихлорфеніл)тилморфолш-3-он, і 4-метил-3-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден]-1-(4-трифторметилфеніл)піперазин-2-он, 4-(3,4-дихлорфеніл)-2-{пдрокси-[2-(4метилпіперазин-1-іл)феніл]метил}тюморфолш-31 -(4-хлорфеніл)-4-метил-3-[2-(4он метилпіперазин-1-іл)бензиліден]піперазин-2-он, 2-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиліден]-4-(4Цей винахід стосується також фармацевтичтрифторметилфеніл)морфолін-3-он, них композицій для лікування або профілактики порушень чи станів, вибраних з гіпертензії, депре2-[4-фтор-2-(4-метилпіперазин-1сії, стану загального неспокою, фобій (наприклад, іл)бензиліден]-4-(4агорафобії, соціальної фобії, просто фобії), синдтрифторметилфеніл)тюморфолш-3-он, рому посттравматичного стресу, порушення само2-[5-фтор-2-(4-метилпіперазин-1свідомості, передчасної еякуляції, порушень приіл)бензиліден]-4-(4йому їжі (наприклад, анорексичного неврозу і бутрифторметилфеніл)тюморфолш-3-он, ЛІМІЧНОГО неврозу), огрядності, залежності від ХІМІ2-{1-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл]етиліден}ЧНИХ препаратів (наприклад, алкогольної залежно4-(4-трифторметилфеніл)тюморфолш-3-он, сті, залежності від кокаїну, героїну, фенобарбіталу, 2-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензил]-4-(4нікотину і бензодіазепінів), тяжкого головного ботрифторметилфеніл)тюморфолш-3-он, лю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обсесив4-(4-хлорфеніл)-6-метил-2-[2-(4но-компульсивних порушень, паніки, порушень метилпіперазин-1-іл)бензиліден]тюморфолш-3-он, пам'яті (наприклад, деменції, амнезії і пов'язаного 3-(4-хлорфеніл)-2,2-диметил-5-[2-(4з віком порушення пізнавальної здатності (ARCD)), метилпіперазин-1-іл)бензиліден]тіазолідин-4-он, хвороби Паркінсона (наприклад, деменції при хво4-(4-хлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1робі Паркінсона, паркінсонізма, який спричинюєтьіл)бензиліден]-[1,4]оксазепан-3-он, ся невролептично, та старечної дискенізії), ендо4-(4-хлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1кринних порушень (наприклад, пперпролактинеіл)бензиліден]-4Н-[1,4]тіазин-3-он, МІІ), спазму судин (особливо судин головного моз1-(4-хлорфеніл)-4,6,6-триметил-3-[2-(4ку), атаксії мозку, порушень у шлунково-кишковому метилпіперазин-1-іл)бензиліден]піперазин-2-он, тракті (включаючи зміни рухливості і секреції), не1 -(4-хлорфеніл)-4-метил-3-[2-(4гативних симптомів шизофренії, перед менструаметилпіперазин-1-іл)бензиліден]піперазин-2-он, льного синдрому, синдрому фіброміалгм, стреса, 4-(4-хлорфеніл)-2-[2-(4-метилпіперазин-1що не проходить, синдрому Таурета, трихотилоіл)бензиліден]морфолш-3-он, манм, клептомани, чоловічої імпотенції, раку (на3-(4-хлорфеніл)-5-[2-(4-метилпіперазин-1приклад, карциноми дрібних клітин легень), хронііл)бензиліден]оксазолідин-4-он, чної пароксимальної гемікранії та головного болю 3-(4-хлорфеніл)-2,2-диметил-5-[2-(4-метилпі(пов'язаного з судинними порушеннями) у ссавців, перазин-1-іл)бензиліден]імідазолідин-4-он, і більш прийнятно, у людини, які включають таку 3-(4-хлорфеніл)-5-[2-(4-метилпіперазин-1КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або м фармацевтично іл)бензиліден]імідазолідин-4-он прийнятної солі, що є ефективною для лікування Цей винахід стосується також проміжних споабо запобігання такому порушенню або стану, і лук формули фармацевтично прийнятний носій R1 R2 Даний винахід стосується також фармацевтичної композиції для лікування або профілактики порушень чи станів, які можна лікувати або відвернути, підвищуючи серотонерпчну нейротрансмісію у ссавців, більш прийнятно, людини, яка включає таку КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І, або и фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною для де R1-R3, R6-R13, G7-G5, X, В, Е, Y, Z, g, j , k, m, лікування або профілактики такого порушення чи n, p, q, r 11 мають наведені вище значення стану, і фармацевтично прийнятний носій ПриПриклади конкретних більш прийнятних сполук клади таких порушень і станів це ті, що їх названо формули V у попередньому розділі 4-бензил-2-{пдрокси-[2-(4-метилпіперазин-1іл)феніл]метил}юморфолш-3-он, Цей винахід стосується способу лікування або 4-(3,4-дихлорбензил)-2-{пдрокси-[2-(4профілактики порушень чи станів, вибраних з гіметилпіперазин-1-іл) феніл]метил}тюморфолш-3пертензії, депресій (наприклад, депресій у хворих он, на рак, депресій у пацієнтів з хворобою Паркінсона, депресій після інфаркту міокарда, субсиндром2-{пдрокси-[2-(4-метилпіперазин-1ноі симптоматичної депресії, депресії безплідних іл)феніл]метил}-4-(4жінок, дитячих депресій, основних депресій, епізотрифторметилфеніл)тюморфолш-3-он, дичних депресій, рекурентних депресій, дитячих 2-{пдрокси-[2-(4-метилпіперазин-1 24 23 56185 депресій, пов'язаних з токсикоманією, та посттра(наприклад, деменції, амнезії і пов'язаного з віком вматичних депресій), загального неспокою, фобій порушення пізнавальної здатності (ARCD)), хворо(наприклад, агорафобії, соціальної фобії, просто би Паркінсона (наприклад, деменції при хворобі фобії), синдрому посттравматичного стресу, поПаркінсона, паркінсонізма, який спричинюється рушення самосвідомості, передчасної еякуляції, невролептично, та старєчної дискенізії), ендокринпорушень прийому їжі (наприклад, анорексичного них порушень (наприклад, пперпролактинемії), неврозу і булімічного неврозу), огрядності, залежспазму судин (особливо судин головного мозку), ності від ХІМІЧНИХ препаратів (наприклад, алкогоатаксії мозку, порушень у шлунково-кишковому льної залежності, залежності від кокаїну, героїну, тракті (включаючи зміни рухливості і секреції), нефенобарбіталу, нікотину і бензодіазепінів), тяжкого гативних симптомів шизофренії, перед менструаголовного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгейльного синдрому, синдрому фіброміалгм, стреса, мера, обсесивно-компульсивних порушень, паніки, що не проходить, синдрому Таурета, трихотилопорушень пам'яті (наприклад, деменції, амнезії і манм, клептомани, чоловічої імпотенції, раку (напов'язане з віком порушення пізнавальної здатноприклад, карциноми дрібних клітин легень), хроністі (ARCD)), хвороби Паркінсона (наприклад, дечної пароксимальної гемікранії та головного болю менції при хворобі Паркінсона, паркінсонізма, який (пов'язаного з судинними порушеннями) у ссавців, спричинюється невролептично, та старєчної дисбільш прийнятно, у людини, яка включає таку КІЛЬкенізії), ендокринних порушень (наприклад, пперКІСТЬ сполуки формули І або и фармацевтично пролактинемії), спазму судин (особливо судин гоприйнятної солі, що є ефективною як антагоніст чи ловного мозку), атаксії мозку, порушень у шлункоагоніст серотоншового рецептора, та фармацевво-кишковому тракті (включаючи зміни рухливості і тично прийнятний носій секреції), негативних симптомів шизофренії, пеЦей винахід стосується також фармацевтичної редменструального синдрому, синдрому фібромікомпозиції для лікування або профілактики поруалгм, стреса, що не проходить, синдрому Таурета, шення або стану, які можна лікувати або відвернутрихотиломанм, клептомани, чоловічої імпотенції, ти, підвищуючи серотонерпчну нейротрансмісію у раку (наприклад, карциноми дрібних клітин лессавця, більш прийнятно у людини, яка містить гень), хронічної пароксимальної гемікранії та голотаку КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або м фармацеввного болю (пов'язаного з судинними порушеннятично прийнятної солі, що є ефективною як антами) у ссавців, більш прийнятно, у людини, який гоніст чи агоніст серотоншового рецептора, та фавключає введення ссавцю, який потребує такого рмацевтично прийнятну сіль лікування чи профілактики, такої КІЛЬКОСТІ сполуки Даний винахід стосується способу лікування формули І або и фармацевтично прийнятної солі, або профілактики порушення чи стану, вибранних що є ефективною для лікування або профілактики з гіпертензії, депресій (наприклад, депресії у хвотакого порушення або стану рих на рак, депресії пацієнтів з хворобою Паркінсона, депресії після інфаркту міокарда, субсиндДаний винахід стосується також способу лікуромальтної симптоматичної депресії, депресії безвання або профілактики порушення чи стану, які плідних жінок, дитячої депресії, загальної депресії, можна лікувати або відвернути, підвищуючи сероепізодичної депресії, дитячої депресії, пов'язаної з тонерпчну нейтротрансмісію у ссавців, більш притоксикоманією, рекурентної депресії та посттравйнятно у людини, який включає введення ссавцю, матичної депресії), стану загального неспокою, який потребує такого лікування чи профілактики, фобій (наприклад, агорафобії, соціальної фобії, такої КІЛЬКОСТІ сполуки формули І або и фармацевпросто фобії), синдрому посттравматичного стретично прийнятної солі, що є ефективною для лікусу, порушення самосвідомості, сексуальної дисвання або профілактики такого порушення чи стафункції (наприклад, передчасної еякуляції), поруну шень прийому їжі (наприклад, анорексичного неЦей винахід стосується також фармацевтичної врозу і булімічного неврозу), огрядності, залежноскомпозиції для лікування або профілактики поруті від ХІМІЧНИХ препаратів (наприклад, алкогольної шення чи стану вибраних з гіпертензії, депресій залежності, залежності від кокаїну, героїну, фено(наприклад, депресії у хворих на рак, депресії пабарбіталу, нікотину і бензодіазепінів), тяжкого гоцієнтів з хворобою Паркінсона, депресії після інловного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймефаркту міокарда, субсиндромальтної симптоматира, обсесивно-компульсивних порушень, паніки, чної депресії, депресії безплідних жінок, дитячої порушень пам'яті (наприклад, деменції, амнезії і депресії, загальної депресії, епізодичної депресії, пов'язаного з віком порушення пізнавальної здатдитячої депресії, пов'язаної з токсикоманією, рекуності (ARCD)), хвороби Паркінсона (наприклад, рентної депресії та посттравматичної депресії), деменції при хворобі Паркінсона, паркінсонізма, стану загального неспокою, фобій (наприклад, який спричинюється невролептично, та старєчної агорафобії, соціальної фобії, просто фобії), синддискенізії), ендокринних порушень (наприклад, рому посттравматичного стресу, порушення самопперпролактинемії), спазму судин (особливо судин свідомості, сексуальної дисфункції (наприклад, головного мозку), атаксії мозку, порушень у шлунпередчасної еякуляції), порушень прийому їжі (наково-кишковому тракті (включаючи зміни рухливоприклад, анорексичного неврозу і булімічного несті і секреції), негативних симптомів шизофренії, врозу), огрядності, залежності від ХІМІЧНИХ препапередменструального синдрому, синдрому фіброратів (наприклад, алкогольної залежності, залежміалгм, стреса, що не проходить, синдрому Тауреності від кокаїну, героїну, фенобарбіталу, нікотину і та, трихотиломанм, клептомани, чоловічої імпотебензодіазепінів), тяжкого головного болю, мігрені, нції, раку (наприклад, карциноми дрібних клітин болю, хвороби Альцгеймера, обсесивнолегень), хронічної пароксимальної гемікранії та компульсивних порушень, паніки, порушень пам'яті 26 25 56185 головного болю (пов'язаного з судинними поруМІСІЮ у ссавця, більш прийнятно, людини, яка місшеннями) у ссавців, більш прийнятно, у людини, тить який полягає у введенні ссавцю, який потребує a) 5-НТід антагоніст або його фармацевтично такого лікування чи профілактики, такої КІЛЬКОСТІ прийнятну сіль, і сполуки формули І або и фармацевтично прийнятb) 5-НТю антагоніст формули І або його фарної солі, що є ефективною як антагоніст чи агоніст мацевтично прийнятну сіль, серотоншового рецептора де КІЛЬКІСТЬ кожної активної сполуки (тобто 5Цей винахід стосується також способу лікуНТІА антагоніста і 5-НТю антагоніста) є такою, що вання або профілактики порушення або стану, які ця комбінація є ефективною для лікування чи заможна лікувати або відвернути, підвищуючи серопобігання такому порушенню або стану тонерпчну нейротрансмісію у ссавців, більш приТермін "підвищена серотонерпчна нейротранйнятно у людини, що полягає у введенні ссавцю, СМІСІЯ" в тому сенсі, як тут вживається, означає який потребує такого лікування або профілактики, підсилення або покращення нейронного процесу, такої КІЛЬКОСТІ сполуки формули І або и фармацевпри якому серотонін виділяється за рахунок претично прийнятної солі, що є ефективною як антасинаптичної клітини після збудження, і перетинає гоніст чи агоніст серотоншового рецептора синапс для стимуляції або інгібування постсинаптичної клітини Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування або профілактики стану "Хімічна залежність" в тому сенсі, як тут вжичи порушення, які можна лікувати або відвернути, вається, означає ненормальне прагнення або бапідвищуючи серотонерпчну нейротрансмісію у жання наркотика або залежність від наркотика ссавців, більш прийнятно у людини, що містить Такі ліки як правило вводять ураженим індивідуумам у будь-який з різних способів введення, вклюa) фармацевтично прийнятний носій, чаючи пероральний, парентаральний, через ніс b) сполуку формули І або її фармацевтично або за допомогою інгаляції Приклади ХІМІЧНИХ прийнятну сіль, і залежностей, що їх можна лікувати у способи цьоc) інгібітор вторинного захоплення 5-НТ, більш го винаходу, являють собою залежності від алкоприйнятно, сертралін, або його фармацевтично голю, нікотину, кокаїну, героїну, фенобарбіталу і прийнятну сіль, бензодіазепіну (наприклад, валіума (торгова марде КІЛЬКІСТЬ активних сполук (тобто сполуки ка)) Термін "лікування хімічної залежності" в тому формули І та шпбітора вторинного захоплення 5сенсі, яктут вживається, означає послаблення або НТ) є такою, що ця комбінація є ефективною для позбавлення такої залежності Сертралін, (1Sлікування або профілактики такого порушення чи цис)-4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрапдро-І\Істану метил-1-нафталінамш, має хімічну формулу Цей винахід стосується також способу лікуC17H17NCI21 таку структурну формулу вання або профілактики порушення чи стану, які NHCH, можна лікувати або відвернути, підвищуючи серо тонерпчну нейтротрансмісію у ссавця, більш прийнятно, у людини, який полягає у введенні ссавцю, який потребує такого лікування чи профілактики a) сполуки формули І, як визначено вище, або и фармацевтично прийнятної солі, і b) шпбітора вторинного захоплення 5-НТ, більш прийнятно, сертраліну, або його фармацевтично прийнятної солі, де КІЛЬКІСТЬ активних сполук (тобто сполуки формули І і шпбітора вторинного захоплення 5-НТ) є такою, що ця комбінація є ефективною для лікування або запобігання такому порушенню чи стану Даний винахід стосується також способу лікування або профілактики порушення або стану, шляхом підвищення серотонерпчної нейротрансмісм у ссавця, більш прийнятно людини, який включає введення названому ссавцю, який потребує такого лікування або профілактики a) 5-НТід антагоніста або його фармацевтично прийнятної солі b) 5-НТід антагоніста формули І або його фармацевтично прийнятної солі, де КІЛЬКІСТЬ кожної активної сполуки (тобто 5НТід антагоніста або 5-НТю антагоніста) така, що ця комбінація є ефективною для лікування чи запобігання такому порушенню або стану Даний винахід стосується також фармацевтичної композиції для лікування або профілактики порушення чи стану, які можна вилікувати або відвернути, підвищуючи серотонерпчну нейротранс НС1 Його синтез описаний у патенті США 4536518, переданому Pfizer Inc Сертралшпдрохлорид використовують як антидепресант і аноректичний агент, та його також можна використовувати при лікуванні депресії, хімічної залежності, неспокою, обсесивно-компульсивних порушень, фобій, паніки, посттравматичного стреса і передчасної еякуляції Сполуки формули І можна одержати згідно з такою схемою реакції та обговоренням Якщо немає інших зазначень, R1-R3, R6-R13, G1-G7, X, В, Е, Y, Z, g, j , k, m, n, p, q, r 11, та структурна формула І у схемах реакції і подальшому обговоренні мають наведені вище значення 27 28 56185 XIV XVII Схема 2 XVI XIV Ш (Q = B e , X М Є Схема 1 ілюструє спосіб одержання сполук формули І, де пунктирні лінії являють собою подвійний зв'язок вуглець-вуглець, a R1 являє собою групу формули G1, G3, G , G5, G6 або G7 На схемі 1 сполуки формули III, де Q являє собою підхожу групу, яку відщепляють (наприклад, хлор, фтор, бром, мезилат, тозилат тощо), піддають взаємодії з сполукою формули R1H, де Н являє собою атом водню у групі Е, або у атому азоту в G1, G3, G5, G6 або G7, a R1 являє собою групу формули G1, G3, G4, G5, G 6 або G7, у присутності основи з утворенням відповідної сполуки формули II Цю реакцію як правило проводять при температурі від близько 0°С до близько 140°С, більш прийнятно, при температурі кипіння із зворотним холодильником, в такому полярному розчиннику, як д и мети л сульфоксид (ДМСО), N.N-диметилформамід (ДМФ), N,Nдиметилацетамід (ДМА) або ІЧ-метил-2піролідинон (НМП), більш прийнятно, ДМФ ПІДХОЖІ основи включають безводний карбонат натрию (ІЧагСОз) , карбонат калію (К2СО3), гідроксид натрію (NaOH) та гідроксид калію, (КОН), а також такі аміни, як піролідин, триетиламін і піридин Більш прийнятним є безводний карбонат калію = Er а б о If XVIfi BDC « H) Сполуки формули II можна перетворити на сполуки формули І, де R3 не є воднем, здійснюючи альдольну конденсацію або здійснюючи реакцію Вітига Наприклад, у випадку альдольної конденсації сполуку формули II можна піддати реакції з сполукою формули IV 29 56185 IV у присутності основи з утворенням альдольної проміжної сполуки формули ЗО більш прийнятно гідрид натрію Температури реакцій знаходяться в інтервалі від близько 0°С до близько 150°С, більш прийнятно від близько 25°С до температури кипіння із зворотним холодильником В іншому варіанті, сполуку формули IV можна перетворити на сполуку формули І за допомогою реакції утворення олефінів за Витигом, як описано в Helvetica Chimica Acta, 46, 1580 (1963) і подано нижче І! 0 II 0 ; J-R яку можна виділити, або на тій самій стадії реакції безпосередньо перетворити на сполуку формули І, вилучаючи воду Міру завершення перетворення сполук формули II на альдольний продукт формули І можна оцінити, використовуючи одну або більше з аналітичних методик, таких як тонкошарова хроматографія (тшх) або масспектрометрія У деяких випадках можливо або бажано виділити проміжну сполуку формули V У такому разі сполуку формули V можна перетворити на сполуку формули І завдяки вилученню води у способи, ВІДОМІ фахівцям, наприклад, нагріваючи до температури кипіння із зворотним холодильником розчин сполуки формули V у такому розчиннику, як бензол, толуол або ксилол, у присутності каталітичної КІЛЬКОСТІ бензол- або п-толуолсульфонової кислоти, за умови вилучення води, що утворюється Такий спосіб вилучення води може включати застосування молекулярних сит або уловлювача Дина-Старка для вилучення води, що утворюється, у вигляді азеотропа з розчинником Альдольну реакцію як правило проводять у полярному розчиннику, такому як ДМСО, ДМФ, тетрапдрофуран (ТГФ), метанол або етанол, при температурі від близько -78°С до близько 80°С Більш прийнятно проводити цю реакцію в ТГФ при температурі близько 25°С ПІДХОЖІ ОСНОВИ ДЛЯ стадії утворення альдолу включають карбонат калію (К2СО3) , карбонат натрію (ІЧагСОз), гідрид натрію (NaH), метоксид натрію, трет-бутоксид калію, літійдизопропіламід, піролідин та піперидин Більш прийнятним є гідрид натрію Альдольну конденсацію описано в "Modern Synthetic Reactions", Herbert О House, 2d Edition, WA Benjamin, Menlo Park, California, 629-682 (1972) і Tetrahedron, 38 (20), 3059 (1982) Сполуки формули І, в яких R3 не є воднем, можна також отримати з сполук формули II у реакції з сполукою формули IV, де R являє собою водень або -(C=O)R13, де R1 являє собою (С-і-Сє) алкіл або трифторметил, з подальшим вилученням групи -(C=O)R13, якщо вона наявна і проведенням реакції з сполукою формули R -L', де L' являє собою групу, що відщепляється, і визначений як Q, значення якого наведено вище Ці реакції можна здійснити у розчиннику, такому як діалкіловий ефір, ТГФ, ДМФ, ДМА або ДМСО, більш прийнятно ДМФ, у присутності основи, такої як карбонат калію, карбонат натрію, гідрид натрію, гідрид калію, гідроксид натрію або гідроксид калію, XIІ IV L" = Н XI І_" = (наприклад, Вг) Так, сполуку формули IV можна перетворити на ВІДПОВІДНИЙ бромід формули XI, використовуючи стандартні умови бромування з подальшою обробкою трифенілфосфшом у безводному ТГФ, з утворенням проміжної сполуки формули XII Сполуку формули XII можна потім обробити основою (наприклад, водним ІЧагСОз) для створення ВІДПОВІДНОГО фосфонієвого іліда, який потім можна піддати взаємодії з ВІДПОВІДНОЮ проміжною сполукою формули II, для одержання сполук загальної формули І Таке перетворення описано в A Maercker, Organic Reactions, 14, 270 (1965) Сполуки формули І, де пунктирні лінії являють собою простий вуглець-вуглецевий зв'язок, можна отримати, гідруючи ВІДПОВІДНІ сполуки, де пунктирні лінії являють собою подвійний вуглецьвуглецевий зв'язок, використовуючи стандартні методики, добре ВІДОМІ фахівцям Так наприклад, відновлення подвійного зв'язку можна здійснити газоподібним воднем (Нг), використовуючи такий каталізатор, як паладій-на-вупллі (Pd/C), паладійна-сульфаті барію (Pd/BaSO4), платина-на-вупллі (Pt/C) або три(трифенілфосфін)родійхлорид (каталізатор Уїлкінсона), у відповідному розчиннику, такому, як метанол, етанол, ТГФ, діоксан або етилацетат, при тиску від близько 1 до близько 5атм і при температурі від близько 10°С до близько 60°С, як описано в Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc , San Diego, 31-63 (1979) Більш прийнятними є такі умови Pd/C, метанол, 25°С і тиск газоподібного водню 3,515кг/см2 (50psi) Цей спосіб забезпечує також введення ІЗОТОПІВ водню (тобто дейтерію, тритію) в результаті заміни 1Нг на И-А або 3Нг в описаному вище способі Альтернативний спосіб, що використовує такі реагенти, як амонійформіат і Pd/C у метанолі при температурі кипіння із зворотним холодильником в інертній атмосфері (наприклад, в атмосфері азоту або аргону), також дозволяє ефективно відновлювати вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок в сполуках формули І Інші альтернативні способи включають селективне відновлення вуглецьвуглецевого зв'язку Це можна здійснити, використовуючи самарій і йод або самаріййодид (Smb) в метанолі або етанолі при температурі близькій до 32 31 56185 кімнатної, як описано R Yanada et al , Synlett, 1,3-сксазолідин443-4(1995) J, ,4-of* ВИХІДНІ матеріали сполук формул III і IV або комерційно доступні, або ВІДОМІ фахівцям Так на2 4,5-дигідро-1,2 приклад, сполуки формули III, де R являє собою оксззолідин-3-он водень, легко доступні з комерційних джерел, або їх можна отримати, використовуючи описані в ХІМІ1,3-тіазояідин-4ЧНІЙ літературі способи Сполуки формули III можна також отримати з ВІДПОВІДНИХ карбонових кис1,3-тійаолідик2,4-дюн лот або складних ефірів (тобто формули III, де 2 R =OH або О-алкіл), які комерційно доступні Ці кислоти або складні ефіри можна відновити до ВІДПОВІДНИХ спиртів формули XIII, що и подано далі, де Q має значення, наведені для формули III, 1,3 ш і я а з о л і д и и використовуючи різні відновлювальні агенти і умо4-ОН ви, залежно від характеру замісників Q і X P a r r a v i c i n i e t a l , F a m a c o Ed S c i , 3 1 , 49-5? US76} K r i c h e l d o r f , Kakromol Chem , 176, 57-"4 US^S) О 0 СН 2 СН2 S БР 626 377, Hansen, l e t Lett 3 5 , ІЯ8] , 6971-697.5 (1994f С=0 S H a r t l e y , J А С E , 52, 2137-21^C (19301, D a m s , J h С S , 4 3 , 615 (1S21/, B a r b r y e t a l , J Chem. SOG P a r k i n T r a n s . 2, ( 1 ! , 1 3 3 140 (1Э90! j ЕЬпзел e t a l , Tetrahedron L e t t , 35, (38), 6911-S974 (1Э94) сн2 ш F i t ^ i , Angew Chein I n t Sd bng. , 2 5 , 345 ( 1 9 8 6 ) , J НЙІГ СЬет , IS ( 5 ) , Э63 E19B1) H e t e r o c y a l e s , 20 ( 8 ) , 161E 11933г 1,3 - ш і д а з о л і д и н 2 4-д-он С=0 ш Ware, Che-n Bev , 4 6 , 403-470 (1950) F r e t e r e t a l , J u s t u s b i e h i g s tail Cheffl , 607, Пі ЇМ (19W 1,З-піразолідан-З снгон С 0 Hh сн 2 Ізраїзечй P a t 1 , 0 5 6 , 1 6 1 , J 0 С , ДО, 3510 {19751 , Org Synth