Комплекси включення арилгетероциклічних солей

1 Композиція речовин, що містить циклодекстрин та фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули X Де Аг - бензоізотіазоліл або його оксид чи дюксид, кожний з яких, необов'язково, заміщено одним флуором, хлором, трифлуорметилом, метоксилом або ціано- чи нітрогрупою, п=1 чи 2, а X та Y разом з фенілом, до якого вони приєднані, утворюють бензотіазоліл, 2-амшобензотіазоліл, бензоізотіазоліл, індазоліл, 3-пдроксііндазоліл, ІНДОЛІЛ, оксиндоліл, що необов'язково, заміщено одним - трьома (Сі-Сз)алкілами, або одним хлором, флуором або фенілом, вказаний феніл, необов'язково, заміщено одним хлором чи флуором, бензоксазоліл, 2-амшобензоксазоліл, бензоксазолоніл, 2-амінобензоксазолшіл, бензотіазолоніл, бензоімідазолоніл, або бензотриазоліл 2 Композиція речовин за п 1 , яка відрізняється тим, що включає суху суміш вказаної сполуки та вказаного циклодекстрину 3 Композиція речовин за п 1 , яка відрізняється тим, що включає сухий комплекс включення вказаної сполуки, закомплексованої вказаним циклодекстрином 4 Композиція речовин за п 1 , яка відрізняється тим, що включає водний розчин комплексу включення вказаної сполуки, закомплексованої вказаним циклодекстрином 5 Композиція речовин за п 1 , яка відрізняється тим, що X та Y разом з фенілом, до якого вони приєднані, утворюють оксиндол 6 Композиція речовин за п 1 , яка відрізняється тим, що Аг - бензоізотіазоліл 7 Композиція речовин за п 1 , яка відрізняється тим, що п=1 8 Композиція речовин за п 1 , яка відрізняється тим, що вказаною сполукою є зипразидон 9 Композиція речовин за п 1 , яка відрізняється тим, що вказаний циклодекстрин вибирають з уциклодекстрину, СБЕЦД (сульфобутиловий етер р-циклодекстрину) та ГПБЦД (пдроксипропіл-рциклодекстрин) 10 Композиція речовин за п 9, яка відрізняється тим, що вказаний циклодекстрин вибирають з СБЕЦДта ГПБЦД 11 Композиція речовин, що містить комплекс включення в циклодекстрин фармацевтично прийнятної солі сполуки формули / ч Де Аг - бензоізотіазоліл або його оксид чи дюксид, кожний з яких, необов'язково, заміщено одним флуором, хлором, трифлуорметилом, метоксилом або ціано- чи нітрогрупою, п=1 чи 2, а X та Y разом з фенілом, до якого вони приєднані, утворюють бензотіазоліл, 2-амшобензотіазоліл, бензоізотіазоліл, індазоліл, 3-пдроксііндазоліл, ІНДОЛІЛ, оксиндоліл, що необов'язково, заміщено одним - трьома (Сі-Сз)алкілами, або одним хлором, флуором або фенілом, вказаний феніл, необов'язково, заміщено одним хлором чи флуором, бензоксазоліл, 2-амшобензоксазоліл, бензоксазолоніл, 2-амінобензоксазолшіл, бензотіазолоніл, бензоімідазолоніл, або бензотриазоліл 12 Композиція речовин за п 11, яка відрізняється тим, що X та Y разом з фенілом, до якого вони приєднані, утворюють оксиндол 13 Композиція речовин за п 11, яка відрізняється тим, що Аг - бензоізотіазоліл 14 Композиція речовин за п 11, яка відрізняється тим, що п=1 15 Композиція речовин за п 11, яка відрізняється тим, що вказаною сполукою є зипразидон 16 Композиція речовин за п 11, яка відрізняється О со ю тим, що вказаний циклодекстрин вибирають з уциклодекстрину, СБЕЦДта ГПБЦД 17 Композиція речовин за п 16, яка відрізняється тим, що вказаний циклодекстрин вибирають з СБЕЦДта ГПБЦД 18 Композиція речовин, що містить комплекс включення в циклодекстрин фармацевтично прийнятної солізипразидону 19 Композиція речовин за п 18, яка відрізняється тим, що вказаний циклодекстрин вибирають з СБЕЦДта ГПБЦД 20 Композиція речовин, що містить комплекс включення в циклодекстрин фармацевтичо прийнятної солі зипразидону, вказаний комплекс включення забезпечує КІЛЬКІСТЬ зипразидону щонайменше 2,5 мгА/мл, коли КІЛЬКІСТЬ, яку забезпечує вказаний комплекс, вимірюють при концентрації циклодекстрину 40% за масою/об'ємом 21 Композиція речовин за п 20, яка відрізняється тим, що вказаний циклодекстрин вибирають з СБЕЦДта ГПБЦД 22 Композиція речовин за п 20, яка відрізняється тим, що вказана КІЛЬКІСТЬ зипразидону становить щонайменше 10 мгА/мл 23 Композиція речовин за п 22, яка відрізняється тим, що вказана КІЛЬКІСТЬ зипразидону становить щонайменше 15 мгА/мл 24 Композиція речовин за п 21, яка відрізняється тим, що вказаний комплекс включення вибирають з (1) закомплексованих СБЕЦД тозилату, напзилату, безилату, аспартату, тартрату, езилату та мезилату зипразидону, та (2) закомплексованих ГПБЦД тартрату, езилату та мезилату зипразидону 25 Композиція речовин за п 24, яка відрізняється тим, що вказаний комплекс включення вибирають з (1) закомплексованих СБЕЦД тозилату, напзилату, безилату, тартрату, езилату та мезилату зипразидону, та (2) закомплексованих ГПБЦД тартрату, езилату та мезилату зипразидону 26 Композиція речовин за п 25, яка відрізняється тим, що вказаний комплекс включення вибирають з (1) закомплексованих СБЕЦД тартрату, езилату та мезилату зипразидону, та (2) закомплексованих ГПБЦД тартрату, езилату та мезилату зипразидону 27 Композиція речовин за п 26, яка відрізняється тим, що вказаний комплекс включення вибирають з закомплексованих СБЕЦД тартрату та мезилату зипразидону 57734 4 28 Композиція речовин за п 27, яка відрізняється тим, що вказаний комплекс включення вибирають з закомплексованого СБЕЦД мезилату зипразидону 29 Композиція речовин, що містить фармацевтично прийнятну сіль зипразидону та циклодекстрин, де вказану сіль вибирають з тозилату, напзилату, безилату, аспартату, тартрату, езилату та мезилату, а вказаний циклодекстрин вибирають з уциклодекстрину, СБЕЦДта ГПБЦД 30 Композиція речовин за п 29, яка відрізняється тим, що є комплексом включення вказаної солі у вказаний циклодекстрин 31 Композиція речовин за п ЗО, яка відрізняється тим, що вказаний комплекс включення вибирають з (1) закомплексованих СБЕЦД тозилату, напзилату, безилату, тартрату, езилату та мезилату зипразидону, та (2) закомплексованих ГПБЦД тартрату, езилату та мезилату зипразидону 32 Композиція речовин за п 31, яка відрізняється тим, що вказаний комплекс включення вибирають з (1) закомплексованих СБЕЦД тартрату, езилату та мезилату зипразидону, та (2) закомплексованих ГПБЦД тартрату, езилату та мезилату зипразидону 33 Композиція речовин за п 32, яка відрізняється тим, що вказаний комплекс включення вибирають з закомплексованих СБЕЦД тартрату та мезилату зипразидону 34 Композиція речовин за п 33, яка відрізняється тим, що вказаний комплекс включення є закомплексованим СБЕЦД мезилатом зипразидону 35 Композиція речовин за п 29, яка відрізняється тим, що містить суху суміш вказаної солі та вказаного циклодекстрину 36 Композиція речовин, що є комплексом включення в циклодекстрин фармацевтично прийнятної солі зипразидону, в якій вказаний комплекс включення є закомплексованим СБЕЦД мезилатом зипразидону 37 Застосування солі, вибраної з тартрату, езилату та мезилату зипразидону, як сполуки, що має високу розчинність у циклодекстрині, для отримання арилгетероциклічних комплексів 38 Застосування за п 37, яке відрізняється тим, що сіллю є езилат зипразидону 39 Застосування за п 37, яке відрізняється тим, що сіллю є мезилат зипразидону 40 Застосування за п 37, яке відрізняється тим, що сіллю є тартрат зипразидону Згідно З винаходом запропоновано композиції речовин, що включають сіль арилпіперазиніл-Сг або -С4-алкіленгетероциклута циклодекстрину Утворенню фармацевтичних дозованих форм часто заважає низька водорозчинність та/або слабка стабільність потрібних лікувальних засобів, що в свою чергу призводить до жорсткого обмеження їх застосування у терапії 3 іншого боку, збільшен ня розчинності та стабільності лікувальних засобів через прийнятні композиції призводить, ВІДПОВІДНО, до збільшення їх терапевтичної ефективності Для збільшення розчинності та стабільності лікувальних засобів було використано різні способи, як-то застосування органічних розчинників, емульсій, ліпосом та міцел, регулювання рН та діелектричної сталої композицій розчинників, хімічної моди 57734 фікацм та утворення комплексів лікувальних засобів з такими прийнятними комплексоутворюючими засобами, як циклодекстрини Циклодекстрини, які ІНОДІ називають декстринами Шардингера були вперше виділені Віллерсом у 1981 р як продукт Bacillus amylobacter на картопляному крохмалі Шардингер у 1903-1911 рр заснував вивчення їх хімії Однак, до 1970р у лабораторіях виробляли тільки невелику КІЛЬКІСТЬ циклодекстринів і їх висока коштовність заважала використанню у промисловості В останні роки виробництво та очистка циклодекстринів збільшилися і вони стали менш коштовними, що зробило можливим їх застосування у промисловості Циклодекстрини є циклічними олігосахаридами з гідроксильними групами на ЗОВНІШНІЙ поверхні та незайнятою порожниною у центрі Зовнішня поверхня гідрофільна, а тому вони звичайно розчинні у воді, але порожнина має ліпофільний характер Найпоширенішими циклодекстринами є ациклодекстрин, р-циклодекстрин та у-циклодекстрин, які включають, ВІДПОВІДНО, 6, 7 та 8 а-1,4зв'язаних залишків глюкози, число яких визначає розмір порожнини Циклодекстрини здатні утворювати комплекси включення з різними гідрофобними молекулами з поглинанням усієї молекули (молекула-псть), або и частки незайнятою порожниною Стабільність утворених комплексів залежить від того, як добре молекула-псть збігається з порожниною циклодекстрину Звичайні ПОХІДНІ циклодекстрину утворюють алкілуванням (наприклад, метил-таетилциклодекстрин) або пдроксіалкілуванням пдроксіетил-похідних а-, р- та у-циклодекстрину), або заміщенням первинних гідроксильних груп сахаридами (наприклад, глюкозил- та мальтозил-рциклодекстрин) Пдроксипропіл-р-циклодекстрин та його виготовлення реакцією р-циклодекстрину з пропіленоксидом, а також пдроксіетил-р-циклодекстрин та його виготовлення реакцією рциклодекстрину з етиленоксидом описано Грамером та інш (Патент США №3459731, серпень 1969р ) біля 20 років тому Хоча циклодекстрини використовують для підвищення розчинності, швидкості розчинення та/або стабільності багатьох речовин, відомо також, що є багато лікувальних засобів, комплексоутворення яких з циклодекстринами неможливо чи не дає переваг Див J Szejtly, Cyclodextrms in Drug Formulations (Циклодекстрини у композиціях ЛІКІВ) Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38, серпень 1991 Звичайно вважають, що солеподібні ліки що розчинені у воді з вмістом циклодекстринів, при дисоціації утворюють заряджені молекули ЛІКІВ та протиюни, і що дисоційована (заряджена) молекула ЛІКІВ поводиться як угрупування-псть і утворює комплекс включення з циклодекстрином Наслідком цього є думка, що між солями даного лікувального засобу у конкретному циклодекстрині нема різниці у рівноважній розчинності Отже, якщо фазову діаграму розчинності побудовано для конкретних ЛІКІВ у конкретному водному циклодекстрині (тобто, функціональну залежність рівноважної розчинності лікувальної солі від концентрації цик лодекстрину), різні солі лікувального засобу повинні характеризуватися однаковою такою залежністю Винахід inter aha базується на виявленні того, що розчинність нижчеописаних сполук утворює стабільні комплекси включення з циклодекстринами, і що такі комплекси включення значно краще розчиняються у воді, ніж незакомплексовані ліки Винахід, крім того, базується на неочікуваному відкритті різниці розчинності у певному циклодекстрині певних солей використаних тут арилгетероциклів Певна сіль певного гетероциклу може виявляти значно більшу розчинність у певному водному розчині циклодекстрину, ніж інша сіль того ж гетероциклу в тому ж циклодекстрині Деякі солі мають неочікувано високу розчинність Багато, якщо не всі, солі, що розглянуто у винаході, мають власну ЛІНІЮ на фазовій діаграмі розчинності У конкретному випадку арилгетероциклу зипразидону було визначено, що розчинність (наприклад, зростання розчинності) різних солей зипразидону у водному розчині циклодекстрину не обов'язково корелює з розчинністю цих солей у воді Згідно З ОДНИМ втіленням винаходу запропоновано композиція речовин, що містить циклодекстрин та фармацевтично прийнятну сіль сполуки (названої тут арилгетероциклічною) формули X Аг - бензоізотіазоліл або його оксид чи дюксид, кожний з яких, як варіант, заміщено одним флуором, хлором, трифлуорметилом, метоксилом або ціано- чи нітрогрупою, п = 1 чи 2, а X та Y разом з фенілом, до якого вони приєднані, утворюють бензотіазоліл, 2-амінобензотіазоліл, бензоізотіазоліл, індазоліл, 3-пдроксііндазоліл, ІНДОЛІЛ, оксиндоліл, що як варіант, заміщено одним - трьома (Сі-Сз)алкілами, або одним хлором, флуором або фенілом, вказаний феніл, як варіант, заміщено одним хлором чи флуором, бензоксазоліл, 2-амшобензоксазоліл, бензоксазолоніл, 2амінобензоксазолініл, бензотіазолоніл, бензоімідазолоніл, або бензотріазоліл Вищеописані сполуки розкрито у патенті США 4831031, наданому як посилання Кращою підгрупою вищеописаних речовин є така, де X та Y разом з фенілом, до якого вони приєднані, утворюють оксиндол, а кращою підгрупою у цій підгрупі є та, коли оксиндольним угрупуванням є 6-хлороксиндол-5іл Іншою кращою підгрупою є така, де Аг - бензоізотіазоліл Подальшою кращою підгрупою є така, де п = 1 Кращим арилгетероциклом є зипразидон, що має структуру 57734 Його також розкрито у вищезгаданому патенті США 4831031 як нейролептик, корисний як антипсихотичний засіб Подальші кращі речовини включають фармацевтично прийнятну сіль зипразидону та циклодекстрин, де вказану сіль вибирають з тозилату, тартрату, напзилату безилату, аспартату, езилату та мезилату, а вказаний циклодекстрин вибирають з уциклодекстрину, СБЕЦДта ГПБЦД Отже, згідно з винаходом запропоновано композиції речовин, що включають фармацевтично прийнятну сіль арилгетероциклута циклодекстрин Композиції можна вживати перорально, наприклад, як таблетки чи капсули, або парентерально, наприклад, ІН'ЄКЦІЯМИ ЧИ інгаляціями ссавцю, що цього потребує "Композиція речовин" тут, включаючи формулу винаходу, означає inter aha композиції арилгетероциклу та циклодекстрину, які є сухими фізичними сумішами, сухими комплексами включення, а також водними розчинами комплексів включення Наприклад, до композиції речовин може входити суха суміш арилгетероциклу, що фізично змішана з сухим циклодекстрином У кращому втіленні до композиції речовин може входити також водний розчин, який люфілізовано або, інакше, висушено (наприклад, у вакуумній шафі або в іншому придатному пристрої), так що композиція містить сухий попередньо утворений комплекс включення закомплексованого циклодекстрином арилгетероциклу, який потім можна відтворити До композиції речовин може входити також и водний розчин, тобто, арилгетероцикл плюс циклодекстрин плюс вода Отже, комплекси включення входять до рамок терміну "композиція речовин", в якій вони утворені попередньо, in situ, або утворюються in vivo Сіль арилгетероциклу переважно відносно добре розчинна у водному розчині циклодекстрину і парентерально може застосовуватися пацієнтом у невеликому ін'єкційному об'ємі ФІЗИЧНІ суміші арилгетероциклу та циклодекстрину корисні і їх включено в рамки винаходу Суміш арилгетероциклу та циклодекстрину, що наприклад, використовують для наповнення капсул, або запресовують у таблетки для перорального вживання, утворюватиме комплекси включення у такому водному середовищі, як рідина у порожнині шлунково-кишкового тракту або слина ротової порожнини, а тому призводитиме до посилення бюздатності у порівнянні з незакомплексованими ліками Циклодекстрину може бути більше, ніж необхідно для повного утворення комплексу при розчиненні дозованої форми при контакті з водовмісною рідиною Згідно З подальшим аспектом винаходу запропоновано склади речовини, що придатні для вживання людиною як розчин (наприклад, для ІН'ЄКЦІЙ чи штраназального застосування), що містить комплекс включення солі зипразидону в циклодекстрин У кращому втіленні винаходу запропонована КІЛЬКІСТЬ зипразидону щонайменше 2,5мгА/мл, коли КІЛЬКІСТЬ зипразидону (чи іншого арилгетероциклу), яку забезпечує вказаний комплекс, вимірюють при концентрації циклодекстрину 40% за 8 масою/об'ємом Кращим є комплекс включення, що забезпечує щонайменше 10мгА/мл зипразидону при 40% за масою/об'єм Найкращим є комплекс включення, що забезпечує щонайменше 15мгА/мл зипразидону при 40% за масою/об'єм Як подальше втілення винаходу запропоновано тартрат, езилатта мезилат зипразидону Позначка мгА означає масу в мг зипразидону (чи іншого арилгетероциклу), розраховану на вільну основу (Мг зипразидону = 412,9) "Вимірюють при концентрації циклодекстрину 40% за масою/об'єм" означає тут і у формулі винаходу стандартні умови для визначення розчинності окремого комплексу включення зипразидону у конкретному циклодекстрині, що дає можливість для порівняння і не обмежує рамок винаходу Наприклад, констатація, що тестуємий розчин певного циклодекстрину X зроблено 40% за масою/об'єм (маса/об'єм означає масу циклодекстрину та загальний об'єм розчину) означає, що цей розчин забезпечує концентрацію 10мгА/мл солі зипразидону Y (Сухий чи несольватований) комплекс включення (тобто, солі зипразидону Y в циклодекстрині X), що використано для одержання 40% тестуємого розчину, отже, є кращим комплексом включення, оскільки він перевищує стандарт 2,5мгА/мл Помічаючи, що фазова діаграма розчинності солі зипразидону X є ЛІНІЙНОЮ і проходить через початок координат, комплекс включення солі Y у тому ж циклодекстрині X у концентрації 20% забезпечить 5мгА/мл Комплекс включення, що використано для виготовлення цього другого розчину є однаково кращим, оскільки для виміру розчинності солі зипразидону було використано іншу концентрацію циклодекстрину у воді Дивлячись з іншого боку тестуєма концентрація циклодекстрину 40% за масою/об'єм забезпечує точку, при якій можна визначити, чи може забезпечити циклодекстриновий комплекс включення певного зипразидону в певний циклодекстрин концентрацію зипразидону щонайменше 2,5мгА/мл Якщо результати позитивні, будь-який комплекс включення цієї солі в цьому циклодекстрині є кращим Під "СІЛЛЮ" тут і у формулі слід розуміти фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти арилгетероциклу, включаючи зипразидон Ці солі можуть бути безводними або одним чи більше такими сольватами, як гідрати, включаючи їх суміші Солі можуть існувати в різних поліморфних формах Наприклад, у попередній патентній заявці США 60/016537, що розглядається одночасно і яку надано як посилання, розкриває трипдрат мезилату зипразидону У попередній патентній заявці США 60/016757, що розглядається одночасно і яку надано як посилання, розкриває дипдрат мезилату зипразидону Під "ГОТОВИМ розчином" тут і у формулі слід розуміти водний розчин комплексу включення у циклодекстрин солі арилгетероциклу (у т ч зипразидону), який є фармацевтично прийнятним та готовим до вживання Те, що різні солі арилгетероциклу можуть виявляти різну розчинність у певному водному роз 57734 чині циклодекстрину, відноситься до циклодекстринів взагалі, включаючи зараз ВІДОМІ Корисні циклодекстрини включають а, р та у-циклодекстрин, метилований циклодекстрин, пдроксипропіл-р-циклодекстрин (ГПБЦД), пдроксіетил-рциклодекстрин (ГЕБЦД), розгалужені циклодекстрини, в яких один чи два залишки глюкози чи мальтози ферментно приєднано до циклодекстринового кільця, етил- та етил-карбоксиметилциклодекстрини, дипдроксипропіл-циклодекстрини та сульфоалкілетери циклодекстринів Ступінь заміщення не вважають критичною і, як відомо спеціалістам, згадані циклодекстрини можуть мати практично будь-який ступінь заміщення (на молекулу циклодекстрину) Суміші циклодекстринів, як і індивідуальні циклодекстрини можна застосовувати для виготовлення дозованих форм згідно з винаходом Сульфобутиловий етер р-циклодекстрину (СБЕЦД), пдроксипропіл-р-циклодекстрин (ГПБЦД) та у-циклодекстрин є кращими для використання згідно з винаходом СБЕЦД та ГПБЦД) є кращими для парентерального використання, а для перорального використання кращим є у-циклодекстрин ГПБЦД добре відомий спеціалістам, див , наприклад, публікацію R 81 216 під назвою "Encapsm НРБ" з Janssen Biotech N V Теж добре відомий СБЕЦД розкрито у Патентах США 5376645 та 5134127, обидва від Стелла та інш , що надано як посилання Вибрані групи комплексів включення солей зипразидону включають (1) закомплексовані СБЕЦД тозилат, напзилат, безилат, аспартат, тартрат, езилат (етансульфонат) або мезилат (метансульфонат) зипразидону, та (2) закомплексовані ГПБЦД тартрат, езилат або мезилат зипразидону Кращі групи комплексів включення солей зипразидону включають (1) закомплексовані СБЕЦД тозилат, напзилат, безилат, тартрат, езилат або мезилат зипразидону, та (2) закомплексовані ГПБЦД тартрат, езилат або мезилат зипразидону Ще кращі групи комплексів включення солей зипразидону включають (1) закомплексовані СБЕЦД тартрат, езилат або мезилат зипразидону, та (2) закомплексовані ГПБЦД тартрат, езилат або мезилат зипразидону Найкращим є закомплексований СБЕЦД мезилат зипразидону Комплекси включення згідно з винаходом можна, як позначено раніше, застосовувати пероральнота парентерально Як позначено раніше, винахід inter aha базується на виявленні того, що для певного циклодекстрину розчинність солі такого арилгетероциклу, як зипразидон, залежить від конкретної солі, тобто, різні солі арилгетероциклу, включаючи зипразидон, мають (ІНОДІ широко) різну розчинність у цьому циклодекстрин і Ця варіативність розчинності є особливо важливою при парентеральному застосуванні, оскільки призводить до збільшення завантаження арилгетероциклу у циклодекстрині 10 вибором солі, що має відносно високу циклодекстринову розчинність Збільшення завантаження, у свою чергу, призводить до можливості зменшення об'єму ін'єкційної ДОЗИ арилгетероциклу 3 іншого боку, оскільки маса циклодекстрину, що потрібна для розчинення даної маси арилгетероциклу зменшується зі зростанням розчинності солі у водному розчині циклодекстрину, то залишаючи сталим завантаження зипразидону, об'єм ін'єкції можна зменшити вибором прийнятної високорозчинної солі В медичній практиці добре відомо, що больові відчуття при ін'єкції зростають пропорційно її об'єму, тобто, почуття пацієнта при парентеральному застосуванні можна, ВІДПОВІДНО, полегшити Тому можливість прийому зипразидону у зменшеному об'ємі ін'єкції Є значною перевагою у практиці Наприклад, у багатьох випадках згідно з винаходом забезпечено терапевтичні розчини комплексу включення зипразидону, які забезпечують максимальну добову дозу зипразидону в об'ємі ін'єкції, меншому за 2МЛ ФІГ Є фазовою діаграмою залежності максимальної рівноважної розчинності серії солей зипразидону від концентрації в розчині СБЕЦД Ордината Y (у мМ) - розчинність лікувального засобу, абсциса X (у мМ) - концентрація СБЕЦД Застосовано такі символи + - мезилат, X - тартрат, Д - езилат, • - напзилат, о-НСІ КІЛЬКІСТЬ арилгетероциклу для застосування пацієнтом складає звичайно 5-500мг одною чи кількома дозами, перорально чи парентерально Конкретна доза залежить від конкретних умов лікування Для зипразидону рекомендовано при пероральному вживанні 5-300мгА/добу, краще, 40200мгА/добу, ще краще, 40-80мгА/добу, одною чи кількома дозами Загально рекомендовано при парентеральному вживанні зипразидону ІН'ЄКЦІЯМИ 2,5-160мгА/добу, краще, 5-80мгА/добу, в залежності від таких факторів, як розмір та стан пацієнта Можливість створювати водний циклодекстриновий комплекс, що забезпечує щонайменше 2,5мгА/мл зипразидону, означає, що нижча межа вищевказаного парентерального терапевтичного інтервалу (2,5мгА/добу та 5мгА/добу) може бути досягнута одиничною чи розділеною на дві дозою при уведені ІН'ЄКЦІЄЮ 1мл при 2,5мгА/мл Нижче буде продемонстровано, що згідно з винаходом забезпечено комплекс включення, що може забезпечити також значно вищі концентрації зипразидону КІЛЬКІСТЬ циклодекстрину у конкретній рецептурі є КІЛЬКІСТЮ, що підвищує бюпридатність Невеликі КІЛЬКОСТІ циклодекстрину у дозованих формах, що є сумішами, можуть посилювати бюпридатність утворенням комплексу включення IT vivo Взагалі, КІЛЬКІСТЬ циклодекстрину у композиції є такою, щоб молярне співвідношення циклодекстрину та лікувального засобу було в межах 0,1 1 100 1, краще - 0,25 1 -10 1, ще краще - 0,5 1 - 5 1 У композиціях у водному розчині вміст циклодекстрину може бути у широких межах концентрацій, наприклад, від 5% до більше за 100% маси/об'єм 12 11 57734 При високих концентраціях циклодекстрину компому середовищі) у КІЛЬКОСТІ, достатній для надання зиції стають в'язкими та придатними для перорарозчину потрібної концентрації при пероральному льного вживання у вигляді елексирів та сиропів чи парентеральному застосуванні пацієнтом При парентеральному застосуванні кращим способом Як було вищезгадано, винахід відноситься до є внутрішньом'язові ін'єкції арилгетероциклів вищенаведеної формули І Однак, для зручності далі як представницький член Дослідження розчинності різних солей зипраарилгетероциклів буде обговорено зипразидон зидону в, наприклад, циклодекстринах, ГПБЦД та Спеціалістам зрозуміло, що те, що відноситься до СБЕЦД проводили порівнянням рівноважної роззипразидону, застосовне також для інших членів чинності кожної солі в однаковій КІЛЬКОСТІ ВОДНОГО класу циклодекстрину Можна використовувати багато експериментальних способів У нижченаведеному Фармацевтично прийнятні солі приєднання киспособі використано 40% водний розчин циклодеслот зипразидону можна виготовити звичайними кстрину Той же спосіб використовували і для інвідомими спеціалістам способами обробкою розших концентрацій водного розчину циклодекстричину чи суспензії вільної основи зипразидону одну, що показані на фіг ГПБЦД виробляється проним еквівалентом чи з невеликим надлишком фамислово Wacker Chemie Застосований СБЕЦД рмацевтично прийнятною кислотою Сіль можна мав ступінь заміщеності сульфобутильними грувиділити звичайними способами, як-то фільтрупами в середньому 6,5 на молекулу рванням, якщо сіль висадилася сама, наприклад, як циклодекстрину, його отримали способом, описакристалічний продукт, або якщо сіль аморфна, її ним у прикладі 3 Патента США 5376645 можна виділити концентруванням чи додаванням антирозчинника Наприклад, солі згідно з винахо40% (маса/об'єм) розчин циклодекстрину дом було виготовлено спочатку зважуванням віль(ГПБЦД чи СБЕЦД) у воді приготували додаванної основи зипразидону та додаванням її у тетраням 200г циклодекстрину у перемішувач на 500мл, пдрофуран, воду, нижчий спирт або суміш двох чи що містив приблизно 250мл деюнізованої води та більше розчинників Вибір розчинника може залемагнітний кийок для перемішування і перемішужати від бажання виділити сіль з суспензії або з ванням до повного розчинення циклодекстрину, на розчину Якщо сіль виділяють з розчину, розчинщо, звичайно достатньо 1 години Далі розчин пеник можна нагрівати при перемішуванні до 60-70°С реносили у мірну колбу на 500мл та додавали до для полегшення розчинення Далі, при перемішупозначки деюнізовану воду % мл розчину перенованні додають приблизно один еквівалент або з сили у склянку на Юмл з гвинтовою кришкою невеликим надлишком (звичайно до 1,5 1) кислоНадлишок тестуємої солі та магнітний кийок для ти, що містить ВІДПОВІДНИЙ протиюн, продовжуючи перемішування додавали у склянку та перемішунагрівання звичайно протягом 2 годин чи більше, а вали 4 доби при температурі приміщення, щоб потім розчин охолоджують, продовжуючи перемідосягти рівноважного стану Після видалення магшування, протягом кількох годин, звичайно ночі, нітного кийка зразок включав нерозчинений продо кімнатної температури Осад відокремлюють дукт, що вказувало на насиченість розчину Вміст фільтруванням і промивають охолодженим розвідфільтровували у прозору склянку з гвинтовою чинником Комплекс включення фармацевтично кришкою через фільтр Millex-GS 0,2цм і концентприйнятної солі приєднання кислоти зипразидону рацію лікувального засобу визначали способом можна виготовити, звичайно, відомими способами ВЕРХ За бажанням, комплекс включення фармацевтичЯк приклад ВЕРХ-аналіз визначення розчинно прийнятної солі приєднання кислоти зипразиності зипразидону можна провести на колонці С дону можна виготовити in situ додаванням солі 18Puresil (Registered Trademark of Water зипразидону до попередньо виготовленого розчиAssociates) з ізократною рухомою фазою, що місну циклодекстрину у воді (або іншому фармацевтить 60% 0.05М буферу з дипдрофосфатом калію тично прийнятному водному середовищі) у КІЛЬКОта 40% метанолу, при швидкості потоку 2мл/хв СТІ, що відповідає рівноважній розчинності солі при 40°С Детектування можна проводити УФ(або менше, в залежності від бажаної концентрації поглинанням при довжині хвилі 229нм Обчисленотриманого розчину) Комбінація, що включає воду ня може бути полегшене порівнянням висоти (чи (або інше фармацевтично прийнятне водне сереплощі) піку ВЕРХ з висотою (чи площею) піку, довище, як-то буфер), циклодекстрин та розчинеотриманою для стандартної кривої концентрації ну в цьому сіль зипразидону є достатньою для висоти (чи площі) піку для відомої концентрації Як утворення готового розчину, який можна застосозвичайно, стандартні концентрації зипразидону вувати до пацієнта парентерально Готовий розвибирають всередині зони лінійної залежності чин, що приготовано на стерильній воді можна концентрації та поглинання застосованим УФвикористовувати негайно без потреби регулювандетектором Можливо, що отриманий після фільтня ІЗОТОНІЧНОСТІ, або зберігати при 5°С протягом 2 рування насичений розчин треба розбавляти, щоб років і більше потрапити у зону лінійної залежності стандартної кривої, розбавлення можна здійснити додаванням Інакше, комплекс включення зипразидону у ізократної рухомої фази циклодекстрині можна спочатку виділити сушкою, звичайно люфілізацією Виділений сухий комплекс Вищеописану процедуру також застосовували включення можна зберігати при кімнатній темпедля визначення рівноважної розчинності зипразиратурі протягом 2 років і більше і при необхідності дону при інших концентраціях циклодекстрину перетворювати у готовий розчин Коли це потрібВиконуючи це і використовуючи ці дані для побуно, його можна виготовити розчиненням виділенодови фазової діаграми розчинності для різних сого комплексу включення у воді (або іншому воднолей зипразидону, було виявлено, що фазова діаг 14 13 57734 рама розчинності лінійна для кожної солі, але з способу (включаючи колонку та ізократну рухому різними ухилами, що демонструє різну розчинність фазу) було визначено рівноважну розчинність корізних солей зипразидону в одному розчині цикложної з ряду солей зипразидону у 40% ГПБЦД та декстрину, що відображено фіг 40% СБЕЦД Результати наведено у таблиці З використанням вищеописаного ВЕРХТаблиця Сіль вільна основа тозилат напзилит без и лат пдрохлорид аспартат тартрат езилат мезилат Розчинність у воді 0,ЗцгА/мл 5цгА/мл 34цгА/мл 80цгА/мл 80цгА/мл 170цгА/мл 180цгА/мл 360цгА/мл 1000цгА/мл Розч у 40% ГПБЦД 0,26мгА/мл нв нв нв 2,4мгА/мл 1,ЗмгА/мл 12,4мгА/мл 13,7мгА/мл 17,ЗмгА/мл Розч у 40% СБЕЦД 0,35мгА/мл 14мгА/мл 14мгА/мл 12мгА/мл 4мгА/мл 9,ЗмгА/мл 26мгА/мл 15мгА/мл 44мгА/мл Зауваження цГА/мл та мгА/мл позначають масу зипразидону у перерахунку на вільну основу з М г 412,9, нв - не визначалося Для СБЕЦД Мг= 2163, 40% відповідає 400г/л та 0.18М, для ГПБЦД Mr = 1309, 40% відповідає 400г/л та 0,31 М Таблиця вказує, що з конкретних солей зипразидону та розчинів циклодекстрину найвищу розчинність досягнуто для мезилату у 40% СБЕЦД Для одержання пацієнтом терапевтичної дози зипразидону, наприклад, 80мг/добу ІН'ЄКЦІЄЮ необхідний об'єм 40% розчину можна розрахувати так 80мгА/добу х 1 мл / 44мгА = 1,8мл/добу Отже, згідно з винаходом запропоновано терапевтично корисні комплекси включення солі зипразидону Це означає, що комплекси включення розподіляють бажану терапевтичну дозу зипразидону в об'ємі, меншому за 2мл Як видно з фіг, функціональна залежність розчинності солі зипразидону від концентрації циклодекстрину у воді лінійна Тому максимальну КІЛЬКІСТЬ певної солі зипразидону, що може бути розчиненою у водному циклодекстрині, можна розрахувати як відому в практиці, безпосередньо з такої фазової діаграми розчинності (тобто, використовуючи прийнятну ЛІНІЮ як калібраційну), або розрахувати, якщо обчислено ухил (та у-відрізок, якщо він не нульовий) прийнятної лінії Як згадано раніше, комплекси включення можна створити для перорального та парентерального застосування пацієнтом, звичайно, внутрішньом'язового Підшкірне, внутрішньовенне та штраназальне застосування також прийнятне За необхідності досягти ІЗОТОНІЧНОСТІ цього можна досягти додаванням ізотонізуючого засобу Готові розчини, як визначено вище, можна використовувати безпосередньо для парентерального застосування Сухі суміші зипразидону з циклодекстрином можна продавати як упаковки одиничних доз з їх розчиненням для перорального використання Сухі суміші зипразидону з циклодекстрином та сухим наповнювачем можна використовувати для заповнювання капсул Суміші зипразидону з циклодекстрином та, як варіант, такими допоміжними засобами, як ВІДОМІ спеціалістам зв'язуючі, наповнюючі та змащуючі, можна звичайно використовувати для виробництва таблеток звичайним пресу ванням Нижченаведені приклади далі розкривають та ілюструють винахід Приклад 1 ЗООмг розчину СБЕЦД виготовили розчиненням СБЕЦД у такому фармацевтично прийнятному водному середовищі, як вода Мезилат зипразидону розчиняли у розчині СБЕЦД для одержання концентрації 27,3мг/мл (20мгА/мл) Розчин стерильно фільтровали через фільтр 0,2цМ Склянки заповнювали профільтрованим розчином, одержавши готовий розчин, який можна застосовувати перорально або внутрішньом'язово, внутрішньовенно чи підшкірно Приклад 2 Готовий продукт виготовили як у прикладі 1 Склянки з ним завантажили у сублімаційний сушильник і висушили сублімацією Далі склянки з люфілізованим вмістом зберігали при кімнатній температурі до використання, перед яким їх відновлювали стерильною водою або фармацевтично прийнятним буфером для застосовування перорально або внутрішньом'язово, внутрішньовенно чи підшкірно Нижченаведені приклади ілюструють, як розрахувати рівень дозування певного комплексу включення для отримання певної дози, а також як мінімізувати об'єм ін'єкції Приклад 3 Композиція речовин І мезилат зипразидону 40мгА/мл у 40% (m/V) СБЕЦД Таблиця вказує, що для дози 20мгА треба ввести ІН'ЄКЦІЄЮ приблизно 0,5мл розчину Для максимальної дози треба ввести 1,8мл Приклад 4 Композиція речовин II тартрат зипразидону 20мгА/мл у 40% (m/V) СБЕЦД Для дози 20мгА треба ввести ІН'ЄКЦІЄЮ 0,8МЛ розчину Для дози 40мгА треба ввести ІН'ЄКЦІЄЮ 1,5МЛ розчину Для дози бОмгА треба ввести ІН'ЄКЦІЄЮ 2,ЗМЛ розчину Приклад 5 Мезилат зипразидону 1 г вільної основи зипразидону додали до 20мл 57734 16 15 ізопропанолу, потім додали 140мг метансульфопісля чого нагрівання припинили і залишили суміш нової кислоти Через кілька хвилин утворилася охолоджуватися і кристалізуватися на ніч при пегуста та непрозора суспензія Сіль одержали фільремішуванні Сіль одержали фільтруванням як у труванням через 5цМ політетрафлуоретиленову прикладі 5 мембрану Приклад 7 Тартрат зипразидону 1 г вільної основи зипразидону додали до, Приклад 6 Езилат зипразидону 60мл води, і утворену суспензію при перемішуван1 г вільної основи зипразидону додали до 45мл ні нагрівали до 50°С 3 години Додали 900мг LТГФ та 1 мл води, і при перемішуванні нагрівали до винної кислоти і при перемішуванні витримували 6 60°С, витримували 2 години при 60°С для розчигодин при 50°С Після перемішування протягом нення основи Додали 156мг етансульфонової ночі при 40°С розчин охолодили і одержали сіль як кислоти і при перемішуванні витримували більше 2 у прикладі 5 годин при 60°С Протягом цього колір суміші перетворився зі світлооранжового на невизначений, ФІГ. 80-і 60 Розчинність лікувального засобу М) 40 20 50 100 150 Концентрація СБЕЦВ (мМ) Комп'ютерна верстка Е Гапоненко Підписано до друку 05 08 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна