Спосіб одержання циклопропілацетилену та проміжна сполука для його здійснення

1 Спосіб одержання циклопропілацетилену, що включає взаємодію циклопропанкарбоксальдепду з малоновою кислотою або заміщеною малоновою кислотою в присутності основного каталізатора з утворенням 3-циклопропілакриловоі кислоти, взаємодію 3-циклопропілакриловоі кислоти з металовмісним каталізатором та галогенуючим агентом з утворенням (E,Z)-1 -галоген-2циклопропілетиленута взаємодію (Е,2)-1-галоген-2-циклопропілетилену з сильною основою з утворенням циклопропілацетилену 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що заміщену малонову кислоту вибирають з групи, що складається з 2,2-диметил-1,3-дюксан-4,6-дюну, диметилового ефіру малонової кислоти, діетилового ефіру малонової кислоти і монометилмалонату 3 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що основний каталізатор вибирають з групи, що складається з піридину, піролідину, піперидину, морфоліну, N-метилморфолшу, 1,4-діазабіцикло[2 2 2]октану, г\І,г\І-диметиламінопіролідину, N,Nдіетиланіліну, хіноліну, г\І,г\І-діізопропілетиламіну, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду ЛІТІЮ, гідроксиду цезію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату ЛІТІЮ, карбонату цезію, алкоксиду натрію, алкоксиду ЛІТІЮ та алкоксиду калію, а алкоксид вибрано із метоксиду, етоксиду, бутоксиду, трет-бутоксидутатрет-амілоксиду 4 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що металовмісний каталізатор вибирають з групи, що складається з ацетату ЛІТІЮ, ацетату магнію, аце ТА ПРОМІЖНА СПОЛУКА ДЛЯ ЙОГО тату цинку, ацетату кальцію, йодиду МІДІ та броміду МІДІ 5 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що галогенуючий агент вибирають з групи, що складається з N-хлорсукциніміду, N-бромсукциніміду та Nйодсукциніміду 6 Спосіб за п 1 , який відрізняється тим, що включає взаємодію циклопропанкарбоксальдепду з малоновою кислотою в присутності основного каталізатора, вибраного із піридину, піролідину, піперидину, морфоліну, N-метилморфолшу, 1,4діазабіцикло[2 2 2]октану, N.N-диметиламінопіролідину, N.N-діетиланілшу, хіноліну, N,Nдмзопропілетиламіну, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду ЛІТІЮ, гідроксиду цезію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату ЛІТІЮ, карбонату цезію, алкоксиду натрію, алкоксиду ЛІТІЮ та алкоксиду калію, а алкоксид вибрано із метоксиду, етоксиду, бутоксиду, трет-бутоксиду та третамілоксиду, з утворенням 3-циклопропіл-акриловоі кислоти, О взаємодію 3-циклопропілакриловоі кислоти з металовмісним каталізатором, вибраним із ацетату ЛІТІЮ, ацетату магнію, ацетату цинку, ацетату кальцію, йодиду МІДІ та броміду МІДІ, та галогеную чим агентом з утворенням (E,Z)-1-ranoreH-2циклопропілетиленута взаємодію (Е,2)-1-галоген-2-циклопропілетилену з метиллітієм, трет-бутоксидом калію, гідроксидом калію або амідом натрію з утворенням циклопропілацетилену 7 Спосіб за п 6, який відрізняється тим, що включає взаємодію циклопропанкарбоксальдепду з малоновою кислотою в присутності основного каталізатора, вибраного із піридину, піролідину, піперидину, морфоліну або їх комбінації, з утворенням 3циклопропілакрилової кислоти, взаємодію 3-циклопропілакриловоі кислоти з металовмісним каталізатором, вибраним із ацетату ЛІТІЮ, ацетату магнію, ацетату цинку, ацетату кальцію, йодиду МІДІ та броміду МІДІ, та галогеную чим агентом з утворенням циклопропілетиленута (E,Z)-1-ranoreH-2 00 ю 58470 взаємодію (Е,2)-1-галоген-2-циклопропілетилену з трет-бутоксидом калію, гідроксидом калію або амідом натрію з утворенням циклопропілацетилену 8 Спосіб за п 6, який відрізняється тим, що включає взаємодію циклопропанкарбоксальдепду з малоновою кислотою в присутності основного каталізатора, вибраного із піридину, піролідину, піперидину, морфоліну або їх комбінації, з утворенням 3циклопропілакрилової кислоти, взаємодію 3-циклопропілакриловоі кислоти з ацетатом ЛІТІЮ та галогенуючим агентом з утворенням (E,Z)-1 -галоген-2-циклопропілетилену та взаємодію (Е,2)-1-галоген-2-циклопропілетилену з метиллітієм, трет-бутоксидом калію, гідроксидом калію або амідом натрію з утворенням циклопропілацетилену 9 Спосіб за п 1 , який відрізняється тим, що взаємодію 3-циклопропілакриловоі кислоти з ме таловмісним каталізатором та галогенуючим агентом проводять в присутності агента міжфазного переносу з утворенням (E,Z)-1-ranoreH-2циклопропілетилену 10 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що взаємодію (Е,2)-1-галоген-2-циклопропілетилену з сильною основою проводять в присутності агента міжфазного переносу з утворенням циклопропілацетилену 11 Спосіб за п 6, який відрізняється тим, що галогенуючий агент є N-бромсукцинімідом 12 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що галогенуючий агент є N-бромсукцинімідом 13 Спосіб за п 8, який відрізняється тим, що галогенуючий агент є N-бромсукцинімідом 14 Сполука формули СзНбСН=СНВг як проміжна сполука для одержання циклопропілацетилену Даний винахід відноситься взагалі до нових методів синтезу циклопропілацетилену, який є важливим реагентом в асиметричному синтезі (8)6-хлор-4-циклопропілетиніл-4-трифторметил-1,4дипдро-2Н-3,1-бензоксазш-2-ону, що використовується як інгібітор оберненої транскриитази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) Обернена транскрипція є загальною ознакою реплікації ретровірусів Реплікація вірусу потребує вірусної кодуючої оберненої транскриптази для генерації копій ДНК вірусної ПОСЛІДОВНОСТІ ШЛЯХОМ оберненої транскрипції вірусного РНК-геному Обернена траискриптаза є КЛІНІЧНО релевантною ціллю для хіміотерапії ретровірусних інфекцій, тому що інгібування вірусної кодуючої оберненої транскриптази порушуватиме реплікацію вірусу Ряд сполук є ефективним в лікуванні вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), який є ретровірусом, що спричиняє прогресивний розлад імунної системи людини з результуючим виникненням СНІДу Ефективне лікування шляхом інгібування оберненої транскриптази ВІЛу відоме як для інгібіторів, основаних на нуклеозидах, таких як азідотимідин, так і для інгібіторів, основаних на ненуклеозидах Було знайдено, що бензоксазінони можуть бути використані як хлор-4-циклопропілетиніл-4трифторметил-1,4-дипдро-2Н-3,1 -бензоксазш-2он формули (VI) циклопропілетиніл-4-трифторметил-1,4-дипдро2Н-3,1-бензоксазш-2-ону як шпбітора оберненої транскриптази, настала необхідність розробки економічних та ефективних методів синтезу для його виробництва Циклопропілацетилен є важливим реагентом в синтезі сполук формули (VI) Tompson et al, Tetrahedron Letters 1995, 36, 937-940, описано асиметричний синтез енантюмера бензоксазінону шляхом високоенаитюселективпого введення ацетиліду з наступною циклізацією з конденсуючим агентом з утворенням бензоксазінону, як показано нижче Як реагент Циклопропілацетилен було синтезовано з виходом 65% шляхом циклізації 5-хлорпентшу з н-бутиллітієм при 0°-80°С в циклогексані з наступним погашенням хлоридом амонію Процес дає низький вихід циклопропілацетилену, що непридатне для великих виробничих процесів через труднощі обробки реагенту О (VI) Це не тільки найбільш сильний інгібітор оберненої транскриптази, він також ефективний проти СТІЙКОСТІ оберненої транскриптази ВІЛу Завдяки важливості (8)-6-хлор-4 (VI) Tompson et al, міжнародна заявка РСТ номер WO 9622955 А1, описано покращений синтез циклопропілацетилену, що використовується в синтезі (8)-6-хлор-4-циклопропілетиніл-4-трифторметил1,4-дипдро-2Н-3,1-бензоксазш-2-ону В заявці WO 9622955 А1 розкриті способи, які не є ефективними при загальному синтезі в кілограмових кількос 58470 тях і для яких цей винахід має важливі покращення В ХІМІЧНІЙ літературі показано, що більшість способів отримання циклопропілацетилену включають перетворення циклопропіл метил кетону в циклопропілацетилен, за наступною схемою реакцій Цей метод підходить для отримання циклопропілацетилену в малих кількостях, менше одного кілограму, але не підходить для масового виробництва, як було альтернативно відкрито 0°-25°С Вищевказані методи синтезу циклопропілацетилену використовують комбінацію токсичних, важких для оброблення реагентів, відносно дорогих матеріалів, неповне перетворення та низькі виходи, що робить великі синтези неефективними, а вихід циклопропілацетилену з низькою чистотою Так, бажано розробити новий шлях синтезу циклопропілацетилену у великих масштабах, який не містить цих обмежень та забезпечує високі виходи бажаного циклопропілацетилену Даний винахід розкриває нові сполуки та новий розширений спосіб приготування циклопропілацетилену Переваги даного способу над раніше розкритими способами отримання циклопропілацетилену низька ціна та доступність вихідних матеріалів, зручність та високі виходи для хімії, здатність кристалізувати та накопичувати без деградації першої проміжної сполуки 3циклопропілакрилової кислоти Даний винахід забезпечує новий спосіб отримання циклопропілацетилену з циклопропанкарбоксальдепду Даний винахід забезпечує високий вихід (>90%) для зручної взаємодії циклопропанкарбоксальдепду з малоновою кислотою з отриманням 3циклопропанакрилової кислоти Наступне перетворення 3-циклопропілакриловоі кислоти в циклопропілвшілгалогенід проходить з високими виходами при використанні звичайних умов реакції Кінцеве отримання циклопропілацетилену шляхом депдрогалогенування циклопропіл ВІНІЛ галогеніду проходить з високим виходом та потрібною чистотою, так що отриманий циклопропілацетилен можна накопичувати або використовувати у вигляді розчину в інертному розчиннику Жодне з вищевказаних посилань не описує спосіб даного винаходу для отримання циклопропілацетилену Даний винахід відноситься до покращеного способу, придатного для великомасштабного виробництва циклопропілацетилена В даному способі циклопропанкарбоксальдепд конденсують з малоновою кислотою з утворенням 3циклопропілакрилової кислоти, 3циклопропілакрилову кислоту галогенують з утворенням (E,Z)-1 -галоген-2-циклопропілетилен та (E,Z)-1 -галоген-2-циклопропілетштен депдрогалогенують з утворенням циклопропілацетилену Дане покращення зумовлене високим перетворенням дешевих, легкодоступних вихідних матеріалів в циклопропілацетилен, високим загальним виходом та можливістю проведення в промисловому масштабі В першому втіленні даний винахід стосується способу отримання циклопропілацетилену, що включає (1) взаємодію циклопропанкарбоксальдепду з малоновою кислотою або заміщеною малоновою кислотою в присутності основного каталізатора з утворенням 3-циклопропілакриловоі кислоти, (2) взаємодію 3-циклопропілакриловоі кислоти з металевим каталізатором та галогенуючим агентом з утворенням (ЕД-1 -галоген-2циклопропілетиленута (3) взаємодію (Е,7)-1-галоген-2-циклопропілетилену з сильною основою з утворенням циклопропілацетилену В переважному втіленні даний винахід забезпечує спосіб одержання циклопропілацетилену, де заміщена малонова кислота вибрана із 2,2диметил-1,3-дюксан-4,6-дюну, ди метил малонату, диетилмалонатута монометилмалонату В іншому переважному втіленні даний винахід стосується способу отримання циклопропілацетилену, де основний каталізатор вибрано із піридину, піролідину, піперидину, морфоліну, Nметилморфоліну, 1,4-діазабіцикло[2 2 2]октану, г\І,г\І-диметиламшопіролідину, N.N-диетиланіліну, хіноліну, N.N-диізопропілетиламіну, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду ЛІТІЮ, гідроксиду цезію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату ЛІТІЮ, карбонату цезію, алкоксиду натрію, алкоксиду ЛІТІЮ та алкоксиду калію, а алкоксид вибрано із метоксиду, етоксиду, бутоксиду, трет-бутоксидутатрет-амілоксиду В іншому переважному втіленні даний винахід стосується способу отримання циклопропілацетилену, де металевий каталізатор вибрано з ацетату ЛІТІЮ, ацетату магнію, ацетату цинку, ацетату кальцію, йодиду МІДІ та броміду МІДІ В іншому переважному втіленні даний винахід стосується способу отримання циклопропілацетилену, де галогенуючий агент вибрано з Nхлорсукциніміду, N- бромсукциніміду та Nйодсукциніміду В більш переважному втіленні даний винахід стосується способу приготування циклопропілацетилену, що включає (1) взаємодію циклопропанкарбоксальдепду з малоновою кислотою в присутності основного каталізатора, вибраного із піридину, піролідину, піперидину, морфоліну, N-метилморфолшу, 1,4-діазабіцикло[2 2 2]октану, г\І,г\І-диметиламшопіролідину, N.N-диетиланіліну, хіноліну, N.N-диізопропілетиламіну, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду ЛІТІЮ, гідроксиду цезію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату ЛІТІЮ, карбонату цезію, алкоксиду натрію, алкоксиду ЛІТІЮ та алкоксиду калію, алкоксид вибраний із метоксиду, етоксиду, бутоксиду, третбутоксиду та трет-амілоксиду, з утворенням 3циклопропілакрилової кислоти, (2) взаємодію 3-циклопропілакриловоі кислоти з металевим каталізатором, вибраним із ацетату ЛІТІЮ, ацетату магнію, ацетату цинку, ацетату кальцію, йодиду МІДІ та броміду МІДІ, 58470 та галогенуючим агентом з утворенням (E,Z)1 -галоген-2-циклопропілетилену та (3) взаємодію (ЕД)-1-галоген-2-циклопропілетилену з метиллітієм, трет-бутоксидом калію, гідроксидом калію, або амідом натрію з утворенням циклопропілацетилену В ще більш переважному втіленні даний винахід стосується способу отримання циклопропілацетилену, що включає (1) взаємодію циклопропанкарбоксальдепду з малоновою кислотою в присутності основного каталізатора, вибраного із піридину, пірол ід ину, піперидину, морфоліну, або їх комбінації, з утворенням 3-циклопропілакриловоі кислоти, (2) взаємодію 3-циклопропілакриловоі кислоти з металевим каталізатором, вибраним із ацетату ЛІТІЮ, ацетату магнію, ацетату цинку, ацетату кальцію, йодиду МІДІ та броміду МІДІ, та галогенуючим агентом з утворенням (E,Z)1-галогсн-2-циклопропілетилену, та (3) взаємодію (ЕД)-1-галоген-2-циклопропілетилену з трет-бутоксидом калію, гідроксидом калію або амідом натрію з утворенням циклопропілацетилену В найбільш переважному втіленні даний винахід стосується способу отримання циклопропілацетилену, що включає (1) взаємодію циклопропанкарбоксальдепду з малоновою кислотою в присутності основного каталізатора, вибраного із піридину, пірол ід ину, піперидину, морфоліну, або їх комбінації, з утворенням 3-циклопропілакриловоі кислоти, (2) взаємодію 3-циклопропілакриловоі кислоти з ацетату ЛІТІЮ та галогенуючим агентом з утворенням (E,Z)-1 -галоген-2-циклопропілетилену та (3) взаємодію (E,Z)-1 -галоген-2циклопропілетилену з метиллітієм, третбутоксидом калію, гідроксидом калію або амідом натрію з утворенням циклопропілацетилену В найбільш переважному втіленні галогенуючим агентом є N-бромсукцинімід В другому втіленні даний винахід стосується способу отримання циклопропілацетилену, що включає на стадії (2) взаємодію 3-циклопропілакрилової кислоти з металевим каталізатором та галогенуючим агентом в присутності агента міжфазного переносу з утворенням (E,Z)-1-ranoreH-2циклопропілетилену В третьому втіленні даний винахід стосується способу отримання циклопропілацетилену, що включає на стадії (3) взаємодію (E,Z)-1-ranoreH-2циклопропілетилену з сильною основою в присутності агента міжфазного переносу з утворенням циклопропілацетилену У четвертому втіленні цей винахід стосується сполуки формули СзНбСН^СНВг У п'ятому втіленні цей винахід стосується сполуки формули СзНбСН^СНСІ Спосіб, згідно із цим винаходом, є корисним для одержання циклопропілацетилену, необхідної проміжної сполуки для синтезу (8)-6-хлоро-4циклопропілетиніл-4-трифторметил-1,4-дипдро2Н-3,1-бензоксазин-2-ону, який використовується як інгібітор оберненої транскриптази вірусу імуно 8 дефіциту людини (ВІЛ) та сполук, які є корисними проміжними сполуками для синтезу (8)-6-хлоро-4циклопропілетиніл-4-трифторметил-1,4-дипдро2Н-3,1-бензоксазин-2-ону Такі інгібітори оберненої транскриптази вірусу імунодефіциту людини є корисними для інгібування вірусу імунодефіциту людини та лікування інфекцій, пов'язаних із вірусом імунодефіциту людини Такі інгібітори оберненої транскриптази вірусу імунодефіциту людини є корисними для інгібування вірусу імунодефіциту людини у ex vivo зразку, що містить вірус імунодефіциту людини або, вірогідно, заражений вірусом імунодефіциту людини Таким чином, такі інгібітори оберненої транскриптази вірусу імунодефіциту людини можуть бути використані для інгібування вірусу імунодефіциту людини у зразках тіла із рідкою консистенцією (наприклад, рідина тіла або зразок сімейної рідини), які містять або, очікується, що вони містять або заражені, вірусом імунодефіциту людини Такі інгібітори оберненої транскриптази вірусу імунодефіциту людини є також корисними як стандартні сполуки або сполуки для порівняння, які використовують у тестах або аналізах для визначення здатності агенту, інгібувати реплікацію вірусу та/ або інгібувати обернену транскриптазу вірусу імунодефіциту людини, наприклад, у фармацевтичних дослідних програмах Таким чином, такі інгібітори оберненої транскриптази вірусу імунодефіциту людини можуть бути використані як контрольні сполуки або сполуки для порівняння у таких аналізах та як КІЛЬКІСНИЙ контрольний стандарт Реакції, що використовують у синтетичних методиках, які описані тут, проводять у ВІДПОВІДНИХ розчинниках, що можуть бути легко вибрані із переліку відомих із рівня техніки розчинників, що використовуються в органічних синтезах, згаданим ВІДПОВІДНИМ розчинником взагалі може бути довільний розчинник, який є в значній мірі не реакційноздатний по відношенню до вихідних речовин (реагентів), проміжних сполук або продуктів при температурі, при якій проводять реакцію, наприклад, при температурах, які знаходяться у діапазоні від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника, за винятком того випадку, коли потрібно загальмувати реакцію Згадана реакція може бути проведена в одному розчиннику або у суміші більш, ніж одного розчинника Оскільки вибір ВІДПОВІДНОГО розчинника залежить особливо від стадії реакції, то ці розчинники особливо для конкретної стадії реакції можуть бути вибрані незалежно від іншої стадії реакції ВІДПОВІДНІ галогеновмісні розчинники включають хлорбензол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, дихлорбензен, дихлоретан та трихлоретан ВІДПОВІДНІ етерні розчинники включають тетрапдрофуран, діетиловий етер, етиленгліколя диметиловий етер, етиленгліколя діетиловий етер, діетиленгліколя диметиловий етер, діетиленгліколя діетиловий етер, триетиленгліколя диметиловий етер, анізол аботрег-бутилметиловий етер ВІДПОВІДНІ вуглеводневі або ароматичні розчинники включають бензол, циклогексан, пентан, гексан, толуол, циклогептан, метил циклогексан, гептан, етилбензол, m-ксилен, о-ксилен, р-ксилен, 58470 октан, шдан, нонан, нафтален та мезитилен(и) Використаний тут термін "основний каталізатор" відноситься до довільного агенту, який каталізує конденсацію малонової кислоти із карбонільною групою циклогтропіл карбоксальдегіду, що приводить, таким чином, до утворення циклопропілзаміщеної акрилової кислоти Приклади основних каталізаторів включають, але не обмежуються таким переліком алкіламіпи та ароматичні аміни, такі як піридин, піролідин, піперидин, морфолін, Nметилморфолін, 1,4-діазабіцикло[2 2 2]октан (DABCO), N.N-діетиланілш, N,Nдиметиламшопіролідин(и), ХІНОЛІН та N,N дмзопропілетиламін, а також натрію гідроксид, калію гідроксид, ЛІТІЮ гідроксид або цезію гідроксид, натрію карбонат, калію карбонат, ЛІТІЮ карбонат або цезію карбонат, алкоксидні основи, такі як натрію метоксид, етоксид, бутоксид, трет-бутоксид та трет-амілоксид, ЛІТІЮ метоксид, етоксид, бутоксид, трет-бутоксид та трет-амілоксид, калію метоксид, етоксид, бутоксид, трет-бутоксид та трегамілоксид Використаний тут термін "металевий каталізатор" відноситься до довільного агенту, який каталізує декарбоксилювання та наступне галогенування циклопропілзаміщеної акрилової кислоти за допомогою галогенуючого агенту на стадії (2), що приводить до утворення суміші (Е, 2)-ізомерів 1галоген-2-циклопропілетилену Приклади металевих каталізаторів включають, але не обмежуються таким переліком натрію карбамат, калію карбамат, ЛІТІЮ карбамат, МІДІ бромід та ацетати металів, які включають, але не обмежуються таким переліком ЛІТІЮ ацетатом, магнію ацетатом, цинку ацетатом та кальцію ацетатом Використаний тут термін "галогенуючий агент" відноситься до довільного агенту, який при умовах стадії (2) приводить до галогенування циклопропілзаміщеної акрилової кислоти у присутності основного каталізатору, що приводить до утворення суміші (Е, 2)-ізомерів 1 -галоген-2циклопропілетилену Приклади галогенуючих агентів включають, але не обмежуються таким переліком N-бромсукцинімід, N-хлорсукцинімід, Nйодсукцинімід, Вг2, СІ2, трифенілфосфшу дибромід та трифенілфосфшу дихлорид 10 кілограмовому масштабі, мультикілограмовому масштабі або промисловому масштабі Мультиграмовий масштаб, що згадується тут, є переважно такий масштаб, де принаймні одна із вихідних речовин присутня у КІЛЬКОСТІ 10 грамів або більше, більш переважно у КІЛЬКОСТІ принаймні 50 грамів або більше, ще більш переважно у КІЛЬКОСТІ принаймні 100 грамів або більше Мається на увазі, що мультикілограмовий масштаб, що згадується тут, позначає масштаб, де принаймні одна із вихідних речовин використовується у КІЛЬКОСТІ більше ніж один кілограм Мається на увазі, що промисловий масштаб, що згадується тут, позначає масштаб, який є ВІДМІННИМ від лабораторного масштабу та який є достатнім для виготовлення продукту, КІЛЬКІСТЬ якого достатня або для КЛІНІЧНИХ випробувань або для доставки замовникам Синтез Мета даного винаходу - здійснити покращання методу синтезу циклопропілацетилену, який є корисним у синтезі бензоксазинонів, які, в свою чергу, є корисними як інгібітори оберненої транскриптази вірусу імунодефіциту людини Методи даного винаходу, за допомогою прикладу та без обмежень, можуть бути у подальшому зрозумілі за допомогою посилання на Схему 1 Схема 1 розкриває загальний синтетичний метод синтезу циклопропілацетилену, виходячи із циклопропанкарбоксальдепду та малонової кислоти Як альтернатива замість малонової кислоти на стадії (1) може реагувати відповідна похідна малонової кислоти, що є добре відомим із рівня техніки органічного синтезу та описано нижче Таким же чином, альтернативні галогенуючі агенти можуть бути використані замість галогенсукциніміду, що описано нижче Стадія і соон [>—сно ВІДПОВІДНІ N-галогенсущи НІ МІ Д СООН рдачшіник, 2 (су! ОСНОВИ X - СІ, 2а можуть бути вибрані із переліку відомих із рівня техніки основ, які використовуються в органічних синтезах ЛІТІЮ х- вг. гь ВІДПОВІДНІ ОСНОВИ включають, але не обмежуються таким переліком неорганічні основи, такі як лужний метал, лужноземельний метал, амонію гідроксид та алкоксиди ВІДПОВІДНІ ОСНОВИ також включають, але не обмежуються таким переліком аміди металів та ПОХІДНІ алкілзаміщеного Прикладами ВІДПОВІДНИХ СИЛЬНИХ ОСНОВ Є ЛІТІЮ дизопропіламід, натрію амід, натрію метоксид, калію трет-бутоксид, натрію бутоксид, калію та натрію трет-амілоксид, калію гідроксид, натрію гідроксид, метиллітій, бутиллітій, гексиллітій, феНІЛЛІТІЙ та третинні гідроксиди алкіламонію Очікується, що цей винахід буде здійснюватися на практиці принаймні у мультиграмовому масштабі, СООН Стадія 2 Використаний тут термін "сильна основа" відноситься до довільної основи, присутність якої у реакції сприяє синтезу циклопропілацетилену із 1галоген-2-циклпропілетилену соон рсічмішик, нагрівання із оберненим хмидилі. О1.НОВНИЙ каіагоатор Х " ! , 2с Сталін З газова, -ИХ СРА Стадія 1 Конденсація Одержання циклопропілзаміщеної акрилової кислоти Ця стадія полягає у взаємодії циклопропанкарбоксальдепду у відповідному неводному розчиннику при ВІДПОВІДНІЙ температурі із малоновою кислотою у присутності ВІДПОВІДНОГО основного каталізатору.що приводить до утворення циклоп 12 11 58470 ропілзаміщенної акрилової необхідно розчинити приклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гекреагенти, та додатково реагує із приблизно від 0,1 сил та їх розгалужені ізомери Крім того, є до приблизно 5,0 мольними еквівалентами ВІДПОзрозумілим із відомостей на основі рівня техніки ВІДНОЮ основного каталізатора Реакційну суміш органічного синтезу, що використання ВІДПОВІДНОГО нагрівають до температури, яка достатня для ПОХІДНОГО малонової кислоти на стадії (1) може утворення циклопропілзаміщеної акрилової кислоприводити до утворення захищеної циклопропілти На протязі усього часу, коли йде утворення заміщеної акрилової кислоти, такої як циклопропіциклопропілзаміщеної акрилової кислоти, виділялакріловий естер Зрозуміло, що такий продукт ється вода як продукт реакції, що може бути видаможна легко перетворити за допомогою кислотнолена за допомогою стандартних методів, які ВІДОМІ го або основного гідролізу, при використанні метоІЗ рівня техніки Циклопропілзаміщена акрилова дів, які ВІДОМІ із рівня техніки, із утворенням бажакислота може бути виділена із реакційної суміші у ного продукту, а саме циклопропілзаміщеної вигляді стабільної твердої речовини за допомогою акрилової кислоти Зрозуміло, що на основі відостандартних синтетичних методів, що є добре вімостей рівня техніки органічного синтезу, можна домим із рівня техніки органічного синтезу визначати переважний час проведення реакції на стадії (1) в залежності від температури, основного ВІДПОВІДНИМИ неводними розчинниками є вугкаталізатору та неводного розчиннику Взагалі, час леводень, етер, галогенвмісний вуглеводень або проведення реакцій становить приблизно від 1 до ароматичні розчинники, у яких циклопропанкарбоприблизно 48 годин Переважний час проведення ксальдепд розчиняється та які при змішуванні із реакції становить приблизно від 1 до приблизно 12 основою, що використовується тут, залишають годин здатність розчиняти малонову кислоту Такі роз чинники включають, але не обмежуються таким переліком пентан, гексан, гептан, толуол, ксилен (й), бензол, мезитилен (й), трет-бутилметиловий етер, діалкілові етери (етил, бутил), дифеніловий етер, хлорбензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, ацетонітрил, дихлорбензол, дихлоретан та трихлоретан Переважними неводними розчинниками є гептан, толуен та піридин ВІДПОВІДНОЮ температурою для реакції конденсації є діапазон від кімнатної температури до температури кипіння неводного розчинника, ця умова легко визначається відомостями із рівня техніки органічного синтезу Переважно слід проводити реакцію при температурі кипіння органічного розчинника Переважним основним каталізатором є алкіламіни та ароматичні аміни, особливо, піридин, піролідин, піперидин, морфолін або їх комбінації Ще більш переважними є піперидин або морфолін у комбінації із піридином Як альтернатива замість малонової кислоти можна використовувати "відповідне похідне малонової кислоти" Як тут зазначено, як приклади ВІДПОВІДНОГО ПОХІДНОГО малонової кислоти можуть бути використані такі речовини як, 2,2-диметил1,3-дюксан-4,6-дюн або ВІДПОВІДНІ моно-або бісестери малонової кислоти, такі як дим етил або діметилмалонат або монометилмалонат У малонової кислоти можуть бути використані такі речовини як, 2,2-диметил-1,3-дюксан-4,6-дюн або ВІДПОВІДНІ моно- або біс-естери малонової кислоти, такі як диметил або діетилмалонат або монометилмалонат У випадку 2,2-диметил-1,3-дюксан-4,6дюну можуть бути використані набагато м'якші основи, такі як натрію ацетат, для ефективної конденсації Інші ВІДПОВІДНІ ПОХІДНІ малонової кислоти, такі як ціанозаміщена етанова кислота, моно(Сг Сє)алкілмалонат або ди(Сі-Сб)алкілмалонат, також можуть бути використані для забезпечення ефективної конденсації Мається на увазі, що використаний тут термін "алкіл" включає як розгалужену, так й із прямим ланцюжком насичену аліфатичну вуглеводневу групу, що має зазначену КІЛЬКІСТЬ атомів вуглецю, наприклад, "(Сі-Сб)алкіл" позначає алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, на Стадія 2 Галогенування Одержання (E,Z)-1галоген-2-циклопропілетилену Ця стадія включає галогенування циклопропілзаміщеної акрилової кислоти за допомогою галогенуючого агенту у присутності металевого каталізатору Керуючись загальними міркуваннями, циклопропілзаміщену акрилову кислоту та приблизно від 0,01 до приблизно 0,5 молярних еквівалентів, переважно приблизно віл 0 05 до приблизно 0,2 молярних еквівалентів, ще більш переважно приблизно від 0,05 до приблизно 0,15 молярних еквівалентів, найбільш переважно приблизно 0,1 молярний еквівалент металевого каталізатору розчиняють у відповідному розчиннику, після чого додають приблизно від 1,0 до приблизно 1,3 молярних еквівалентів галогенуючого агенту Реакційну суміш перемішують на протязі достатнього часу, переважно від приблизно ЗО хвилин до приблизно 3 годин, в залежності від каталізатору, при цьому утворюється (E,Z)-1 -галоген-2циклопропілетилен (E,Z)-1-l~anoreH-2циклопропілетилен може бути виділено із реакційної суміші у вигляді стабільної рідкої речовини за допомогою перегонки або розбавлення реакційної суміші водою, діючи далі за стандартними методами препаративного органічного синтезу Приклад такої стандартної методики препаративного органічного синтезу показано у Прикладі З Переважним металевим каталізатором, що використовується на стадії (2), є ЛІТІЮ ацетат, магнію ацетат, цинку ацетат, кальцію ацетат, МІДІ ЙОДИД та МІДІ броиід Найбільш переважним є ЛІТІЮ ацетат Переважним галогенуючим агентом, що використовується на стадії (2), є N-хлорсукцинімід, Nбромсукцинімід, N-йодсукцинімід, більш переважним є N-хлорсукцинімід та N-бромсукцинімід, найбільш переважним є N-бромсукцинімід Переважними розчинниками, що використовуються на стадії (2), є водний ацетонітрил, суміш ацетонітрил вода = 97 З У системі водного розчинника потрібна КІЛЬКІСТЬ води визначається КІЛЬКІСТЮ води, яка потрібна для розчинення металевого каталізатору та для створення гомогенної системи 14 13 58470 Додатково є необов'язковим те, що реакція на переважні - амід натрію, трет-бутилат калію, нійстадії (2) може проходити у присутності агентів більш переважні -трет-бутилат калію фазового переносу ВІДПОВІДНІ агенти фазового Крім того, необов'язково, реакція стадії (3) мопереносу включають AhquaTpeT®336, краун етери же бути проведена в присутності каталізатора та тетраалкіламонію галогеніди Тетраоктиламоміжфазного переносу ВІДПОВІДНІ каталізатори пію хлорид та тетрабутиламонію бромід є прикламіжфазного переносу включають AhquaTpeT®336, дами ВІДПОВІДНИХ тетраалкіламоній галогенідів краун-ефір і тетрабутиламоній бромід Необов'язково, стадія (2) може бути проведеНаступні приклади наведені для ілюстрації дана в органічних розчинниках, наприклад, вуглевоного винаходу Представлені приклади не можуть днях, ароматичних вуглеводнях та етерах у присурозглядатися, як обмеження об'єму патентних дотності агенту фазового переносу Переважними магань винаходу органічними розчинниками є анізол, ксилен та Приклад 1 Отримання 3-циклопропілацетонітрил акрилової кислоти (1) Стадія 3 Елімінування отримання циклопроЦиклопропанкарбоксальдеІ ід (100г, 1 43моль, пілацетилену 1 еквівалент), малонову кислоту (297г, 2 85моль, 2 еквіваленти) і пиридин (565г, 7 15моль, 5 еквіваЦя стадія включає елімінування галогеноводлентів) разом перемішують у відповідному реактоню з 1 -галоген-2-циклопропілетилену для утворі, обладнаному дефлегматором (оберненим хорення циклопропілацетилену Реактор, обладналодильником) і засобами для перемішування ний засобами контролю і регулювання Суспензію енергійно перемішують з нагріванням температури реакції, наповнювали ВІДПОВІДНИМ до приблизно 50°С протягом всього часу, поки неводним розчинником і приблизно від 1 до прималонова кислота поступово розчиняється Потім близно 3 еквівалента сильної основи, в залежності додають піперидин (15мл, 15ммоль, 1мол%) і реавід основи Переважним є використання приблизкційну суміш нагрівають до 80-85°С (внутрішня но 2 еквівалентів сильної основи Під час перемітемпература) Після підтримки цієї температури на шування 1-галоген-2-циклопропілетилен додавали протязі приблизно 1 5 години реакційну суміш наз такою швидкістю, що внутрішня температура не грівають до температури кипіння (приблизно перевищувала температуру кипіння циклопропіла115°С) протягом трьох годин Після ЦЬОГО реакційцетилену, переважно приблизно 35°С Після додану суміш охолоджують до 0°С і додають 500мл вання реакційну суміш перемішували від приблизхолодної води, потім повільно додають 680мл но 10 хвилин до приблизно 24 годин, переважно концентрованого водного розчину соляної кислоти, від приблизно 10 хвилин до приблизно 4 годин, енергійно перемішуючи Поступово формується найбільш переважно приблизно один годину, при маса блідих жовтих кристалів, що відокремлюють кімнатній температурі, для утворення циклопропіфільтруванням і промивають декілька разів хололацетилену Спеціаліст у даній галузі може визнадною водою Ця перша порція продукту, висушена чати ВІДПОВІДНИЙ час перемішування в залежності до постійної ваги, дала 68г (43%) 3від вихідних реактивів та умов проведення реакції циклопропілакрилової кислоти Маточний розчин Реакцію погасили водою або кислотою середньої екстрагують етилацетатом (3 х 400мл) і об'єднані сили, типу оцтової кислоти Циклопропілацетилен органічні шари концентрують під вакуумом, щоб може бути ізольований перегонкою, перегонкою у одержати другу порцію 28г (17%) продукту Маточвакуумі або перегонкою при атмосферному тиску ні розчини, що залишилися, далі концентрують і Вакуумна перегонка є переважною, якщо розчинвідфільтровують для одержання 21г (13%) продукник має високу температуру кипіння, наприклад ту Отриманий загальний вихід складає 112г д и мети л сульфоксид Перегонку при атмосферно(70%) Бажаний продукт має діапазон температури му тиску можна використовувати, якщо розчинник топлення 63-65°С (невиправлений) і дає задовільмає низьку температуру кипіння ний 1Н-ЯМР і мас-спектр Неводними розчинниками для стадії (3) є нашатирний спирт, тетрапдрофуран, диметилсульПриклад 2 Отримання 3-циклопропілфоксид, N-метил пірол ід инон, диметилформамід, акрилової кислоти (1) діоксан, диетиловий ефір, дифеніловий ефір, диРозчин циклопропанакарбоксальдепду (7 0г, бутиловий ефір, анізол, хлорбензол, толуол, ксіЮОммоль) у 50мл толуолу обробляють 11 5г лол або ксілоли, 1,3,5-триметилбензол, додекан, і (НОммоль) малонової кислоти Суспензію обробрізноманітні суміші довголанцюгових алканів Пеляють при перемішуванні 0 87г (Юммоль, Юмол реважний розчинник - д и мети л сульфоксид Зрозу%) тетрапдрооксазину, потім додають 3 95г міло, що ВІДПОВІДНІ розчинники для стадії (3) не (50ммоль, 50мол %) піридину Суміш нагрівають повинні реагувати з сильною основою, що додадо кипіння з оберненим холодильником при умоється на стадії (3) вах вилучення води Як видно, вода відокремлюється від реакційної суміші приблизно за одну гоПереважними 1-галоген-2-циклопропілетидину, причому протягом цього часу практично ленами є 1-бром-2-циклопропілетилен і 1-хлор-2вилучається трохи більше води від теоретичної циклопропілетилен КІЛЬКОСТІ (2мл) Реакційна суміш тепер є прозорим, Сильні ОСНОВИ ДЛЯ стадії (3) - це амід натрію, блідожовтим розчином Реакційній суміші дозвометилат натрію, трет-бутилат калію, диїзопропілаляють охолонути до температури навколишнього мід ЛІТІЮ, бутилат натрію, трет-амілати калію і насередовища, промивають 50мл 10% водного розтрію, гідроксид калію, гідроксид натрію, метиллітій, чину соляної кислоти і ДВІЧІ промивають порціями бутиллітій, гексиллітій, феніллітій, і гідроокиси трепо 50мл води Толуольний розчин концентрують тинного алкіламонію Переважні основи - амід надо одної чверті об'єму від початкового, розводять грію, трет-бутилат калію, гідроксид калію, більш 15 58470 40мл н-гептану, і розмішують з охолодженням при приблизно 5°С Продукт висаджується з розчину у вигляді тонких, блідожовтих голчастих кристалів Продукт збирають фільтруванням і висушують до постійної ваги Вихід - приблизно 8 5г (76)% Друга порція продукту (1 7г) може бути отримана при випаровуванні маточного розчину досуха при пониженому тиску, з наступним розтиранням залишку з холодним (0°С) н-гептаном Повний вихід 10 2г (91%) Приклад 3 Отримання (Е,2)-1-бром-2-циклопропілетилену (2Ь) Циклопропілакрилову кислоту, отриману на стадії 1 (30г, 268ммоль, 1 еквівалент, зроблена за Прикладом 1) і дипдрат оцтовокислого ЛІТІЮ (2 73г, 26 8ммоль, 0 1 еквівалент) розчиняють в ЗООмл ацетонітрилу і води (9мл) Розчин перемішують при кімнатній температурі приблизно п'ять хвилин, потім обробляють N-бромсукцинімідом (57 2г, 321ммоль, 1 2 еквівалент) Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хвилин, і потім гасять ЮОмл НгО і екстрагують гексаном (3 х ЗООмл) Об'єднані органічні шари висушують сульфатом магнію, відфільтровують і концентрують при пониженому тиску Продукт отриманий як суміш стререохімічних ізомерів, як визначено 1Н-ЯМР і ГК аналізом (безбарвна рідина, 32г, вихід 82%, Т п л = 45°С/~20мм Нд) Приклад 4 Отримання циклопропілацетилену Відповідну реакційну колбу, обладнану перемішувачем і засобами контролю температури, наповнють диметилсульфоксидом (20мл) і третбутилатом калію (2 24г, 20ммоль) з утворенням блідожовтого розчину До суміші додають циклопропілвшілбромід 2Ь (1 47г, Юммоль) з такою швидкістю, щоб внутрішня температура не перевищувала 35°С Реакція закінчалася після перемішування при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин після повного додавання Реакційну суміш тоді обробляють НгО (приблизно 20ммоль, приблизно 0 4мл) Чистий циклопропілацетилен Комп'ютерна верстка С Волобуева 16 отримано прямою перегонкою у вакуумі від реакційної суміші, вихід приблизно 80% Приклад 5 Отримання 3-циклопропілакрилової кислоти (1) У 3-літрову, чотирьохгорлу круглодону колбу, що обладнана механічною мішалкою, внутрішньою термопарою і насадкою Діна-Старка із дефлегматором (оберненим холодильником), що під'єднаний до входу азоту і масляним барботером, вводили розчин циклопропілкарбоксальдепду (92%, 300г (326г), 4 28ммоль, 1 еквівалент) у гептані (1 07л) До цього розчину при перемішуванні додали малонову кислоту (534 1г, 5 14моля, 1 2 еквівалент) однією порцією, потім піридин (173мл, 2 14моль, 0 5 еквіваленту) Розчин енергійно перемішували при 30°С (можна нагріти до 35°С, щоб допомогти розчиненню малонової кислоти) протягом 15 хвилин (для уникнення утворення грудок), потім обережно дадавали каталітичну КІЛЬКІСТЬ піперидину (42 ЗЗмл, 1 еквівалент, 0 428моль) Після ТОГО, ЯК додавання було закінчено, суміш нагріли до 75 °С, поки суміш не почала кипіти Після двох годин кип'ятіння З оберненим холодильником внутрішню температуру збільшили до 95°С для підтримання постійного кипіння протягом ще двох годин Зібрали 7 Змл води з насадки ДінаСтарка Реакцію контролювали 1Н-ЯМР спектроскопією, що вказувала на відсутність альдегіду після цього періоду часу Далі реакційну суміш охолодили до 0°С і повільно додали водний розчин НСІ (670мл, 0 8 еквівалент) для підтримання внутрішньої температури нижче 10°С Повільно сформувався тонкий блідожовтий осад Різнорідна суміш перемішувалася при 0°С протягом 2 годин і потім була відфільтрована через ЗОООмл лійку Бюхнера Твердий осад був промитий розведеним водним розчином НСІ (1 х 0 5N, 500мл) і води (2 х 500мл) Білий твердий осад висушили під потоком повітря при кімнатній температурі на протязі ночі, з утворенням 453г (94%) циклопропілакрилової кислоти Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна