Проміжні сполуки та спосіб одержання оланзапіну, фармацевтична композиція

1 Сполука, яка є дипдратом оланзапшу 2 Сполука за п 1, причому згаданий дипдрат є проміжним продуктом для одержання оланзапшу Форми II 3 Сполука за п 1, причому згаданий дипдрат є кристалічною поліморфною модифікацією оланзапшу - Дипдратом В, який має порошкову рентгенограму, яку представлено такими міжплощинними відстанями (d) 9,90, 5,44, 4,80, 3,92, 3,77 і 3,65 4 Сполука за п 1, причому згаданий дипдрат є кристалічною поліморфною модифікацією оланзапшу - Дипдратом Е, який має порошкову рентгенограму, яку представлено такими міжплощинними відстанями (d) 9,92, 9,60, 6,20, 6,10, 4,8, 4,71, 4,53, 4,45, 3,83, 3,70 і 3,49 5 Сполука за п 3, причому згаданий дипдрат є кристалічною поліморфною модифікацією оланзапшу - Дипдратом В, який має типову порошкову рентгенограму, яку представлено міжплощинними відстанями (d), наведеними у Таблиці 2 Таблиця 2 d 9,9045 . 6,9985 . 6,763 . 6,4079 . 6,1548 . 6.0611 . 5,8933 5,6987 5,4395 5,1983 5,0843 4,9478 4,7941 4,696 4,5272 4,4351 4,3474 4,2657 4,1954 4,0555 3,9903 3,9244 3,8561 3,8137 3,7671 3,6989 3,6527 3,5665 3,4879 3,3911 3,3289 3,2316 3,1982 3,1393 3,0824 2,9899 2,9484 2,9081 2,8551 2,8324 2,751 2,7323 2,6787 2,6424 2,5937 6 Дипдрат В за п 5, причому типова відносна інтенсивність ПІКІВ на рентгенограмі є такою, як наведено нижче d І/І1 9,9045 100,00 6,9985 0,39 6,763 0,17 6,4079 0,13 6,1548 0,85 О со Ю 59371 6,0611 0,99 5,8933 0,35 5,6987 0,12 5,4395 1,30 5,1983 0,67 5,0843 0,24 4,9478 0,34 4,7941 6,53 4,696 1,26 4,5272 2,65 4,4351 2,18 4,3474 1,85 4,2657 0,49 4,1954 0,69 4,0555 0,42 3,9903 0,89 3,9244 1,52 3,8561 0,99 3,8137 1,44 3,7671 0,92 3,6989 1,78 3,6527 0,60 3,5665 0,34 3,4879 1,41 3,3911 0,27 3,3289 0,20 3,2316 0,31 3,1982 0,19 3,1393 0,35 3,0824 0,18 2,9899 0,26 2,9484 0,38 2,9081 0,29 2,8551 0,37 2,8324 0,49 2,751 0,37 2,7323 0,64 2,6787 0,23 2,6424 0,38 2,5937 0,21 7 Дипдрат за п 6, який є чистим 8 Дипдрат Е за п 4, причому типова відносна інтенсивність ПІКІВ на рентгенограмі є такою, як наведено нижче D l/h 9,9178 100,00 9,6046 16,75 7.0163 2.44 6,1987 8,78 6,0971 10,62 5,9179 1,73 4,8087 50,14 4,714 10,24 4,5335 14,20 4,4531 7,80 4,3648 3,04 4,276 4,50 4,0486 2,76 3,8717 5,09 3,8292 13,39 3,7053 17,24 3,5827 4,82 3,4935 13,22 3,3982 2,01 3,3294 1,30 3,2026 0,98 3,145 2,66 3,1225 1,63 3,088 2,11 2,9614 2,49 2,9014 1,03 2,8695 2,06 2,8359 1,63 2,7647 1,95 2,7582 1,68 2,7496 1,84 2,7421 1,03 2,7347 1,36 2,6427 2,01 9 Сполука за п причому згаданий дипдрат є чистим 10 Спосіб одержання практично чистої Форми II, який включає висушування дипдрату оланзапшу, до одержання необхідної Форми II 11 Спосіб за п 10, де згаданий дипдрат висушують у вакуум-сушильній шафі при температурі від приблизно 40 °С до приблизно 70 °С 12 Спосіб за п 11, де згаданим дипдратом є Дипдрат D 13 Спосіб за п 11, де згаданим дипдратом є Дипдрат В 14 Спосіб за п 11, де згаданим дипдратом є Дипдрат Е 15 Фармацевтична композиція, яка містить Форму II та практично чистий Дипдрат D Цей винахід стосується способу одержання 2метил-4-(4-метил-1 -піперазиніл)-10Н-тієно[2,3Ь][1,5]бензодіазепшу (який у цьому описі називають "оланзапін") та певних проміжних сполукд и гід раті в Оланзапін є придатним для лікування хворих на психози і зараз піддається дослідженню для використання з цією метою Заявники відкрили, що оланзапін Форми II є найбільш стійкою безводною формою оланзапшу, яка забезпечує одержання стійкої безводної лікарської форми з фармацевтично необхідними характеристиками (див патент ЄПВ № 733635) Для забезпечення одержання оланзапіну Форми II (яка у цьому описі згадується, як "Форма II") прийнятної чистоти необхідні ретельність та контрольовані умови, заявники, однак, винайшли спосіб одержання необхідної Форми II з використанням проміжної сполуки-дипдрату оланзапшу у водних умовах За певних обставин Форма II, одержана з водного розчинника, може мати особливі переваги Така Форма II, одержана з водного розчинника, забезпечує упевненість у тому, що ця Форма II є вільною від практично усіх залишків органічного розчинника Цей спосіб може виявитись способом одержання необхідної Форми II, особливо прийнятним екологічно 59371 Цей винахід пропонує дипдрат оланзапшу, який є особливо придатним як проміжна сполука для одержання оланзапшу Форми II Особливо придатною може виявитись кристалічна форма Дипдратом, якому віддається особлива перевага, є стійка кристалічна поліморфна модифікація оланзапіну - дипдрат D (яка у цьому описі називається "Дипдрат D"), яка має типову порошкову рентгенограму, яку представлено міжплощинними відстанями (d), наведеними у Таблиці 1 Таблиця 1 d 9,4511 7,7098 7,4482 6,9807 6,5252 5,7076 5,5539 5,223 4,9803 4,8908 4,784 4,6947 4,4271 4,3956 4,3492 4,2834 4,1156 3,7837 3,7118 3,5757 3,482 3,3758 3,3274 3,2413 3,1879 3,1353 3,0979 3,016 2,9637 2,907 2,8256 2,7914 2,7317 2,6732 2,5863 Ще однією проміжною сполукою-дипдратом, якій віддається особлива перевага, є кристалічна поліморфна модифікація оланзапіну - Дипдрат В (яка у цьому описі називається "Дипдрат В"), яка має типову порошкову рентгенограму, яку представлено міжплощинними відстанями (d), наведеними у Таблиці 2 Таблиця 2 d 9,9045 6,9985 6,763 6,4079 6,1548 6,0611 5,8933 5,6987 5,4395 5,1983 5,0843 4,9478 4,7941 4,696 4,5272 4,4351 4,3474 4,2657 4,1954 4,0555 3,9903 3,9244 3,8561 3,8137 3,7671 3,6989 3,6527 3,5665 3,4879 3,3911 3,3289 3,2316 3,1982 3,1393 3,0824 2,9899 2,9484 2,9081 2,8551 2,83242,751 2,7323 2,6787 2,6424 2,5937 Ще однією проміжною сполукою-дипдратом, якій віддається особлива перевага, є кристалічна поліморфна модифікація оланзапіну - Дипдрат Е (яка у цьому описі називається "Дипдрат Е"), яка має типову порошкову рентгенограму, яку представлено міжплощинними відстанями (d), наведеними у Таблиці З Таблиця З d 9,8710 9,5514 6,9575 6,1410 6,0644 5,9896 5,8774 4,7721 4,6673 4,5171 4,4193 4,3540 4,2539 4,2369 4,0537 4,0129 3,8555 3,7974 3,6846 3,5541 3,4844 3,4740 59371 3,4637 3,3771 3,1245 2,9403 Наведені типові порошкові рентгенограми було одержано за допомогою мідного Ка джерела випромінювання з довжиною хвилі 1,541 А Міжплощинні відстані у колонці з позначкою "d" наведено у Ангстремах Було використано СИЛІКОНОЛІТІєвий твердотільний детектор Kevex Цей винахід також надає спосіб одержання оланзапіну Форми II, який включає висушування дипдрату оланзапіну, наприклад, у вакуумносушильній шафі при температурі від приблизно 40°С до приблизно 70°С до одержання необхідної Форми II Заявники виявили, що 2-метил-4-(4-метил-1піперазиніл)-10Н-тієно[2,3-Ь][1,5]бензодіазепш, тобто сполука Формули (І) існує у двох різних безводних формах, які можуть бути розрізнені засобами порошкової рентгенографи Більш стійку безводну форму було названо Формою II Незважаючи на те, що Форма II повинна одержуватись за надзвичайно старанно контрольованих умов, заявники виявили, що для одержання Форми II можна використовувати дипдрат оланзапіну Патент США № 5229382 включено до цього тексту у повному обсязі шляхом посилання Поліморфна модифікація, яку одержують за способом, розкритим у патенті '382, являє собою безводну форму, яка не є настільки бажаною для фармацевтичних композицій, як Форма II Безводну сполуку, яку одержують за способом, розкритим у патенті '382, буде названо Форма І, і вона має практично таку типову порошкову рентгенограму (одержану за допомогою рентгенівського дифрактометра Siemens D5000, d означає міжплощинну відстань) d 9,9463 8,5579 8,2445 6,8862 8 6,3787 6,2439 5,5895 5,3055 4,9815 4,8333 4,7255 4,6286 4,533 4,4624 4,2915 4,2346 4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 2,8172 2,7589 2,6597 2,6336 2,5956 Типовий приклад рентгенограми для Форми І наведено нижче, де d - міжплощинна відстань, l/h типова відносна інтенсивність ПІКІВ на рентгенограмі d l/h 9,9463 100,00 8,5579 15,18 8,2445 1,96 6,8862 14,73 6,3787 4,25 6,2439 5,21 5,5895 1,10 5,3055 0,95 4,9815 6,14 4,8333 68,37 4,7255 21,88 4,6286 3,82 4,533 17,83 4,4624 5,02 4,2915 9,19 4,2346 18,88 4,0855 17,29 3,8254 6,49 3,7489 10,64 3,6983 14,65 3,5817 3,04 3,5064 9,23 3,3392 4,67 3,2806 1,96 3,2138 2,52 3,1118 4,81 3,0507 1,96 2,948 2,40 2,8172 2,89 2,7589 2,27 2,6597 1,86 2,6336 1,10 59371 2,5956 1,73 Наведені типові порошкові рентгенограми було одержано за допомогою мідного Ка джерела випромінювання з довжиною хвилі 1,541 А Міжплощинні відстані у колонці з позначкою "d" наведено у Ангстремах У колонці з позначкою "І/ІГ наведена типова відносна інтенсивність ПІКІВ на рентгенограмі Термін "практично чиста" у цьому тексті означає Форму II з менше ніж приблизно 20% розчинника та менше ніж 5% Форми І, у варіанті, якому віддається перевага, - з менше ніж приблизно 5% розчинника та/або Форми І, і у варіанті, якому віддається більша перевага, - з менше ніж приблизно 1% розчинника та Форми І Крім того, "практично чиста" Форма II буде містити менше ніж приблизно 0,5% споріднених речовин, де термін "споріднені речовини" означає небажані ХІМІЧНІ ДОМІШКИ або залишки органічного розчинника У варіанті, якому віддається перевага, згадана поліморфна модифікація, одержана за допомогою способу та проміжних сполук за цим винаходом, буде вільною від ХІМІЧНИХ сольватів, як, наприклад, практично чиста Форма II Особлива перевага віддається варіанту, в якому проміжну сполука-дигідрат обрано з групи, до якої входять чистий Дипдрат В, Дипдрат D та Дипдрат Е Згаданий термін "чистий" у цьому описі означає вміст менше ніж приблизно 20% небажаного Дипдрату У варіанті, якому віддається більша перевага, згаданий термін означає вміст менше ніж приблизно 10% небажаного Дипдрату У варіанті, якому віддається особлива перевага, згаданий термін означав вміст менше ніж приблизно 5% небажаного Дипдрату Типовий приклад порошкової рентгенограми для Дипдрату D наведено нижче, де d означає міжплощинну відстань, l/h - типова відносна інтенсивність ПІКІВ на рентгенограмі d l/h 9,4511 100,00 7,7098 14,23 7,4482 22,43 6,9807 5,73 6,5252 5,45 5,7076 4,24 5,5539 1,60 5,223 62,98 4,9803 22,21 4,8908 15,03 4,784 27,81 4,6947 5,15 4,4271 13,00 4,3956 16,63 4,3492 34,43 4,2834 51,38 4,1156 18,32 3,7837 5,30 3,7118 1,56 3,5757 0,71 3,482 9,39 3,3758 24,87 3,3274 13,49 3,2413 5,97 3,1879 1,04 3,1353 3,18 10 0979 1,43 3,016 1,95 2,9637 0,48 2,907 2,42 2,8256 7,46 2,7914 3,61 2,7317 1,47 2,6732 5,19 2,5863 10,62 Наведені типові порошкові рентгенограми було одержано за допомогою мідного Ка джерела випромінювання з довжиною хвилі 1,541А Міжплощинні відстані у колонці з позначкою "d" наведено у Ангстремах У колонці з позначкою "І/ІГ наведена типова відносна інтенсивність ПІКІВ на рентгенограмі Типовий приклад порошкової рентгенограми для Дипдрату В наведено нижче, де d означає міжплощинну відстань, l/h - типова відносна інтенсивність ПІКІВ на рентгенограмі d l/h 9,9045 100,00 6,9985 0,39 6,763 0,17 6,4079 0,13 6,1548 0,85 6,0611 0,99 5,8933 0,35 5,6987 0,12 5,4395 1,30 5,1983 0,67 5,0843 0,24 4,9478 0,34 4,7941 6,53 4,696 1,26 4,5272 2,65 4,4351 2,18 4,3474 1,85 4,2657 0,49 4,1954 0,69 4,0555 0,42 3,9903 0,89 3,9244 1,52 3,8561 0,99 3,8137 1,44 3,7671 0,92 3,6989 1,78 3,6527 0,60 3,5665 0,34 3,4879 1,41 3,3911 0,27 3,3289 0,20 3,2316 0,31 3,1982 0,19 3,1393 0,35 3,0824 0,18 2,9899 0,26 2,9484 0,38 2,9081 0,29 2,8551 0,37 2,8324 0,49 2,751 0,37 2,7323 0,64 2,6787 0,23 2,6424 0,38 2,5937 0,21 12 11 59371 Типовий приклад порошкової рентгенограми 4,141 11,28 для Дипдрату Е наведено нижче, де d означає 3,9873 9,01 міжплощинну відстань, l/h - типова відносна інтен3,7206 14,04 сивність ПІКІВ на рентгенограмі 3,5645 2,27 3,5366 d l/h 4,85 3,3828 9.9178 100,00 3,47 3,2516 9,6046 16,75 1,25 3,134 7,0163 2,44 0,81 3,0848 6,1987 8,78 0,45 3,0638 6,0971 10,62 1,34 3,0111 5.9179 1,73 3,51 2,8739 4,8087 50,14 0,79 2,8102 4,714 10,24 1,47 2,7217 4,5335 14,20 0,20 2,6432 4,4531 7,80 1,26 2,6007 4,3648 3,04 0,77 4,276 4,50 Термін "ссавець" у цьому описі, означає клас Ссавців вищих хребетних Термін "ссавець" охоп4,0486 2,76 лює людину (але не виключної) Термін "лікування" 3,8717 5,09 у цьому описі охоплює профілактику ВІДПОВІДНОГО 3,8292 13,39 стану або полегшення чи позбавлення ВІДПОВІДНО3,7053 17,24 ГО стану після його виникнення 3,5827 4,82 3,4935 13,22 Сполуки та способи за цим винаходом прида3,3982 2,01 тні для одержання сполук, які мають благотворний вплив на центральну нервову систему В межах 3,3294 1,30 обсягу цього винаходу, окремим сполукам та умо3,2026 0,98 вам надається перевага Наведені нижче умови, 3 145 2,66 варіанти втілення цього винаходу та характерис3,1225 1,63 тики сполук можуть незалежно поєднуватися для 3,088 2,11 одержання різних сполук та технологічних умов, 2,9614 2,49 яким віддається перевага Наведений нижче пе2,9014 1,03 релік варіантів втілення цього винаходу не слід 2,8695 2,06 вважати таким, що обмежує обсяг винаходу 2,8359 1,63 2,7647 1,95 До об'єктів цього винаходу, яким віддається перевага, належать 2,7582 1,68 2,7496 1,84 A) Проміжний дипдрат, який є поліморфною модифікацією оланзапіну - Дипдратом D, 2,7421 1,03 2,7347 1,36 B) Сполука, яка є практично чистою поліморфною модифікацією - Дипдратом D, 2,6427 2,01 Наведені типові порошкові рентгенограми буC) Проміжний дипдрат, який є поліморфною ло одержано за допомогою мідного Ка джерела модифікацією оланзапіну - Дипдратом В, випромінювання з довжиною хвилі 1,541А МіжD) Проміжний дипдрат, який є поліморфною площинні відстані у колонці з позначкою "d" навемодифікацією оланзапіну - Дипдратом Е, дено у Ангстремах У колонці з позначкою "l/h" E) Спосіб одержання Форми II, який включає наведена типова відносна інтенсивність ПІКІВ на висушування дипдрату оланзапіну у вакуумнорентгенограмі сушильній шафі при температурі приблизно 50°С, Типовий приклад порошкової рентгенограми F) Форму II, одержану з використанням дипддля безводної Форми II наведено далі, де d - міжрату, застосовують для лікування стану, обраного площинну відстань, l/h - типова відносна інтенсивз групи, яка включає психоз, шизофренію, розлад, ність ПІКІВ на рентгенограмі подібний до шизофренії, легку безпідставну тривогу та гострий маніакальний синдром, d l/h 10,2689 100,00 G) Фармацевтична композиція, яка містить Форму II та практично чистий Дипдрат D, та 8,577 7,96 7,4721 1,41 Н) Фармацевтична композиція, яка містить Форму II та практично чистий Дипдрат В 7,125 6,50 6,1459 3,12 ВИХІДНІ матеріали для цього винаходу можна одержати за допомогою різноманітних способів, 6,071 5,12 добре відомих фахівцям Матеріали, призначені 5,4849 0,52 для використання як ВИХІДНІ матеріали у способі, 5,2181 6,86 що пропонується цим винаходом, можна одержати 5,1251 2,47 за допомогою загальної процедури, розкритої у 4,9874 7,41 патенті США № 5229382 ('382) на ім'я Чакрабарті 4,7665 4,03 (Chakrabarti), який включено у цей текст у повному 4,7158 6,80 обсязі шляхом посилання 4,4787 14,72 4,3307 1,48 Дипдрат D одержують шляхом екстенсивного перемішування технічно чистого оланзапіну, який 4,2294 23,19 59371 14 13 можна одержати, як описано у Прикладі одержаннепрореагованому стані залишилось 5% проміжної ня 1, у водних умовах Термін "водні умови" має на речовини 1 Після завершення реакції реакційну увазі водний розчинник, яким може бути вода або суміш повільно охолоджували до 20°С (приблизно суміш розчинників, яка містить воду та органічний впродовж 2 год) Після ЦЬОГО реакційну суміш перозчинник, ступінь розчинності якого у воді є дореносили до відповідної тригорлої колби з круглим статньою для забезпечення необхідної стехіометдном, яку ставили на водяну баню До цього розричної КІЛЬКОСТІ води, яка повинна бути у згаданій чину з перемішуванням додавали 10 об'ємів метасуміші розчинників У разі використання суміші нолу аналітичної чистоти і одержану реакційну розчинників, органічний розчинник повинен видасуміш перемішували при 20°С впродовж ЗО хв лятись (залишається тільки вода) та/або заміняВпродовж приблизно ЗО хв повільно додавали три тись водою Згаданий термін "екстенсивне переоб'єми води Одержану реакційну суспензію охомішування" означає тривалість перемішування від лоджували до температури 0 - 5°С і перемішували приблизно однієї години до приблизно шести днів, впродовж ЗО хв Одержаний продукт фільтрували і фахівцям, однак, зрозуміло, що згадана тривалість вологий осад промивали охолодженим метанобуде змінюватись у залежності від умов проведенлом Вологий осад сушили in vacuo при темпераня реакції, тобто від температури, тиску та розчинтурі 45°С впродовж ночі Продукт було ідентифіконика Перевага може віддаватись екстенсивному вано як оланзапін технічної чистоти перемішуванню тривалістю щонайменше 4 год Вихід 76,7%, ВМІСТ активної речовини 98,1% Перевага віддається тому, щоб згадані водні умоПриклад 1 ви включали водний розчинник Д и гідрат D Завершення згаданої реакції може відстежува100г оланзапшу технічної чистоти (див Притись за допомогою порошкової рентгенографії та клад одержання 1) суспендували у воді (500мл) інших подібних способів, відомих фахівцю Далі Одержану суміш перемішували при температурі наведено опис декількох з таких способів приблизно 25°С впродовж приблизно 5 днів Одержаний продукт виділяли за допомогою вакуумноДо способів визначення характеристик сполуго фільтрування Згаданий продукт, за допомогою ки належить, наприклад, рентгеноструктурний порошкового рентгенографічного аналізу, було аналіз, термогравіметричний аналіз (TGA), дифевизначено, як Дипдрат D оланзапшу Вихід 100г ренційна сканувальна калориметрія (DSC), титроМасова втрата, за даними TGA, дорівнювала метричний аналіз на воду та Н1-ЯМР (NMR) аналіз 10,2% на вміст розчинника Розкриті дипдрати є справжніми дипдратами, Приклад 2 які мають дві молекули води на молекулу оланзаДипдрат Е піну, де молекули води включені у кристалічну 0,5г оланзапшу технічної чистоти суспендуварешітку сполуки-дипдрату ли у етилацетаті (Юмл) та толуолі (0,6мл) Одержану суміш нагрівали до 80°С до повного розчиНаведені нижче приклади мають суто ілюстранення твердих речовин Згаданий розчин тивний характер і не повинні розглядатись як такі, охолоджували до 60°С і повільно додавали воду що обмежують обсяг цього винаходу (1мл) При охолодженні згаданого розчину до кімПриклад одержання 1 натної температури почалось утворення кристаліОланзапін технічної чистоти чної суспензії Утворений продукт виділяли за допомогою вакуумного фільтрування і сушили за умов довколишнього середовища Згаданий продукт, за допомогою порошкового рентгенографіч^f N-HC1 ного аналізу та твердотільного 13С ЯМР, було визначено як Дипдрат Е Масова втрата, за даними TGA, дорівнювала 10,5% Вихід 0,3г Проміжна речовина 1 До відповідної тригорлої колби додавали Диметилсульфоксид (чистий для аналізу) 6 об'ємів Проміжна речовина 1 75г N-метилпіперазин (для синтезу) 6 еквівалентів Проміжну речовину 1 можна одержати за допомогою способів, відомих фахівцю Одержання Проміжної речовини 1 розкривається, наприклад, у патенті '382 Для видалення аміаку, який утворюється під час реакції, було додано підповерхневий азотний барботажний трубопровід Згадану реакційну суміш нагрівали до 120°С і цю температуру підтримували впродовж проходження згаданої реакції Проходження реакції контролювали засобами високоефективної рідинної хроматографії, доки у Приклад З Дипдрат В 10г оланзапшу технічної чистоти суспендували у воді (88мл) Одержану суміш перемішували при температурі приблизно 25°С впродовж 6 год Одержаний продукт виділяли за допомогою вакуумного фільтрування Згаданий продукт, за допомогою порошкового рентгенографічного аналізу, було визначено, як Дипдрат В оланзапшу Вихід 10,86г Приклад 4 Форма II Дипдрат D оланзапшу, який було одержано як описано у Прикладі 1, сушили у вакуумносушильній шафі при температурі приблизно 50°С та розрідженні приблизно 100 - 300мм рт ст (13,3 - 40кПа) впродовж приблизно 27 год Одержаний продукт за допомогою порошкового рентгенографічного аналізу було визначено, як Форму II Приклад 5 Дипдрат В оланзапшу сушили у вакуумно 15 59371 16 сушильній шафі при температурі приблизно 50°С куумно-сушильній шафі при температурі приблизта розрідженні приблизно 100 - 300мм рт ст (13,3 но 50°С та розрідженні приблизно 100 - 300мм рт - 40кПа) впродовж приблизно ЗО год Одержаний ст (13,3 - 40кПа) впродовж приблизно ЗО год продую" за допомогою порошкового рентгенограОдержаний продукт за допомогою порошкового фічного аналізу, було визначено як Форму II рентгенографічного аналізу, було визначено як Приклад 6 Форму II Згаданий Дипдрат Е оланзапшу сушили у ва Комп'ютерна верстка А Крулевський Підписано до друку 06 10 2003 Тираж 39 при м Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна