Процес зниження токсичної дії ізоніазиду при курсовому лікуванні туберкульозу легень

Процес зниження токсичної дії ізоніазиду при курсовому лікуванні туберкульозу легень, що включає застосування ізоніазиду і піридоксину гідрохлориду, який відрізняється тим, що ізоніазид і піридоксину гідрохлорид застосовують в експериментально обґрунтованих терапевтично ефективних і малотоксичних дозах - ізоніазид 10 мг/кг і піридоксину гідрохлорид 26 мг/кг маси тіла тварини. Корисна модель належить до медицини, а саме до фтизиатрії. Відомо, що на сьогодні туберкульоз займає одне з провідних місць серед соціальних захворювань [1, 2]. Для лікування туберкульозу легень застосовують значну кількість бактерицидних і бактеріостатичних препаратів, як при монотерапії, так і в комбінації з іншими протитуберкульозними засобами в різних дозах та різними за терміном курсами лікування [3]. Найефективнішими при даному захворюванні є похідні ізонікотинової кислоти, зокрема ізоніазид. Останній характеризується високою бактерицидною та бактріостатичною активністю по відношенню до мікобактерій туберкульозу [4]. Як правило, для лікування різних форм туберкульозу легень курси лікування бувають досить тривалими. Так, наприклад, схема лікування хворих з малими формами активного туберкульозу легень розрахована на 4-6 місяців комбінацією кількох препаратів - ізоніазид + рифаміцин + піразинамід. При тривалому застосуванні, крім бактерицидної та бактріостатичної дії, ізоніазид проявляє токсичну дію на паренхіматозні органи, викликаючи в них дистрофічні зміни. Крім того, він не рідко викликає побічні явища - головну біль, тошноту, рвоту, стенокардію, алергічні висипи, тощо. Для зняття токсичної дії бактерицидних та бактеріостатичних препаратів призначають вітаміні, зокрема, піридоксин гідрохлорид [3]. Виходячи із зазначеного, задачею створення корисної моделі є експериментально обгрунтуван ня найбільш ефективних і малотоксичних доз ізоніазиду з піридоксин гідрохлоридом при курсовому лікуванні різних форм туберкульозу легень. В клінічних умовах сполучення цих двох препаратів приміняють в дозах 10 мг/кг маси тіла для ізоніазиду та 5 мг/кг маси тіла для піридоксин гідрохлориду. Вказані дози препаратів нами прийняті за прототип. Недоліком прототипу є прояви токсичної дії. Лікування експериментально викликаного туберкульозу легень ізоніазидом в дозі 10 мг/кг маси тіла тварини значно зменшує інтенсивність туберкульозного ураження, але повністю його не ліквідує, що підтверджувалося наявністю невеликих середовищ туберкульозного ураження в легенях (табл. 1). При лікуванні туберкульозного запалення ізоніазидом в дозі 10 мг/кг та вітаміном В6 в дозі 5 мг/кг ваги тварини приводить до послаблення інтенсивності туберкульозного процесу та з'являється тенденція до зменшення інтенсивності дистрофічних змін у паренхиматозних органах (табл. 1, 2). Приклади конкретного виконання. Приклад 1. Контроль. Відтворення туберкульозу. В експеримент брали 55 морських свинок середньою вагою 250 г. Експериментальний туберкульоз викликали шляхом підшкірного введення мікобактерій туберкульозу лабораторного штаму H37RV в дозі 0,01 мг вологої ваги в об'ємі 0,5 мл фізіологічного розчину натрію хлорида. Через 1,5 місяці одну з свинок забивали для контролю стану туберкульозного процесу, викликаного інокуляцією мікобактерій. У забитої свинки був виявлений гній т" СО со (D CD 6733 ний абсцес на ДІЛЯНЦІ зараження та гнійне ураження регіону біля ділянки зараження лімфовузлів Селезінка була різко збільшена з множиною осередків ураження Печінка була збільшена, рихла, вся в крупних жовтих ураженнях Легені з множиною крупних та дрібних туберкульозних бугорків Ураження оцінені в умовних індексах ураженості (за Р О Драбкіною), при яких максимально виражені макроскопічні ураження оцінені за 100 умовних одиниць Для забитої контрольної свинки цей індекс склав 90 умовних одиниць (у о ) (табл 2) При відтворенні туберкульозу у морських свинок в легенях, печінці, нирках та селезінці розвивався значний специфічний запальний процес з формуванням епітелюїдноклітинних гранульом, які включали багатоядерні клітини, крім того спостерігалися казеозно-некротичні та дистрофічні зміни (табл 1, 2) Ступінь ураження органів характеризується індексом ураженості в 100 умовних одиниць (табл 2) Приклад 2- На фоні генералізованого туберкульозного процесу, було почато лікування тварин за рандомізованою схемою (Фіг 1, 2) 3 цією метою сформовані 10 груп (по 5 тварин в кожній) з різним режимом хіміотерапії Приклад 2 Лікування туберкульозу ізоніазидом в дозі 10 мг/кг ваги тварини значно зменшило інтенсивність туберкульозного ураження, але повністю його не ліквідувало, що підтверджувалося наявністю невеликих вогнищ туберкульозного ураження в легенях Приклад 3 Лікування туберкульозу ізоніазидом в дозі 32 мг/кг ваги тварини спостерігалось повне виліковування специфічного запального процесу, але при цьому мала місце пдропічна дистрофія паренхиматозних органів (печінка, нирки) Приклад 4 Лікування туберкульозу ізоніазидом в дозі 100 мг/кг ваги тварини супроводжувалося повним виліковуванням специфічного запального процесу, але поряд з цим зростали дистрофічні зміни паренхиматозних органів, крім пдропічної дистрофії виникали явища зернистої (білкової) дистрофії в нирках та печінці та посилювався набряк селезінки Приклад 5 При лікуванні туберкульозного запалення ізоніазидом в дозі 10 мг/кг та вітаміном В6 в дозі 5 мг/кг ваги тварини приводило до послаблення інтенсивності туберкульозного процесу та з'являлась тенденція до зменшення інтенсивності дистрофічних змін у паренхиматозних органах (Фіг 3, 4) Приклад 6 Лікування туберкульозного запалення ізоніазидом в дозі 10 мг/кг та вітаміном Вб в дозі 50 мг/кг ваги тварини спостерігались зміни, подібні до лікування в дозі 10 мг/кг та вітаміном В 6 в дозі 5 мг/кг ваги тварини, але при цьому значно зростав набряк та повнокров'я у всіх досліджених органах Переважали явища неспецифічного запального процесу в перифокальній зоні Приклад 7 Значний терапевтичний ефект отриманий при лікуванні тварин з експериментальним туберкульозом в дозі ізоніазиду 32 мг/кг та вітаміну Вб в дозі 5 мг/кг ваги тварини, при цьому повністю зникали явища специфічного запалення в легенях, печінці, нирках та селезінці При цьому також зникали явища перифокального неспецифічного запального процесу Зникали дистрофічні та некротичні зміни в досліджених органах Приклад 8 При лікуванні туберкульозного запалення в дозі ізоніазиду 32 мг/кг та вітаміном Вб в дозі 50 мг/кг ваги у експериментальних тварини, приводило к виліковуванню специфічного запального процесу в легенях, нирках та печінці, але спостерігалось вогнище специфічного запалення в селезінці Тобто, проявлялась інгібуюча дія вітаміну Вб у великій дозі на лікувальний ефект ізоніазиду, як протитуберкульозного препарату Приклад 9 Лікування великими дозами ізоніазиду (100 мг/кг) та вітаміном В 6 в дозі 50 мг/кг маси тіла тварини, гальмувало в значній мірі туберкульозне запалення, але при цьому виявлялось прогресування неспецифічного запального процесу в перифокальній зоні А також прогресували явища дистрофічних змін у паренхиматозних органах, значний пряв дистрофії був визначений в тканинах печінки Приклад 10 Кращий терапевтичний ефект отриманий при лікуванні тварин з експериментальним туберкульозом в дозі ізоніазиду 10 мг/кг та вітаміну В 6 в дозі 26 мг/кг ваги тварини, при цьому повністю зникали явища специфічного запалення в легенях, печінці, нирках та селезінці При цьому також зникали явища перифокального неспецифічного запального процесу Зникали дистрофічні та некротичні зміни в досліджених органах, (Фіг 5, 6) Сутність корисної моделі пояснюється ГІСТОЛОГІЧНИМИ зображеннями, на яких представлено На Фіг 1 - запальні зміни у легенях тварин контрольної групи з експериментальним туберкульозом (х 125) Вогнища специфічного запалення (1) складаються переважно з епітелюїдних та лімфоідних клітин, серед яких визначаються поодинокі гігантські багатоядерні клітини типу ПироговаЛанхганса (2) Крім того, зустрічаються пстюцити та плазматичні клітини з ексцентрично розташованими ядрами, зустрічаються поодинокі одноядерні макрофаги (3) (Фіг 1) На Фіг 2 - зміни у тканинах печінки тварин контрольної групи з експериментальним туберкульозом (х 125) У препаратах печінки дистрофічні зміни гепатоцитів (1), Вогнища специфічного запалення з казеозним некрозом (2), по периферії яких визначаються лімфоідно- та ештелюїдноклітинна інфільтрати (3) та гігантські багатоядерні макрофаги (4) (Фіг 2) На Фіг 3 - зміни у тканинах легень тварин з експериментальним туберкульозом, лікованих ізоніазидом в дозі 10 мг/кг та вітаміном Вб 5 мг/кг маси тіла (х 125) Перибронхіально визначаються неспецифічні запальні інфільтрати, що складаються, головним чином, з лімфоідних клітин з невеликою КІЛЬКІСТЮ епітелюїдних клітин (1) Місцями зустрічається запалення міжальвеолярних перетинок (2) ВІДМІННОЮ особливістю цих ділянок є повнокров'я кровопостачальних капілярів (3) Виражене повнокров'я кровоносних капілярів Виражена макрофагальна реакція (Фіг 3) На Фіг 4 - зміни у тканинах печінки тварин з експериментальним туберкульозом, лікованих 6733 ізоніазидом в дозі 10 мг/кг та вітаміном В 6 5 мг/кг маси тіла (х 125). Визначаються дистрофічні зміни та набряк гепатоцитів (1). Зустрічається повнокров'я кровопостачальних капілярів (2) (Фіг.4). На Фіг.5 - зміни у легенях тварин, лікованих ізоніазидом у дозі 10 мг/кг маси т'та з вітаміном Вб у дозі 26 мг/кг (х 165). У тканинах помірно визначена дифузна неспецифічна запальна реакція. В міжальвеолярних перетинках помірно виражене кровонаповнення кровопостачальних капілярів (1). Зустрічаються невеликі скупчення лімфоцитів, ці ділянки діаметром не більше 50 мкм. Зони запа лення, в основному, визначаються перибронхіально та периваскулярно (2) (Фіг.5). На Фіг.6 - зміни у тканинах печінки, лікованих ізоніазидом у дозі 10 мг/кг маси тіла з вітаміном Be у дозі 26 мг/кг (х 125). Структура гепатоцитів збережена. Визначається помірна дистрофія гепатоцитів, залишкові запальні явища - помірна лімфоїдноклітинна інфільтрація у міжбалковому просторі (1). Кровонаповнення печінкових вен та капілярів незначні (2). Морфологічних ознак туберкульозного запалення не виявлено (Фіг.6). Таблиця 1 Морфологічні ознаки туберкульозного запалення та інші зміни в органах морських свинок з експериментальною моделлю туберкульозу при лікуванні різними співвідношеннями ізоніазиду з піридоксин гідрохлоридом Група Контрольна група Група №1 - доза ізоніазиду 10 мг/кг Морфологічні ознаки туберкульозного запалення / інші зміни в органах Легені Нирки Селезінка Печінка ++++ ++++ ++++ ++++ (++++) (++++) (++++) (++++) ++ (+++) (++++) (+++) О Група №2 - доза ізоніазиду 32 мг/кг (++) (+++) (++) (++++) (+) (++++) (++++) (++++) (+++) (++) (++++) (++++) (++) (++) (++) (++) (-) (+) (+) (-) (++++) (+++) (+++) О (++++) (++++) (++++) (-) (-) (-) Група №3 - доза ізоніазиду 100 мг/кг Група №4 - дози ізоніазиду 10 мг/кг; піридоксину 5 мг/кг Група №5 - дози ізоніазиду 10 мг/кг; піридоксину 50 мг/кг Група №6 - дози ізоніазиду 32 мг/кг; піридоксину 5 мг/кг Група №7 - дози ізоніазиду 32 мг/кг; піридоксину 50 мг/кг Група №8 - дози ізоніазиду 100 мг/кг; піридоксину 5 мг/кг Група №9 - дози ізоніазиду 100 мг/кг; піридоксину 50 мг/кг Група №10 - дози ізоніазиду 10 мг/кг; піридоксину 26 мг/кг + О (-) Примітки: 1. Позначення ++++ дуже значні, +++ значні, ++ середні, + слабкі, - відсутні морфологічні ознаки туб. запалення; 2. Позначення (++++) посилені,(+++) виражені, (++) помірні, (+) залишкові, (-) відсутні інші ознаки змін внутрішніх органів. Таблиця 2 Результати лікування експериментального туберкульозу морських свинок ізоніазидом та вітаміном В б № групи 1 К1 2К2 ЗКЗ 4 5 Дози засобів, мг/кг Індекси ураженості органів кожної свинки, у.о. Ізоніазид Вітамін Вб 1 2 3 4 5 10 32 100 10 10 0 0 0 5 50 25 25 35 22 23 29 38 39 19 17 22 27 34 24 10 25 31 36 35 7 35 36 33 19 19 Середній індекс ураження 27,2 31,4 35,4 23,8 15,2 6733 Продовження таблиці 2 № групи 6 7 8 9 10 Контроль Дози засобів, мг/кг Індекси ураженості органів кожної свинки, у.о Ізоніазид Вітамін В 6 1 2 3 4 5 32 32 100 100 10 0 50 5 50 26 0 5 7 32 17 38