Спосіб взаємодії алкалоїдів з похідною фосфору, продукти взаємодії та їх застосування як лікарських засобів

1. Спосіб взаємодії алкалоїдів з похідною фосфору, що включає стадії: a) взаємодії щонайменше одного алкалоїду з похідною фосфору, яка містить щонайменше одну азиридинову групу, в органічному розчині при під 2 (19) 1 3 76535 4 ким чином, що 10-15 кратна кількість продукту рерин, хеламідин, хеламін, L-спартеїн і оксихелідоакції може бути перетворена у водорозчинну форнін, і де продукт реакції му у порівнянні з продуктом взаємодії алкалоїду, a) є за природою таким, щоб суттєво полегшити який промитий органічним розчинником; наступне перетворення у водорозчинну сіль у поc) має кращий спектр медичної дії, ніж продукт рівнянні з продуктом взаємодії алкалоїду, який реакції, промитий ефіром, і, переважно, руйнує промитий органічним розчинником; ракові клітини, але не здорові клітини; b) виявляє кращий спектр медичної дії, ніж продукт d) має знижену кількість або не містить водорозреакції, промитий ефіром, або чинного токсичного алкалоїду або сполук розклаc) має знижену кількість або не містить водороздання похідної фосфору. чинного токсичного алкалоїду або сполук розкла9. Продукт взаємодії алкалоїдів за п.8, , який віддання похідної фосфору. різняється тим, що є сумішшю, що містить що15. Продукт взаємодії алкалоїдів за п.14, який відрізняється тим, що 10-15 кратна кількість продукнайменше алкалоїд, продукт взаємодії алкалоїду з похідною фосфору, яка переважно є сульфідом ту реакції може бути перетворена у водорозчинну трис(1-азиридиніл)фосфіну, і продукти розкладу форму у порівнянні з продуктом взаємодії алкаловказаної похідної фосфору. їду, який промитий органічним розчинником. 10. Продукт взаємодії алкалоїдів за пп.8 або 9, 16. Продукт взаємодії алкалоїдів за пп.14 або 15, який відрізняється тим, що щонайменше один який відрізняється тим, що він руйнує ракові кліалкалоїд вибрано з групи: хелідонін, протопін, ститини, але не здорові клітини. лопін, алокриптопін, гемохелідонін, сангвінарин, 17. Продукт взаємодії алкалоїдів за будь-яким з пп.14-16, який відрізняється тим, що він є сумішхеламідин, хеламін, L-спартеїн і оксихелідонін. 11. Застосування продукту взаємодії алкалоїдів, шю, що містить щонайменше один алкалоїд, провизначеного у будь-якому з пп.8-10, як лікарського дукт взаємодії алкалоїду з похідною фосфору та засобу. продукти розкладу вказаної похідної фосфору. 12. Застосування продукту взаємодії алкалоїдів, 18. Продукт взаємодії алкалоїдів за будь-яким з пп.14-17, який відрізняється тим, що похідною визначеного у будь-якому з пп.8-10, для виробництва препарату для профілактики або лікування фосфору є сульфід трис(1-азиридиніл)фосфіну. захворювань або органічних порушень, вибраних з 19. Застосування продукту взаємодії алкалоїдів, групи: рак, імунні захворювання і метаболічні завизначеного у будь-якому з пп.14-18, як лікарськохворювання. го засобу. 13. Застосування за п.12, яке відрізняється тим, 20. Застосування продукту взаємодії алкалоїдів, що захворювання вибрано з групи: алергії, остеовизначеного у будь-якому з пп.14-18, для виробпороз, пухлини шкіри, вірусні інфекції, ревматичні ництва препарату для профілактики або лікування захворювання, рубці, післяопераційні рани, епілезахворювань або органічних порушень, вибраних з псія і розсіяний склероз. групи: рак, імунні захворювання і метаболічні за14. Продукт взаємодії алкалоїдів, що містить щохворювання. 21. Застосування за п.20, яке відрізняється тим, найменше один продукт реакції алкалоїду з похідною фосфору, що містить щонайменше одну азищо захворювання вибрано з групи: алергії, остеоридинову групу, та цей продукт є промитим водою, пороз, пухлини шкіри, вірусні інфекції, ревматичні де алкалоїд вибрано з групи: хелідонін, протопін, захворювання, рубці, післяопераційні рани, епілестилопін, алокриптопіну гемохелідонін, сангвінапсія та розсіяний склероз. Винахід відноситься до нового способу взаємодії алкалоїдів з похідним фосфору і застосування одержаних продуктів реакції. Відомо, що алкалоїди мають біологічну активність в чужорідних організмах. Наприклад, молочний сік Chelidonium majus L. ("великий хеландин") протягом тривалого часу відомий в народній медицині як засіб для лікування бородавок. Chelidonium majus L. містить більше 30 алкалоїдів, один з яких є хелідоніном, який складає до 80% композиції. У випадку додання до алкалоїдів цитостатичного і/або канцерогенного похідного фосфору, одержують синтетичні продукти, які є менш токсичними, ніж початкові речовини, але мають цитотоксичну активність проти деяких клітинних ліній раку. [DE 2028330 і US 3865830] розкривають одер жання адуктів тіофосфораміду-ізохіноліну взаємодією вибраних алкалоїдів Chelidonium majus L. з сульфідом трис(1-азиридиніл)фосфіну в органічному розчиннику. [AT 354644 і AT 377988] описують способи одержання фосфоровмісних похідних алкалоїдів взаємодією з карциностатичними фосфоровмісними сполуками, які надані у водорозчинній формі перетворенням в їх солі. Недолік розкритих способів полягає в тому, що перетворення продуктів реакції у водорозчинну сіль не є повним і переважаюча частина продуктів реакції залишається водонерозчинною. [US 5981512] розкриває застосування речовин, розкритих [в AT 377988 і AT 354644] для лікування радіаційного ураження. Сполуки, описані у вказаних патентах, мають різну цитостатичну і карциностатичну активність. 5 76535 6 Суміші алкалоїдів, зокрема, сумарні алкалоїди Промивання водою приводить продукт реакції Chelidonium majus L. виявилися терапевтично в стан, який істотно полегшує подальше перетвоособливо перспективними, причому їх фармаколорення у водорозчинну форму. Отже, дана міра гічна активність була продемонстрована в деяких придатна як для алкалоїдів Chelidonium majus L., дослідженнях по лікуванню раку. Було виявлено, так і для алкалоїдів, які виділяють з інших джерел. що композиція препарату є важливою для клінічДаний спосіб може бути використаний, наприклад, ного ефекту. У відповідності до фітохімічних і фідля реакцій алкалоїдів з карциностатичними фостотерапевтичних рекомендацій передбачають, що форовмісними сполуками, як вказано в пункті 1 не тільки індивідуальні компоненти, але вся суміш формули винаходу AT 377988, причому похідні загалом взаємодіючих алкалоїдів є фармакологічфосфору, представлені на Фіг.3, особливо таку, які но активною. мають азиридинову групу, є особливо придатними. Залишки реагенту, який не прореагував, після Відповідний органічний розчинник являє сореакції видаляють з синтетичної суміші. Оскільки бою будь-який засіб, в якому алкалоїди, призначесульфід трис(1-азиридиніл)фосфіну є розчинним в ні для реакції, є розчинними. Алкалоїди можуть органічних розчинниках, таких як бензол, ефір або наприклад, розчинятися в дихлорметані або хлохлороформ, в способах попереднього рівня техніроформі. ки пропонується видаляти сульфід, який не прореРеакція алкалоїдів відбувається при підвищеагував, трис(1-азиридиніл)фосфіну з синтетичної ній температурі, переважно при температурі кипінсуміші промиванням продуктів реакції ефіром. ня розчинника. Фіг.1 представляє ВЕРХ-діаграму характерисПродукт реакції переважно перетворюють у тичної сумарної алкалоїдної композиції коріння водорозчинну форму після промивання водою. Chelidonium majus L. Дана дія може бути здійснена у відповідності до Фіг.2 представляє ВЕРХ-профіль препарата, способу, [описаного в AT 377988 і AT 354644], пеодержаного відповідно до Прикладу 1. ретворенням у водорозчинні солі, зокрема в гідроФіг.3 представляє вибрані похідні фосфору, хлориди, наприклад, пропущенням газоподібного придатні як реагенти. НС1 або додаванням розчину НСl до органічного Метою даного винаходу є новий спосіб одеррозчину промитого продукту реакції, після якого жання продукту реакції алкалоїдів з похідними гідрохлориди осаджуються. Водорозчинна сіль фосфору, причому спосіб сприяє перетворенню продукту реакції придатна для застосування в ін'єалкалоїдів у водорозчинну форму. Зокрема, таким кційних розчинах. чином мають на увазі, що крім вибраних алкалоїВ одному з варіантів винаходу реакцію проводів, сумарні алкалоїди Chelidonium majus L. також дять з сульфідом трис(1-азиридиніл)фосфіну (CAS можуть зазнавати конверсії, і може бути одержа№52-24-4), який в фармакопеї також відомий як ний фармацевтичний препарат з низькою токсичтіотепа. Подальшими синонімами є ледертепа, ністю і що володіє максимально широким спектонкотіотепа, TESPA, теспамін, тіофосфамід, тіором дії. ТЕПА, тіотриетиленфосфорамід, тифозил, сульДану мету досягають з використанням ознак фід триазиридинілфосфіну, триамід N,N',N"-трипункту 1. Подальші втілення і розвитки винаходу 1,2-етандіїлтіофосфораміду, Ν,Ν',Ν"-три-1,2представлені в залежних пунктах. етандіїлтіофосфорамід, триСпосіб відповідно до даного винаходу включає (етиленіміно)тіофосфорамід; Ν,Ν',Ν"взаємодію алкалоїду або суміші алкалоїдів в оргатриетилентіофосфорамід, триетилентіофосфортнічному розчиннику з похідним фосфору і далі риамід, м-триетилентіофосфорамід, сульфід мпромивання продукту реакції водою. Похідне фотрис(азиридин-1-іл)фосфіну, триетилентіофосфосфору переважно містить, щонайменше, одну азирамід, трис(1-азиридиніл)фосфін сірки, ридинову групу. Промитий продукт реакції може трис(етиленіміно)тіофосфат, TSPA і WR 45312. далі бути перетворений у водорозчинну форму. В іншому варіанті винаходу екстракт алкалоїЗокрема, якщо воно є токсичним, похідне фосфору дів, необов'язково сумарних алкалоїдів переважно є водорозчинним. Chelidonium majus L., в органічному розчиннику Внаслідок промивання водою стає можливим взаємодіє з сульфідом трис(1-азиридиніл)фосфіну істотно спростити спосіб одержання, оскільки і одержаний в результаті продукт реакції, необобільш не є необхідним вживати складних заходів в'язково присутній у вигляді комплексу, далі пробезпеки, зумовлених ризиком вибуху ефіру. Отже, мивають, щонайменше, однократно, водою. Оскіспосіб може також бути здійснений без проблем в льки сульфід трис(1-азиридиніл)фосфіну промисловому масштабі. Крім того, склад продукту розкладається у воді, невитрачений залишок суреакції, який є вирішальним для фармакологічної льфіду трис(1-азиридиніл)фосфіну, присутній в дії, змінюється способом промивання, оскільки при надлишку після реакції таким чином може бути розподілі в системі рідина-рідина водорозчинні видалений з органічної фази. Переважно, органічпродукти розчиняються в реакції і видаляються з ний розчин, що містить продукт реакції, промивапродукту. Несподівано в цей час було виявлено, ють декілька разів і кожний раз насичують водою. що вода додатково володіє каталітичним ефектом Особливо переважно, промивання повторюють, по відношенню до продуктів реакції і, таким чином, поки надлишок високотоксичного сульфіду трис(1впливає на структуру і склад продукту, одержаного азиридиніл)фосфіну повністю не буде видалений з внаслідок синтезу таким чином, що 10-15 кратна продукту реакції. кількість продукту реакції може бути перетворена у Крім того, токсичні алкалоїди, які вносять вневодорозчинну форму в порівнянні з промиванням сок в реакції, що несприятливо впливають на меорганічним розчинником. дичне застосування і навіть здатні викликати ци 7 76535 8 роз печінки, видаляються з водною фазою з синОрганічну фазу далі відділяють і фільтрують в тетичної суміші або їх концентрації знижуються. скляний бутель. Тестом Амеса було продемонстровано, що проb. 1н NaOH (pH 8-9) додають до водної фази дукт реакції даного варіанту, одержаний відповіддо помутніння. но до винаходу, не є мутагенним. Після додання 100мл дихлорметану суміш Даний продукт реакції являє собою складну струшують. Органічну фазу далі відділяють і об'єсуміш алкалоїдів з високою молекулярною масою, днують з дихлорметановою фазою зі стадії а. Дапродуктів реакції сульфіду трис(1ний процес повторюють, наприклад, 3 рази. Оргаазиридиніл)фосфіну з алкалоїдами і продуктів рознічні фази фільтрують і об'єднують. кладання сульфіду трис(1-азиридиніл)фосфіну. с. Водну фазу приводять до рН10 доданням Внаслідок синтетичного способу розчинність алкаNaOH. Після додання дихлорметану суміш струлоїдів змінюється. Концентрація третинних алкашують. Органічну фазу далі відділяють, фільтрулоїдів збільшується, в той час як концентрація ють і змішують з іншими органічними фазами. Вочетвертинних алкалоїдів меншає. Продукт реакції дну фазу тепер приводять до рН13 за допомогою складається з комплексу приблизно 60-70% алкаNaOH і повторюють екстракцію дихлорметаном. лоїдів Chelidonium з приблизно 30-40% продуктів d. Об'єднані органічні фази випаровують з реакції сульфіду трис(1-азиридиніл)фосфіну. одержанням маслянистої, коричневої речовини. Третинні алкалоїди Chelidonium являють соB) Реакція з сульфідом трис(1бою основну частину компонентів. Наприклад, в азиридиніл)фосфіну: синтетичній суміші можуть міститися наступні треЗалишок алкалоїдів розчиняють в дихлорметинні алкалоїди: хелідонін, протопін, стилопін, тані і додають сульфід трис(1-азиридиніл)фосфіну. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником при алокриптопін, -гомохелідонін, хеламідин, хела80°С протягом 2 годин. Після охолоджування до мін, L-спартеїн, хелідимерин, дигідросангвінарин, кімнатної температури, реакційну суміш освітлюоксисангвінарин, оксихелідонін і метоксихелідонін. ють. Далі здійснюють фільтрацію і фільтрат проЧетвертинні алкалоїди (наприклад, берберин) мивають декілька разів, наприклад, 3 рази або по суті видаляються водою з синтетичної суміші за більше 250 мл води в ділильній лійці. допомогою розподілу в системі рідина-рідина. У C) Реакція з НСl встановлених реакційних умовах берберин, крім Промитий розчин переносять в скляну склянтого, не утворює сполук з сульфідом трис(1ку, перемішують і насичують газоподібним НСl, азиридиніл)фосфіну. при цьому осаджується гідрохлоридний комплекс. Продукт реакції даного втілення також виявляє Осаджений продукт відфільтровують і промивають кращий спектр медичної дії, ніж продукт реакції, діетиловим ефіром, сушать і далі розчиняють у промитий ефіром. Він руйнує ракові клітини внаводі. слідок апоптозу, але, на відміну від більшості віУ щурів визначають значення LD50, яке дорівдомих цитостатичних агентів, без одночасної атанює 485мг/кг для продукту реакції відповідно до ки здорових клітин. Це приводить до хорошої прикладу 1. Дослідження на мишах і щурах покапереносимості терапії даним препаратом і його зали, що продукт відповідно до даного винаходу придатності загалом для профілактичного застомодулює гормональну регуляцію тимусу і індукує сування. З ним просто маніпулювати і він не надає синтез речовин, що мають тимозинподібну активзначних несприятливих дій в терапевтичних дозах. ність у тварин, чий тимус був видалений. Даний Поєднання речовин в синтетичній суміші є відповіефект є дозозалежним. Препарат збільшує кільдальним за медичний ефект. кість Т-лімфоцитів в периферичній крові на 50% Продукт реакції сумарних алкалоїдів (4,04±0,43 109/л до лікування, 6,24±0,73 109/л Chelidonium majus L. виявляє біологічну активність при регуляції метаболізму і є придатним для запопісля лікування), модулює гуморальну імунну відбігання і терапії метаболічних захворювань, таких повідь на проникнення антигену і активність прияк остеопороз, але також і ревматичних захворюродних клітин-кілерів спліноцитів (198,20±17,69% в вань, алергій, вірусних інфекцій, епілепсії, розсіяпорівнянні з 71,50±9,10% в контрольній групі) і ного склерозу, рубців, пухлин шкіри і післяоперапосилює потенціал вивільнення інтерферону білих ційних ран. кров'яних клітин в експериментах на тваринах. Екстракт висушеного коріння Chelidonium Результати експериментів на тваринах підтверmajus L. переважно застосовують як початковий джуються клінічними спостереженнями. Таким матеріал для синтезу. Коріння має більш високий чином, поліпшення імунних параметрів також сповміст алкалоїдів, ніж листя або стебло. стерігають у онкологічних пацієнтів. Загальноприйняті фармацевтичні ексципієнти, Дози, що дорівнюють приблизно 5мг препараконкретно для розчинів, наприклад, розчинів для ту з прикладу 1 на 70кг маси тіла можуть бути виін'єкцій або інфузій або для мазі, компресу або користані для профілактичних і імунологічних засуспензійних основ, є придатними для ліків, які стосувань. Для лікування раку переважно вводять містять продукти реакції, одержані відповідно до 5мг препарату на 20кг маси тіла. даного винаходу. Приклад 2: ВЕРХ-профілі Наступні приклади ілюструють винахід: Визначення проводять іон-парною зворотноПриклад 1 фазною хроматографією в градієнтному режимі зі А) Екстракція алкалоїдів: спектральним вимірюванням, використовуючи а. 25г суміші солі алкалоїдів суспендують у DAD-детектор при 285нм. У той же час, одержують воді і переносять в ділильну лійку. Після додання хроматограми, використовуючи контрольні алкало100мл дихлорметану, ділильну лійку струшують. їди. Крім того, проводять ВЕРХ-МСД аналіз, який 9 76535 10 показує відсутність піків, крім піків алкалоїдів. яких-небудь помітних ознак остеопорозу. ВЕРХ-діаграми Фіг.1 і 2 одержують на основі наПриклад 5: Спонділартрит: ступних експериментальних даних: Пацієнтка у віці 71 року скаржилася на сильні болі в нижній ділянці спини, ділянці L1-L3, з обмеХроматографічні параметри: женнями рухливості. Пацієнтку лікували Ukrain® Колонка: LiChrospher 60 RP Select В, 5мкм, дозою в 5мг, що вводиться внутрішньовенно один раз на тиждень, а також компресами, що прикла125 24мм ВД даються на поверхню, протягом чотирьох тижнів. Елюент: А) 200мл (ацетонітрил) +800мл (вода) Стан пацієнтки поліпшився. Рухливість повністю +1,5г (гексансульфонова кислота) +0,3мл (85% відновилася. фосфорна кислота) Приклад 6: Виразкоутворювальне пошкодженВ) 900мл (ацетонітрил) +100мл (вода) +1,5г ня шкіри: (гексансульфонова кислота) +0,3мл (85% фосфоХлопчик семи років мав велике виразкоутворна кислота) рювальне післяопераційне пошкодження шкіри в Градієнт: 5хв. ізократично 100% А; лівій ділянці лопатки. Рубець був дуже великим, до 40% В протягом 24хв. щоб застосовувати пластичну хірургію. Пацієнта до 100% В протягом 1хв. лікували поверхнево компресами, що містять 5хв. 100% В; Ukrain® протягом 12 тижнів. Рубець значно поліп5хв. урівноваження з 100% А шився. Виразка пішла на спад і, крім того, запаДетектування: УФ-випромінювання при 285нм лення не розвивалося. Об'ємна витрата елюату: 1мл/хв., зупинка пісПриклад 7: Астматична алергія ля 35хв. Сильна алергія з кашлем і астматичними приОб'єм,що вводиться: 10мкл ступами спостерігалася у 12-річного пацієнта. ЛіОдержання зразка: кування проводили Ukrain® добовою дозою 5мг Екстракт перед реакцією (Фіг.1): 25мг алкалоїпротягом 3 тижнів. Його стан значно поліпшився і дів розчиняють в 40мл метанолу при ультразвукопацієнт в цей час вважається вилікуваним. вому опроміненні, доводять до 50мл і фільтрують Приклад 8: Молочна алергія через мембранний фільтр. Пацієнт 12 років страждав від тяжкої молочної Продукт реакції (Фіг.2): Продукт реакції переталергії, алергічні приступи також викликалися ворюють в гідрохлоридну сіль, розчиняють у воді з їжею, що містить молоко, наприклад, шоколадом. концентрацією 1мг/мл і приводять рН до значення Пацієнту вводили Ukrain® внутрішньом'язово кожв інтервалі 2,5-6,5. ний другий день протягом 2 тижнів. Його стан знаНаступні приклади демонструють різні засточно поліпшився. Пацієнт в цей час вважається сування сполуки (яке надалі називають Ukrain®), вилікуваним. одержаної внаслідок методики, описаної в приПриклад 9: Алергія на кішок кладі 1. Пацієнтка 9 років страждала від алергії на кіПриклад 3: Остеопороз типу І і II: шок, яка викликала тяжкі астматичні приступи. 30 пацієнтів з остеопорозом типу І і II лікували Пацієнтку лікували Ukrain® дозою 5мг двічі на тиUkrain®. Дози по 5мг з концентрацією 1мг/мл ввождень. її стан поліпшився і в цей час вона вважадили внутрішньовенно, в кожному випадку однокється вилікуваною. ратно на тиждень протягом 10 тижнів. Протікання Приклад 10: Оперізувальний лишай терапії реєстрували по визначенню гематологічних Пацієнту 64 років діагностували інфекцію опеі біохімічних параметрів і вимірюванню концентрарізувального лишаю, яка відновилася. Були виявцій в сироватці ФСГ, ЛГ і пролактину. Кальцій і лені типові пухирі вздовж слізної ділянки Тh3-Тh4 з фосфор визначали в сироватці і сечі. Після лікуукриванням виразками. Ukrain® вводили внутрішвання протягом трьох місяців, у випадку всіх паціньовенно в дозі 5мг двічі на тиждень протягом 8 єнтів виявлене поліпшення клінічної картини і збітижнів. Протягом 4 років рецидиву не спостельшена фізична активність. Не спостерігали ніяких рігали. несприятливих реакцій на лікування. Приклад 11: Гепатит С Приклад 4: Незавершений остеогенез Пацієнт чоловік 42 років з хронічним гепатитом У 14-річної пацієнтки діагностували незаверС, позитивним HCV-RNA і HCV генотипом 1b з шений остеогенез типу І. Рентгенівські знімки вкаскаргами на стомлюваність, що супроводжується зували на наявність дифузного остеопорозу і сиболем і фізичною слабкістю. Йому вводили ньої склери, молочних зубів (незавершений Ukrain® внутрішньовенно в дозі 5мг двічі на тиждентіогенез), конічного тораксу, сколіозу і м'язової день протягом 5 тижнів. Внаслідок лікування пацігіпотензії. Пацієнтці вводили Ukrain® внутрішньоєнт звільнився від болю, його загальний стан повенно в дозі 5мг один раз на тиждень. Були проліпшився і його фізичні здатності збільшилися. ведені три цикли терапії з тримісячною паузою між Пацієнт в цей час є HCV-RNA негативним. циклами. Лікуванням досягнуте значне поліпшення Приклад 12: Алергія м'язової функції; склера і зуби стали знов білими. Пацієнт A.N., 12 років, відчував тяжкі алергічні Сколіоз поліпшився і міра терапевтичних фізичних приступи з кашлем, включаючи приступи астми. вправ могла бути значно збільшена внаслідок Його лікували Ukrain® перорально, 5мг на добу. більш високої здатності до навантаження. Тіло Після 4 тижнів він виявляв значне поліпшення, і пацієнтки стало добре складеним. Вага тіла і розбільше приступів не відбувалося. мір тіла стали нормальними для віку. Рентгенівські Приклад 13: Післяопераційна рана (пошкознімки показали відновлення кісткової структури; дження шкіри з укриванням виразками). на рентгенівських знімках більше не відмічалося 11 76535 12 Пацієнт S.D., 7 років, мав велике пошкодження Після лікування 5мг Ukrain® внутрішньовенно двічі шкіри в ділянці лівого плеча після операції. Пошна тиждень протягом 4 місяців відмічено збількодження шкіри було дуже великим для пластичшення тривалості інтервалів між приступами, паціної реконструкції. Пацієнта лікували місцево компєнт відчував більше сили в ногах і не відчував біресами з Ukrain®, 3 місяці. Пошкодження шкіри льше запаморочення. значно поменшало в розмірі. Відсутність виразки, Приклад 20: Рубці відсутність запалення. Пацієнт I.N. мав великий грубий рубець в абПриклад 14: Остеопороз домінальній ділянці після абдомінальної операції. Пацієнт H.J., 68 років, мав труднощі при ходьПісля лікування 5мг Ukrain® внутрішньовенно двічі бі, стомлення. Після ретельного клінічного ілабона тиждень протягом 4 тижнів і місцево у вигляді раторного дослідження діагностований остеопороз компресів, відмічений очевидний позитивний костипу І. Після 10-тижневого лікування Ukrain®, 5мг метичний ефект. внутрішньовенно на тиждень, пацієнт відчував Приклад 21: Грип суб'єктивне поліпшення, підтверджене значними Пацієнт B.N., 24 років, переносив щорічні інзмінами лабораторних результатів, що стосуються фекції грипу, в деяких випадках з пневмонією. щільності кістки, рівня кальцію і гормонів. Ukrain® застосовували як профілактичну міру: 5мг Приклад 15: Оперізувальний лишай внутрішньовенно двічі на тиждень, загальна доза Пацієнт K.R., 37 років, що переніс курячу віспу 50мг протягом періоду перед спалахом епідемії. у віці 7 років, в цей час виявляв типові хворобливі Пацієнт в цей час 4 роки не схильний до захворювисипання на шкірі вздовж ребер - оперізувальний вання. лишай (Herpes zoster). Після лікування 5мг Ukrain® Приклад 22: Цукровий діабет типу II внутрішньовенно, двічі на тиждень протягом 4 тиПацієнт B.L., 62 років, мав цукровий діабет тижнів, рецидив відсутній протягом 6 років. пу II (інсуліннезалежний діабет), лікували щоденПриклад 16: Гепатит В ною дозою 10мг гліпіциду (антидіабетичні ліки з Пацієнт G.H., 48 років, виявляв слабкість, стогрупи сульфонілсечовин). Пацієнт мав високий млюваність і зменшення життєздатності. Діагноз артеріальний тиск, надмірну вагу, незважаючи на після ретельного клінічного і лабораторного дослідієту, стомлення, швидку втому і низьку життєздадження: хронічний гепатит В, HBs-Ag - позитивний, тність. Після лікування 5мг Ukrain® внутрішньопідвищені рівні ферментів в крові. Після лікування венно двічі на тиждень протягом 2 місяців, загаль5мг Ukrain® внутрішньовенно один раз на тиждень ний стан очевидно поліпшився, життєздатність протягом 3 місяців, відбувалося очевидне суб'єкзбільшилася, вага тіла поменшала. Гліпіцид був тивне поліпшення і збільшувалася життєздатність. поступово виключений і пацієнт в цей час відчуває У лабораторних тестах продемонстроване значне себе добре. зниження вірусного навантаження і нормалізація Приклад 23: Реабілітація ферментативних рівнів. Пацієнт O.L., 74 років, мав розрив зв'язок таПриклад 17: Ревматичні захворювання, остеозостегнового суглоба. Після основної операції, що артрит. тривала декілька годин з імплантацією зв'язки, Пацієнт I.N., 71 рік, відчував сильний біль в пацієнт був обмежений постільним режимом. Пісспині в ділянці L1-L3, з обмеженою рухливістю. ля лікування 5мг Ukrain® внутрішньовенно двічі на Діагноз після клінічного і радіологічного дослітиждень протягом 6 тижнів, загальний стан очевидження: остеоартрит (артроз). Лікування: Ukrain®, дно поліпшився, період реабілітації був значно 5мг внутрішньовенно двічі на тиждень, протягом 6 скорочений. тижнів. Біль очевидно поменшав і пацієнт досяг Приклад 24: Алергія на шоколад збільшеного діапазону рухливості в порівнянні з Пацієнт V.P., 8 років, мав алергію на шоколад. посилальним діапазоном. Після лікування 5мг Ukrain® при пероральному Приклад 18: Епілептичні приступи введенні 3 рази на тиждень протягом 4 тижнів, не Пацієнт D.R., 46 років, відчував комплексні відбувалося подальших алергічних приступів. фокусні епілептичні припадки з тенденцією наросПриклад 25: Реабілітація тання симптомів. Високі дози фенитоїну з аденоПацієнт J.R., 78 років, переніс хірургічне втрупатією як побічний ефект. Після лікування 10мг чання з приводу каменів в жовчному міхурі і холеUkrain® внутрішньовенно двічі на тиждень протяциститу (холецистектомія). Після операції Ukrain® гом 6 тижнів, відмічене значне зменшення симпвводили перорально, 5мг 3 рази на тиждень протомів, приступи стали більш рідкими і менш виратягом 2 тижнів. Відмічене швидке і безболісне відженими. Можуть застосовуватися значно менші новлення без яких-небудь ускладнень. Пацієнт був дози антиепілептичних ліків. виписаний з госпіталю швидше, ніж очікувалося. Приклад 19: Розсіяний склероз Всі застосування, продемонстровані в приклаПацієнт M.G., 36 років, відчував нез'ясовну дах 3-25 можуть також бути успішно проведені слабкість в ногах і подальше запаморочення. Інтенавіть якщо в деяких випадках з трохи меншою рвали між приступами ставали коротшими. Після ефективністю - із сполуками, описаними в AT ретельного дослідження діагностований розсіяний 377988. склероз. Безуспішно застосовували фізіотерапію. 13 76535 14 15 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 76535 Підписне 16 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601