Застосування 2-алкоксифенілзаміщених імідазотриазинонів для лікування захворювань, пов’язаних з цгмф

1. Застосування 2-фенілзаміщених імідазотриазинонів загальної формули (І) 2 (19) 1 3 76997 лом, карбоксилом, ацилом або алкоксикарбонілом, що містять до 3 атомів вуглецю, або групами формул -P(О)(ОR10)(ОR11) або -(CO)b-NR12R13, в яких R10 та R11 є однаковими або різними та означають водень, метил або етил, b означає число 0 або 1, та R12 та R13 є однаковими або різними та означають водень або метил, та/або R3 та R4 означають утворені разом з атомом азоту гетероцикли, в разі необхідності, заміщені нерозгалуженим або розгалуженим алкілом, що містить до 3 атомів вуглецю, в разі необхідності, один або два рази однаково або по-різному заміщеним гідрокси, карбоксилом або залишком формули P(O)OR14OR15, в якій R14 та R15 є однаковими або різними та означають водень, метил або етил, та/або R3 та R4 означають утворені разом з атомом вуглецю гетероцикли, в разі необхідності, заміщені приєднаним через атом азоту піперидинілом або піролідинілом, та R16 означає етокси або пропокси, та їх солей, гідратів та/або сольватів для одержання лікарських речовин для лікування серцевої недостатності, псоріазу, жіночого безпліддя, раку, діабету, захворювань очей, таких як глаукома, порушень моторики шлунка, кістозного фіброзу, завчасних переймів, легеневого підвищення кров'яного тиску, захворювань сечового міхура, гіперплазії передміхурової залози, індукованої нітратами переносимості ліків, прееклампсії, облисіння, хвороби Паркінсона, болів, шумів або ниркового синдрому. 2. Застосування 2-фенілзаміщених імідазотриазинонів та їх солей, гідратів та/або сольватів за п. 1, в яких R16 знаходиться в орто-положенні фенільного залишку відносно місця його зв'язування з імідазотриазиноновим кільцем і група -SO2R3R4 знаходиться в мета-положенні фенільного залишку відносно місця його зв'язування з імідазотриазиноновим кільцем, причому R1, R2, R3, R4 та R16 мають вказані в п. 1 значення. 3. Застосування 2-фенілзаміщених імідазотриазинонів за п. 1 або 2, що мають наступні структури: 4 O H3C HN O N O CH3 H3C N N N CH3 SO2 CH3 N x HCl N + 2 x HCl N C2H5 C2H5 O O N N SO2 N H3C CH3 HN O O CH3 H3C HN N N N N N N CH3 SO2 CH3 SO2 CH3 HN O N N N N CH3 O H3C O HN N O CH3 N H3C N N CH3 SO2 N N CH3 SO2 N N N N (CH2)2-OH C2H5 O H3C CH3 HN O O C2H5 HN N N O N H3C CH3 HN O N N N CH3 SO2 CH3 SO2 N N N CH3 O O H3C O CH3 HN N N O N H3C CH3 HN O N N N CH3 SO2 N CH3 SO2 N CH3 OH CH3 O O H3C O CH3 HN N N H3C N N O SO2 CH3 N N CH3 O N + N C2 H5 CH2-OH S CH3 HN O N Cl x 3 H2O H H3C . Даний винахід стосується застосування 2алкоксифенілзаміщених імідазотриазинонів для одержання лікарських засобів для лікування серцевої недостатності, псоріазу, жіночого безпліддя, раку, діабету, захворювань очей, таких як глаукома, порушень моторики шлунка, кістозих фіброзів, завчасних переймів, легеневого підвищеного кров'яного тиску, захворювань сечового міхура, гіперплазії передміхурової залози, індукованої нітратами переносимості ліків, прееклампсії, облисіння, хвороби Паркінсона, болів, шумів або ниркового синдрому. В [описі винаходу до німецького патенту DE 28 11 780] описані імідазотриазини як бронхолідатори, які проявляють спазмалітичну та інгібуючу активність по відношенню до Циклічної аденозинмонофосфат метаболізуючої фосфодіестерази (цГМФ-ФДЕ, номенклатура за Beavo: ФДЕ-ІІІ та ФДЕ-IV). Інгібуюча дія по відношенню до циклічної гуанозинмонофосфат метаболізуючої фосфодіестерази (цГМФ-ФДЕ, номенклатура за Beavo та 5 76997 6 Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, R2 означає етил або пропіл, 1990) ФДЕ-І, ФДЕ-ІІ та ФДЕ-V) не описана. Е опиR3 та R4 є однаковими або різними та означасані також сполуки, які в положенні 2 арильного ють нерозгалужений або розгалужений алкільний залишку містять сульфонамідну групу. Крім того [у ланцюг, що містить до 5 атомів вуглецю, в разі французькій заявці на патент FR 22 13 058, швейнеобхідності, однаково або по-різному заміщений царській заявці на патент СН 59 46 71, німецьких до двох разів гідрокси або метокси, заявках на патент DE 22 55 172, DE 23 64 076 та або європейській заявці на патент ЕР 000 9384] описаR3 та R4 разом з атомом азоту утворюють піні імідазотриазинони, які в положенні 2 не містять перидинільне, морфолінільне, тіоморфолінільне заміщеного арильного залишку, а також описані як кільце або залишок формули бронхолідатори, які проявляють цАМФ-ФДЕ інгібуючу дію. У [міжнародній заявці WO 94/28902] описані в якій піразолопіримідинони, придатні для лікування імR5 означає водень, форміл, ацил або алкоксипотенції. карбоніл, що містять відповідно до 3 атомів вуглеУ [міжнародних заявках WO 99/24433 та WO цю, 99/67244] описані імідазотриазинони, придатні для або нерозгалужений або розгалужений алкіл, лікування імпотенції. На даний час в літературі що містить до 3 атомів вуглецю, який, в разі необописані 11 фосфодіестераз, які мають різну спехідності, один або два рази однаково або поцифічність по відношенню до циклічних нуклеотирізному заміщений гідрокси, карбоксилом, нероздів цАМФ та цГМФ [див. Fawcett et al., Proc. Nat. галуженим або розгалуженим алкокси або алкокAcad. Sci. 97(7), 3072-3077 (2000)]. Циклічний гуасикарбонілом, що містять відповідно до 3 атомів нозин 3',5'-монофосфат метаболізуючими фосфовуглецю, або групою формули -(D)a-NR6R7 або діестеразами (цГМФ-ФДЕ) є ФДЕ-1, 2, 5, 6, 9, 10, формули -P(O)(OR8)(OR9), 11. Сполуки згідно з винаходом є потужними інгібів яких торами фосфодіестерази 5. Диференційована а означає число 0 або 1, експресія фосфодіестерази в різних клітинах, ткаD означає групу формули -CO, нинах та органах, а також диференційована субкR6 та R7 є однаковими або різними та означалітинна локалізація цих ферментів у сполуках, що ють водень або метил, містять селективні інгібітори згідно з винаходом, R8 та R9 є однаковими або різними та означасприяють селективному підвищенню концентрації ють водень, метил або етил, цГМФ у специфічних клітинах, тканинах та органах або 5 та таким чином сприяють адресації процесів, які R означає циклопентил, відрізняються від регульованих цГМФ процесів. та R3 та R4 означають разом з атомом азоту Цього слід очікувати зокрема у випадку підвищенутворені гетероцикли, в разі необхідності, один ня синтезу цГМФ за певних фізіологічних умов. або два рази однаково або по-різному, в разі неНаприклад, під час сексуальної стимуляції нейрообхідності, також гемінально заміщені гідрокси, нальним способом в судинах кавернозного тіла формілом, карбоксилом, ацилом або алкоксикарвивільняється монооксид азоту та разом з тим бонілом, що містять відповідно до 3 атомів вуглепідвищується синтез цГМФ. Це приводить до сицю, або групами формули -P(O)(OR10)(OR11) або льного розширення судин, які забезпечують кров'ю формули -(CO)b-NR12R13, кавернозне тіло, та разом з тим до ерекції. Тому в яких інгібітори цГМФ метаболізуючої ФДЕ особливо R10 та R11 є однаковими або різними та ознапридатні для лікування еректильної дисфункції. чають водень, метил або етил, Підвищення концентрації цГМФ може привесb означає число 0 або 1, ти до цілющих, антиагрегаторних, антитромботичта них, антипроліферативних антивазоспазматичних, R12 та R13 є однаковими або різними та ознасудино-розширювальних, натрійуретичних та діучають водень або метил ретичних ефектів та впливати на проведення збута/або R12 та R13 означають разом з атомом дження в центральній нервовій системі і таким азоту утворені гетероцикли, в разі необхідності, чином на роботу пам'яті. Підвищення концентрації заміщені нерозгалуженим або розгалуженим алкіцГМФ може впливати на коротко- та довготривалу лом, що містить до 3 атомів вуглецю, який, в разі модуляцію судинної та серцевої інотропію, серценеобхідності, один або два рази однаково або повий ритм та серцеве проведення збудження [J. С. різному заміщений гідрокси, карбоксилом або заStoclet, Т. Keravis, N. Komas andC. Lugnier, Exp. лишком формули P(О)OR14OR15, Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100]. в якій Даний винахід стосується застосування сполук R14 та R15 є однаковими або різними та озназагальної формули (І) чають водень, метил або етил, та/або R3 та R4 означають разом з атомом азоту утворені гетероцикли, в разі необхідності, заміщені приєднаним через атом азоту піперидинілом або піролідинілом, (I) та R16 означає етокси або пропокси, та їх солей, гідратів та/або сольватів для одев якій 1 ржання лікарських речовин для лікування серцевої R означає метил або етил, недостатності, псоріазу, жіночого безпліддя, раку, 7 76997 8 діабету, захворювань очей, таких як глаукома, для одержання лікарських речовин для лікупорушень моторики шлунка, кістозного фіброзу, вання серцевої недостатності, псоріазу, жіночого завчасних переймів, легеневого підвищення кробезпліддя, раку, діабету, захворювань очей, таких в'яного тиску, захворювань сечового міхура, гіперяк глаукома, порушень рухливості шлунка, кістозих плазії передміхурової залози, індукованої нітратафіброзів, завчасних переймів, легеневого підвими переносимості ліків, прееклампсії, облисіння, щеного кров'яного тиску, захворювань сечового хвороби Паркінсона, болів, шумів або ниркового міхура, гіперплазії передміхурової залози, індукосиндрому. ваної нітратами переносимості ліків, прееклампсії, Особливу перевагу згідно з даним винаходом облисіння, хвороби Паркінсона, болів, шумів або надають застосуванню таких сполук: ниркового синдрому. В рамках винаходу перевагу надають фізіологічно прийнятним солям. Фізіологічно прийнятними Структура можуть бути згідноз винаходом солі сполук з неO O органічними або органічними кислотами. Перевагу CH CH HN HN HC O HC O надають солям з неорганічними кислотами, такими N N N N як, наприклад, соляна кислота, бромводнева кисN N лота, фосфорна кислота або сірчана кислота, або CH CH солям з органічними карбоновими або сульфоноSO SO N N вими кислотами, такими як, наприклад, оцтова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, x HCl + 2 x HCl N N яблучна кислота, лимонна кислота, винна кислота, C H C H молочна кислота, бензойна кислота, або метансуO O CH CH льфонова кислота, етансульфонова кислота, феHN HC O HN HC O N N N нілсульфонова кислота, толуолсульфонова кислоN N N та або нафталіндисульфонова кислота. CH Фізіологічно прийнятними солями можуть таSO CH SO N кож бути солі металів або солі амонію сполук згідN но з винаходом. Особливу перевагу надають, наN приклад, солям натрію, калію, магнію або кальцію, N CH а також солям амонію, які одержують із аміаку або O O органічних амінів, таким як, наприклад, етиламін, CH CH ді- або триетиламін, ді- або триетаноламін, дицикHN HN HC O HC O N N N N логексиламін, диметиламінетанол, аргінин, лізин, N N етилендіамін або 2-фенілетиламін. CH CH Сполуки згідно з винаходом, зокрема солі, моSO SO жуть також представляти собою гідрати. В рамках N N винаходу під гідратами розуміють такі сполуки, які N N у кристалі містять воду. Такі сполуки можуть місC H (CH ) -OH тити один або кілька, зокрема 1-5, еквівалентів O C H води. Гідрати, наприклад, одержують шляхом криO CH HN HC O сталізації відповідної сполуки з води або розчинN HN HC O N N N ника, що містить воду. N N Сольватами сполук згідно з винахадом є стеCH SO хіометричні композиції сполук або їх солей з розCH SO N чинниками. N Ацильний залишок, що містить 1-3 атоми вугN CH лецю, в рамках винаходу означає, наприклад, фоO O рміл, ацетил або етилкарбоніл. CH O CH Нерозгалужений або розгалужений алкоксизаHN HC O N HN HC O N лишок, що містить 1-3 атоми вуглецю, в рамках N N N винаходу означає метокси, етокси, н-пропокси або N CH ізопропокси. SO CH Алкоксикарбонільний залишок, що містить 1-3 N SO атоми вуглецю, в рамках винаходу означає метокN сикарбоніл або етоксикарбоніл. CH CH OH Нерозгалужений або розгалужений алкільний O CH залишок, що містить 1-5 або 1-3 атоми вуглецю, в O CH3 HN HC O N рамках винаходу означає, наприклад, метил, етил, N HN H3C O N н-пропіл, ізопропіл трет.-бутил, н-пентил. Перевагу N N N надають нерозгалуженим або розгалуженим алкіCH O S O льним залишкам, що містять 1-4 або 1-3 атоми CH3 N вуглецю. SO2 - x3H O + Cl Галоген в рамках винаходу загалом означає N N H фтор, хлор, бром та йод. Перевагу надають фтоC2 H5 CH2-OH HC ру, хлору та брому. Особливу перевагу надають фтору та хлору. 3 3 3 3 3 3 2 2 2 5 2 5 3 3 3 3 3 2 3 2 3 3 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 5 5 3 3 3 3 2 3 2 3 3 3 3 3 3 2 3 2 3 3 3 3 3 2 3 9 76997 10 Інша форма виконання винаходу стосується сульфоніл)феніл-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1застосування згідно з винаходом сполук загальної f][1,2,4]триазин-4-он; формули (І), в якій залишки R16 та –SO2NR3R4 по лактат 2-[2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1відношенню один до одного знаходяться в парасульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1положенні фенільного кільця, a R1, R2, R3, R4 та f][1,2,4]триазин-4-ону; 16 R мають вказані вище значення. гідрохлорид 2-[2-етокси-5-(4-метилпіперазинІнша форма виконання винаходу стосу1-сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3Нється застосування згідно з винаходом сполук заімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-ону; гальної формули (Іа), 2-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1f][1,2,4]триазин-4-он; гідрохлорид 2-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1(Ia) f][1,2,4]триазин-4-он; 2-[2-етокси-5-(4-метил-1-амінопіперазин-1сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1f][1,2,4]триазин-4-он; причому R1, R2, R3, R4 та R16 мають вказані 2-[2-етокси-5-(4-гідроксиетил-1вище значення, та їх солей, гідратів та/або сольамінопіперазин-1-сульфоніл)феніл]-5-метил-7ватів. пропіл-3H-iмідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он; Перевагу надають застосуванню згідно з виN,N-бісгідроксиетиламіноетил-4-етокси-3-(5находом таких сполук: 2-[2-етокси-5-(4-метил піпеметил-4-оксо-7-пропіл-3,4-дигідро-імідазо[5,1разин-1-сульфоніл)феніл]-5,7-диметил-3Нf][1,2,4]триазин-2-іл)бензолсульфонамід; імідазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он; 2-[2-етокси-5-(42-[2-етокси-5-(4-гідроксиетилпіперазин-1диметоксифосфорилметилпіперазин-1сульфоніл)феніл]-5,7-диметил-3Н-імідазо[5,1-f]сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1[1,2,4]триазин-4-он; f][1,2,4]триазин-4-он; 2-[2-етокси-5-(4-гідроксипіперидин-12-[2-етокси-5-(4сульфоніл)феніл]-5,7-диметил-3Н-мідазо[5,1-f]діетоксифосфорилметилпіперидин-1[1,2,4]триазин-4-он; сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3H-імідазо[5,12-[2-етокси-5-(4-гідроксиметилпіперидин-1f][1,2,4]триазин-4-он; сульфоніл)феніл]-5,7-диметил-3Н-імідазо[5,12-[2-етокси-5-(4-гідроксипіперидин-1f][1,2,4]триазин-4-он; сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,12-[2-етокси-5-(3-гідроксипіролідин-1f][1,2,4]триазин-4-он; сульфоніл)феніл]-5,7-диметил-3Н-імідазо[5,1-f]2-{2-етокси-5-[4-(2-гідроксиетил)піперазин-1[1,2,4]триазин-4-он; сульфоніл]феніл}-5-метил-7-пропіл-3H-імідазо[5,14-етокси-N-етил-N-(2-гідроксиетил)-3-(5,7f][1,2,4]триазин-4-он; диметил-4-оксо-3,4-дигідроімідазо[5,1-f]гідрохлорид 2-{2-етокси-5-[4-(2[1,2,4]триазин-2-іл)бензолсульфонамід; гідроксиетил)піперазин-1-сульфоніл]феніл}-5N,N-діетил-4-етокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4дигідроімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2ону; іл)бензолсульфонамід; 2-{2-етокси-5-[4-(3-гідроксипропіл)піперазин-12-[2-етокси-5-(4-(2-піримідиніл)піперазин-1сульфоніл]феніл}-5-метил-7-пропіл-3H-імідазо[5,1сульфоніл)феніл]-5,7-диметил-3H-імідазо-[5,1f][1,2,4]триазин-4-он; f][1,2,4]триазин-4-он; N-аліл-4-етокси-N-(2-гідроксиетил)-3-(5-метил2-[2-етокси-5-(морфолін-4-сульфоніл)феніл]4-оксо-7-пропіл-3,4-дигідро-імідазо[5,15,7-диметил-3Н-імідазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он; f][1,2,4]триазин-2-іл)бензолсульфонамід; 2-[2-етокси-5-(1,4-діокса-6-азаспіро[4,4]нонанN-етил-4-етокси-N-(2-гідроксиетил)-3-(5-метил6-сульфоніл)феніл]-5,7-диметил-3Н-імідазо[5,14-оксо-7-пропіл-3,4-дигідро-імідазо[5,1f][1,2,4]триазин-4-он; f][1,2,4]триазин-2-іл)бензолсульфонамід; N,N-біс-(2-метоксиетил)-4-етокси-3-(5,7N,N-дieтил-4-eтoкcи-3-(5-мeтил-4-oкco-7диметил-4-оксо-3,4-дигідроімідазо-[5,1-f]пpoпiл-3,4-дигiдpoiмiдaзo[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2[1,2,4]триазин-2-іл)бензолсульфонамід; іл)бензолсульфонамід; N-(3-ізоксазоліл)-4-етокси-3-(5,7-диметил-4амід N-(2-метоксиетил)-3-(5-метил-4-оксо-7оксо-3,4-дигідроімідазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2пропіл-3,4-дигідроііиідазо[5,1-f][1,2,4]-триазин-2-іл)іл)бензолсульфонамід; 4-етоксибензолсульфонової кислоти; 2-[2-етокси-5-(2-трет.амід N-(2-N,N-диметилетил)-3-(5-метил-4-оксобутоксикарбоніламінометилморфолін-47-пропіл-3,4-дигідроімідазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2сульфоніл)феніл]-5,7-диметил-3Н-імідазо[5,1іл)-4-етоксибензолсульфонової кислоти; f][1,2,4]триазин-4-он; амід N-[3-(1-морфоліно)пропіл]-3-(5-метил-42-[2-етокси-5-(4-фенілпіперазин-1оксо-7-пропіл-3,4-дигідроімідазо[5,1-f]сульфоніл)феніл]-5,7-диметил-3Н-імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-іл)-4-етоксибензолсульфонової [1,2,4]триазин-4-он; кислоти; 2-[2-етокси-5-(3-гідрокси-3амід N-{3-[1-(4-метил)піперазино]пропіл}-3-(5метоксиметилпіролідин-1-сульфоніл)феніл]-5,7метил-4-оксо-7-пропіл-3,4-дигідро-імідазо[5,1диметил-3Н-імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он; f][1,2,4]триазин-2-іл)-4-етоксибензолсульфонової 2-[2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1 11 76997 12 кислоти; пропіл-3,4-дигідроімідазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-іл)2-{2-етокси-5-[4-(2-метоксиетил)піперазин-14-пропоксибензолсульфонової кислоти; сульфоніл]феніл}-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,12-[5(4-гідроксипіперидин-1-сульфоніл)-2f][1,2,4]триазин-4-он; пропоксифеніл]-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,12-{2-етокси-5-[4-(2-N,Nf][1,2,4]триазин-4-он; диметилетил)піперазин-1-сульфоніл]феніл}-5амід 3-(5-метил-4-оксо-7-пропіл-3,4метил-7-пропіл-3/+імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он; дигідроімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-іл)-4-пропокси2-{2-етокси-5-[4-(3-N,NN-піридин-4-ілбензолсульфонової кислоти; диметилпропіл)піперазин-1-сульфоніл]феніл}-5амід N,N-діетил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропілметил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-43,4-дигідроімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-іл)-4он; пропоксибензолсульфонової кислоти; 2-[2-етокси-5-(4-діоксоланопіперидин-11-[3-(5-метил-4-оксо-7-пропіл-3,4сульфоніл)-феніл]-5-метил-7-пропіл-3Ндигідроімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-іл)-4імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он; пропоксибензолсульфоніл]піперидин-4-карбонова 2-[2-етокси-5-(4-(5-метил-4кислота; фуроксанкарбоніл)піперазин-1-сульфоніл)феніл]5-метил-2-[5-(морфолін-4-сульфоніл)-25-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4пропоксифеніл]-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1-f]он; [1,2,4]триазин-4-он; 2-{2-етокси-5-[4-ацетилпіперазин-1амід N-(2-гідроксиетил)-N-метил-3-(5-метил-4сульфоніл]феніл}-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1оксо-7-пропіл-3,4-дигідроімідазо[5,1f][1,2,4]триазин-4-он; f][1,2,4]триазин-2-іл)-42-{2-етокси-5-[4-формілпіперазин-1пропоксибензолсульфонової кислоти; сульфоніл]феніл}-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1амід N-(2-гідроксиетил)-3-(5-метил-4-оксо-7f][1,2,4]триазин-4-он; пропіл-3,4-дигідроімідазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-іл)2-[2-етокси-5-(3-бутилсиднонімін)-14-пропокси-N-пропілбензолсульфонової кислоти; сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1амід N-[2-(3,4-диметоксифеніл)етил]-N-метилf][1,2,4]триазин-4-он; 3-(5-метил-4-оксо-7-пропіл-3,4-дигідроімідазо[5,15-метил-2-[5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)f][1,2,4]триазин-2-іл)-42-пропоксифеніл]-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1пропоксибензолсульфонової кислоти; f][1,2,4]триазин-4-он; амід N-аліл-N-(2-гідроксиетил)-3-(5-метил-4гідрохлорид 5-метил-2-[5-(4-метилпіперазин-1оксо-7-пропіл-3,4-дигідроімідазо[5,1-f]сульфоніл)-2-пропоксифеніл]-7-пропіл-3H[1,2,4]триазин-2-іл)-4-пропоксибензолсульфонової імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-ону; кислоти; 2-[5-(4-гідроксипіперидин-1-сульфоніл)-2амід N-aлiл-N-циклoпeнтил-3-(5-метил-4-оксопропоксифеніл]-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,17-пропіл-3,4-дигідроімідазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2f][1,2,4]триазин-4-он; іл)-4-пропоксибензолсульфонової кислоти; 2-[5-(4-гідроксиметилпіперидин-1-сульфоніл)амід N-аліл-N-етил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропіл2-пропоксифеніл]-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,13,4-дигідроімідазо[5,1-f][1,2,4]-триазин-2-іл)-4f][1,2,4]триазин-4-он; пропоксибензолсульфонової кислоти; 2-{5-[4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-сульфоніл]2-[2-етокси-4-метокси-5-(4-метилпіперазин-12-пропоксифеніл}-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-ЗН-імідазо[5,1f][1,2,4]триазин-4-он; f][1,2,4]триазин-4-он; амід N-(1,1-діокотетрагідро-156-тіофен-3-іл)-32-{2-етокси-5-[4-(2-гідроксиетил)піперазин-1(5-метил-4-оксо-7-пропіл-3,4-дигідро-імідазо-[5,1сульфоніл]-4-метоксифеніл}-5-метил-7-пропіл-3Нf][1,2,4]триазин-2-іл)-4імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он; пропоксибензолсульфонової кислоти; амід 4-етокси-N-етил-N-(2-гідроксиетил)-2амід N-(2-диметиламіноетил)-N-метил-3-(5метокси-5-(5-метил-4-оксо-7-пропіл-3,4метил-4-оксо-7-пропіл-3,4-дигідро-імідазо[5,1дигідроімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2f][1,2,4]триазин-2-іл)-4іл)бензолсульфонової кислоти; пропоксибензолсульфонової кислоти; амід 4-етокси-N-(4-етоксифеніл)-2-метокси-5амід 3-(5-метил-4-оксо-7-пропіл-3,4(5-метил-4-оксо-7-пропіл-3,4-дигідроімідазо[5,1дигідроімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-іл)-N-(3f][1,2,4]триазин-2-іл)бензолсульфонової кислоти; морфолін-4-ілпропіл)-4амід 4-етокси-N-етил-N-(2-гідроксиетил)-3-(5пропоксибензолсульфонової кислоти; етил-4-оксо-7-пропіл-3,4-дигідроімідазо[5,1амід N,N-біс-(2-гідроксиетил)-3-(5-метил-4f][1,2,4]триазин-2-іл)бензолсульфонової кислоти; оксо-7-пропіл-3,4-дигідроімідазо[5,1-f]амід N-(2-метоксиетил)-3-(5-етил-4-оксо-7[1,2,4]триазин-2-іл)-4-пропоксибензолсульфонової пропіл-3,4-дигідроімідазо[5,1-f][1,2,4]-триазин-2-іл)кислоти; 4-етоксибензолсульфонової кислоти; амід N-(3-гідроксибензил)-3-(5-метил-4-оксо-7амід N,N-біс-(2-метоксиетил)-3-(5-етил-4-оксопропіл-3,4-дигідроімідазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-іл)7-пропіл-3,4-дигідроімідазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-24-пропоксибензолсульфонової кислоти; іл)-4-етоксибензолсульфонової кислоти; амід N-етил-N-(2-гідроксиетил)-3-(5-метил-42-[5-(4-гідроксипіперидин-1-сульфоніл)-2оксо-7-пропіл-3,4-дигідроімідазо[5,1-f]етоксифеніл]-5-етил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-іл)-4-пропоксибензолсульфонової [1,2,4]триазин-4-он; кислоти; 2-[5-(4-гідроксиметилпіперидин-1-сульфоніл)амід N-(3-етоксипропіл)-3-(5-метил-4-оксо-72-етоксифеніл]-5-етил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1 13 76997 14 f][1,2,4]триазин-4-он; укоматозної зорової невропатії при систематично2-{2-етокси-5-[4-(2-гідроксиетил)піперазин-1му прийнятті NO-донора, що можна пояснити розсульфоніл]феніл}-5-етил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1ширенням кров'яних судин очей [див. Afshari, f][1,2,4]триазин-4-он; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 38 (Suppl.): 5277 (1997); 2-[2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1Grunwald, British J. Ophthal. 83(2): 162-167 (1999)]. сульфоніл)феніл]-5-етил-7-пропіл-3H-імідазо[5,1Інгібітори цГМФ-ФДЕ, як описано вище, як і NОf][1,2,4]триазин-4-он; донори сприяють підвищенню рівня цГМФ та могідрохлорид 2-[2-етокси-5-(4-метилпіперазинжуть викликати розширення кров'яних судин очей і 1-сульфоніл)феніл]-5-етил-7-пропіл-3Нтаким чином застосовуються для лікування глауімідазо[5,14][1,2,4]триазин-4-ону; коми. амід 3-(5-етил-4-оксо-7-пропіл-3,4Крім того сполуки формули (І) можуть також дигідроімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-іл)-N-(3бути застосовані для лікування інших захворювань морфолін-4-ілпропіл)-4-етоксибензолсульфонової очей, наприклад, для лікування або профілактики кислоти; центральної ретинальної або задньої ціліарної амід N-(2-гідроксиетил)-3-(5-етил-4-оксо-7артеріальної оклюзії, центральної ретинальної пропіл-3,4-дигідроімідазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-іл)венної оклюзії, зорової невропатії, такої як перед4-етокси-N-пропілбензолсульфонової кислоти; ня ішемічна зорова невропатія та глаукоматозна тригідрат гідрохлориду 2-[2-етокси-5-(4зорова невропатія, а також дегенерація жовтої етилпіперазин-1-сульфоніл)феніл]-5-метил-7плями. пропіл-3H-імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-ону; Активність сполук формули (І) як інгібіторів дигідрохлорид 2-[2-етокси-5-(4-етилпіперазинфосфодіестерази (ФДЕ) описана [у міжнародній 1-сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3Hзаявці на патент WO 99/24433], на зміст якої тут імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-ону. посилаються. Сполуки згідно з винаходом можуть бути одеАктивні речовини, а також їх фізіологічно приржані способами, описаними [у міжнародній заявці йнятні солі (наприклад, гідрохлориди, малеїнати на патент WO 99/24433], на яку тут посилаються. або лактати) відомими способами можуть бути Сполуки згідно з винаходом є інгібіторами перетворені на звичайні препаративні форми, такі цГМФ метаболізуючої фосфодіестерази 5. Це прияк пігулки, драже, пілюлі, грануляти, аерозолі, сизводить до збільшення рівня цГМФ. Диференційоропи, емульсії, суспензії та розчини, при застосувана експресія фосфодіестерази в різних клітинах, ванні інертних, не токсичних фармацевтично притканинах та органах, а також диференційована датних носіїв або розчинників. При цьому субклітинна локалізація цих ферментів у сполуках, терапевтично активна сполука повинна входити до що містять селективні інгібітори згідно з винахоскладу загальної суміші у концентрації від приблидом, сприяють селективній адресації процесів, які зно 0,5 до 9ваг.%, тобто в кількості, достатній для відрізняються від регульованих цГМФ процесів. досягнення вказаної дії дозування. Крім того сполуки згідно з винаходом посилюПрепаративні форми одержують, наприклад, ють дію речовин, таких як, наприклад, EDRF шляхом витягування активних речовин за допомо(Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial гою розчинників та/або носіїв, в разі необхідності, natriuretic peptide), нітровазодилактаторів та всіх при застосуванні емульгаторів та/або диспергатоінших речовин, які збільшують концентрацію цГМФ рів, причому, наприклад, у випадку використання іншим способом, ніж інгібітори фосфодіестерази. води як розчинника, в разі необхідності, як допоТому сполуки загальної формули (І) згідно з міжні можуть бути застосовані органічні розчиннивинаходом придатні для профілактики та/або лікуки. вання захворювань, при яких збільшення концентВведення відбувається звичайними способарації цГМФ є Корисним, тобто захворювань, пов'ями, переважно орально, трансдермально або пазаних з процесами, що регулюються цГМФ (які рентерально, наприклад, через язик, через щоку, англійською мовою здебільшого позначають просвнутрішньовенно, назально, ректально або за дото як "cGMP-related diseases", тобто захворюванпомогою інгалятора. ня, пов'язані з цГМФ). Згідно з даним винаходом При оральному застосування людиною раціойдеться про серцеву недостатність, псоріаз, жінональна дозування становить від 0,001 до 50мг/кг, че безпліддя, рак, діабет, захворювання очей, тапереважно 0,01-20мг/кг. При парентеральному ких як глаукома, порушення рухливості шлунка, застосуванні, наприклад, через слизову оболонку кістозні фібрози, завчасні перейми, легеневий підноса, через щоку, за допомогою інгалятора раціовищений кров'яний тиск, захворювання сечового нальне дозування становить 0,001-0,5мг/кг. міхура, гіперплазію передміхурової залози, індукоНезважаючи на це, в разі необхідності, можна вану нітратами переносимость ліків, прееклампвідхилятися від зазначених вище кількостей, а сію, облисіння, хворобу Паркінсона, болі, шуми саме, в залежності від ваги тіла або виду введення або нирковий синдром. препаративної форми, від індивідуальної реакції Тимчасове або тривале пошкодження очей на медикамент, від виду препаративної форми та може виникати через звуження кров'яних судин та часу або інтервалу, згідно з якими відбувається недостатнього забезпечення очей поживними ревведення. Так, в деяких випадках достатньо прийчовинами. Поряд з високим внутрішньозоровим мати меншу дозу вказаної вище мінімальної кільтиском це, наприклад, може стати однією з причин кості медикаменту, в той час як в інших випадках глаукоми [див., наприклад, Van de Voorde, J. необхідно перевищувати вказану вище максимаInvest. Ophthal. & Vis. Sci. 39(9): 1642-1646 (1998)]. льну кількість дозування. У випадку введення біІснують випадки уповільнення прогресуюючої глальшої кількості медикаменту рекомендується роз 15 76997 16 поділяти її на декілька разових доз протягом дня. датних препаративних формах вводять згідно із Сполуки згідно з винаходом придатні також загальною ветеринарною практикою. Ветеринар для застосування у ветеринарії. Для застосування може визначати спосіб застосування та дозування у ветеринарії сполуки або їх нетоксичні солі у призалежно від виду хворої тварини. Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601