Спосіб одержання похідних хіназоліну або їх солей

Способ получения производных хиназолина общей формулы атома углерода, алкоксильная группа, содержащая 1-4 атома углерода,алканоильная группа, содержащая 2-4 агома углерода, галоид, или и х с о л е й , о т л и ч а ю щ и й с я тем, что хиндзолин формулы ЇШ? где ( п и р ' имеют указанные значения, Щ подвергают взаимодействию с соединением формулы о сн3о где m 1 ипи 2, R - водород или метил, \ г ~ или -СН(СН Э )-, К 3 - каждый независимо друг от друга атом водорода, алкильная группа, содержащая 1-4 о где У - хлор или группа - ON 2 3 X ,с!о-с)нг со X, R и R имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 00 і 1098521 Изобретение относится к терапевтическим агентам, которые являются новыми производными 4-амино-2-(пиперазолии- 1-ил- или гомопипераэин- 1-игт) хиназолина. Такие соединения можно 5 использовать в качестве регупяторов деятельности сердечно-сосудистой сисгде гп и R' имеют указанные выше знатемы и, в частности, при лечении гичения , пертонии. ,Ю подвергают взаимодействию с соединеНовые соединения имеют общую форнием формулы |( Т мулу -я т о где У - хлор или группа 2 3 где m представляет собой число, равное X, R и R имеют указанные значения, 1 или 2, с последующим выделением целевого R 1 - водород или метип, продукта в свободном виде или в виде X - -СН 2 -, - ( С Н 2 ) 2 - или соли. -СНССН,)-, ч 25 R и к - каждый независимо друг Противогипертоническая активность от друга атом водорода, предлагаемых соединений доказывается алкильная группа, содержаих способностью снижать кровяное давщая 1-А атома углерода, ление у крыс, страдающих самопроизалкоксильная группа, содервольным повышением кровяного давле30 жащая 1-4 атома углерода, ния и у собак, страдающих повышенным алканоильная группа, содеркровяным давлением из-за нарушения жащую 2-4 атома углерода, нормальной деятельности почек, при галоид, или их солей. стоматическом использовании дозы К приемлемым с фармацевтической составляют до 5 мг/кг. 35 точки зрения присоединенным солям I Соединения можно использовать кислот соединений относятся те, котокак таковые, но, в общем случае, рые получаются при помощи кислот, обиспользуются в смеси с фармацевтиразующих нетоксичные соли, содержаческим носителем, который выбираетщие приемлемые с фармацевтической ся с точки зрения выбранного спосоточки зрения анионы такие, как хлор- 40 ба применения и стандартной фармагидрат, бромгидрат, сульфат или бицевтической практики. Например, их сульфат, фосфат или кислый фосфат, можно применять стоматическим спосоацетат, малеат, фумарат, сукцинат, бом в виде таблеток, содержащих такие лактат, тартрат, цитрат, глюконат, ингредиенты, как крахмал или лакто45 сахарат и паратолуол сульфонаты. зу, или в виде капсул, содержащих Известна реакция ацилирования амипредлагаемые соединения как таковые, нов с использованием в качестве ацилибо в смеси с наполнителями, либо в лирующего агента галогенангидридов виде эликсиров, либо в виде суспенкислот [ 1 ]. зий, содержащих душистые или окраши50 вающие агенты. Их можно вводить в форЦель изобретения - получение новых производных хиназолина, обладаюме инъекций, например, внутримускульщих ценными фармакологическими свойньк, внутривенных или подкожных. ствами. При таком применении соединения исПоставленная цель достигается пользуются в форме стерильных водных 55 растворов, которые могут содержать способом получения производных хиназолина общей формулы I , заключаюдругие растворенные вещества,например щимся в том, что хиназолин формудостаточное количество соли или глюкозы, лы П чтобы сделать раствор изотоническим. З 109852 1 * 4 Таким образом, изобретение, кроме тавляют приблизительно 1-50 мг активтого, обеспечивает фармацевтическую ного соединения. Разумеется, возможны композицию, содержащую соединение различные вариации в зависимости от формулы (1) или приемлемую с фармавеса пациента и условий применения цевтической точки зрения его присоедк-^ препарата, а также конкретного спосопенную соль кислоты вместе с приемлеба применения лекарственного препарамым с фармацевтической точки зрения та, который при этом выбирается, все разбавителем или носителем. эти вариации и варианты известны каждому специалисту в этой области. Предлагаемое соединение можно применять к человеку с целью лечения ги-10 Кроме того, в соответствии с предпертонии либо стоматическим, либо лагаемым способом обеспечивается сповнутривенным способами, причем при соб лечения животных, включая человестоматическом использовании доза с о с ка, страдающих гипертониеи, который тавляет примерно 1-20 мг/деиь для п а содержит применение к животному проциента со средним весом (70 к г ) j эта 15 тивогипертонического количества соедоза принимается либо за один раз, динения формулы I или приемлемой с либо подразделяется на три отдельные фармацевтической точки зрения его дозы. При внутривенном применении, .присоединенной соли, кислоты или как ожидается, доза должна составлять фармацевтической композиции, котопримерно 1/5-1/10 ежедневной дозы при 20 рая была определена выше. стоматическом применении. Таким обраП р и м е р 1 . 4-амино~2-[4зом, для пациента со средним весом -(б-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карпри стоматическом применении отдельбонил) пиперазин-1-ил]-6,7-диметоксиные дозы в таблетках или капсулах соехиназолин Раствор б-метокси-1,4-бенэодиок35 сан-2-карбонил хлорида (2,17 г ) , который приготавливают из кислоты и тионил хл.орида в дихлорметане (25 мл) , покапельно добавляют в перемешиваемую суспензию 4-амино-2-пиперазин-1-ил-6,7-диметокси-хиназолина (2,48 г) в метилен хлориде (50 мл) при комнатной температуре. После того, как д о бавление завершено, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем фильтруют, а твердый ^ материал суспендируют в водном растворе карбоната калия и экстрагируют хлороформом. Соединенные экстракты промывают водой, сушат• над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом,50 в результате чего образуется твердый остаток 4(15 г ) , который подвергают хроматографии на силикагеле (160 г) и элюируют^хлороформом, а затем хлороформом-метанолом. 55 Одинаковые фракции (ТСХ) соединяют, выпаривают под вакуумом, затем остаток растворяют в смеси этил аце тат-метанол и обрабатывают эфирным хлористым водородом. Далее снова добавляют простой эфир, смесь охлажда-( ют, в результате чего образуется твердый материал, который собирают и перекристаллизовывают из метанола, при этом получается 4-амино-2-£4-(6-метокси-1,4-бензо-диоксан-2-карбони л)пиперазин-1-ил]-6,7-диметоксихиназолин хлоргидрат (0,95 г) с т.пл. 220-222°С. Данные анализа, %. Найдено: С 53,5, Н 5,5, N 13,4, С 2+ К Л ГЇ5°Ь НСІ-Н 2 О. Вычислено: С 53,3, I 5,6, N 13,1, I П р и м е р ы 2-20. Следующие соединения получены в соответствии с примером 5, исходя из 4-амино-2-пиперазин-1-ил или 2-(3-метил~пиперазин~ -1-ил)~6,7-диметокси-хиназолина и соответствующего карбонил хлорида. П р и м е р 21. 4-Амино-б,7-диметокси-2-[4-(смесь-6 и 7-карбонил-1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин ] хиназолин хлоргидрат. 5 1098521 6 Дициклогексилкарбодиимид (2,06 г) форм (изопропанол) бикарбонат натрия, и Ы-оксисукцинимид (1,15 г) добавслой хлороформа отделяют, промывают .ляют в перемешиваемый раствор смеси водой и выпаривают под вакуумом. 0с6- и 7-карбамоил-1,4-бензодиоксан-2таток подвергают хроматографии на си-карбоновой кислоты (2,23 г) в диме- 5 ликагеле и элюируют смесью хлороформтилформамиде (70 мл) при 0°С. Смесь -метанол, в результате чего образуетперемешивают при 0 а С в течение 1 ч ( ся неочищенный продукт, который после а затем в нее добавляется 4-амиио-6,7обработки эфирным (эфир простой) -диметокси-2-пиперазин-хиназолин раствором хлористого водорода и пере(2,8 г) и полученную в результате ' 1 0 кристаллизовывания из смеси метанол смесь перемешивают при комнатной тем(вода) простой эфир диметил формамид, а затем из смеси метанол (вода) димепературе в течение 12 ч. Далее реактилформамид дает 4-амино-6,7-диметокционную смесь фильтруют, фильтрат разси-2-(~4--(б- и 7-(смесь)-карбамоип-1 ,4бавляют простым эфиром (500 мл) и полученный в результате маслянистый '5 -бензодиоксан~2-карбонил) пиперазин] осадок собирают. Затем полученный хинаэолин хлоргидрат гидрат с продукт делят между раствором хлорот.пл. 228-235 С (разлож.) (табл.1). Т а б л и ц а 1 'Пример, № Элементарный анализ, % Выделенная форма и т . ш і . , (теоретическое значение) °С Хлоргидрат, гемигидрат 238-240 56,2 5,4 13,9 (56,4 5,7 13,7) Хлоргидрат, гемигидрат 225-230 58,0 6,2 13,3 (57,9 6,2 13,0) Хлоргидрат, гемигидрат 286-288 57,5 5,8 13,3 (57,2 6,0 13,3) Хлор гидрант, гемигидрат 268-270 54,1 5,5 13,9 (54,7 5,5 13,3) Хлоргидрат, гидрат 230 (разлож.) 53,4 5,3 12,8 (53,8 5,6 13,0 Хлоргидрат, гидрат 280281 52,3 4,8 12,8 (52,1 4,9 13,2) (Смесь 8- и 5-изомеров) (Смесь 8- и 5-изомеров) Я (Смесь в- и 7-ичом^ров) 8 1098521 Продолжение табл. 1 Выделенная форма и т.пл., °С Пример, (11 Г, Н Н Н 10 Элементарным анализ, X (теоретическое і качение) Till Гемигидрат 242-243 52,5 (52,2 4,6 13,2) Хлоргидрат 279-280 56,5 5,6 14,1 (56,6 5,4 14,4) 56,2 5,4 14,5 (0,4% в ДМФ) Хлоргидрат 284-286 • 4,3 13,2 (56,6 5,4 14,4) Хлоргидрат, 55,0 гидрат 237-240 (55,4 5,5 13,6 5,8 13,5) Хлоргидрат, 55,8 гидрат 242-243 (55,4 5,7 13,1 5,8 13,5 Хлоргидрат, 54,0 гидрат 214-215 5,5 12,7 (53,6 6,0 13,0) Хлоргидрат, 55,6 гидрат 234-237 (55,4 5 ,4 13 ,3 5 ,8 13 ,5) (0,4% в ДМФ) 11 цис, транс-смесь 12 13 Н цне сн ,о 16 Хлоргидрат, 272 55,6 5 Гемигидрат 272 15 (55,7 5 Хлоргидрат, гидрат 230 54,4 5 ,2 12 ,8 (54,8 5,5 12,8) Л 13 1 3 , 0) 10 1098521 Продолжение табл. 1 Выделенная форма и т.пл С Пример, Элементарный анализ, % (теоретическое значение) С Хлоргидрат, 48,6 гидрат 232-234 (49,0 17 IZI N 5,3 13,5 5,4 13,7) 6,1 12,9 6,2 12,7) (рачлож.) (Смесь 6- и 7-изомеров) Хлоргидрат сее-55,3 55,3 кви-метанолат 205-207 (55,7 18 СН ,, 20 6- и 7-изомеров) Последующее перекристаллизование дает аналитический образец с т.пл.245248°С. Результаты анализа, %. Найдено: С 52,6, Н 5,5, N 14,6. 2 4 2 b b * Оксалат, се»1кви-г идрат 176-179 53,8 53,8 5,4 1 1,6 (53,6 5,5 12,0) Хлоргидрат, дигидрат 208210 19 52,2 5,2 1 (52,4 5,8 11,8) (гигроскопичный) 30 2 Вычислено: С 52,5, Н 5 , 3 , N 1 5 , 3 . Жидкостная хроматография под высо-35 ким давлением указывает на т о , что продукт является смесью 6- и 7-изомеров в пропорции 7 : 3 . Наиболее близкими к предлагаемым являются соединения, отвечающие е л е - 40 дующей формуле О м давление, т.е. их систологическое кро вяное давление составляло 170 мм (кровяное давление - контрольное значение) по сравнению с 130 мм для крыс с нормальным кровяным давлением. Если предположить, что максимальное падение давления составляет 40 мм, то активность вещества в качестве средства против повышенного давления можно вычислить по следующей формуле Ї7О-13ЇГ В медицинской практике имеются соединения для борьбы против повышенного давления, которые в меньшей степени аналогичны предлагаемым соединениям, 45 чем отмеченные выше соединения. Это соединение, которое известно под общим названием класса как Празозин, отвечает следующей формуле Эти соединения обладают активностью в качестве средств против повышенного давления, соответствующей только 33% при 5 мг/кг веса тела при испытании на крысах С 2 3* Предлагаемые соединения превосхо5S дят имеющийся уровень техники. В табл.2 приведены данные по ак, тивносги соединений. Использованные для опытов крысы имели повышенное о •о Указанное соединение является хорошим средством для понижения повышенного давления и имеет 100%-ную активность при 5 мг/кг веса тела. 1098521 12 n При использовании указанного метоОднако у него есть недостаток, состоящий в том, что его следует употреб- да испытаний получены следующие результаты лять 2 или 3 раза в сутки. Этот недосп _ таток не распространяется по крайней 1 г" мере на одно предлагаемое соединение, 5 _' \ , . I! для которого X представляет собой СН,, 1 J m равно 1, а каждый из радикалов R , (U 3 R и R - атом водорода. Однако следует отметить, что средствами для л е чения повышенного давления являются 10 соединения» которые следует принимать m Максимальное в течение продолжитепьных промежутков падение (%) времени. Однако всегда возможно, что кровяного разные пациенты обладают различной давления реакцией на продолжительный прием 15 1 (мм рт.ст.), лекарственных средств, и особенно рассчитанное важным является тот факт, что подобпо формуле: ные эффекты становятся очевидными (макс.) дейтолько после продолжительного промествительное жутка времени использования лекарст- 20 падение кровенного средства. Таким образом, при вяного давлеборьбе с повышенным давлением желания 100% тельно иметь значительное количество лекарственных средств для лечения п а контрольное циентов на тот случай, если будет на- 25 кровяное давблюдаться отрицательная реакция на ление то соединение, которое первоначально 6,7-диметокси 1 казалось удачно подобранным для д а н 77 ного случая. Из приведенных данных 6,7-диметокси 2 72 ясно, что все соединения, входящие в зо При использовании указанного метопредмет настоящего изобретения, являда испытаний получены следующие реются весьма эффективными средствами зультаты, которые представлены в для борьбы с повышенным давлением, табл.2. превосходящим соединения современного о V ' ' — • '•'— • - - - — 1 уровня техники. 35 Метод испытаний. Соединения вводились перорально в количестве 5,0 мг/кг веса тела группам по 6 крыс с повышенным давлением 40 Регистрация систологического давления и скорости сокращений сердца осуществлялась посредством надуваемой манжеты, надеваемой на хвост и многодиапа онного преобразователя, соединенного с осциллографом. Крыс помещают в ящик с искусственным климатом, температура в котором поддерживается на уровне 33 С, на 20-30 мин перед измерением кровяного давления, для 50 того, чтобы было возможным точное измерение пульса в хвостовой артерии. Давление крови и скорость сокращений сердца измеряют до введения дозы препарата и затем спустя 1,2,А и 6 ч после перорального введения испытуемого 5S соединения.Контрольное значение систологического давления для всех используемых животных превышает 160 мм рт. ст. о а б л и ц а 2 Максимальное падение кровяного давления, рассчитанное по формуле: действительное падение кровяного • давления 100% контрольное кр*Рвяное давление 130 119 7 3 Смесь 8и 5 изомеров ЇЗ 1098521 - Продолжение табл. 2 Продолжение табл. 2 R' Z Максимальное падение кровяного давтения, рассчитанное по формупе: действительное падение кровяного давления 100% Максимальное паде~ ниє кровяниіо давления, рассчитанное по формупє: действительное падение кровяного давления 100% Z контрольное кровяное давление контрольное 130 1J0 72 67 116 цис 90 58 92 100 (смесь Ь- и 7-изомеров) 85 83 i.pti і?яное давление •о 109 79 (смесь цис -транс-изо меров Составитель .Т.Раевская Редактор П.Макаревич Техред Л.Мартяшова 56 Корректор М.Шароши Заказ 4228/46 Тираж 410 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4