Спосіб отримання похідних хіназоліну чи їх солей

Изобретение касается производных хиназолина, в частности соединений общей формулы CH=fcH-C-NK-C=A К где R.,- в положении 7 или 8 - Н, гал or єн, * низшая алкоксигруппаи CF 3 ; R ? - в положении 5 или 6 - Н, галоген, низшая алкоксигруппа; R 3 - нафтил(низший) алкил , фенил(низший)алкил, моноили дпзамещенный галогеном, низшей алкоксигруппой или СР.; К - Z-C(O)-OH; А - сера или кислород; Y - ?С(0); }C(S) f сульфонил; Z - низший алкилен» обладающих ингибирующей активностью по отношению к альдозредуктазе, и может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых ве* ществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут гидролизом защищенного карбоксила в соединении указанной формулы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения малотоксичны (LD^o = = 1000 мг/кг) и могут быть использованы для лечения диабетических осложнений - заживления ран, роговицы, каТаракты, нейропатии, ретинопатии и нефропатии. 2 табл. '• Изобретение относится к способу получения новых производных хинаэолина, которые обладают ингибирующей активностью по отношению к альдоэредуктазе. Целью изобретения является создание производных хиназолина, проявляю'щих активность, не характерную для данного ряда соединений. П р и м е р 1. Получают следующие соединения. 1. Смесь этилового эфира 2-^3(3,4-дихлорбензил)-1,2,3 ,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил ]уксусной кислоты (1,2 г) и 3 мл водного 1 н. раствора гидроксида натрия в 25 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения растворитель удаляют при пониженном давлении, получая остаток, который подкисляют водной 1 к. хлористоводородной кислотой и экстрагируют З 1588283 этилацетатом. Экстракт промывают р а с солом, сушат и выпаривают. Полученный таким образом продукт очищают путем перекристаллизации из диизопропи- лового эфира, получая 1,075 г 2 - £ 3 (3,4-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил]уксусной кислоты. Т . п л . 225-227 С. ИК-спектр (нуджол), с м " 1 : 1695, JQ 1650, 1600. ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м . д . : 4,88 (2Н, с и н г л е т ) ; 5,13 (2Н, с и н г л е т ) ; 7,17-8,20 (7Н, мультиплет). 2. 2- [3-(4-Бром-2-фторбензил)j j jI,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил ]уксусная кислота, Т.пл. 208210°С. ИК-спектр (нуджол), см " : 1730, і 1/00, 1660, 1610. 2 0 ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,17 (2Н, синглет); 6,9-8,1 (7Н, мультиплет). 3. 2-(3-Бензил-1,2,3 ,4-тетрагидро2,4-диоксохиназолин-1-ил)уксусная 25 кислота. Т.пл. 222-223°С. ИК-спектр (нуджол), см -': 1725, 1700, 1655, 1605, 1480. ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 4,87 (2Н, синглет); 5,15 (2Н, 3 ( ) синглет)І 7,17-8,23 (9Н, мультиплет). 4. 2-[3-(3,4-Дихлорфенил)-1,2,3,4тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил ]уксусная кислота. Т.пл. 268 С. ИК-спектр (нуджол), см" 1 : 1730, 35 1720, 1670, 1640, 1610. ,ч ЯМР-спектр (DMCO-дейтерированный), .м.д.: 4,88 (2Н, синглет); 7,18-8,17 (7Н, мультиплет). 5. 2-СЗ-(3,4--Дихлорбензил)-1 ,2,3, 4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1ил} пропионовая кислота. Т.пл. 93 С. ИК-спектр (нуджол), см" 1 : 1700, 1655, 1605. 45 ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), м . д . : 1,70 (ЗН, дублет, J = 7 Г ц ) ; 5,15 (2Н, с и н г л е т ) ( 5,38 (1Н, кварт е т , J = 7 Гц)І 7,00-8,37 (7Н, мультиплет) , 6. 2-[3-(3,4-Дихлорбензил)-1 , 2 , 3 , 50 4-тетрагидро-2-оксо-4-тиоксохиназолин-1-ил уксусная кислота. Т.пл. 253,5-254,5°С. ИК-спектр (нуджол), с м " 1 : 1705, 55 1680, 1660, 1600, 1585. ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м . д . : 4,95 (2Н, синглет)» 5,80 (2Н, с и н г л е т ) , 7,20-8,70 (7Н, мультиплет). 7. 2 - [ 3 - ( 4 - Х л о р б е н з и л ) - 1 , 2 , 3 ,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-илjyKсусная кислота. Т.пл. 229-230°С. ИК-спектр (нуджол), см "': 1725, 1705, 1660, 1600, 1480. ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м . д . : 4,90 (2Н, с и н г л е т ) ; 5,13 (2Н, с и н г л е т ) ; 7,23-8,23 (8Н, мультиплет), 8. 2-[3-(2,6-Дихлорбензил)-1,2,3, 4 - т е т р а г и д р о - 2 , 4 - диоксохиназолин-1ил]уксусная кислота. Т . п л . 273-275°С. ИК-спектр (нуджол), см ~ f : 1720, 1660, 1605, 1475. ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м . д . : 4,85 (2Н, с и н г л е т ) ; 5,40 (2Н, с и н г л е т ) ; 7,07-8,13 (7Н, мультиплет). 9. 2-СЗ-(3,5-Ддхлорбензил)-1,2,3, 4-тетрагидро-2,4-дноксохинаэолин-1ил]уксусная кислота. Т.пл J 212-213°С. . ИК-спектр (нуджол), c M " f : 1740, 1720,' 1690, 1635, 1605, 1560, 1480. ШР-спектр (DMCO дейтерированный) , м . д , : 4,88 (2Н, с и н г л е т ) , 5,13 (2Н, с и н г л е т ) ; 7,13-8,20 (7Н, мультиплет). 10. 2 - [ 3 - ( 2 ,4-Дихлорбензил)-1 , 2 , 3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин1-ил]уксусная кислота. Т.пл. 223 С. ИК-спектр (нуджол), с м " 1 : 1720, 1675, 1615. ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), " м . д . : 4,90 (2Н, с и н г л е т ) і "5,18 (2Н, синглет)І 7,00-8,15 (7Н, мультиплет). ТІ. 2-[3-(3,5-Дихлорбензил)-1 , 2 , 3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин1-ил]уксусная кислота. Т . п л . 207°С. ИК-спектр (нуджол), см "Ч 1710, 1665, 1605. 'j ' ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м . д . : 4,90 (2Н, с и н г л е т ) ; 5,20 (2Н, с и н г л е т ) ; 7,09-8,17 (7Н, синглет) . 12. 2-[1,2,3,4-Тетрагидро-3-(4-метоксибензил)-2,4-диоксохиназолин-1ил] уксусная кислота. Т . п л . 213—215 С. И.К-спектр (нуджол), см" : 1720, 1700, 1660, 1600, 1480. ЯМР-спектр (DMC0 дейтерированный) м . д . : 3,70 (ЗН, с и н г л е т ) ; 4,88 (2Н, с и н г л е т ) ; 5,08 (2Н, с и н г л е т ) ; 6,90 (2Н, дублет, J = 6 Г ц ) ; 7,30 (2Н, дублет, J = 6 Г ц ) ; 7,22-8,22 (4Н, ,' мультиплет). • 13. 2-[1,2,3,4-Тетрагидро-3-(1нафталметил)-2,4-диоксохиназолин-1ил]уксусная кислота. Т . п л . 216-218°С. 1 ИК-спектр (нуджол), с м " : 1705, 1660, 1605. ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м . д . : 4,93 (2Н, с и н г л е т ) ; 5,67 (2Н, 5 1588283 с и н г л е т ) ; 7,03-8,40 (11Н, мультиплет); 20. 2~[3-(4-Хлор-2-фторбенэил)13,20 (1Н, шир. синглет). 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксокиназолин-1-ил]уксусная кислота. Т.пл. 14. 2-[1,2,3,4-Teтpaгидpo-2,4-ди215°С. oкco-3-(2-пиpидилмeтил)xинaэoлин-1~ 5 ил]yкcycнaя кислота. Т.пл. 220-223°С. ЯМР-спектр ( M Q дейтерированный) , D C м . д . : 4,88 (2Н, синглет); 5,18 (2Н, ИК-спектр (нуджол), с м " 1 : 1710, синглет); 7,12-8,22 (7Н, мультиплет). 1660, 1610. 21. 2-[3-(4-Ером-3-хлорбензил)ЯМР-спектр ( M O дейтерированный), D C 1,2,3,4~тетрагидро-2,4-диоксохиназом . д . : 4,90 (2Н, синглет); 5,27 (2Н, лин-1-ил]уксусная кислота. Т . п л . 233синглет) ; 7,15-8,55 (8Н, мультиплет). 234°С. 15. 2- [3-(4-Бром-2-фторбензил)ИК-спектр (нуджол), с м ~ ' : 1696, 1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-2,4-ди1680, 1600, 1470. оксохиназолин-1-ил }уксусная кислота. ЯМР-спектр ( M O дейтерированный), D C 15 Т.пл. 222-223°С. м . д . : 4,93 (2Н, синглет), 5,17 (2Н, ИК-спектр (нуджол), с м " 1 : 1715, синглет), 7,05-8,25 (7Н, мультиплет). 1660, 1620. 22. 2-[3-(2,3-Дихлороензил)-1 , 2 , ЯМР-спектр ( M O дейтерированный), D C 3,4-тетрагиДро-2,4-диоксохиназолин20 м . д . : 3,88 (ЗН, синглет); 4,88 (2Н, 1-ил ]уксусная кислота. Т.пл. 212°С. с и н г л е т ) ; 5,12 (2Н, синглет)І 6 , 8 3 ИК-спектр (нуджол), см - 1 : 1720, 8,07 (6Н, мультиплет). 1700, 1660, 1600, 1480. 16. 2-[.3-(4-Бром-2-фторбензил)ЯМР-спектр ( M O дейтерированный), D C 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-2,4-дим . д . : 4,93 (2Н, синглет)* 5,27 (2Н, оксохиназолин-1-ил]уксусная кислота, с и н г л е т ) ; 6,83-8,23 (7Н, мультиплет). Т.пл. 224-226°С. 23. 2-[1,2,3,4-Тетрагидро-3-(4-меИК-спектр (нуджол), см " ' : 1740, тилбензил)-2,4-диоксохиназолин-1-ил ] 1690, 1640, 1500, 1480. уксусная кислота. Т.пл. 223-224 С. ЯМР-спектр (DMC0 дейтерированный), ИК-спектр Снуджол) , см - 1 : 1725, м . д . : 3,83 (ЗН, синглет); 4,87 (2Н, 30 1700, 1655, 1605, 1480. с и н г л е т ) ; 5,17 (2Н, синглет), 6,87ЯМР-спектр (DMC0 дейтерированный), 7,73 (6Н, мультиплет). м . д . : 2,27 (ЗН, синглет); 4,88 (2Н, 17. 2-[3-(4-Бром-2- фторбензил)-6синглет) І 5,10 (2Н, синглет)*, 6,97хлор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи8,20 (8Н ,мультиплет) . назолин-1-ил ]уксусная кислота. Т.пл. i t 24. 2-[3-(4-Хлор-3-метоксибензил)238-239°С. 1,2 ( 3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназоИК-спектр (нуджол), с м - 1 : 1725, лин-1-ил ]уксусная кислота. Т.пл. 1710 (плечо), 1665, 1605. 184°С. ЯМР-спектр ( M O дейтерированный), D C ИК-спектр (нуджол), с м ' 1 : 1725, м . д . : 4,88 (2Н, синглет); 5,15 (2Н, 40 1700, 1650, 1610. синглет)І 7,05-8,12 (6Н, мультиплет). ЯМР-спектр ( M O дейтерированный), D C 18. 2-[2-(3,4-Дихлорбензил)-3,4м . д . : 3,81 (ЗН, с и н г л е т ) ; 4,92 (2Н, диги,дро-3-оксо-2Н-1 ,2 ,4-бензотиадиас и н г л е т ) ; 5,18 (2Н, с и н г л е т ) ; 6 , 7 8 зин-4-ил]уксусной кислоты 1,1-диоксид, 8,18 (7Н, мультиплет). Т.пл. 190°С. і 45 ИК-спектр (нуджол), см : 1720, 25. 2-£3-(З-Хлор-4-метоксибензил)1690, 1660. 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназоЯМР-спектр ( M O дейтерированный), D C лин-1-ил]уксусная кислота. Т . п л . м . д . : 3,98 (2Н, синглет), 4,90 (2Н, 198°С. с и н г л е т ) 4 7,20-8,07 (7Н, мультиплет). 50 ИК-спектр (нуджол), с м - ' : 1740, 19. 2- [3-(2-Фтор-4-иодбензил)1695, 1640, 1605. 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназоЯМР-спектр (DMC0 дейтерированный), лин-1-ил ]уксусная кислота. Т.пл. м.д.: 3,83 (ЗН, с и н г л е т Ь 4,90 (211, 217°С. / с и н г л е т ) ; 5,08 (2Н, с и н г л е т ) ; 6 , 9 9 ИК-спектр (нуджол), с м - 1 : 1765, 55 8,15 (7Н, мультиплет). 1705, 1645, 1605, 1480. 26. 2-[3-(4~Бром-2-фторбензил)ЯМР-спектр ( M O дейтерированный), D C 1,2,3,4-тетрагидро~8-метокси-2,4-ди~ м . д . : 4,87 (2Н, синглет), 5,13 (2Н, оксохкназолин-1-ил]уксусная к и с л о т а , синглет)і 6,77-8,23 (7Н, мультиплет). Т.пл. 204-206°С. 1588283 1 ИК-спектр (нуджол), см - : 17ЗО, 1700, 1660, 1600. ЯМР-спектр ( M O дейтерированный), D C м . д . : 3,83 (ЗН, с и н г л е т ) ; 5,00 (2Н, синглет)І 5,15 (2Н, синглет); 7,137,80 (6Н, мультиплет), 27. 2-[1,2,3,4-Тетрагидро-2,4-диоксо-З-(2-тиенилметил)хиназолин-1-илj уксусная кислота. Т.пл. 2А8~250°С 10 (разлагается). 1 ИК-спектр (нуджол), см™ : 1 7 2 5 , 1700, 1655, 1605. ЯМР-спектр ( M O дейтерированный), D C м . д . : 4,88 (2Н, с и н г л е т ) ; 5,28 (2Н, с и н г л е т ) ; 6,87-8,23 (7Н, мультиплет) -, 12,67 (1Н, шир, синглет). 28. 2-[1 ,2,3,4-Тетрагидро-3-(2нафтилметил)-2 ,4-диоксохиназолин-1ил]уксусная кислота. Т.пл. 183-185*С. 20 ЯМР-спектр ( M O дейтерированный), D C м . д . : 4,92 (2Н, с и н г л е т ) ; 5,33 (2Н, синглет) ; 7 ,23-8 ,23 (11Н , мультиплет). 29. 2- [3-(4-Бром-2-фторбензил)-5хлор-1,2,3 э 4-тетрагидро-2,4-диоксохи- 25 назолин-1-ил ]уксусная кислота. Т.пл. 217-218°С. ИК-спектр (нуджол), с м " 1 : 1725, 1700, 1660, 1590. 30. 2-[3-(4-Бром-2-фторбензил)30 1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-2,4-диоксохиназолин- 1-ил JyiccycHaH кислота. Т.пл. 253-255°С. ИК-спектр (нуджол), с м " 1 : 1735, 1700, 1640, 1600. 35 ЯМР-спектр ( M O дейтерированный), D C м . д . : 3,83 (ЗН, синглет), 4,83 (2Н, синглет)І 5,08 (2Н, синглет)І 6,807,80 (6Н, мультиплет). •~ П р и м е р 2. Смесь этилового 40 эфира 2-[3-(4-бром-2-фторбензил)-7хлор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1~ил]уксусной кислоты (249 г) и 795 мл водного 1 н. раствора гидроксида натрия в 1,6 л метанола кипя- 45 тят с обратным холодильником 30 мин при перемешивании. Растворитель выпаривают , остаток растворяют в горячей воде (5 л ) . Водный раствор выливают в 3 л охлажденной льдом 0,5 н. 50 хлористо-водородной кислоты. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси 6 л этанола и 3 л воды, получают 198 г 2-[3-(4-бром-2-фторбенэил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро55 2 ,4-диоксохиназолин-1-ил ]уксусной кислоты. Т.пл. 223-224°С. ИК-спектр (нуджол) , , см- 1 : 1700, 1660, 1600. 1720, 8 ЯМР-спектр ( M O дейтерированный,) . D C м . д . : 4,88 (2Н, с и н г л е т ) i 5,12 (2Н, с и н г л е т ) ; 7,05-8 ,12 (6Н, мультиплет). П р и м е р 3. Раствор этилового эфира 2-[3-(4-бром-2-фторбензил)-7хлор-1 ,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил]уксусной кислоты (69 г) и 191 мл водного 1 н, раствора гидроксида натрия в 350 мл этилового спирта перемешивают 3 ч при 60°С. После охлаждения до 0°С осадок отфильтровывают , промывают водой и сушат над пятиокисью фосфора. После перекристаллизации из 360 мл воды получают 39,2 г натриевой соли 2 - [ 3 - ( 4 бром-2-фторбензил)-7-хлор-1,2,3,4тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил J уксусной кислоты. Т.пл. выше 300°С. 1 ИК-спектр (нуджол), см - : 3500, 1705, 1670, 1610. ЯМР-спектр (в тяжелой воде) , м . д . : 4,66 (2Н, с и н г л е т ) ; 5,21 (2Н, сингл е т ) ; 7,1-7,4 (6Н, мультиплет); 8,04 (1Н, дублет, J = 9 Гц). П р и м е р 4. Получают следующие соединения. 1 . Раствор этилового эфира 2-[7бром-3-(4-бром-2-фторбензил)-1 ,2 ,3 ,4тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил ] уксусной кислоты (3,0 г) и 5,83 мл водного \ н. раствора гидроксида натрия в 69,6 мл метанола кипятят с обратным холодильником 1 ч при перемешивании. После охлаждения растворитель выпаривают, полученный остаток подкисляют 1 н. водной хлористо-водородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом и сушат. После удаления растворителя остаток подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата и н-гексана и получают 2,36 г 2-£7-бром-3-(4-бром2-фторбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4диоксохиназолин-1-ил]уксусной кислоты. Т.пл. 217°С. ИК-спектр (нуджол), см " 1 : 1725, 1710, 1660, 1600, 1580, 1490. ЯМР-спектр ( M O дейтерированный), D C м . д . : 4,90 (2Н, синглет); 5,13 (2Н, синглет); 7,14 (1Н, дв.дублет, J = 8,8 Гц)» 7,34 (1Н, дублет, J = = 8 Гц),- 7,50-7,58 (2Н> мультиплет) ; 7,78 (1Н, с и н г л е т Ь 7,99 (1Н, дублет, J = 8 Гц). 2. 2-[3-(4-Бром-2-фторбензил)~ 1,2,3,4-тетрагидро-7-иод-2,4-диоксохиназолин-1-нл]уксусная кислота. Т.пл. 251-252,5°С. 1588283 1 210-211°С. ИК-спектр (нуджол), см-1 : 1710, 1660, 1580, 1360. ЯМР-спектр (DMCO дейтерированкый) м . д . : 3,50 ОН, шир.синглет) j 4,8,7 (2Н, с и н г л е т ) ; 5,14 (2Н, синглет); ...7',Ю-7,56 (5Н,- мультиплет); 8,15 (1Н , 20 д в . д у б л е т , J = 6,6 и 7,5 Гц), А. 2-С7-Хлор-3-(2-фтор-4-иодбензил)-1 ,2 ,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи' назолин-1-ил]уксусная кислота. Т.пл. 232-233°С. ИК-спектр (нуджол), с м ' 1 : 1730, 1710, 1670, 1610. . ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) м . д . : 4,90 (2Н, с и н г л е т ) ; 5,12 (2Н, синглет)^ 6,93-8,10 (6Н , мультиплет) 5. 2-[7-Хлор-3-(2-фтор-3-иодбенз и л ) - ! ,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил]уксусная кислота. Т.пл. 1б5-1б7°С. ИК-спектр (нуджол), с м " 1 : 1720, 1700, 1660, 1600. 6. 2- [7-Хлор-З-(З-хлор-4-иодбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-\-ил Зуксусная кислота. Т.пл, 240°С. ИК-спектр (нуджол), с м " 1 : 1725, 1710, 1665, 1605, 158.0. 7. 2- [7-Хлор-3-[4-хлор-3-(трифторметил)бензилJ-1,2,3,4-тетрагидро-2,4диоксохиназолин-1-ил^уксусная кислот а . Т . п л . 212-213°С. ИК-спектр (нуджол), с м " 1 : 1720, 1705, 1660, 1600, 1575. 8. 2-{7-Хлор-3- [3 ,5-бис(трифторметил)бензил ]-1 , 2 , 3 ,4-тетрагидро-2,Адиоксохиназолин-1-ил ^уксусная кислот а . Т . п л . 202-2ОЗ°С. ИК-спектр (нуджол), см" : 1740, 1700, 1650, 1605, 1590. 9. 2-[3-(4-Бром-2-фторбензил)-8-' хлор~1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил]уксусная кислота. Т . п л . 212-215°С. 10 1 ИК-спектр (нуджол), см~ : 1710, 1670, 1600, 1580, 1490. ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) м . д . : 4,89 (2Н, с и н г л е т ) ; 5,13 (2Н, с и н г л е т ) І 7,13 (1Н, д в . д у б л е т , J = = 8,8 Гц) * 7,34 ОН, дублет, J = = 8 Гц)* 7,55 ( Ш , дублет, J = 8 Гц) 7,75 (2Н, мультиплет); 7,89 (1Н, син глет). 3 . 2-[3-(4-Бром-2-фторбензил)-7фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил]уксусная кислота,Т.пл. 25 30 35 . е« ИК-спектр (нуджол), с м - : 1730, 1710, 1670, 1605 ( п л е ч о ) , 1595. ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м . д . : 5,03 (2Н, с и н г л е т ) ; 5,12 (2Н, с и н г л е т ) ; 7,10-8,23 (6Н, мультиплет). 10. 2-[3-(4-Бром~2-фторбензил)6 ,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил]уксусная кислота. Т.пл.. 255°С. ИК-спектр (нуджол), с м - 1 : 1720, 1675, 1600, 1570, 1485. ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м . д . : £,90 (2Н, синглет) ; 5,13 (2НВ с и н г л е т ) І 7,17 (1Н, д в . д у б л е т , J * = 8 , 8 Гц)І 7,34 (1Н, дублет, J = = 8 Гц)І 7,55 (1Н, дублет, J = 8 Г ц ) ; . 7,93 (1Н,. с и н г л е т ) ; 8,19 ( Ш , синглет) . 11. 2-[3-(4-Бром-2-фторбензил)5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил ]уксусная кислота. Т.пл. 238-239°С. ИК-спектр (нуджол), с м - 1 : 3250, 1730, 1710, 1670, 1665 ( п л е ч о ) , 1605, 1590, 1570. ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м . д . : 4,92 (2Н, синглет)• 5,10 (2Н, с и н г л е т ) ; 7,13-7,63 (5Н, мультиплет). 12. 2- [3-(4-Бром-2-фторбеизил)-7трифторметил-1,2 ,3,4-тетрагидро-2 , 4 диоксохиназолин-1-илjyKcусная кислот а . Т.пл. 230-231°С. ИК-спектр (нуджол), см~' : . 1 7 0 0 , 1660, 1580, 1360. 13. 2-[6,7-Дихлор~3-(2-фтор-4~ иодбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил Зуксусная кислота. Т.пл. 255-257°С. ИК-спектр (нуджол), см ' 1 : 1725 (плечо), 1710, 1675, 1600, 1570. ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), • ' м . д . : . 4,90 (2Н, синглет) І 5,12 (2Н, синглет) І 6,90-7,70 (ЗН, мультиплет)',^ 7,93 (1Н, синглет),- 8,18 (1Н, сингл е т ) ; 13,30 (1К, шир . с и н г л е т ) . 14. 2- [7-Бром-З-(2-фтор-4-иодбен- ' зил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил]уксусная кислота. Т . п л . 252-2530С ИК-спектр (нуджол), с м - 1 : 1715, 1675, 1600, ЯМР-спектр (DMCO д е й т е р и р о в а н н ы й ) , м . д . : 4,90 (2Н, с и н г л е т ) ; 5,12 (2Н, с и н г л е т ) І 6 , 9 6 (1Н, т р и п л е т , J = = 8 Г ц ) І 7,50 (2Н, т р и п л е т , J = 8 Г ц ) ; 7 , 6 4 .(1Н, д у б л е т , J = 10 Гц) І 7 , 7 8 О Н , синглет)-, 7,98 О Н , д у б л е т , J = 8 Г ц ) . . . . • . . ' . . - • И 1588283\г 15. 2-^7-Фтор-3-(2-фтор-4-иодбенП р и м е р 6. Смесь этилового эфира 2-[3-(3,4-дихлорбензил)-1 ,2,3, эил)-1 , 2 , 3 , 4 - т е т р а г и д р о - 2 , 4 - д и о к с о х и 4-тетрагидро-2 ,4-дитиоксохиназолинназолин-1-ил}уксусная киспота. Т . п л . 214-215°С. 1-ил]уксусной кислоты (85 мг) , 0,5 мл ИК-спектр (нуджол), с м " ' : 3480, водного 1 н. раствора гидроксида нат1710, 1660, 1620, 1600. рия и 1 мл тетрагидрофурана перемешиЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), вают при комнатной температуре в тем . д . : 4,9 (2Н, с и н г л е т ) ; 5,1 (2Н, чение 20 ч. Реакционную смесь вылисинглет)} 7,0 (1Н, д в . д у б л е т , J ю вают в смесь этилацетата и 0,5 н. * 8,8 Гц)( 7,2 (1Н, д в . д у б л е т , J = хлористо-водородной кислоты. Органи= 8,8 Гц) і 7 , 4 - 7 , 7 (ЗН, мультиплет); ческий слой отделяют, промывают его 8,1 (1Н, д в . д у б л е т , J = 7,8 Г ц ) . водой и рассолом и сушат над сульфа16. 2-[3-(2-Фтор-4-иодбензил)-7том магния. Растворитель удаляют и и о д - 1 , 2 , 3 , 4 - т е т р а г и д р о - 2 , 4 - д и о к с о х и - 15 остаток подвергают кристаллизации из назолин-1-ил]уксусная кислота. Т.пл . хлороформа, получая 36 мг 2-[3-(3,4279-281°С. дихлорбензил)-1-1,2,3,4-тетрагидро-2,4ИК-спектр (нуджол) , с м и : 1715, дитиоксохиназолин-1-ил]уксусной кис1680, 1600, 1340, 1260, 840. лоты. Т.пл. 222-223 °С (разлагается). ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), 20 ИК-спектр (нуджол), см ' : 1710, м . д . : 4,90 (2Н, с и н г л е т ) , 5,12 (2Н, 1685. с и н г л е т ) , 6,96 (1Н, триплет, J = ЯКР-спектр (DMCO дейтерированный), = 8 Г ц ) І 7,46-7,89 ( 5 4 , мультиплет). м.д.: 5,54 (2Н, шир.синглет)j 5,75 П р и м е р 5. Получают следую(2Н, синглет); 7,17-7,60 (5Н, мульщие соединения. 25 типлет)^ 7,88 (1Н, триплет, J =7 Гц)\ 1. Смесь 1,5 г этилового эфира 8,16 (1Н, дублет, J = 8 Гц). 2- [(2^-бензилкарбамоил)анилино^уксусИспытание вне организма. ной киспоты и 2,85 г Н ,N'-тиокарбонилМетод ферментативного анализа. диимидазола перемешивают при 120 С Используют следующие реагенты, мл: 30 мин. После охлаждения реакционную 30 0,5 М фосфатный буфер (рН 6,2) 0,1; смесь разбавляют хлороформом и раздераствор сульфата лития 2,0 М 0,2; ляют хроматографически на силикагеле. предлагаемое соединение (растворено При элюировании хлороформом получают в физиологическом солевом растворе) этиловый эфир 2-(3-бензил-1,2,3,40,1; раствор фермента (раствор альдозтетрагидро-4-оксо-2-тиоксохиназолин- ів редуктазы, приготовленный, как описа1-ил)уксусной кислоты. Смесь этиловоно) 0,5; 60 мМ О,Ь~глицеральдегида го эфира 2-(3-бензил-1,2 ,3 ,4-тетра0,05; 2,5 мМ никотинамидадениндинукгидро-4-оксо-2-тиоксохиназолин-1-ил)леотид фосфата (НАДО, восстановленуксусной кислоты и 2 мл 1 н. раствора ная форма) 0,05. гидроксида натрия в 10 мл метанола Указанные реагенты смешивают и 4Q перемешивают 4 ч при комнаткой темподвергают взаимодеиствиют при Зэ С пературе . Реакционную смесь выливают в течение 2 мин, причем уменьшение в разбавленную хлористо-водородную количества НАДФ измеряют автоматическислоту и экстрагируют хлороформом. ки анализатором скорости реакции (моЭкстракт промывают рассолом и сушат. дель Эл-Кей-Би-8600, торговый знак При удалении растворителя получают фирма мЭл-Кей-Би Продуктер Эй.Би"). 280 мг 2-(3-бензил-1,2,3,4-тетрагидЗа единицу ферментативной активности ро-4-оксо-2-тиоксохнназолин-1-ил)укпринято изменение степени поглощения сусной кислоты. Т.пл. 194-197 С» на 0,001 в минуту. ИК-спектр (нуджол), см-': 1720, 5С Метод приготовления раствора фер1700. мента. ЯМР-спектр (дейтерометанол), м.д.: Удаляют ядра из глаз кролика и со4,90 (2Н, синглет); 5,20 (2Н, сингбирают их. Эти хрусталики гомогенизилет) , 7,00-7,50 (9Нj мультиплет). руют с тремя объемами дистиллирован2. 2-ГЗ-(3,4-Дихпорбензил)-1 ,2,3, 55 ной воды при 4 С (все последующие операции также проводят при 4 С) и 4-тетрагидро-4-оксо-2-тиоксохиназоцентрифугируют с ускорением 10 000 G ЛИН-1-ИЛ ]уксусная кислота. Т.пл. 105в течение 60 мин. Жидкость над осад1 ком подвергают диализу против 2 л ИК-спектр (хлороформ): 1700 см " 13 1588283 0,05 М раствора соли, и диализованный раствор используют в качестве раствора фермента. Результаты испытания представлены в табл. 1. Каждая величина И К ^ (М) представляет собой концентрацию веществ , при которой активность альдозредуктазы ингибируется на 50%. 5 10 Испытание в организме. Определяют ингибирующее действие медикамента на накопление сорбитола в седалищном нерве. Самцам крыс Спрагью-Доулей (воз15 раст 6 нед.) не дают пищи в течение 24 ч и затем превращают их в диабетиков путем внутрибрюшинной инъекции (2 мл/кг) стрептозотоцина (75 мг/кг), растворенного в 0,002 М цитратном 20 буферном растворе (рН 4,5). Через 7 сут после инъекции стептозотоцина определяют содержание глюкозы в крови, отбирая кровь из хвостовой вены. Крыс с содержанием глюкозы в крови 25 свыше 300 мг/дл используют в качестве животных с диабетом, индуцированным стрептозотоцином. Животных с диабетом произвольно разделяют на две группы А и В. 30 I К - содержание сорбитола в седалищном нерве контрольных крыс, Результаты испытания представлены в табл. 2. Тест на острую токсичность. Для проведения теста используют 2-[3-(4-бром-2-фторбензил)-7-хлор1,2,3,4-тeтpaгидpo-2,4-диoкcoxинaзoлин-1-илjyкcycнyю кислоту. После того, как крысам SD-штамма (одна группа 5 животных) орально ввели 0,5%-ную метилцеллюлозную суспензию, содержащую тестовое соединение» крыс наблюдали в течение 2 нед. Полученные результаты: LDf-0 > >1000 мг/кг. Результаты теста показывают, что тестовое соединение является низкотоксичным. Таким образом, предлагаемые соединения являются малотоксичными. Полученные производные хиназолина и их фармацевтически приемлемые соли обладают ингибирующей активностью по отношению к альдозредуктазе и представляют ценность, например, для терапевтического лечения диабетических осложнений, таких как заживление повреждений и ран роговицы, катаракты, нейропатии, ретинопатии, нефропатии, особенно катаракты и нейропатии. Медикамент суспендируют в водном 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы и Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я вводят перорально каждой крысе в Способ получения производных хинагруппе А раз в день в течение 5 сут золина общей формулы (диабетические крысы, обработанные 35 медикаментом), Каждой крысе в группе В и нормальным крысам дают носитель - 0,5%-ный водный раствор метилцеллюлозы (необработанные диабетические крысы и 40 где R, присоединен к хиназолиновому контрольные крысы). кольцу в положении 7 или 8 и означает атом водорода, галоЧерез 6 ч после последнего введеген, низший алкокси и CF^; ния медикамента или носителя животных убивают и определяют аналитически 45 R. присоединен к хиназолиновому кольцу в положении 5 или 6 и содержание сорбитола в седалищном означает атом водорода, галонерве. Процент ингибирования I накопгена, низшую алкоксигруппу; ления сорбитола в седалищном нерве - нафтил(низший)алкил или фенилдля медикамента рассчитывают следую(нйзший)алкил, замещенный одщим образом: 50 ним или двумя заместителями, і = с-|~-|~) * 1 0 0 > выбранными из галогена, низшей алкоксигруппы или СЬ"3; где S - содержание сорбитола в седа- атом кислорода или серы; лищном нерве необработанных - карбонил, тиокарбонил или диабетических крыс; 55 S« - содержание сорбитола в седасульфонил; лищном нерве диабетических Z - низший алкилен, крыс, обработанных медикаменили их солей, о т л и ч а ю щ и й том; с я тем, что соединение 15 1G 588283 где R^, R,, R. t A, Y и Z имеют указанные значения; & і ~ защищенная карбоксигруппа, , подвергают гидролизу с вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Z-R Y -N Т а б л и ц а 1 Результаты испытания ._ Испытуемое соединение Соединение по примеру сн2-соон 5,4*10"* 1-1 4,6*10-' 1-2 1,1 «10 "в 1-6 2,8*10-1 1-7 8,2*10 1-9 1,9x10'* 1-10 5,4x10'» 1-15 6.2Х101-* 1-16 XI хн. сн^-соон .Вг О О * F сн2-соон S сн 9 1 сн2-соон о ""СНг О сн 2 -соон а о С1 ХН. С ООН о о н3с-а . СНз сі СН 9 -С0ОН І 2 'СН, сн2-соон хн Вг 17 18 1588283 Продолжение т а б л . 1 СН--СООН 2 I О 2 О Вг 1-17 F сн 2 -соон 1-1 ,0 CHj-COOH 5,3 J-T9 о CH 2 ~COOf{ .п 8,8*10 -9 1-20 ,Бг о 6,1 -2 сн; С ООН сн2-соон 8,2 «10 "^ 1-22 1,1x10-' 1-25 7,7.10-3 1-28 6,6 1-29 01 О СНп-СООН I 2 сі сі-г 2 -соон о о сн 2 -соон О С1 О л ,Вг 1588283 20 Продолжение табл.) 3 сн,-соон о 0СН3О 7,6x10-9 сн 1-30 F сн2-соон О ^ . B t А О 5.7М0-5 F сн2-соон Вг. Вг 3,1*10-» сн, о - г сн2~соон О -сн. ' 4-2 F сн 2 -соон 2,6*10" 5 4-3 о С1 л С^-СООН X ^0 ^ Л 2,3.10-9 4-4 "2 I F О сн2-соон 4-5 О с н,-соон I си ^ .к ^о о ^. .і СНо^ ^ сн2~соон о С1 2,5-10-9 4-6 "СІ 5.0М0-» 4-7 сн2-соон 4-9 хн, 21 22 1588283 Продолжение т а б л . 1 CH2-COOF{ Вг СІ СІ О сн 2 3,4*10-9 4-10 2.9НО- 9 4-11 5,1 4-12 3,5x10"» 4-13 З,ЇМО" 9 4-14 2,8*10-* 4-15 F сно-соон С1 Вг О С1 О СН сн 2 -соон Вг сн2-соон С1 1 С1 О СН, сн2-соон о О СН, * F сн.-соон о СН, си 2 -соон 4-16 СН сн 2 -соон 5,2 МО" 9 ті сп 2 —гоон 1.6М0-* ..X 5-2 23 1588283 Т а б л и ц а Соединение (медикамент) по примеру 1-19 4-1 2 Дозировка, мг/кг 32 32 32 2 I % J , . Л 101 103 99 Редактор О.Юрковецкая Составитель А.Свиридова Техред П.Олийнык Корректор А.Обручар Заказ 2429 Тираж 328 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101