Спосіб одержання пропіленглікового ефіру заміщеної 1,4-дігідропіріділ-5-фосфорної кислоти, або його фармацевтично прийнятной солі або сольвата

Изобретение к а с а е т с я фосфорорганических соединений, в частности п о лучения 2,2-диметилпропиленгликолевого эфира 3-Г_2(К-бензил-М-фениламино)эток~ сикарбонил J - 4 - (3-нитрофенил ) - 2 , 6 - д и Изобретение относится к химии ф о с форорганических соединений с С-Р-£вязью, а именно к способу получения н о вого пропиленгликолевого эфира з а м е шенной 1,4-дигидропиридил-5-фосфоновой кислоты формулы метил-1,4-дигидро-5-пиридилфосфоновой кислоты или е г о фармацевтически приемлемой с о л н , или с о л ь в а т а , которые м о гут быть использованы в медицине для лечения м о з г а , сердечных з а б о л е в а н и й , гипертонии или аритмии. Цель и з о б р е тения - с о з д а н и е нового способа получения новых активных веществ у к а з а н ного к л а с с а . Синтез ведут реакцией 2,2-диметнлпропилен-(^~(3-нитробензилиден)ацетонилфосфоната с 2-(Ь$-бензил~ -N-фениламино)этил-3-аминокротонатом с последующим выделением целевого п р о дукта в виде эфира или переводом е г о в необходимую соль или с о л ь в а т . Выход 4S%, т . п л 155-156°С, брутто-ф-ла не вызывает смертности .. мышей при д о з е Ь0 мг/кг ( 0 : 3 ) против полной смерности для хлоргидрата никарг,ипина ( 3 : 3 ) , оказывает пролонгированное антигипертензивное действие в течение 8 ч , а с известным аналогом оно значительно падает при одной и той же д о з е (20 м г / к г ) , оказывает в л и яние на гладкие мышцы с о с у д о в , причем сила негативного инотропного эффекта в 10 р а з меньше, чем с известным а н а л о г о м , а также проявляет д и у р е т и ч е с кое д е й с т в и е сильнее чем фуросемид. 6 та б л . -NOCfiHs I •Р. З 158651 9 4 или е^о соли, или сольвата, которые" и составляет 0,02 мас.% при 20°С„ В могут быть использованы в медицине соответствии с этим можно легко удадля лечения коронарных сердечных з а лять растворимые в толуоле примеси пу болеваний, заболеваний головного мозтем осаждения сольвата из толуольног а , гипертонии или аритмии. го реакционного раствора с последуюЦель изобретения - разработка д о с щей промывкой толуолом. тупного способа получения соединения Кроме того, соединение формулы I формулы 1 или его соли, или сольвата, может быть получено путем перекристал которые обладают ценными фармацевти-і JQ лизации сольвата, например, из этилческими свойствами, ацетата или этанола. Хлоргидрат соеди Поставленная цель достигается преднения I имеет три типа кристалличеслагаемым способом получения соединеких форм, а именно d - , уз-и / - ф о р ния формулы I или его соли, или сольмы, однако между формами фармакологив а т а , который заключается в том, что J5 ческого различия не обнаружено. пропилеигликолевый эфир замещенной П р и м е р 1. Получение 2,2-димеэтеифосфоновой кислоты формулы тилпропиленгликолевого эфира 3-[,2-(N-бензил-Ы-фениламино)этоксикарбонил]~ -4-(3-нитрофенил)-2,6-диметил-1,4-ди20 гидро-5-пиридилфосфоновой кислоты I . 14,7 г 2,2-диметилпропилен-о/-(3-нитробензилиден)ацетонилфосфоната и 13,4 г 2-(Ы-бензил-К-фениламино)этилподвергают взаимодействию с замещенным -3-аминокротоната растворяют в 50 мл эфиром 3-аминокротоновой кислоты фортолуола и раствор нагревают с обратмулы ^ ным холодильником в течение 10 ч . З а тем полученный осадок извлекают пуNI!2v СБП5 тем фильтрации и перекристаллизовываС П /C=ai-co 9 -cibcu«N^ г ч ют из этилацетата. В результате полу2 6 5 30 чают указанное соединение t в виде желтых кристаллов (т о пл, 155-156°) в и выделяют целевой продукт в виде эфиколичестве 12,3 г , выход 45%, ра или переводят его в фармацевтичес з сн -с и ки приемлемую соль или сольват. Процесс можно вести в среде инертного органического растворителя, нап- 35 ример в среде спирта, простого эфира, ароматического углеводорода, нитрила, амида, сульфоксидного растворителя или пиридина при температуре от комнатной до 200 С, предпочтительно при *Q 60-1.40°С в течение 5-20 ч с Соль соединения формулы I может быть получена путем химического взаимодействия эфира формулы I с кислотой в присутствии инертного растворителя. *с В качестве кислоты может быть использована, например, соляная, серная, азотная, янтарная, уксусная или молочная кислотыс Соединение формулы I может образо- 50 вывать с растворителем сольват, В качестве растворителя т,акого сольвата могут быть использованы, например, бензол, толуол или ксилолы. Сольват соединения формулы I с то55 луолом представляет собой продукт присоединения 1 моль соединения I с 1 моль толуола. Растворимость данного сольвата в толуоле чрезвычайно низка Найдено, %: С 6 4 , 3 ; Н 5,96; N 6,72; Р 4 , 8 8 . 'Вычислено, %: С 6 4 , 6 5 , : Н 6,06;; N 6,65; Р 4,91. Масс-спектр, M /e S (отношение интенсивностей): 196 ( 6 1 ) ; 209 ( 1 0 0 ) ; 631 (7М*) (М сопоставим с теоретическим значением) 0 П р и м е р 2. Получение сольвата 1-Толуол. 13 г 2,2-дйметилпротщен-с/-(3-нитробензилиден)ацетонилфосфоната и 11,9 г 2-(К-бензил-Ы-фениламино)этил-3-аминокротоната растворяют в 100 г толуола и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч с одновременным удалением образующейся в о ды путем лзеотропной дегидратации. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры* В результате получают сольват соединения X с одной молекулой толуола (1-Толуол) в виде кристаллического продукта. Получают желтые кристаллы в количестве 23,6 г, выход 85%. 1586519 Эта с/-форма способна перемещаться в другую кристаллическую форму (/5-форму) при нагревании (при 70°С). Содержание НС1 - 54,2 мг о С 3 4 Н З Э ^1^ 5 О 7 Р/НС1 - соль соединения примера 1, Вычислено 54,57 мг. П р и м е р 5 , 7,24 г толуолсольвата (1-Толуол), полученного по примеру 2, растворяют при нагревании в 30 г ацетонитрила и в раствор вводят 2 г 35%-ной соляной кислоты. Смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют на 5 ч , В результате получают 4,52 г (выход 63,8%) сольвата хлоргидрата соединения формулы 1-НС1 с 1 моль ацетонитрила. (1-HC1-CH3C»N). Получают желтые кристаллы, т . п л . П р и м е р З о 193,1 г толуолсоль- 20 149-15Ь°С (с разложением). вата (1-Толуол), полученного по примеПри нагревании данного соединения ру 2, растворяют при нагревании«в при 70°С ацетонитрил удаляется и в ре996 г этанола и в раствор вводят зультате получают кристаллы /э-формы. 51 г .21%-ного НС1~этанольного р а с т в о П р и м е р 6 О Получение (1-НС1ра„ Смесь охлаждают до комнатной тем- 25 -С 2 Н 3 0Н) из (1-НС1). 200 г соединения (1-НС1) растворяпературЫа В результате получают ют при нагревании в 800 г этанола, а 185,2 г (выход 97,2%) сольвата хлорзатем раствор охлаждают до комнатной гидрата с 1 моль этанола (1-НС1температуры. Выпавшие в осадок крис* Получают желтый кристаллический 30 таллы собирают фильтрованием н промы& вают 80 г этанола. Кристаллы сушат продукт с т . п л . 149-15Ь С (с разложев вакууме при 60°С в течение 4 ч . Понием) . лучают 205,4 г (выход 96,3%) соединеНайдено, %: С 6 0 , 5 9 ; Н 6 , 5 7 ; ния (I-HCI-C^HJOH). N 5,83; Р 4 , 3 . Соединение формулы I образует т а к же сольват с бензолом. При перекристаллизации данных с о л ь ватов из этилацетата или этанола получают соединения, свободные от р а с т в о рителя (толуола или б е н з о л а ) . Точка плавления и ЯМР-спектр данного соединения следующие. Т„пл а 156-158°С. 10 ЯМР-спектр (CDC1 3 ),S I O , 6 6 ( 3 H , c ) ; 0,99 ( З Н , с ) ; 2,25 (ЗН, с ) ; 2,3 ( З Н , д . , J = 2,5 Гц>; 3 , 5 - 3 , 7 (4Н, м . ) ; 4 , 1 - 4 , 4 (4Н, м о ) ; 4,51 (2Н, с ) ; 4,9 (1Н, д . , J = 10,9 Г ц ) ; 6,47 (1Н, д . , J = 4 , 2 Гц);15 6,67 ( З Н , м . ) ; 7,1-7,35 (8Н, м . ) ; 7,58 . (1Н, д . , J = 6,6 Г ц ) ; 7,96 ( 1 Н , м . ) ; 8,07 (1Н, т . , J = 1,9 Г ц ) . ' 35 Вычислено, %: С 6 0 , 5 4 ; Н 6 , 3 5 ; N 5,88; Р 4,34. П р и м е р 4 о 135 г толуолсольвата (1-Толуол), полученного по примеру 40 2, растворяют при нагревании в .783 г ацетона и к этому раствору медленно по каплям добавляют 21,4 г 35%-ной соляной кислоты о После прекращения добавления реакционный раствор охлаж45 дают до комнатной температуры. В р е зультате получают 121,6 г (выход 97,6%) хлоргидрата ( v-форма соединения 1-НС1)0 Зеленовато-желтые игольчатые кристаллы (тр-форма). 50 Т , п л 0 149-156°С (с разложением). Данное соединение 0-НС1) растворяют в смеси этанол и хлороформ 1/9 (об/об) и растворитель отгоняют. Остаточный продукт отгонки растворяют 55 в ацетоне и оставляют при комнатной температуре, в результате чего получают хлоргидрат формулы 1-НС1, имеющий иную кристаллическую форму (о/-форму). П р и м е р 7. Получение (1-НС1-С^Н^ОН) из Г. 168,6 г соединения I растворяют при нагревании в 2,500 г этанола, а затем к раствору добавляют 51 г 21%ного раствора НСІ-С^Н^Н. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры. Затем выпавшие в осадок кристаллы собирают с помощью фильтрования и сушат в вакууме при 6О°С в течение 4 ч и получают 183 г (выход 96%) с о е динения (1-HCl-C^H^OH). Испытания на фармакологическую а к тивность. 1. Испытание на антигипертензивное действие соединения I , его солей или сольватов было проведено в с р а в нении с антигипертензивным действием известного соединения формулы 1586519 После орального ввода испытуемого соединения, растворенного в смеси растворителей Н 2 0 и ПЗГ-4ОО (полиэтиленгликоль-400) (об/об) 1:3, в организм крыс самцов со спонтанной гипертонией измеряли систолическое кровяное давление через 2, 4, 6 и 8 ч после ввода испытуемых соединений методом, использующим сфигмоманометр 10 (KN-210-1). До проведения измерений крыс нагревали при 50 С в течение 5 мин. Эффективное противогнпертоническое действие наблюдали также через 8 ч после ввода испытуемого соедине15 ния. Результаты представлены в табл.1. 6 ре метилцеллюлозы, дозировочные количества каждого соединения, вводимого перорально, приведены в табл. 2. В табл. 2 приведены данные по смертности мышей (мужские особи) ч е рез 7 дней после введения лекарства и значения ЛПуо для соединений I и II. . При сравнении острой токсичности •. (LD^ 0 ) получено, что токсичность соединения (І) в 2,5-4 раза ниже токсичности известного соединения II, 3:. Сосудистая избирательность действия . Начало сосудорасширяющего действия При сравнении антигипертензивного соединения I (у-форма 1-НС1) на выздействия спустя 8 ч после введения ванное КС1 (50 мМол) сокращение полопрепарата было отмечено, что действие сок грудной аорты кролика было намнопрепарата сохраняется в случае соеди- 20 го медленнее^ чем начало действия нинения І, в то время как оно значифедипина или хлоргидрата никардипина, тельно снижается в случае сравниваемои далее восстановление состояния от го соединения II. Преимущества длисосудорасширения полос под действием тельного действия активного соединесоединения I после промывки богатым ния заключаются в следующем. 25 -К раствором было также очень медленным . Может быть снижена кратность введения лекарства со снижением травмироваВ то же время вызванное С а С 1 г сокния больного в связи с приемом лекарства, ращение полос в богатом К* растворе можно также избежать введения избыточноподавлялось за счет предварительной го лекарства в большейдозе,чем необхо- 30 инкубации с соединением I, нифедипидимо,с поддержанием активной концентраном или хлоргидратом никардипина. Проции, эффективной в течение длительного должительность предварительной инкупериода времени. бации с соединением I повышала подавТаким образом, соединение I облаляющее действие. дает неожиданно длительным действием. Величина р А г показана в табл. 3. 35 При сравнении антигипертензивного действия спустя 2 ч после введения На основе результатов, приведенпрепарата степень уменьшения кровяноных в табл. 3, можно сделать следую- . го давления в случае соединения I ший вывод. ниже, чем- в случае сравниваемого сое- 40 Соединение I обладает сильной а н динения II,, Иными словами, антигип-ертагонистической кальцию активностью тензивное действие I является относидействия на сосудистую гладкую мышцу* тельно медленным или не быстрым на наОчень медленное начало действия и восчальной стадии. Такое свойство желастановление сосудорасширяющего дейсттельно, поскольку на больного не вли- 45 вия соединения I приводит в результаяет быстрое изменение кровяного давте к медленному началу и длительному ления после введения лекарства. ПрОТИВОГИПерТОНИЧесКОМу ДеЙСТВИЮ. ""•• •-' Таким образом, соединение I покаДействие на миокард. зывает неожиданное и полезное постеПри испытании использовали предпенное проявление активности. сердие морской свинки. Правое пред- > 50 2. Острая токсичность. сердие было свободным, левое подверИспытание на острую токсичность галось электрической стимуляции. В проводят следующим образом. табл. 4 показан процент снижения от В испытании на острую токсичность начальной частоты сердцебиений (HR) в качестве испытуемых животных испольправого предсердия и сила сокращения 55 зуют мышей в возрасте 6 недель (муж- . (CF) левого предсердия через 3 ч посские особи линии Cr j , CD-1) весом.' ле ввода испытуемого соединения. 26,1-32,8 г. Каждое испытуемое соедиИз полученных данных следует, что" нение суспендируют в 0,5%-ном раствосила негативного хромотропного эффек 10 1586M9 Как показано в табл. 6, диуретичеста соединения I почти такая же, как кие и натрийдиуретические эффекты с о хлоргидрата никардиггина, но с другой единения 1 сильнее фуросемида, являюстороны, сила негативного инотропнощегося диуретическим средством. го эффекта соединения I более чем в Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я 10 раз меньше, чем хлоргидрата никардипина. Способ получения пропиленгликолеКроме т о г о , с о е д и н е н и е , ! имеет вывого эфира замещенной 1,4~дигидрописокую сосудоизбирательность действия ридил-5-фосфоновой кислоты формулы и почтя не оказывает влияния на CF 10 сердца. 4 . Острая токсичность, Использовались самцы мышей штамма ddY 4-недельного возраста и самцы крыс Sprague-DawLey 6-недельного в о з - \$ раста (крысы штамма SD). Испытуемое или его (Фармацевтически приемлемой с о соединение, суспендированное в О,5Zли, или сольвата, заключающийся в том, ном метилцеллюлозном растворе, вводичто пропиленгликолевый эфир замещенлось в организм мышей и крыс оральной этенфосфоновой кислоты формулы ным путем. Животных исследовали через 20 семь дней после ввода препарата, Результаты представлены в табл. 5 . Как показано в табл. 5, соединение I менее токсично по сравнению с хлоргидратом никардипина. 5 . Диуретический эффект Использовались крысы-самцы SHR (10-11-недельиого в о з р а с т а ) , которых не кормили в течение 18 ч . Сразу же после орального ввода испытуемых с о единений они получали орально 25 мл/кг 0,9%-ного раствора NaCl. З а тем каждую крысу помещали в метаболическую оболочку (для сбора продуктов обмена) и в течение 10 ч собирали мочу. Мочевые электролиты (Na*) измерялись с помощью плазменного промотоpa (FPF-3A) Результаты испытаний представлены в т а б л . 6 . 25 30 ^ шсн3 подвергают взаимодействию с замещенным эфиром 3-аминокротоновой кислоты формулы N СП о и выделяют целевой продукт в виде эфира или переводят его в фармацевтически приемлемую соль или сольват. Приоритет по. ' Антигипертензивние действие понижение (%) через, ч 1.1. _ _ _ і !! НС1-соль (соединения I) НС1 -соль (соедипения II) признакам: 23.01.86 при получении эфира или его фармацевтически приемлемой соли, 40 25.11.86 при получении сольвата. Т а б л и ц а ї Испытуемое Доза, соединение мг/кг PV4 - Р VI 20 27,8 41,2 42 30,6 20 40,7 41,2 32,9 12,3 11 12 1586519 Т а б л и ц а 2 Испытуемое соединение НС1-соль (соединение 1) НС1-соль (соедине- • ние I I ) , мг/кг Смертность 200 318 504 800 200 318 504 800 504 0/5 0/5 2/5 Л/5 5/5 5/5 5/5 5/5